JP6810152B2 - サクビトリルおよびバルサルタンの組合せの新規使用 - Google Patents
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Description
小児患者における心不全
小児心不全(HF)は、重大な病的状態および死亡率、頻繁な入院および医学的ケア、ならびに生活の質の低下を特徴とする。米国(US)では毎年、12,000から35,000人の19歳以下の子供が、HFと診断されると推定される。HFは、小児期、青年期の間、さらには先天性心疾患を持つ成人の増大によって明らかになるように成人期以後に発症または悪化する場合がある。先天性心疾患および心筋症は、小児HFの最も一般的な2つの原因である。
LCZ696は、高血圧および/または心不全などの心臓血管疾患の処置用として開発されたファーストインクラスの医薬品であるアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤(ARNI)である。LCZ696は、サクビトリルおよびバルサルタンの陰イオン形態、ナトリウム陽イオンおよび水分子をモル比1:1:3:2.5でそれぞれ含み(固体結晶の非対称性単位格子において比6:6:18:15)、それを以下の式において図によって提示する:
ネプリライシン阻害は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を含め、生理的に活性なナトリウム利尿性ペプチド(NP)のレベルを増強する。NPは、ナトリウム利尿性ペプチド受容体A(NPR−A)およびその二次メッセンジャーである環状GMP(cGMP)の活性化によってそれらの心臓血管の効果を媒介し、強力な血管拡張、ナトリウム尿排泄亢進、利尿、レニンおよびアルドステロン放出を低減させることによるレニンアンギオテンシンアルドステロン系(RAAS)の阻害、交感神経ドライブの低減、ならびに血管内皮および平滑筋細胞に対する抗増殖および抗肥大効果をもたらす。アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)成分は、AT1受容体拮抗作用をもたらし、アンギオテンシンIIの有害効果を防止し、それによって末梢血管抵抗を下げる。二重の、潜在的に補完的な有益な効果を送達することにより、LCZ696は、心臓血管および腎臓疾患がある患者に臨床的有益性を提供することができる。
上で述べたように、この点において、臨床試験は、HFである子供においていかなる薬物療法の予後利益も実証しなかった。したがって、心不全(HF)などの心臓血管疾患に対して現在利用可能な治療法に代わるものとして子供に使用するための新規薬物の必要性が強い。
本発明は、小児ヒト患者において心不全(HF)を処置するための方法および医薬組成物であって、アンギオテンシン受容体を遮断する治療剤およびNEP酵素を阻害する治療剤の組合せ、特にサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を薬学的に許容される形態およびモル比1:1で前記患者に投与するステップを含む、方法および医薬組成物に関する。
収縮機能障害による小児および成人HFの両方に、体心室心拍出量の減少がある。成人および小児HF両方に対する心拍出量減少への病態生理学的適応は、交感神経緊張の増加およびレニンアンギオテンシン系(RAS)の活性化と関係する。加えて、成人HFとも類似して、小児HFは、ナトリウム利尿性ペプチド系の活性化の増加をもたらす。この病態生理学的神経液性活性化は、成人および子供における収縮機能障害によるHFの進行に重要な役割を果たしており、そのため体心室左室収縮機能障害があるこの小児HFサブセットにおける心不全管理は、成人HFrEFと類似している。
(i)バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩;および
(ii)サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物である。
[(A1)(A2)](Na+)y・×H2O(I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のバルサルタンであり;
A2は、陰イオン形態のサクビトリルであり;
Na+は、ナトリウムイオンであり;
yは、1から3であり;
xは、0から3である)
の化合物の形態で提供される。
あとに続く本明細書および請求項の全体を通じて、明確な記載がない限り、以下の用語は以下の意味と定義される。以下の定義をそれぞれ独立に使用して、上もしくは下で使用される一般用語の1つもしくは複数または(存在する範囲で)全てのより具体的な解釈を提供し、したがって、より具体的な発明実施形態を定義することができる:
クラスI:身体的活動の制限がない。通常の身体的活動が、過度の息切れ、疲労または動悸を生じない。
クラスII:身体的活動が軽度に制限される。安静時は安定しているが、通常の身体的活動で、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす。
クラスIII:身体的活動が著しく制限される。安静時は安定しているが、通常より少ない身体的活動により、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす。
クラスIV:いかなる身体的活動も苦痛なく継続できない。安静時の症状が、存在し得る。いかなる身体的活動が行われる場合も、苦痛が増加する。
(i)バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩;および
(ii)サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を含む組合せのことを指す。
(i)バルサルタン;および
(ii)サクビトリルまたはナトリウムまたはカルシウム塩など薬学的に許容されるその塩、を含む。
[(A1)(A2)](Na+)y・×H2O(I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のバルサルタンであり;
A2は、陰イオン形態のサクビトリルであり;
Na+は、ナトリウムイオンであり;
yは、1から3、好ましくは1、2または3であり;
xは、0から3、好ましくは0、0.5、1、1.5、2、2.5または3である)
の化合物の形態で提供される。
上で述べたように、この点において、臨床試験は、HFである子供においていかなる薬物療法の予後利益も実証しなかった。したがって、心不全(HF)などの心臓血管疾患に対して現在利用可能な治療法に代わるものとして子供に使用するための新規薬物の必要性が強い。
したがって、本発明は、心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置のための方法であって、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法を包含する。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量50mgは、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量100mgは、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量200mgは、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgは、LCZ696およそ56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgは、LCZ696およそ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgは、LCZ696およそ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgは、LCZ696およそ3.534mgに対応する。
− 本発明によって使用する医薬を製造するための、本明細書に定義されたサクビトリルおよびバルサルタンをモル比1:1で含む医薬組成物の使用、
− 本発明による本明細書に定義されるサクビトリルおよびバルサルタンをモル比1:1で含む医薬組成物の使用、
− 本発明による使用のために本明細書に定義されるサクビトリルおよびバルサルタンをモル比1:1で含む医薬組成物に等しく適用できる。
好ましい実施形態において、本発明は、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(化合物LCZ696)の治療有効量を含む使用のための医薬組成物を包含する。そのような化合物および医薬組成物については、国際公開第2007/056546号パンフレットおよび国際公開第2009/061713号パンフレットにこれまでに開示されており、その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施形態はそれぞれ、処置の方法請求ができない国のための代替的な請求言語を表し、第2の医学的使用請求は、いわゆるスイス型形式でなければならない:
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量50mgが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量100mgが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量200mgが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、
実施形態14による使用のための医薬組成物。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およそ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およそ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696およそ3.534mgに対応する、実施形態15による使用のための医薬組成物。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量50mgが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量100mgが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量200mgが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、
実施形態34による医薬組成物の使用。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およそ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およそ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696およそ3.534mgに対応する、実施形態34または35による医薬組成物の使用。
[実施例1]
LCZ696とは、超分子複合体[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物を指す。この化合物およびその医薬組成物については、国際公開第2007/056546号パンフレットおよび国際公開第2009/061713号パンフレットにこれまでに開示されており、その調製の教示を参照により本明細書に組み込まれる。
これは、体心室左室収縮機能障害による心不全がある1カ月から18歳未満の小児患者にける、LCZ696の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための多施設、非盲検、単回用量研究、それに続き、LCZ696の有効性および安全性をエナラプリルと比較して評価するための52週間の無作為二重盲検、並行群、活性対照研究である。
この研究の目的は、小児心不全(HF)患者(1カ月から18歳未満)が、52週間の処置継続期間にわたってエナラプリルと比較してLCZ696でより大きな臨床処置利益を得ることになるかどうかを決定することである。この研究は、2つの部分を含む。第1部は、第2部の用量を決定することになる。第2部は、エナラプリルと比較してLCZ696の有効性および安全性を評価することになる。
第1部:主たる目的は、小児HF患者における単回の上行用量投与後にLCZ696の薬物動態(PK)および薬効学(PD)を決定することである。
第2部:LCZ696が、カテゴリー1および2事象(例えば死およびHFの悪化)の複合の最初の出現までの時間を低減させるのにエナラプリルより優れているかどうか決定する、表1を参照のこと。
研究集団は、体心室左室収縮機能障害がある1カ月から18歳未満の小児HF患者、入院患者または外来患者からなり;第1部において少なくとも18名および最高36名の患者を含み;第2部において世界中の施設で360名の患者を無作為化する。第1部および第2部について、患者は、年齢に基づいて3つの群に分けられることになる:群1:6から18歳未満;群2:1から6歳未満;群3:1カ月から1歳未満。
研究資格がある性別:両方
健常ボランティアの受け入れ:なし
・左室収縮機能障害に起因し、慢性のHF治療を受けている慢性心不全(新たに診断されない場合)
・NYHA分類II〜IV(年長児:6から18歳未満)またはRoss CHF分類II〜IV(低年齢児:6歳未満)
・体心室左室駆出率≦40%または短縮率≦20%
・第1部研究について:患者は、少なくともエナラプリル0.2mg/kgの同等物を服用しなければならない
・体心室左室と両室の生理学
・単心室または体心室右室の患者
・心臓移植に挙げられている(全米臓器配分ネットワークステータス1Aとして)または移植を待つために(変力薬投与中のまたは補助人工心臓をつけながら)入院している患者
・薬物または装置治療では制御の効かない持続性または症候性心室リズム障害
・先天性心臓/心臓血管疾患に対する矯正心臓血管手術または矯正経皮介入から3カ月以内の患者
・未手術の閉塞性または重度逆流弁膜性心疾患、または重大な体心室流出路閉塞または大動脈弓閉塞の患者
・拘束型または肥大型心筋症の患者
・活動性心筋炎
・腎血管性高血圧
・中等度から重度の閉塞性肺疾患
・血清カリウム>5.3mmol/L
・血管性浮腫の既往歴
・ACEI/ARBに対するアレルギーまたは過敏症
第1部:
一次転帰指標:
LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)の薬物動態:
・血漿中最大薬物濃度(Cmax)[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、Cmaxが、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決定されることになる。
・最大血漿中濃度(Tmax)までの時間[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、Tmaxが、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決定されることになる。
・時間0から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積(AUCinf)および時間0から終わりまでの血漿中濃度−時間曲線下エリア(AUClast)[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、AUCinfおよびAUClastが、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決定されることになる。
・血漿からのクリアランス(CL/F)[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、CL/Fが、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決定されることになる。
・薬物濃度が半分に低下するのに必要な時間(T 1/2)[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、T 1/2が、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決定されることになる
・血漿N末端プロ脳ナトリウム利尿性ペプチド(NTproBNP)[時間枠:投薬後0、4、8、任意で24時間]。投薬24時間後は、血液容積制限によって任意である。
・血漿環状グアノシン一リン酸(cGMP)[時間枠:投薬後0、4、8、任意で24時間]。投薬24時間後は、血液容積制限によって任意である。
・尿cGMP[時間枠:投薬後4から8時間の間]。0時間(投薬前)での尿サンプルおよび別の尿サンプルが、投薬後4〜8時間の間採取されることになる。
・血漿B型ナトリウム利尿性ペプチド(BNP)[時間枠:0(投薬前)、投薬後4および8時間]
一次転帰指標:
グローバルランキングに基づいて各カテゴリーに分けられる患者のパーセンテージ[時間枠:52週間まで]
グローバルランキングは、死などの臨床事象、緊急の心臓移植に関するリスト、研究終了時の機械的生命維持要件、心不全(HF)の悪化、ニューヨーク心臓協会(NYHA)/Ross、重症度についての患者の全体的な印象(PGIS)、小児クオリティオブライフ目録(PedsQL)身体機能ドメインに基づく。一次エンドポイントは、最悪から最良の予後に順位付けされる5つのカテゴリーに基づいて得られることになる。
カテゴリー1またはカテゴリー2事象の最初の出現までの時間[時間枠:52週間]:カテゴリー1:死;心臓移植または同等のものに関する全米臓器配分ネットワーク(UNOS)ステータス1Aリスト;研究終了時の生命維持のための補助人工心臓(VAD)/膜型人工肺体外循環(ECMO)/人工呼吸要件。カテゴリー2:HFの悪化(WHF);HF治療の強化を必要とするWHFの徴候および症状によって定義される
以下の態様が提供される。
[1] 心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置のための方法であって、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[2] 前記ヒト小児患者が、1カ月から18歳未満の年齢である、上記[1]に記載の方法。
[3] 前記患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4] 前記患者が、6から18歳未満であり、NYHAクラスII、IIIもしくはIVの心不全を有するか、または前記患者が、6歳未満であり、Ross HF分類II〜IVの心不全を有する、上記[1]から[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5] 前記患者が、≦40%、好ましくは≦35の体心室左室駆出率(LVEF)、または≦20%の短縮率を有する、上記[1]から[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6] 前記患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形;特発性心筋症;家族性/遺伝性および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天性代謝異常;ミトコンドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性);虚血性(例えば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する、上記[1]から[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記患者が、左室収縮機能障害に起因し、NYHAクラスII、IIIまたはIVと分類される慢性心不全を患っており、前記患者が、≦40%、好ましくは≦35%の低減した左室駆出率(LVEF)を有する、上記[1]から[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、上記[1]から[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、化合物[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達される、上記[1]から[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記予防有効量が、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、上記[1]から[9]のいずれか一項に記載の方法。
[11] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記予防有効量が、約2mg/kg患者体重から約8mg/kg体重、好ましくはおよそ6mg/kg体重、特に6.2mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、上記[1]から[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、1日1または2回、好ましくは1日2回前記患者に投与される、上記[1]から[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または予防有効量が、1日2回投与の1回の用量約2mg/kg患者体重から約4mg/kg体重、好ましくはおよそ3mg/kg体重、特に3.1mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを含む、上記[1]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、錠剤当たり3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有する1つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100mgまたは200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有する錠剤の形態で前記患者に投与される、上記[1]から[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15] a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、上記[14]に記載の方法。
[16] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンが、化合物、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達され、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およそ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およそ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696およそ3.534mgに対応する、上記[15]に記載の方法。
[17] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、1つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される、上記[1]から[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18] 前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、上記[1]から[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19] 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および/または利尿薬の安定な用量による処置を含む、上記[18]に記載の方法。
[20] 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、上記[18]に記載の方法。
Claims (15)
- ヒト小児患者における心不全の防止または処置に用いるための医薬組成物であって、
モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含み、
前記ヒト小児患者が、1カ月から18歳未満の年齢であり、
前記患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っており、
前記患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形;特発性心筋症;家族性/遺伝性および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天性代謝異常;ミトコンドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性);虚血性(例えば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有し、
前記用いることが、1回の用量約3mg/kg患者体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの1日2回投与を含む、
医薬組成物。 - 前記患者が、≦40%の体心室左室駆出率(LVEF)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、6から18歳未満であり、NYHAクラスII、IIIもしくはIVの心不全を有するか、または前記患者が、6歳未満であり、Ross HF分類II〜IVの心不全を有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、≦35の体心室左室駆出率(LVEF)を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、≦20%の短縮率を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、左室収縮機能障害に起因し、NYHAクラスII、IIIまたはIVと分類される慢性心不全を患っており、前記患者が、≦40%の低減した左室駆出率(LVEF)を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを、化合物[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを、錠剤当たり3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有する1つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100mgまたは200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有する錠剤の形態で含む、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mg用量が、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mg用量が、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mg用量が、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、
請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンを、化合物、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で含む、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およそ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およそ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696およそ3.534mgに対応する、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および/または利尿薬の安定な用量による処置を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
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