CN117715640A - Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种或多种SGLT‑2抑制剂或其药学上可接受的形式用于在包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的用途。
Description
发明领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及兽医领域。本发明涉及SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病中的用途。
背景信息
犬(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]和扩张型心肌病(DCM)是犬最常见的心血管疾病，也是犬心力衰竭的最常见原因。此外，主动脉瓣狭窄通常是由主动脉下区域的纤维化组织脊或环(主动脉下狭窄)引起的，是大型犬种常见的先天缺陷。这些病症具有特定的病理生理学，但其特征是心脏泵能力降低、肌肉力量和能量失衡增加，最终导致心力衰竭。在人中，已经观察到使用SGLT2抑制剂对心血管有益。然而，对心脏的直接影响仍不清楚。此外，人心脏疾病(冠心病、中风、梗塞)的病理学与在狗[(M)MVD，DCM]中观察到的病理学显著不同。美国兽医内科学院(ACVIM)共识声明为(M)MVD提供了具体的分类和治疗参考。尽管所述指南针对的是(M)MVD，但该分类通常用于其他心脏疾病，例如扩张型心肌病(DCM)。该参考文献将犬心脏疾病的不同分期定义如下：
-A期：狗发生心力衰竭的风险高于平均水平，但在检查时没有任何明显的结构异常(即没有可听到的心脏杂音)。
-B期：B期的狗有结构异常[例如，存在(M)MVD]，但从未出现与其疾病相关的心力衰竭的临床症状。B期分为：
B1期：描述为无症状的狗，没有放射线或超声心动图证据表明其(M)MVD导致心脏重构，以及存在重构变化，但严重程度不足以满足当前用于确定需要开始治疗的临床试验标准。
B2期：指无症状的狗，患有更严重的二尖瓣反流，其血流动力学状况严重且持续时间长，足以导致左心房和心室扩大的放射学和超声心动图结果，符合用于鉴定明显应受益于开始药物治疗以延缓心力衰竭的发作的狗的临床试验标准。
-C期：狗的(M)MVD严重到足以导致当前或过去的心力衰竭临床症状。C期包括所有患有(M)MVD的狗，这些狗经历过临床心力衰竭发作并且对标准心力衰竭治疗不是难治的。即使通过标准治疗改善或完全解决其临床症状后，这些患者仍继续被归类为C期。在成功进行二尖瓣修复手术的例外情况下，有必要重新分类为B期。
-D期：指患有终末期(M)MVD的狗，其中心力衰竭的临床症状对标准治疗无效(在这个共识声明中稍后定义)。此类患者需要先进或专门的治疗策略来保持临床上对其疾病的适应性，并且在某些时候，如果不进行瓣膜手术修复，治疗努力就会变得徒劳。与C期一样，将此组可以区分为需要紧急住院治疗的D期狗与可以门诊治疗的那些D期狗。
通常建议从B1期开始进行标准治疗，以减缓疾病的进展，从B2期开始显然需要临床治疗。心力衰竭的治疗是姑息性的，旨在控制与水肿和腔积液相关的临床症状。这些是通过利尿剂和血管扩张剂减少前负荷和/或后负荷、改善心脏功能(正性肌力药、正性舒张药、抗心律失常药)以及使用神经激素调节剂(ACE抑制剂，以及潜在的β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和血管紧张素II受体阻滞剂)来实现的。
SGLT2抑制剂被证明可以降低人II型糖尿病患者因心力衰竭住院的风险以及新发心力衰竭事件的风险。最近启动了一项名为EMPEROR的计划，以调查恩格列净(empagliflozin)是否对患有独立于糖尿病的心脏疾病的人患者显示出良好的效果。最近宣布，作为EMPEROR计划一部分的EMPEROR-Reduced III期试验表明，恩格列净降低了患有心力衰竭和射血分数降低的成人患者因心力衰竭而导致的心血管死亡或住院复合终点的风险，无论所述患者是否患有糖尿病。然而，狗的心脏疾病病理学与在人体观察到的病理学有显著不同，其中例如动脉硬化是一个主要问题，但在狗中尚未有报道。
最先进的干预措施基于对心脏疾病引起的继发病症进行对症治疗的独特途径的具体作用，例如正性肌力药物(改善收缩)、ACE抑制剂(降低高血压)和利尿剂(增加液体排泄)。
Lin Y et al.(J Am Heart Assoc 2021,10:e019274)公开了达格列净(dapagliflozin)改善心脏血流动力学并减轻二尖瓣反流引起的心肌功能障碍中的心律失常发生。
Matsumura K et al.(Cardiovascular Ultrasound 2019,17(1):26)公开了SGLT-2抑制剂对心脏功能和心血管结果的影响。
Nishinarity R et al.(J Am Heart Assoc 2021,10:e017483)公开了卡格列净(canagliflozin)抑制犬心房颤动模型中的心房重构。
Santos-Gallego CG et al.(J American College Cardiol 2019,73(15):1931-1944)公开了恩格列净(empagliflozin)通过增强心肌能量来改善非糖尿病性心力衰竭中不利的左心室重构。
Silva Custodio Jr J et al.(Heart Failure Reviews 2018,23(3):409-418)公开了SGLT-2抑制作用和心力衰竭的当前概念。
US2011/098240公开了包含SGLT2抑制剂与DPP IV抑制剂组合的药物组合物，其适合于治疗或预防选自1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量受损和高血糖的一种或多种病症。
US2015/164856公开了一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，用于治疗和/或预防猫科动物的代谢病症，优选地其中所述代谢病症选自以下的一种或多种：酮症酸中毒，糖尿病前期，1型或2型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖，高血糖，糖耐量受损，高胰岛素血症，血脂异常，血脂肪素异常(dysadipokinemia)、亚临床炎症、全身炎症、低度全身炎症、肝脂肪沉积、动脉粥样硬化、胰腺炎、神经病和/或X综合征(代谢综合征)和/或胰腺β细胞功能丧失和/或其中实现和/或维持代谢紊乱的缓解(优选糖尿病缓解)。
US2016/000816公开了用于治疗和/或预防例如人患有1型或2型糖尿病的患者的氧化应激的某些SGLT-2抑制剂以及此类SGLT-2抑制剂在治疗和/或预防人患者(例如，1型或2型糖尿病患者)的心血管疾病中的用途。
US2017/266152公开了在具有保留或减少的射血分数的人患者中通过将恩格列净(empagliflozin)施用于患者以预防或治疗急性或慢性心力衰竭以及降低心血管性死亡、因心力衰竭住院及其他病况的风险的方法。
US2019/076395公开了某些SGLT-2抑制剂例如埃格列净(ertugliflozin)或其药学上可接受的盐或共晶在动物中治疗心力衰竭、心肌梗塞、心血管疾病或心血管性死亡、降低心力衰竭、心肌梗塞、心血管疾病或心血管性死亡的风险和/或预防心力衰竭、心肌梗塞、心血管疾病或心血管性死亡中的用途，所述动物没有2型或1型糖尿病，或所述动物患有糖尿病前期，或所述动物患有2型或1型糖尿病或糖尿病前期。
US10,537,570公开了匹莫苯丹(pimobendan)在减小患有由于二尖瓣疾病引起的无症状(隐匿性、临床前)心力衰竭的患者的心脏大小和/或延迟临床症状发作的方法中的用途。
WO 2021/092341公开了用于治疗伴侣动物的慢性肾病、高血压和心力衰竭的钠-葡萄糖连接的转运蛋白抑制剂。
尽管有上述文献的公开，但是对于预防和/或治疗除猫科动物之外的非人哺乳动物(患者)、特别是犬科动物(患者)中的心脏疾病仍存在医学需求。
发明内容
本发明涉及一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的方法。
本发明还旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中施用一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种心脏疾病选自：心力衰竭；充血性心力衰竭；无症状/临床前/隐匿性心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]所致心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]所致充血性心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]所致无症状/临床前/隐匿性心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；临床明显的(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；无症状/临床前/隐匿性(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；扩张型心肌病(DCM)所致心力衰竭；扩张型心肌病(DCM)所致充血性心力衰竭；扩张型心肌病(DCM)所致无症状/临床前/隐匿性心力衰竭；扩张型心肌病(DCM)；临床明显的扩张型心肌病(DCM)；无症状/临床前/隐匿性扩张型心肌病(DCM)；主动脉瓣狭窄(瓣膜、瓣上和/或瓣下狭窄)。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种心脏疾病选自下组：(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]，临床明显的(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]，无症状/临床前/隐匿性(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]，扩张型心肌病(DCM)，临床明显的扩张型心肌病(DCM)，无症状/临床前/隐匿性扩张型心肌病(DCM)。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种心脏疾病选自：(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]、临床明显(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]、无症状/临床前/隐匿性(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂选自：
1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物：
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，及
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基-、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基-、3-羟基-3-甲基-丁-1-基-、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选选自环丙基、乙基，乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；以及最优选R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化；
2)维拉格列净(Velagliflozin)，由式(2)表示：
3)达格列净(Dapagliflozin)，由式(3)表示：
4)卡格列净(Canagliflozin)，由式(4)表示：
5)恩格列净(Empagliflozin)，由式(5)表示：
6)鲁格列净(Luseogliflozin)，由式(6)表示：
7)托格列净(Tofogliflozin)，由式(7)表示：
8)伊格列净(Ipragliflozin)，由式(8)表示：
9)埃格列净(Ertugliflozin)，由式(9)表示：
10)阿格列净(Atigliflozin)，由式(10)表示：
11)瑞格列净(Remogliflozin)，由式(11)表示：
(11A)依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)，由式(11A)表示：
12)式(12)的噻吩衍生物：
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
13)1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，由式(13)表示：
14)式(14)的螺缩酮衍生物：
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
15)式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物：
其中：
R1表示C1-3-烷氧基,
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
16)索格列净(Sotagliflozin)，由式(16)表示：
17)舍格列净(Sergliflozin)，由式(17)表示：
18)由式(18)表示的化合物：
其中：
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基-、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基-、3-羟基-3-甲基-丁-1-基-、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，且其中R3优选选自环丙基、乙基，乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；及R3最优选是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化；
(19)贝格列净(Bexagliflozin)，由式(19)表示：
(20)加格列净(Janagliflozin)，由式(20)表示：
(21)荣格列净(Rongliflozin)，由式(21)表示：
(22)万格列净(Wanpagliflozin)。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中其药学上可接受的形式是一种或多种SGLT2抑制剂和一种或多种氨基酸、优选脯氨酸、更优选L-脯氨酸之间的结晶复合物；最优选是一种或多种SGLT2抑制剂、L-脯氨酸和结晶水的共晶。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在又一个方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者，是需要这种预防和/或治疗的患者；并且优选是需要这种预防和/或治疗的狗，更优选是需要这种预防和/或治疗的非糖尿病狗。
本发明旨在包括不包括猫科动物在的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是经口服、肠胃外、静脉内、皮下或肌内注射施用的，优选地口服施用。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂以0.01mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天的剂量施用，优选地以0.01mg/kg体重/天至5mg/kg体重/天的剂量，更优选地以0.01mg/kg体重/天至4mg/kg体重/天的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重/天至3mg/kg体重/天的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重/天至2mg/kg体重/天的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重/天至1mg/kg体重/天的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重/天至0.5mg/kg体重/天的剂量，最优选地以0.01mg/kg体重/天至0.3mg/kg体重/天的剂量。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中每天一次或两次施用此类一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是维拉格列净，其是作为单一SGLT-2抑制剂施用，优选地口服施用，更优选地以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量每天施用一次或两次，最优选以0.05mg/kg体重的剂量每天施用一次。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中维拉格列净作为单一SGLT-2抑制剂每日一次以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量口服施用，优选地以0.05mg/kg体重的剂量每日施用一次。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂在施用优选选自以下的一种或多种其他活性药物成分之前、之后或同时施用：另一种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，一种或多种利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)或螺内酯(spironolactone)；一种或多种β-受体阻滞剂，例如阿替洛尔(atenolol)或普萘洛尔(propranolol)；一种或多种钙通道阻滞剂，例如氨氯地平(amlodipine)和地尔硫卓(diltiazem)；一种或多种ACE抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、雷米普利(ramipril)或依那普利(enalapril)；一种或多种血管紧张素受体阻滞剂，例如替米沙坦(telmisartan)；一种或多种抗心律失常药，例如氟卡尼(flecainide)；一种或多种血小板凝集抑制剂，例如氯吡格雷(clopidogrel)；一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林；一种或多种抗凝剂，例如香豆素(维生素K拮抗剂)，(低分子量)肝素，Xa因子的合成五糖抑制剂，以及直接的Xa因子抑制剂和/或直接的凝血酶抑制剂；和/或一种或多种钙通道敏化剂和/或正性肌力药，例如匹莫苯丹(pimobendan)和/或洋地黄生物碱。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
另一方面，本发明还涉及用于本文公开和/或要求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述预防和/或治疗效果的特征在于以下一项或多项临床和/或生化参数：
-改善的心血管代谢效率，其特征在于[心输出量/消耗的代谢底物]的比率增加和/或特征在于[心输出量/消耗的氧]的比率增加；
-肝脏中酮体的产生增加，其特征在于3-羟基丁酸和/或相应的酰基肉碱(即羟基丁酰肉碱)的血浆水平增加，以及一种或多种支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的血浆水平增加；
-通过减少前负荷和/或后负荷实现的心脏功能改善，改善的动脉壁结构功能；
-改善的超声心动图参数，例如降低的LA(以右胸骨旁短轴测量左心房尺寸)、LA/Ao(左心房与主动脉之比；Ao＝主动脉根部直径)、IVSd(室间隔舒张末期尺寸，即室间隔厚度)和/或LAD(以右胸骨旁长轴测量左心房)，以及改善的心脏生物标志物，例如降低的NT-proBNP(N末端脑钠尿肽原)和/或降低的cTnI(心脏肌钙蛋白I)和/或增加的促红细胞生成素浓度；以及改善的心脏杂音；
-不同表型心脏疾病例如(M)MVD和/或DCM的发作延迟，优选地延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，甚至终止不同表型心脏疾病例如(M)MVD和/或DCM的进展；
-更长的生存时间，优选地延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，和/或发作下一次心力衰竭的延迟，优选地延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，和/或较低水平的心源性死亡率和/或发病率；
-改善的临床体征，例如减少的呼吸急促或呼吸困难、咳嗽、抑郁、运动不耐受、食欲不振、晕厥、腹胀和/或烦渴；
-到发生事件(例如心力衰竭、心源性死亡、出现临床症状、需要额外的伴随药物、增加伴随疗法-利尿剂的剂量)的时间延长；
-更高的生活质量。
本发明旨在包括在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的相应方法，包括向此类不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者施用如本文所公开和/或要求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂，以及一种或多种SGLT-2抑制剂在制备如本文所公开和/或要求保护的在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者、特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含本文公开和/或要求保护的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，用于本文公开和/或要求保护的用途/方法。
本发明的优点是以下一项或多项：
-改善的心血管代谢效率，其特征在于[心输出量/消耗的代谢底物]的比率增加和/或特征在于[心输出量/消耗的氧]的比率增加；
-肝脏中酮体的产生增加，其特征在于3-羟基丁酸和/或相应的酰基肉碱(即羟基丁酰肉碱)的血浆水平增加，以及一种或多种支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的血浆水平增加；
-通过减少前负荷和/或后负荷实现的心脏功能改善，改善的动脉壁结构功能；
-改善的超声心动图参数，例如降低的LA(以右胸骨旁短轴测量左心房尺寸)、LA/Ao(左心房与主动脉之比；Ao＝主动脉根部直径)、IVSd(室间隔舒张末期尺寸，即室间隔厚度)和/或LAD(以右胸骨旁长轴测量左心房)，以及改善的心脏生物标志物，例如降低的NT-proBNP(N末端脑钠尿肽原)和/或降低的cTnI(心脏肌钙蛋白I)和/或增加的促红细胞生成素浓度；以及改善的心脏杂音；
-不同表型心脏疾病例如(M)MVD和/或DCM的发作延迟，优选地延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，甚至停止不同表型心脏疾病例如(M)MVD和/或DCM的进展；
-更长的生存时间，优选延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，和/或发作下一次心力衰竭的延迟，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，和/或较低水平的心源性死亡率和/或发病率；
-改善的临床体征，例如减少的呼吸急促或呼吸困难、咳嗽、抑郁、运动不耐受、食欲不振、晕厥、腹胀和/或烦渴；
-到发生事件(例如心力衰竭、心源性死亡、出现临床症状、需要额外的伴随药物、增加伴随疗法-利尿剂的剂量)的时间延长；
-患有心脏疾病如(M)MVD和/或DCM的狗的更高的生活质量。
发明详述
在进一步详细描述本发明的实施方案之前，应当注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文明确指出，否则单数形式“一”、“一个”和“所述”包括其复数引用。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。除非另有说明或本领域技术人员已知，否则所有给定的范围和值可以变化1％至5％，因此，术语“约”通常从说明书描述和权利要求中省略。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是现在描述优选的方法、装置和材料。本文提到的所有出版物均通过引用并入本文，用于描述和公开所述出版物中报道的可与本发明结合使用的物质、赋形剂、载体和方法。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类公开。
在本发明中，术语“心脏病”与“心脏疾病”同义，并且是指影响心脏结构和功能的心脏本身的任何病症和缺损。心脏病有多种类型，影响器官的不同部分并以不同的方式发生，包括先天性心脏病(例如间隔缺损、阻塞性缺损)、心律失常(例如心动过速、心动过缓和纤维性颤动)和心肌病。
在本发明中，术语“心力衰竭”，也称为充血性心脏衰竭和充血性心力衰竭，是指心脏不能充分泵血以维持流经全身的血流以满足周围组织和器官的代谢需要(氧和底物)的病理生理过程。它也可以被定义为一种基于心脏结构或功能异常的复杂临床综合征，以及其特征是运动不耐受、呼吸困难、疲劳、液体潴留和寿命缩短等症状。所述疾病可分为收缩期衰竭和舒张期衰竭，收缩期衰竭是血液在收缩期从心脏射出受到影响，而舒张期衰竭则在舒张期低压下心脏无法在心室腔中接收足够的血液。其大多是由于心脏长期超负荷工作而引起的慢性疾病，或者是由于体液超负荷、瓣膜功能障碍或心肌梗塞导致的急性血流动力学应激后发生的慢性疾病。
在本发明中，术语“(粘液瘤性)二尖瓣疾病”[(M)MVD]是指在狗中最常见的心血管病症以及(充血性)心力衰竭的最常见原因，主要影响5岁以上小型犬种。所述(粘液瘤性)二尖瓣疾病的病理生理学特征是退行性变化和二尖瓣关闭不全导致左心室和左心房进行性扩张。瓣膜缺损会导致血液反流和射血分数降低，并且对心脏造成额外的负担，导致左心室扩大，如果不及时治疗，左心室会变弱，导致充血性心力衰竭(CHF)。
在本发明中，术语“扩张型心肌病”(DCM)是指在狗中第二常见的心血管病症，主要影响所有年龄段的较大狗，总发病率为8％。DCM是一种心肌细胞疾病，表现为左心室和左心房增大或所有心腔均增大，并且心脏的肌肉壁通常比正常情况更薄。结果，心室的泵血能力降低，以及血流受损，导致血流充血。随着疾病的进展，导致充血性心力衰竭(CHF)。
在本发明中，术语“无症状(隐匿性、临床前)(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]”涉及由于/继发于(M)MVD的任何心脏收缩性病症或疾病，然而，尚未出现任何(充血性)心力衰竭的临床症状。特别地，其涉及由ISAHCC I类(IA类和/或IB类)、NYHAI类和ACVIM B2期的(M)MVD引起的心力衰竭。
在本发明中，术语“无症状(隐匿性、临床前)(粘液瘤性)扩张型心肌病(DCM)”涉及由于/继发于DCM的任何心脏收缩性病症或疾病，然而尚未存在任何(充血性)心力衰竭的临床症状。特别地，其与ISACHC I类DCM引起的心力衰竭有关。
在本发明中，术语“犬科动物”或“犬”是指犬科动物家族(即犬科哺乳动物)的任何成员。因此，它可以属于犬科(canidae)或犬亚科(caninae)。术语犬科动物涵盖术语狗，例如家狗。术语“家狗”包括术语家犬(Canis familis)或狼狗(Canis lupus familis)。最优选地，所述犬科动物或犬是狗，特别是家狗。
在一个优选的实施方案中，“非人哺乳动物”选自以下：牛科动物、犬科动物、山羊类动物、马科动物、兔类动物、绵羊类动物、猪科动物、啮齿动物；更优选选自以下：家牛、奶牛、狗、山羊、马、小马、驴、绵羊、猪、兔、大鼠、小鼠；甚至更优选地选自以下：犬科动物；最优选地选自：狗。
根据用于本发明用途的SGLT-2抑制剂包括但不限于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，例如如在以下专利中描述：WO 01/27128，WO 03/099836，WO 2005/092877，WO 2006/034489，WO 2006/064033，WO 2006/117359，WO 2006/117360，WO 2007/025943，WO 2007/028814，WO 2007/031548，WO 2007/093610，WO 2007/128749，WO 2008/049923，WO 2008/055870，WO 2008/055940，WO 2009/022020或WO 2009/022008。
此外，根据本发明使用的一种或多种SGLT-2抑制剂可以选自由以下化合物或其药学上可接受的形式组成的一组：
1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物：
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，及
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基-、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基-、3-羟基-3-甲基-丁-1-基-、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；以及最优选R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化；
2)维拉格列净(Velagliflozin)，由式(2)表示：
3)达格列净(Dapagliflozin)，由式(3)表示：
4)卡格列净(Canagliflozin)，由式(4)表示：
5)恩格列净(Empagliflozin)，由式(5)表示：
6)鲁格列净(Luseogliflozin)，由式(6)表示：
7)托格列净(Tofogliflozin)，由式(7)表示：
8)伊格列净(Ipragliflozin)，由式(8)表示：
9)埃格列净(Ertugliflozin)，由式(9)表示：
10)阿格列净(Atigliflozin)，由式(10)表示：
11)瑞格列净(Remogliflozin)，由式(11)表示：
(11A)依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)，由式(11A)表示：
12)式(12)的噻吩衍生物：
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
13)1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，由式(13)表示：
14)式(14)的螺缩酮衍生物：
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
15)式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物：
其中：
R1表示C1-3-烷氧基,
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
16)索格列净(Sotagliflozin)，由式(16)表示：
17)舍格列净(Sergliflozin)，由式(17)表示：
18)由式(18)表示的化合物：
其中：
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基-、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基-、3-羟基-3-甲基-丁-1-基-、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中R3优选选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；及R3最优选是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化；
(19)贝格列净(Bexagliflozin)，由式(19)表示：
(20)加格列净(Janagliflozin)，由式(20)表示：
(21)荣格列净(Rongliflozin)，由式(21)表示：
(22)万格列净(Wanpagliflozin)。
本文所用的术语“维拉格列净”是指上述结构的维拉格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物、其合成方法及其共晶例如描述于WO 2007/128749、WO 2014/016381和WO 2019/121509中。
本文所用的术语“达格列净”是指上述结构的达格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物及其合成方法例如描述于WO 03/099836中。优选的水合物、溶剂化物和结晶形式例如描述于专利申请WO 2008/116179和WO2008/002824中。
本文所用的术语“卡格列净”是指上述结构的卡格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物及其合成方法例如描述于WO 2005/012326和WO 2009/035969中。优选的水合物、溶剂化物和结晶形式例如描述于专利申请WO2008/069327中。
本文所用的术语“恩格列净”是指上述结构的恩格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物及其合成方法描述于例如WO 2005/092877、WO 2006/120208和WO 2011/039108中。优选的结晶形式例如描述于专利申请WO2006/117359和WO 2011/039107中。
本文所用的术语“阿格列净”是指上述结构的阿格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物及其合成方法例如描述于WO 2004/007517中。
本文所用的术语“伊格列净”是指上述结构的伊格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物及其合成方法描述于例如WO 2004/080990、WO 2005/012326和WO 2007/114475中。
本文所用的术语“托格列净”是指上述结构的托格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物及其合成方法例如描述于WO 2007/140191和WO 2008/013280中。
本文所用的术语“鲁格列净”是指上述结构的鲁格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。
本文所用的术语“埃格列净”是指上述结构的埃格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。所述化合物例如描述于WO 2010/023594中。
本文所用的术语“瑞格列净”是指上述结构的瑞格列净及其药学上可接受的形式，包括瑞格列净的前药，特别是依碳酸瑞格列净，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。其合成方法例如在专利申请EP 1 213 296和EP 1 354 888中描述。
本文所用的术语“舍格列净”是指上述结构的舍格列净及其药学上可接受的形式，包括舍格列净的前药，特别是依碳酸舍格列净，包括其水合物和溶剂化物，及其结晶形式。其生产方法例如在专利申请EP 1 344 780和EP 1 489 089中描述。
上式(16)的化合物，即索格列净，及其生产描述于例如WO 2008/042688或WO2009/014970中。
优选的SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。任选地，此类一种或多种SGLT-2抑制剂中的吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基可以用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化。
更优选的是如上文所公开的式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物。还更优选的是式(18)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物：
其中：
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基-、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基-、3-羟基-3-甲基-丁-1-基-、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；且其中R3优选选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；及R3最优选是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化。
优选地，这种SGLT-2抑制剂是如式(2)所示的维拉格列净。任选地，维拉格列净的β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基可以被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化。
因此，在优选的实施方案中，在每种情况下如上文所定义，根据本发明的至少一种SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物SGLT-2抑制剂，优选地是式(1)的SGLT-2抑制剂，更优选地是式(18)的SGLT-2抑制剂，或还更优选地是式(2)的SGLT-2抑制剂，即维拉格列净。
本文中，除非另有说明，否则根据本发明提及的SGLT-2抑制剂和/或其用途涵盖SGLT-2抑制剂的药学上可接受的形式。
根据本发明，可以使用SGLT-2抑制剂的任何药学上可接受的形式，例如式(1)、优选地式(18)、更优选地式(2)的SGLT-2抑制剂。例如可以使用结晶形式。本发明也涵盖前药形式。
前药形式可以包括例如酯和/或水合物。术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当将前药施用于哺乳动物对象时，其在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过修饰本发明化合物中存在的官能团来制备，由此所述修饰在常规操作中或在体内裂解成本发明的母体化合物。
用于本发明的用途的结晶形式包括SGLT-2抑制剂与一种或多种氨基酸的复合物(参见例如WO 2014/016381)，即所谓的共晶。用于这种用途的氨基酸可以是天然氨基酸。所述氨基酸可以是蛋白质原氨基酸(包括L-羟脯氨酸)，或非蛋白质原氨基酸。所述氨基酸可以是D-或L-氨基酸。在一些优选的实施方案中，所述氨基酸是脯氨酸(L-脯氨酸和/或D-脯氨酸，优选L-脯氨酸)。例如，维拉格列净与脯氨酸(例如L-脯氨酸)和结晶水的结晶复合物/共晶是优选的。
因此，本文公开了一种或多种天然氨基酸与SGLT-2抑制剂之间的结晶复合物/共晶，例如一种或多种天然氨基酸与吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物SGLT-2抑制剂之间的结晶复合物/共晶，所述SGLT-2抑制剂优选地是式(1)的SGLT-2抑制剂，更优选地是式(18)或更优选地是式(2)的SGLT-2抑制剂(维拉格列净)。
某种药物活性是药物活性剂在被批准作为药物投放市场之前必须满足的基本先决条件。然而，药物活性剂还必须遵守多种附加要求。这些要求基于与活性物质本身的性质有关的多种参数。非限制性地，这些参数的实例是活性物质在各种环境条件下的稳定性、其在药物制剂生产过程中的稳定性以及活性物质在最终药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能地纯，并且必须保证其在各种环境条件下长期储存的稳定性。这对于防止使用例如除了实际的活性物质之外还含有其分解产物的药物组合物是必要的。在这种情况下，药物中活性物质的含量可能会低于规定的含量。
药物在制剂中的均匀分布是一个关键因素，特别是当药物必须以低剂量给药时。为了确保均匀分布，可以将活性物质的粒径例如通过研磨减小到合适水平。由于必须尽可能避免研磨(或微粉化)的副作用而导致药物活性物质的分解，因此尽管该过程中需要艰硬性条件，但所述活性物质在研磨过程中必须高度稳定，这一点至关重要。只有当所述活性物质在研磨过程中足够稳定时，才有可能生产出均质的药物制剂，该制剂始终以可重复的方式含有指定量的活性物质。
在制备所需药物制剂的研磨过程中可能出现的另一个问题是这个过程引起的能量输入和晶体表面上的应力。在某些情况下，这可能导致多晶型变化、非晶化或晶格变化。由于药物制剂的药物质量要求所述活性物质应始终具有相同的晶体形态，因此从这个角度来看，所述晶体活性物质的稳定性和性质也受到严格的要求。
在药物组合物中药物活性物质的稳定性对于确定特定药物的保质期也很重要；保质期是可以没有任何风险地施用所述药物的时间长度。因此，上述药物组合物中的药物在各种储存条件下的高稳定性对于患者和厂商而言都是额外的优点。
由于吸水导致重量增加，因此水分的吸收降低了药物活性物质的含量。具有吸湿倾向的药物组合物在储存期间必须防止受潮，例如通过添加合适的干燥剂或将药物储存在防潮的环境中。因此，优选地，药物活性物质应最好具有轻微吸湿性。
此外，明确的结晶形式的可用性使得可以通过重结晶来纯化药物物质。
除了上述要求之外，通常应该须知，能够改善其物理和化学稳定性的药物组合物的固态的任何改变与相同药物的不太稳定的形式相比具有显著的优点。
天然氨基酸和SGLT-2抑制剂(例如吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或式(1)或式(18)或特别是式(2)的SGLT-2抑制剂2，即维拉格列净)之间的结晶复合物/共晶满足了上文提到的重要要求。
可以将根据本发明使用的SGLT-2抑制剂制备为药物组合物。可以将其制备为固体或液体制剂。在任一情况下，优选地将其制备用于口服施用，优选地以液体形式口服施用(参见例如WO 2017/032799)。然而，SGLT-2抑制剂也可以被制备用于例如肠胃外施用。固体制剂包括片剂、颗粒剂和其他固体剂型例如栓剂。在固体制剂中，优选片剂和颗粒剂形式。
本发明含义内的药物组合物可以包含根据本发明的SGLT-2抑制剂和一种或多种赋形剂。可以使用允许或支持预期医疗效果的任何赋形剂。此类赋形剂对于本领域技术人员来说是可获得的。有用的赋形剂例如是抗粘剂(用于减少粉末(颗粒)和冲头面之间的粘附力，从而防止粘附到片剂冲头上)、粘合剂(将成分固定在一起的溶液粘合剂或干粘合剂)、包衣剂(用于保护片剂成分免受空气中水分的不利影响，并使大片剂或味道不好的片剂更容易吞咽)、崩解剂(使片剂在稀释时破裂)、填充剂、稀释剂、香料、着色剂、助流剂(流动调节剂，以通过减少颗粒间摩擦和内聚力来促进粉末流动)、润滑剂(以防止成分结块并粘在片剂冲头或胶囊填充机上)、防腐剂、吸附剂、甜味剂等。
根据本发明的制剂，例如固体制剂，可以包含选自糖和糖醇的载体和/或崩解剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素和纤维素衍生物，例如甲基纤维素等。
适用于犬科动物的制剂的制备程序是本领域技术人员已知的，并且对于固体制剂而言包括例如直接压片、干法制粒和湿法制粒。在直接压片过程中，将所述活性成分和所有其他赋形剂一起放置在压片装置中，对所述压片装置直接施用压力以将这种材料压制成片剂。随后可以任选对所得片剂进行包衣以对其进行物理和/或化学保护，例如通过现有技术中已知的材料进行包衣。
施用单位，例如单一液体剂量或固体制剂例如片剂的单位，可以包含0.1mg至10mg、或例如0.3mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg；或5至2500mg，或例如5至2000mg、5mg至1500mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg、或10mg至500mg的用于本发明的用途的SGLT-2抑制剂。如本领域技术人员将理解的，固体制剂或本文公开的施用于犬类动物的任何制剂中SGLT-2抑制剂的含量可以与待治疗的犬类动物的体重成比例适当增加或减少。
在一个实施方案中，用于本发明用途的药物组合物被设计用于口服或肠胃外施用，优选地用于口服施用。尤其是通过赋形剂改善了口服施用，其改变了针对例如正如所描述的预期患者的药物组合物的气味和/或触觉性质。
当用于本发明用途的SGLT-2抑制剂被配制用于口服施用时，优选地赋形剂赋予了例如使所述制剂适合施用于犬科动物的适口性和/或咀嚼性等性质。
还优选的是液体制剂。液体制剂可以是例如溶液、糖浆或悬浮液。可以将其直接施用于犬科动物或者可以与犬科动物的食物和/或饮料(例如饮用水等)混合。液体制剂(类似于颗粒形式的制剂)的一个优点是这种剂型允许精确的剂量。例如，可以将SGLT-2抑制剂与犬科动物的体重成比例精确地给药。液体制剂的典型组成是本领域技术人员已知的。
本领域技术人员可以确定用于本发明用途的合适剂量。优选的剂量单位包括mg/kg体重，即基于除猫科动物之外的非人哺乳动物、特别是犬科动物体重的SGLT-2抑制剂的mg量。本发明的SGLT-2抑制剂可以例如以以下剂量施用：0.01-10mg/kg体重/天，例如0.01-5mg/kg体重/天、例如0.01-4mg/kg体重/天、例如0.01-3mg/kg体重/天、例如0.01-2mg/kg体重/天、例如0.01-1.5mg/kg体重/天、例如0.01-1mg/kg体重/天、例如0.01-0.75mg/kg体重/天、例如0.01-0.5mg/kg体重/天、例如0.01-0.4mg/kg体重/天；或0.1 -3.0mg/kg体重/天，优选0.2-2.0mg/kg体重/天，更优选0.1-1mg/kg体重/天或0.5-1mg/kg体重/天。在另一优选的实施方案中，所述剂量是0.01-1mg/kg体重/天，优选0.01-0.5mg/kg体重/天，更优选0.02-0.4mg/kg体重/天，例如0.03-0.3mg/kg体重/天。
本领域技术人员能够制备本发明的SGLT-2抑制剂用于根据所需剂量施用。
实施例
以下实施例用于进一步示例说明本发明，但不应理解为对本文所公开的发明范围的限制。
实施例1：探索性临床领域研究“DCM”-概要
通过体检和超声心动图(修改的NYHA类别2和3)诊断为DCM的客户所拥有的狗患者(1岁以上)接受口服治疗，以及每日一次剂量为0.3mg/kg体重的维拉格列净(velagliflozin)。在研究期间，由研究者在现场访视期间定期检查体重、身体状况评分、血压和心血管系统。此外，进行胸部X光片(右侧面和背腹面视图)、超声心动图(IVSd、LA直径、Ao直径、LVIDd、LVWd、LVWs、IVSd、LVPWd、EDV、ESV、EF、％FS、是否存在积液)和心电图检查。为了获得尽可能完整的概览，定期血液检查包括完整的血液学检查(白细胞(WBC)、WBC分类、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、亨氏小体、血小板计数)、生化检查(总蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、肌酐、血尿素氮或尿素(BUN)、钙、钠、钾、氯、磷、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、果糖胺)、总T4、酮体和心脏生物标志物(血浆NT-pro BNP、心肌肌钙蛋白I)的测量。
感兴趣的变量是定义为心源性死亡、心脏相关安乐死和心脏疾病阶段进展的事件数量以及事件发生时间(狗患者的生存时间)。探索性临床领域研究的结果显示临床相关的生存时间和事件发生时间(事件定义为总体死亡、心血管死亡或心力衰竭住院)的延长。此外，临床参数(例如食欲、活动水平和呼吸)也显著改善。
实施例2：探索性实验室试验“MVD”-概要
通过体检和超声心动图诊断患有二尖瓣疾病(根据ACVIM指南-B2期和C期)的实验动物(1岁以上)接受口服治疗，以及每日一次剂量为0.3mg/kg体重的维拉格列净(velagliflozin)。在研究期间，由研究者在现场访视期间定期检查体重、身体状况评分、血压和心血管系统。此外，进行胸部X光片(右侧面和背腹面视图)、超声心动图(IVSd、LA直径、Ao直径、LVIDd、LVWd、LVWs、IVSd、LVPWd、EDV、ESV、EF、％FS、是否存在积液)和心电图检查。为了获得尽可能完整的概览，定期血液检查包括完整的血液学检查(白细胞(WBC)、WBC分类、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、亨氏小体、血小板计数)、生化检查(总蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、肌酐、血尿素氮或尿素(BUN)、钙、钠、钾、氯、磷、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、果糖胺)、总T4、酮体和心脏生物标志物(血浆NT-pro BNP、心肌肌钙蛋白I)的测量。
感兴趣的变量是定义为心源性死亡、心脏相关安乐死和心脏疾病阶段进展的事件数量以及事件发生时间(狗患者的生存时间)。探索性实验室试验的结果显示临床相关的生存时间和事件发生时间(事件定义为死亡或因心力衰竭、肺水肿住院)的延长。此外，临床参数(例如食欲、活动水平和呼吸)也显著改善。
实施例3：对患有临床前(隐匿性)或临床(明显)扩张型心肌病(DCM)的狗进行的探索性临床领域研究
这项临床研究是在两个小动物诊所进行的。总的来说，九只狗经过了资格筛查并被纳入其中。筛查心脏病学检查由各研究中心的心脏疾病专家进行。根据John D.Bonagura等人发表的指南(JVC 2022)，心脏疾病被分为临床前(隐匿性)或临床(明显)扩张型心肌病(DCM)。DCM的诊断和分期由独立心脏疾病专家确认。两只狗被归类为隐匿性DCM(病例100-001和病例100-004；NYHA类别2/B2期；Gerhard Wess JVC 2022)，两只狗被归类为明显DCM(病例100-006和病例100-007；NYHA类别3/C期；Gerhard Wess JVC 2022)。其余五只狗患有各种其他心脏疾病，因此被排除在研究分析之外。
在患有DCM的狗中的典型超声心动图检查结果包括左心室收缩期和舒张末期尺寸增加、缩短分数减少以及E点室间隔距离增加。舒张期左心室充盈可以通过脉冲多普勒超声心动图进行无创评估。二尖瓣血流(TMF)模式分为限制性或非限制性(正常TMF、松弛受损和假正常模式)。在人和狗中，限制性TMF模式与高左心室充盈压和不良预后密切相关(Michele Borgarelli et al；JVIM 2006)。Borgarelli等报道当使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)、呋塞米(furosemide)和地高辛(digoxin)进行最佳治疗时，患有明显DCM(NYHA3/C期)和限制性TMF模式的狗的中位生存时间为80天(95％CI 42-193天)。此外，心脏生物标志物如N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)等可用于DCM筛查(John D.Bonagura et al.；JVC 2022；Gerhard Wess JVC 2022)。
两只被归类为隐匿性DCM的狗(病例100-001和病例100-004)仅接受维拉格列净(口服剂量0.05mg/kg体重/天)治疗直至D180，以及超声心动图值没有改变。此外，这两只狗在180天的研究期间都没有出现不良事件，并且血液指标(血液学和生物化学)保持在正常范围内。与之前发表的数据一致(Michele Borgarelli et al；JVIM 2006)，这两只狗在研究结束时仍然存活。
病例100-006是一只10岁的完整雄性的体重25.8kg的混种狗，被诊断患有明显的DCM和首次发作的充血性心力衰竭。据其主人介绍，一般情况和运动耐力都很差。在筛查时，这只狗没有接受任何药物治疗。将病例100-006仅用维拉格列净(口服剂量0.05mg/kg体重/天)治疗直至第45天。由于心脏疾病的自然进展，在第45天以非常低的剂量添加托拉塞米(torasemide，利尿剂)(剂量0.08mg/kg/天-生产商推荐的最小剂量为0.13mg/kg体重/天)。其心脏疾病进一步进展，该狗还出现了心房颤动。在68天的治疗期后，出现了不良事件(重度虚弱、呼吸急促、灌注减少、发生心房颤动以及腹水引起的腹胀)，并且由于心脏疾病的进展终止了对该狗的研究。该狗随后在第69天被安乐死。临床体征、心脏生物标志物(cTnI和NT-proBNP)以及超声心动图测量(重度左心房和左心室扩大、轻度收缩性下降和限制性TMF模式)表明该狗在被纳入时疾病已处于晚期阶段。患者在69天后达到研究结束，这与报告的接受标准治疗的DCM狗的存活时间一致。尽管如此，病例100-006并未接受任何心脏保护治疗(例如ACE抑制剂)或正性肌力药物支持(例如地高辛或匹莫苯丹)，并且仅接受非常低剂量的利尿剂。在整个研究期间，血糖和电解质(Na和K)保持在正常范围内。肌酐轻度增加，以及尿素中度增加。这些变化可能是由于维拉格列净的轻微利尿作用、DCM导致的心输出量减少或这两个因素的组合所致。在研究的前45天的标准化NT-proBNP，表明左心室充盈压下降。标准化左心室舒张内径(LVIDDN)的减小支持了这一发现。由于疾病的持续进展，研究期间心脏TnI增加。体重没有显示任何显著变化。
表1：研究访视时的心脏生物标志物
N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)
研究访视时的超声心动图参数
LA(以右胸骨旁短轴测量的左心房尺寸)；Ao(主动脉根部直径)；LA/Ao，左心房与主动脉之比；LVIDD(左心室舒张末期内径)；N，根据体表和体重的标准化值；EDVI，与体表面积指数相关的左心室(LV)舒张末期容积；ESVI，与体表面积指数相关的左心室(LV)收缩末期容积；EPSS(E点至室间隔距离)；FS(缩短分数)
病例100-007是一只7岁的完整雄性的体重26kg的混种狗，被诊断患有明显的扩张型心肌病和首次发作的充血性心力衰竭。据主人介绍，一般情况和运动耐受力较差。在筛查时，该狗没有接受任何药物治疗。
病例100-007仅接受维拉格列净(口服剂量0.05mg/kg体重/天)治疗直至D45(43天)。由于心脏疾病的自然进展，在第45天添加托拉塞米(利尿剂)(剂量：0.48mg/kg体重/天)。临床体征、心脏生物标志物(cTnI)及超声心动图测量(重度左心房和左心室扩大、收缩力下降和限制性TMF模式)表明该疾病已处于晚期。患者已达到正常的D90访视，未出现不良事件。尽管如此，病例100-007并未接受任何心脏保护治疗(例如ACE抑制剂)或正性肌力药物支持(例如地高辛或匹莫苯丹)。在D101，主人报告该狗的病情恶化。这次计划外的访视揭示了DCM的进展以及腹水的发生。随后，在当前治疗中添加螺内酯以增强利尿作用。在所述研究方案中螺内酯被列为禁用治疗药物。因此，病例100-007确实在D101达到研究结束。在开始施用所述研究药物后血糖正常。电解质(Na和K)和NT-proBNP一直保持在正常范围内，包括在D90访视时。在研究结束的D101，肌酐和尿素显示轻微增加。这些变化可能是由于维拉格列净的轻微利尿作用、DCM导致的心输出量减少、添加利尿剂治疗(托拉塞米)或这三个因素的组合所致。在D45时心脏TnI显著下降，表明心肌细胞损失减少。此后，由于疾病持续进展，cTnI在D90时中度增加。在研究结束时，NT-proBNP由于疾病进展而升高。在研究的前90天中，左心房尺寸以及左心室舒张和收缩尺寸逐渐减小。在研究的前42天，TMF模式从限制性模式转变为非限制性模式，表明左心室舒张期充盈压降低。由于在D90访视时舒张早期和晚期二尖瓣血流的融合，无法确定TMF模式。由于DCM的进展和缺乏药物正性肌力支持，通过FS％、EPSS和ESVI确定的左心室运动功能减退在研究的前90天恶化。体重没有显示任何显著变化。
表3：在研究访视时的心脏生物标志物
N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)
表4：在研究访视时的超声心动图参数
LA(以右胸骨旁短轴测量的左心房尺寸)；Ao(主动脉根部直径)；LA/Ao，左心房与主动脉之比；LVIDD(左心室舒张末期内径)；N，根据体表和体重的标准化值；EDVI，与体表面积指数相关的左心室(LV)舒张末期容积；ESVI，与体表面积指数相关的左心室(LV)收缩末期容积；EPSS(E点至室间隔距离)；FS(缩短分数)
总结：
两只患有临床前(隐匿性)DCM的狗只接受维拉格列净治疗直至D180，以及超声心动图值没有改变。此外，在180天的研究期间，两只狗都没有出现不良事件，以及它们的血液数值也保持在正常范围内。
两只患有明显DCM的狗仅接受维拉格列净治疗直至第45天。在D45，两只狗均示出左心房和左心室大小以及心脏生物标志物之一有所改善。由于没有进行任何心脏保护或正性肌力药物治疗，这些结果是出乎意料的。病例100-007还显示TMF模式从限制性变为非限制性(MV E/A比)的改善，表明左心室充盈压降低(左心室充盈压升高是人和狗的重要负面预后指标)。由于狗没有接受任何正性肌力药物，左心室收缩力仍然差。这两只狗的肌酐和尿素均出现轻度但临床不相关的增加。在病例100-007中，这种增加是暂时的。肾脏参数的增加可能是由于所述研究药物的轻微利尿作用、DCM导致的心输出量减少或这两个因素的组合所致。此外，这两只狗都可能有一些与年龄相关的肾脏变化，加剧尿素和肌酐的增加。尽管它们已处于心脏疾病晚期并且仅接受维拉格列净治疗及后来仅接受托拉塞米治疗，但这两只患有明显DCM的狗均表现出正常的病程，表明维拉格列净在延长生存时间方面具有很高的有效性。尽管病例100-006确实仅接受了非常低剂量的托拉塞米，但情况仍然如此。
结论：
在两只被归类为临床前(隐匿性)DCM并接受维拉格列净治疗的狗中，没有观察到疾病进展。尽管事实上它们没有接受标准护理治疗，但这两只被归类为明显DCM并接受维拉格列净治疗的狗示出其生存时间与接受标准护理治疗的狗相当。这还伴随着心脏大小(LA/AO比、LVIDDN和LVEDI)和心脏生物标志物的改善。这些发现清楚地证明了维拉格列净在治疗结果和生存时间方面的高度有效性。
实施例4：在患有无症状/临床前粘液瘤性二尖瓣疾病(MMVD)的犬中进行的探索性实验室研究
粘液瘤性二尖瓣疾病(MMVD)是狗中最常见的获得性心脏疾病，约占狗心脏疾病病例的75％(Buchanan JW.,Adv Vet Sci Comp Med.1977；21:75-106)。对于MMVD的分类，通常使用美国兽医内科学院(American College ofVeterinary Internal Medicine，ACVIM)指南(Keene BW et al.,J Vet Intern Med.2019；33:1127-1140)。心脏扩大但尚未出现充血性心力衰竭迹象的狗被认为处于无症状/临床前ACVIM B2期。
对MMVD B2期狗进行的超声心动图检查结果包括退行性瓣膜变化、左心房尺寸增大(LA/AO比率≥1.6)以及左心室舒张末期内径经体重标准化值增大(LVIDDN≥1.7)(Keeneet al.,2019)。为了评估生存时间，基于上述超声心动图变量、心肌收缩力(缩短分数，FS％)和二尖瓣口E波峰值流速启动严重程度评分(MINE评分)(Vezzosi T et al.,J VetIntern Med.2021,35(3):1238-1244)。MINE评分与生存时间相关，因此提供预后信息。
B2期的狗特别受关注，因为它们可能会从治疗中受益匪浅。迄今为止，只有匹莫苯丹(pimobendan)表现出临床前期的延长(Boswood A et al.,J Vet Intern Med.2016；30:1765-1779)。
本研究的目的是评估维拉格列净(velagliflozin，一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂)作为无症状/临床前ACVIM B2期MMVD狗的治疗方法。这项研究包括三只先前被兽医心脏疾病专家诊断为患有这种疾病的比格犬。
基线评估包括体重测量、兽医检查、超声心动图、尿液分析、用于血液学、生物化学、BHB、NT-proBNP、cTnI和促红细胞生成素分析的血液采集，以及评估心脏大小、肺水肿和充血的放射线照片。在研究第0天，开始每日一次口服维拉格列净(0.05mg/kg体重)。在第32、59和91天重复进行兽医检查、尿液分析和血液采集以分析上述参数。在第23、58和93天重复进行超声心动图检查。每天进行两次一般健康观察，并大约每3周测量一次体重。
超声心动图数据：
在为期94天的维拉格列净治疗期间，观察到两个超声心动图参数的改善(即降低)，这两个参数通常用于评估MMVD的严重程度和进展：左心房与主动脉之比(LA/Ao)和左心室舒张末期内径经体重标准化值(LVIDDN)。
第一只狗(Azul)在第58天时LA/Ao比率较基线下降17.3％。尽管在第93天观察到有所增加，但它的值仍比基线低1.08％。第二名对象(Birdie)在第93天表现出较基线下降12.73％。第三名对象(Shelby)未表现出LA/Ao比率较基线下降。
Azul的LVIDDN在第58天降低了3.56％；然而，到第93天恢复到略高于基线水平(+0.81％)。Birdie和Shelby的LVIDDN值在第23、58和93天均较基线降低，第93天的值分别减少了5.25％和3.54％。值得注意的是，体重的变化会影响LVIDDN。由于所有对象在第23天超声测量之前都经历了体重下降，因此应谨慎解释该时间点的值。
此外，还计算了“二尖瓣关闭不全超声心动图”评分，即狗的粘液瘤性二尖瓣疾病(MMVD)的严重程度分类(MINE评分)(Vezzosi et al.,2021)。这个评分是一种基于常规采集的超声心动图变量的易于使用的MMVD严重程度超声心动图分类法。假设MINE评分在临床上有效，因为它与动物的中位生存时间相关(见下表5和6)。
表5：根据单项得分总和的总分的严重程度分类
| 严重程度分类 | 总分 |
| 轻度 | 4-5 |
| 中度 | 6-7 |
| 重度 | 8-12 |
| 晚期 | 13-14 |
表6：三只测试狗的总MINE评分评估
血液检查：血液学、生物化学、BHB、NT-proBNP、cTnI和EPO：
迄今为止，尚未发现血液学、生物化学或促红细胞生成素参数发生临床显著变化。cTnI的变化似乎也没有表现出临床显著的趋势，这与之前的研究一致，即cTnI在MMVD各期之间的区分能力较低，并且对于确定充血性心力衰竭风险的预测价值较低。
从基线开始，一名对象(Shelby)的NT-proBNP显著高于参考范围。在治疗阶段，Shelby的NT-proBNP值在每个测量时间点持续下降。尽管仍高于参考范围，但到第91天时，它的数值较基线降低了45.6％。Azul的NT-proBNP值保持在参考范围内，但也显示出从基线到第59天的下降趋势(减少76.3％)，并在第91天略有增加(从基线减少45.8％)。
第59天，2名对象(Azul和Birdie)的BHB降低了10倍；但在第91天恢复到基线水平。
不良事件：
开始治疗后，最常见的异常现象是圈舍内发现呕吐物。由于动物是集体饲养的，因此无法确定个体对象的发生频率。呕吐与测试产品的关系尚不清楚；然而，在基线时记录的圈舍内也存在一例呕吐事件。处理呕吐不需要同时进行治疗干预。
给药后观察到咂嘴/舔唇、摇头、痛苦表情和流口水。这个观察结果可归因于口服未包含在胶囊内的液体产品，并且不会干扰预期剂量体积的保留。
一只动物在治疗期间患上了膀胱炎(Azul)。对该动物根据当地兽医的判断进行了治疗，康复后没有出现任何进一步的问题。据报道，膀胱炎是在人体中用SGLT2治疗的常见不良事件。此外，Azul在D93时表现出收缩力FS％增加和心率升高。这两种情况都可以用膀胱炎引起的不适/腹痛来解释。
值得注意的是，在这项研究期间，血糖和肾值以及尿比重没有受到影响，这证明了研究药物维拉格列净的安全性。
总结：
所有三只患有无症状/临床前MMVD ACVIM B2期的狗均每天仅口服一次0.05mg/kg体重的维拉格列净，直至在D94进行中期分析。直到D94，所有研究的狗都没有出现充血性心力衰竭(CHF)。除了轻微的胃肠道症状(呕吐、流涎、咂嘴等)外，一只动物还因糖尿(Azul)而患上细菌性膀胱炎。所有三只狗均出现糖尿，证明了研究药物维拉格列净的药效学有效性。然而，任何动物在任何时间都没有观察到血糖、肾功能或血清电解质的变化。
到目前为止，所有三只狗都表现出正常的病程，并且在中期分析时仍然存活。
关于左心房的大小，Azul显示出LA/AO比率没有变化，Birdie显示出左心房大小正常化，以及Shelby显示出LA/AO比率略有增加(恶化)。Visser等人(J Vet InternMed.2019；33:1909-1920)报告的关于LA/AO比率的内部观察者日常重复性显示对象内变异系数为11.0％，以及95％重复性系数为0.44。因此，Azul和Shelby的变化是由于日常变化造成的。Birdie左心房大小的变化显示出超出这种变异性的改善，表明临床相关的改善。
关于标准化的左心室内径(LVIDDN)，Azul的LVIDDN没有变化，而Birdie和Shelby则略有下降(改善)。Visser等人(J Vet Intern Med.2019；33:1909-1920)关于LVIDDN报告的内部观察者日常重复性显示对象内变异系数为5.9％，以及95％重复性系数为0.23。因此，所有三只狗的变化都是由于日常变化造成的。
正如MINE评分所反映的，Birdie在基线和在D93时显示疾病的轻度期，Shelby在基线和在D93时显示疾病的中度期，Azul在基线时显示疾病的中度期，在D93时显示疾病的重度期。Azul的MINE评分恶化是由于缩短分数FS％增加所致。根据Frank Starling定律，FS％可能会受到前负荷或交感神经紧张性变化的影响。前负荷可以通过左心房的大小来评估。由于LA/AO比率未改变，可以排除前负荷变化是导致FS增加的原因。当时Azul表现出细菌性膀胱炎。一般来说，膀胱炎通常伴有腹部不适和疼痛，因此交感神经紧张性升高。在D93，Azul显示心率略高于基线，这支持交感神经紧张性增加可能是MINE评分恶化的原因。
结论：
在对所有三只患有无症状/临床前MMVD ACVIM B2期的狗进行每日一次0.05mg/kg体重的维拉格列净口服治疗期间，直至在D94的中期分析，没有一只研究的狗出现充血性心力衰竭(CHF)。总体而言，测量数据表明疾病状态稳定，用于评估MMVD的一些关键诊断参数有改善的迹象。
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Claims (16)
1.一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物/非人哺乳动物患者，特别是犬科动物/犬科动物患者中预防和/或治疗一种或多种心脏疾病的方法中。
2.根据用于权利要求1所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种心脏疾病选自以下：心力衰竭；充血性心力衰竭；无症状/临床前/隐匿性心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]所致心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]所致充血性心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]所致无症状/临床前/隐匿性心力衰竭；(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；临床上明显的(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；无症状/临床前/隐匿性(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；扩张型心肌病(DCM)所致心力衰竭；扩张型心肌病(DCM)所致充血性心力衰竭；扩张型心肌病(DCM)所致无症状/临床前/隐匿性心力衰竭；扩张型心肌病(DCM)；临床明显的扩张型心肌病(DCM)；无症状/临床前/隐匿性扩张型心肌病(DCM)；主动脉瓣狭窄(瓣膜、瓣上和/或瓣下狭窄)。
3.根据用于权利要求2所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种心脏疾病选自以下：(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；临床明显的(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；无症状/临床前/隐匿性(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；扩张型心肌病(DCM)；临床明显的扩张型心肌病(DCM)；无症状/临床前/隐匿性扩张型心肌病(DCM)。
4.根据用于权利要求2所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种心脏疾病选自以下：(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；临床明显的(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]；无症状/临床前/隐匿性(粘液瘤性)二尖瓣疾病[(M)MVD]。
5.根据用于权利要求1至4任一项所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
6.根据用于权利要求1至5任一项所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂选自以下：
1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物：
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选地氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选地H)，及
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基-、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；以及最优选地R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化；
2)维拉格列净(Velagliflozin)，由式(2)表示：
3)达格列净(Dapagliflozin)，由式(3)表示：
4)卡格列净(Canagliflozin)，由式(4)表示：
5)恩格列净(Empagliflozin)，由式(5)表示：
6)鲁格列净(Luseogliflozin)，由式(6)表示：
7)托格列净(Tofogliflozin)，由式(7)表示：
8)伊格列净(Ipragliflozin)，由式(8)表示：
9)埃格列净(Ertugliflozin)，由式(9)表示：
10)阿格列净(Atigliflozin)，由式(10)表示：
11)瑞格列净(Remogliflozin)，由式(11)表示：
(11A)依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)，由式(11A)表示：
12)式(12)的噻吩衍生物：
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
13)1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，由式(13)表示：
14)式(14)的螺缩酮衍生物：
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
15)式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物：
其中：
R1表示C1-3-烷氧基,
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
16)索格列净(Sotagliflozin)，由式(16)表示：
17)舍格列净(Sergliflozin)，由式(17)表示：
18)由式(18)表示的化合物：
其中：
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；及R3最优选地是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化；
(19)贝格列净(Bexagliflozin)，由式(19)表示：
(20)加格列净(Janagliflozin)，由式(20)表示：
(21)荣格列净(Rongliflozin)，由式(21)表示：
(22)万格列净(Wanpagliflozin)。
7.根据用于权利要求1至6任一项所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述其药学上可接受的形式是所述一种或多种SGLT2抑制剂与一种或多种氨基酸之间的结晶复合物，所述氨基酸优选地是脯氨酸，更优选地是L-脯氨酸；最优选地所述药学上可接受的形式是所述一种或多种SGLT2抑制剂、L-脯氨酸和结晶水的共晶。
8.根据用于权利要求1至7任一项所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物是需要这种预防和/或治疗的不包括猫科动物的非人哺乳动物患者，特别是犬科动物患者；优选地是需要这种预防和/或治疗的狗，更优选地是需要这种预防和/或治疗的非糖尿病狗。
9.根据用于权利要求1至8任一项所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是口服、肠胃外、静脉内、皮下或肌内施用的，优选地口服施用。
10.根据用于权利要求1至9任一项所述用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂以每天0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量施用，优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至5mg/kg体重、更优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至4mg/kg体重、甚至更优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至3mg/kg体重、甚至更优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至2mg/kg体重、甚至更优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至1mg/kg体重、甚至更优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重、最优选地剂量为每天0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重。
11.根据用于权利要求1至10任一项所述用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式每天施用一次或每天施用两次。
12.根据用于权利要求1至11任一项所述用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是维拉格列净，其作为单一SGLT-2抑制剂施用，优选地口服施用，更优选地以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重的剂量，甚至更优选地以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量每天施用一次或两次，最优选以0.05mg/kg体重的剂量每天施用一次。
13.根据用于权利要求12所述用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中维拉格列净作为单一SGLT-2抑制剂以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量，优选地以0.05mg/kg体重的剂量每日一次口服施用。
14.根据用于权利要求1至13任一项所述用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂在施用一种或多种其他活性药物成分之前、之后或同时施用，所述其他活性药物成分优选地选自以下：另一种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，一种或多种利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)或螺内酯(spironolactone)；一种或多种β-阻滞剂，例如阿替洛尔(atenolol)或普萘洛尔(propranolol)；一种或多种钙通道阻滞剂，例如氨氯地平(amlodipine)和地尔硫卓(diltiazem)；一种或多种ACE抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、雷米普利(ramipril)或依那普利(enalapril)；一种或多种血管紧张素受体阻滞剂，例如替米沙坦(telmisartan)；一种或多种抗心律失常药，例如氟卡尼(flecainide)；一种或多种血小板凝集抑制剂，例如氯吡格雷(clopidogrel)；一种或多种非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)；一种或多种抗凝剂，例如香豆素(Coumarins)(维生素K拮抗剂)、(低分子量)肝素、Xa因子的合成的五糖抑制剂、以及直接的Xa因子抑制剂和/或直接的凝血酶抑制剂；和/或一种或多种钙通道敏化剂和/或正性肌力药，例如匹莫苯丹(pimobendan)和/或洋地黄生物碱(digitalis alkaloids)。
15.根据用于权利要求1至14中任一项所述用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述预防和/或治疗效果的特征在于以下一项或多项临床和/或生化参数：
-改善的心血管代谢效率，其特征在于[心输出量/消耗的代谢底物]的比率增加和/或特征在于[心输出量/消耗的氧]的比率增加；
-肝脏中酮体的产生增加，其特征在于3-羟基丁酸和/或相应的酰基肉碱，即羟基丁酰肉碱的血浆水平增加，以及一种或多种支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的血浆水平增加；
-通过减少前负荷和/或后负荷实现的心脏功能改善，改善的动脉壁结构功能；
-改善的超声心动图参数，例如降低的LA(以右胸骨旁短轴测量左心房尺寸)、LA/Ao(左心房与主动脉之比；Ao＝主动脉根部直径)、IVSd(室间隔舒张末期尺寸，即室间隔厚度)和/或LAD(以右胸骨旁长轴测量左心房)，以及改善的心脏生物标志物，例如降低的NT-proBNP(N末端脑钠肽原)和/或降低的cTnI(心脏肌钙蛋白I)和/或增加的促红细胞生成素浓度；以及改善的心脏杂音；
-不同表型心脏疾病例如(M)MVD和/或DCM的发作延迟，优选地至少延迟1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，或甚至终止不同表型心脏疾病例如(M)MVD和/或DCM的进展；
-更长的生存时间，优选地至少延长1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，和/或发作下一次心力衰竭的延迟，优选地至少延迟1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个月，和/或较低水平的心源性死亡率和/或发病率；
-改善的临床体征，例如减少的例如呼吸急促或呼吸困难、咳嗽、抑郁、运动不耐受、食欲不振、晕厥、腹胀和/或烦渴；
-到发生事件(例如心力衰竭、心源性死亡、出现临床症状、需要额外的伴随药物、增加伴随治疗-利尿剂的剂量)的时间延长；
-更高的生活质量。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15任一项所述的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，用于根据权利要求1至15任一项所述的用途。
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