JP2021020917A - サクビトリルおよびバルサルタンの組合せの新規使用 - Google Patents
サクビトリルおよびバルサルタンの組合せの新規使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
て、アンギオテンシン受容体を遮断する治療剤およびNEP酵素を阻害する治療剤の組合
せ、特にサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を薬学
的に許容される形態およびモル比1:1で前記患者に投与するステップを含む、方法およ
び医薬組成物に関する。
小児患者における心不全
小児心不全(HF)は、重大な病的状態および死亡率、頻繁な入院および医学的ケア、
ならびに生活の質の低下を特徴とする。米国(US)では毎年、12,000から35,
000人の19歳以下の子供が、HFと診断されると推定される。HFは、小児期、青年
期の間、さらには先天性心疾患を持つ成人の増大によって明らかになるように成人期以後
に発症または悪化する場合がある。先天性心疾患および心筋症は、小児HFの最も一般的
な2つの原因である。
天性心疾患は、出生児1,000人当たりおよそ8人に起こり、そのうち1,000人当
たり1〜2人がHFを発症する。心室または心房中隔欠損、動脈管開存、持続性大動脈肺
動脈接続、左心低形成、大動脈または肺静脈狭窄、左冠動脈起始異常、および大動脈狭窄
症を含め、様々な先天異常が存在し得る。これら子供のほとんどは、1歳前に診断され、
多くが、通常2歳前に早期の外科的介入を受ける。
ランドにおいて子供10,0000人当たり1人の推定年間発生率がある。拡張型心筋症
(通常、特発性、家族性、または心筋炎性と診断される)は、最も一般的な型である。家
族性孤立性心筋症による肥大型心筋症、先天性代謝異常または奇形症候群が、次に最も一
般的な型である。心筋症は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび筋緊張性ジストロフ
ィーに関連する場合もある。発展途上国において、リウマチ性心疾患、栄養失調およびシ
ャーガス病などの他の熱帯病も、小児HFの実質的な原因になり得る。
科が、臨床経過に大きな影響を与えることになる。先天的な心臓手術後に、HFは、心筋
収縮機能障害を含めたいくつかの理由のためなおも発症する場合がある。
;しかしながら、心臓移植は通常、ドナー器官の限られた入手可能性、複雑な臨床経過管
理ならびに関連する病的状態および死亡率をもたらす最後の手段である。米国において、
心臓移植に挙げられた乳児4人のうち1人は、ドナー心臓が入手可能になる前に死亡する
。さらに、米国において症候性心筋症の子供のほぼ40%が、心臓移植を受けるか2年以
内に死亡かいずれかである。
子供におけるHFの処置は、成人の研究によって得られた情報および結果に基づいている
。小児HF処置については、International Society of He
art and Lung Transplantation(ISHLT)によって公
開されている最近のガイドラインに概説される(Kirk R, Dipchand AI, Rosenthal DN, e
t al. (2014) The international society for heart and lung transplantation guidel
ines for the management of pediatric heart failure: Executive summary. J Heart L
ung Transplant; 33:888-909)。Diovan Pediatric Heart Fa
ilure Surveyの回答者は、「成人HF臨床試験において示される有効性」お
よび「合意声明およびガイドライン」が、HFがある小児患者に対する処置決定を作成す
る場合に考慮した最も重要な2つの因子であることを確認した(CVAL489K2304 HF Survey
, 2011)。小児心臓専門医のこの調査によると、小児HFの現在の臨床管理には、アンギ
オテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)、アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)、β
−遮断薬、利尿薬、アルドステロン遮断薬剤、ジゴキシンおよび抗凝固剤がある。
例証しなかった。これまでに行われた最大の小児HF臨床試験は、先天性心疾患または心
筋症によるHFがある8カ月から14歳の患者おけるカルベジロールの無作為、二重盲検
、プラセボ対照、並行群臨床試験である(Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, et al. (2007
) Carvedilol for children and adolescents with heart failure: A randomized contr
olled trial. JAMA; 298:1171-1179)。小児カルベジロール研究の一次エンドポイントは
、HF予後の複合指標であり、処置に対する応答を悪化、改善または不変として評価した
。成人HF集団は、β−遮断による利益を示したが、本研究は、その一次複合エンドポイ
ントを満たさなかった。これは、HFの様々な原因、子供におけるHFの不確実な天然の
病歴および小児集団に固有の臨床試験設計課題:を一般に含む小児HF臨床試験に関連す
る公知の問題に起因した可能性がある。
LCZ696は、高血圧および/または心不全などの心臓血管疾患の処置用として開発
されたファーストインクラスの医薬品であるアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害
剤(ARNI)である。LCZ696は、サクビトリルおよびバルサルタンの陰イオン形
態、ナトリウム陽イオンおよび水分子をモル比1:1:3:2.5でそれぞれ含み(固体
結晶の非対称性単位格子において比6:6:18:15)、それを以下の式において図に
よって提示する:
−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステル、また、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)
−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸
エチルエステル;IUPAC名4−{[(1S,3R)−1−([1,1’−ビフェニル
]−4−イルメチル)−4−エトキシ−3−メチル−4−オキソブチル]アミノ}−4−
オキソブタン酸と呼ばれ)、一方右の分子は、公知のアンギオテンシン受容体遮断薬(A
RB)であるバルサルタンを図示する。
ル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸に変換され
るサクビトリル、およびアンギオテンシンII 1型(AT1)受容体の阻害を行うバル
サルタンへの全身曝露を1:1のモル比で引き起こす。
は、これまでに国際公開第2003/059345号パンフレット、国際公開第2007
/056546号パンフレットおよび国際公開第2009/061713号パンフレット
に開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
ネプリライシン阻害は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を含め、生理的に活
性なナトリウム利尿性ペプチド(NP)のレベルを増強する。NPは、ナトリウム利尿性
ペプチド受容体A(NPR−A)およびその二次メッセンジャーである環状GMP(cG
MP)の活性化によってそれらの心臓血管の効果を媒介し、強力な血管拡張、ナトリウム
尿排泄亢進、利尿、レニンおよびアルドステロン放出を低減させることによるレニンアン
ギオテンシンアルドステロン系(RAAS)の阻害、交感神経ドライブの低減、ならびに
血管内皮および平滑筋細胞に対する抗増殖および抗肥大効果をもたらす。アンギオテンシ
ン受容体遮断薬(ARB)成分は、AT1受容体拮抗作用をもたらし、アンギオテンシン
IIの有害効果を防止し、それによって末梢血管抵抗を下げる。二重の、潜在的に補完的
な有益な効果を送達することにより、LCZ696は、心臓血管および腎臓疾患がある患
者に臨床的有益性を提供することができる。
組合せ、特にLCZ696の、様々な使用については、例えば国際公開第2003/05
9345号パンフレット、国際公開第2007/056546号パンフレット、国際公開
第2012/027237号パンフレット、国際公開第2014/029848号パンフ
レット、国際公開第2015/030711号パンフレットおよび国際公開第2015/
028941号パンフレットに記述されている。
ストレスおよび血管内容積の増大に応答して心臓によって分泌されるナトリウム利尿性ペ
プチドの活性を高めることによって心不全(HF)憎悪を補償する身体の内因性能力を促
進することができる。HFに対する他のいかなる治療とも異なり、LCZ696は、NE
Pおよびアンギオテンシン1型(AT1)受容体の同時阻害を提供する。NEP阻害およ
びレニンアンギオテンシンアルドステロン系(RAAS)阻害によるAT1受容体遮断に
より得られたナトリウム利尿性ペプチド(NP)活性の増加は、心臓血管(CV)系に対
してHF患者に有益な補完的効果を有する。
伴うHF(HFrEF)の成人患者における重要な第3相研究において、LCZ696は
、CV死またはHF入院の複合エンドポイントの最初の出現までの時間の遅延において、
20%相対リスク低減率(RRR)(p=0.0000002)でエナラプリル(標準的
治療)より優れていた。加えて、LCZ696は、CV死までの時間の遅延において20
%RRR(p=0.00004)、最初のHF入院までの時間の遅延において21%RR
R(p=0.00004)でエナラプリルより優れていた。PARADIGM−HFは、
LCZ696が、HFの成人患者において一般に安全であり、忍容性が良好であることも
示した(McMurray et al, 2014)。
上で述べたように、この点において、臨床試験は、HFである子供においていかなる薬
物療法の予後利益も実証しなかった。したがって、心不全(HF)などの心臓血管疾患に
対して現在利用可能な治療法に代わるものとして子供に使用するための新規薬物の必要性
が強い。
本発明は、小児ヒト患者において心不全(HF)を処置するための方法および医薬組成
物であって、アンギオテンシン受容体を遮断する治療剤およびNEP酵素を阻害する治療
剤の組合せ、特にサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効
量を薬学的に許容される形態およびモル比1:1で前記患者に投与するステップを含む、
方法および医薬組成物に関する。
収縮機能障害による小児および成人HFの両方に、体心室心拍出量の減少がある。成人
および小児HF両方に対する心拍出量減少への病態生理学的適応は、交感神経緊張の増加
およびレニンアンギオテンシン系(RAS)の活性化と関係する。加えて、成人HFとも
類似して、小児HFは、ナトリウム利尿性ペプチド系の活性化の増加をもたらす。この病
態生理学的神経液性活性化は、成人および子供における収縮機能障害によるHFの進行に
重要な役割を果たしており、そのため体心室左室収縮機能障害があるこの小児HFサブセ
ットにおける心不全管理は、成人HFrEFと類似している。
に焦点を定め、そのサブセットは、LCZ696が、現在の標準的治療(ACEI)と比
較して有意な死亡率および病的状態利益を実証した(McMurray 2014)成人HFrEFと
類似の病態生理学も有する、より均一な小児HF集団である。
るエナラプリルに勝るLCZ696の有効性は、LCZ696が、左室駆出率(LVEF
)が低減している小児HF患者に対して臨床的意味のある利益を有するという強い理論的
根拠を提供する。収縮機能障害(またはLVEF低減)を伴う小児および成人HFの原因
論には違いがあるにもかかわらず、両集団間、特に症候性体心室左室収縮機能障害がある
小児患者の場合、病態生理学および臨床管理に共通点がある。
不全の防止または処置のための方法であって、第1の態様においてモル比1:1のサクビ
トリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与する
ステップを含む、方法を対象とする。
(i)バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩;および
(ii)サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物である。
[(A1)(A2)](Na+)y・×H2O(I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のバルサルタンであり;
A2は、陰イオン形態のサクビトリルであり;
Na+は、ナトリウムイオンであり;
yは、1から3であり;
xは、0から3である)
の化合物の形態で提供される。
ニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン
酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル
エート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物
(LCZ696)である。
に含む。
する医薬を製造するための上で定義した医薬組成物の使用を対象とする。
する上で定義した医薬組成物を対象とする。
の上で定義した医薬組成物の使用を対象とする。
想される。
あとに続く本明細書および請求項の全体を通じて、明確な記載がない限り、以下の用語
は以下の意味と定義される。以下の定義をそれぞれ独立に使用して、上もしくは下で使用
される一般用語の1つもしくは複数または(存在する範囲で)全てのより具体的な解釈を
提供し、したがって、より具体的な発明実施形態を定義することができる:
止することを指す。さらに、用語「防止」は、処置されるべき状態の前段階にある患者へ
の予防的投与を意味する。
される。
る、組織、系もしくは動物(ヒトを含む)の所望の生物学的および/または医学的応答を
誘発することになる薬物もしくは治療剤の量のことを指す。特に、用語「有効量」または
「治療有効量」とは、処置すべき状態、例えば慢性心不全の進行を停止もしくは低減させ
る、さもなければ状態を完全もしく部分的に治癒するまたは緩和的に作用する有効成分も
しくは薬剤の量のことを指す。
含むが、これに限定されない。好ましい患者は、ヒトである。
物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、またはそのプロドラッグを与える
ことを意味すると理解されるべきである。本方法の治療を実行するための本発明の組成物
の投与は、そのような処置または予防を必要とする対象に組成物中の化合物の治療有効量
を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の
リスク因子の使用によって決定される。個々の化合物の有効量は、その症例の主治医によ
る最終的な分析で決定されるが、処置すべき正確な疾患、患者が患っている疾患および他
の疾患または状態の重症度、選択した投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の
薬物および処置、ならびに医師の判断における他の因子などの因子によって決まる。
いる組織、系、対象またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発して、心房拡大
および/または再形成を特徴とする疾患および/またはそれらによって顕在化する疾患の
発病を防止する、組成物中の活性化合物の量を意味する。
のことを指す。
的な利益/リスク比と同程度の過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答および他の問題のあ
る合併症を伴わずに哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適切な化合物、材料、組成
物および/または剤形のことを指す。
よそ2から30mg、例えばおよそ4から9mg、例えばおよそ7mg、およびコーティ
ングした形態でおよそ2.2から32mg、例えばおよそ4.1から10mg、例えばお
よそ7.1から7.5mgの全体重量を持つ小さい錠剤を示す。小型錠剤は、本明細書に
定義される複数粒子の特定の形態である。それらは、粒子、顆粒またはビーズなど、他の
より小さい複数粒子からの調製を含めて、本明細書に記載の通り調製することができる。
小型錠剤は、錠剤用として当業者に公知の任意の形状、例えば円形であり、例えば約1.
25から3mmまたは本明細書の他の場所で定義済みの直径を有し;例えば凸状の上面お
よび凸状の下面を有する円筒状であり、円筒状の直径および高さは、互いに独立に例えば
、1から3mmまたは本明細書の他の場所で定義済みであり;または、例えば高さおよび
直径が、およそ等しく、1.25から3mm、または本明細書の他の場所で定義済みであ
る両凸小型錠剤であることができる。
機能的クラスの1つとして心不全症状の重症度を等級分けしている。NYHA分類は、処
置に対する応答を評価し、管理を指導するのに使用することができる重症度の標準的な説
明を提供するので、診療および研究において広く使用されている。症状の重症度および身
体的活動に基づくNew York Heart Association機能的分類:
クラスI:身体的活動の制限がない。通常の身体的活動が、過度の息切れ、疲労または
動悸を生じない。
クラスII:身体的活動が軽度に制限される。安静時は安定しているが、通常の身体的
活動で、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす。
クラスIII:身体的活動が著しく制限される。安静時は安定しているが、通常より少
ない身体的活動により、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす。
クラスIV:いかなる身体的活動も苦痛なく継続できない。安静時の症状が、存在し得
る。いかなる身体的活動が行われる場合も、苦痛が増加する。
悪化と関連し、収縮期心不全の患者によって経験される疾患特異的エンドポイントを反映
する。これらのエンドポイントは、この状態を改善する処置によって改変することができ
、その状態は、ACEI、アルドステロン拮抗薬およびβ−遮断薬などの薬物ならびに心
臓再同期化治療用の装置を用いる症例であることを一般に証明してきた。
:1の
(i)バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩;および
(ii)サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を含む組合せのことを指す。
ェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステルのINNで
ある。これは、(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プ
ロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸のプロドラッグである。サクビトリルは、
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,217,996号明細書に記述される
ものなど公知の方法によって調製することができる。
)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンである。バルサルタンもしくは(S)−
N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イ
ル]−メチル}−バリン)または薬学的に許容されるその塩は、商業的な供給元から購入
することができ、または米国特許第5,399,578号明細書および欧州特許第044
3983号明細書に記載のものなど公知の方法に従って調製することができ、その調製の
教示は参照により本明細書に組み込まれる。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形
態において遊離酸形態および任意の適切な塩形態で使用することができる。状況に応じて
、カルボン酸基のエステルまたは他の誘導体を用いることができ、ならびにテトラゾール
基の塩および誘導体を用いることができる。
(i)バルサルタン;および
(ii)サクビトリルまたはナトリウムまたはカルシウム塩など薬学的に許容されるそ
の塩、を含む。
[(A1)(A2)](Na+)y・×H2O(I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のバルサルタンであり;
A2は、陰イオン形態のサクビトリルであり;
Na+は、ナトリウムイオンであり;
yは、1から3、好ましくは1、2または3であり;
xは、0から3、好ましくは0、0.5、1、1.5、2、2.5または3である)
の化合物の形態で提供される。
トキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2
’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イ
ルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)である。
ルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−
3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフ
ェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物は、結晶形態
で存在する。
、または結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。
はLCZ696は、実質的に高純度であるまたは実質的に高純度形態である。本明細書で
は、「実質的に高純度」とは、少なくとも約90%純度、より好ましくは少なくとも約9
5%、最も好ましくは少なくとも約98%純度を指す。
固体、固体形態または固体状態は、結晶質、部分的結晶質、非晶質またはポリ非晶質、好
ましくは結晶形態であることができる。
クビトリルを含み、任意選択でリンカーを介して非共有結合性もしくは共有結合性結合に
よってそれらを一緒に連結している代替的な複合体または化合物を指すこともできる。
上で述べたように、この点において、臨床試験は、HFである子供においていかなる薬
物療法の予後利益も実証しなかった。したがって、心不全(HF)などの心臓血管疾患に
対して現在利用可能な治療法に代わるものとして子供に使用するための新規薬物の必要性
が強い。
ン)が、小児患者において心不全を改善または低減させるのに特に有益であり、それによ
ってLCZ696を、子供に現在利用可能な心臓血管の薬物と差別化できることをここに
開示する。
96は、小児HF患者においてグローバルランク(global rank)のエンドポイントを使
用して評価した通り心不全の処置に関してエナラプリルより優れている。
96は、カテゴリー1および2事象(例えば死およびHFの悪化)の複合の最初の出現ま
での時間を低減させるのにエナラプリルより優れている。
であり、LCZ696は、NYHA/Ross機能的クラスを改善するのにエナラプリル
より優れている。
したがって、本発明は、心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心
不全の防止または処置のための方法であって、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサ
ルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方
法を包含する。
る。
IもしくはIVの心不全を有するか、または患者は、6歳未満であり、Ross HF分
類II〜IVの心不全を有する。
(LVEF)、または≦20%の短縮率を有する。
筋症;家族性/遺伝性および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天
性代謝異常;ミトコンドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄
養性);虚血性(例えば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全
病因を有する。
IIIまたはIVと分類される慢性心不全を患っており、患者は、≦40%、好ましくは
≦35%の低減した左室駆出率(LVEF)を有する。
入院のリスクを低減させる。
治療有効量または予防有効量は、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビ
トリルおよびバルサルタンの組合せの1日の全用量を含む。
の治療有効量または予防有効量は、約2mg/kg患者体重から約8mg/kg体重、好
ましくはおよそ6mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの
組合せの1日の全用量を含む。その一実施形態において、モル比1:1のサクビトリルお
よびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、1.0、1.1、1.2、
1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、
2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、
3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、
4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、
5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、
6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、
7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9および8.0mg/kg患者
体重から選択される、特に6.2mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよび
バルサルタンの組合せの1日の全用量を含む。
、1日1〜2回、好ましくは1日2回患者に投与される。
の治療有効量または予防有効量は、1日2回投与の1回の用量約2mg/kg患者体重か
ら約4mg/kg体重、好ましくはおよそ3mg/kg体重の、モル比1:1のサクビト
リルおよびバルサルタンの組合せを含む。その一実施形態において、モル比1:1のサク
ビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、1日2回投与の
1回の用量0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9
、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9
、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9
、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9
、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9
および5.0mg/kg患者体重から選択される、特に3.1mg/kg体重の、モル比
1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む。
は、錠剤当たり3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサル
タン)をそれぞれ含有する小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100mgま
たは200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含
有する錠剤の形態で患者に投与される。
[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−
1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル
{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)
酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達される。
して、約10mgから約500mg、特に約400mgの、モル比1:1のサクビトリル
およびバルサルタンの組合せの1日の全用量を送達する。
せを用量50mg、100mgまたは200mgで1日1または2回送達する。言い換え
れば、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、個々の用量50mg
、100mgまたは200mgで1日1または2回患者に投与される。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量50mgは、サクビトリル
24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量100mgは、サクビトリ
ル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量200mgは、サクビトリ
ル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する。
り3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれ
ぞれ含有する小型錠剤の形態で患者に投与される。各患者に投与される正確な投薬量は、
上で述べるように体重に基づいて決定され、すなわち達成するためにモル比1:1のサク
ビトリルおよびバルサルタンの組合せの1日2回投与の1回の用量は、約2mg/kg患
者体重から約4mg/kg体重、好ましくはおよそ3mg/kg体重、特に3.1mg/
kg体重である。例えば、20kgの子供の場合、3mg/kgの単回用量が、1日2回
投与されるべき有効成分の組合せ60mg用量に対応する。3.1mg/kgの単回用量
は、1日2回投与される有効成分の組合せ62mg用量に対応する。
は50mg通常錠剤1個と小型錠剤3個に相当する。
は50mg通常錠剤1個と小型錠剤4個に相当する。
プセルは、定義済みの数の小型錠剤を含有することができる。前記数は、1、2、3、4
、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19
および20個から選択することができ;好ましくは、容器、好ましくはカプセルは、4個
または10個小型錠剤を含有する。
ンの組合せは、化合物[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−
エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−
2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−
イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送
達され、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgは、LCZ696およそ
56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgは、LCZ696およ
そ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgは、LCZ696およ
そ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgは、LCZ696
およそ3.534mgに対応する。
つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される。
たは低減させるために標準的治療処置を同時に受けている。
抗薬および/または利尿薬の安定な用量による処置を含む。
ルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む。
− 本発明によって使用する医薬を製造するための、本明細書に定義されたサクビトリ
ルおよびバルサルタンをモル比1:1で含む医薬組成物の使用、
− 本発明による本明細書に定義されるサクビトリルおよびバルサルタンをモル比1:
1で含む医薬組成物の使用、
− 本発明による使用のために本明細書に定義されるサクビトリルおよびバルサルタン
をモル比1:1で含む医薬組成物に等しく適用できる。
によるヒト小児患者における心不全の防止または処置に使用するための医薬組成物、本発
明によるヒト小児患者における心不全の防止または処置のための医薬組成物の使用、なら
びに本発明によるヒト小児患者における心不全の防止または処置のための医薬を製造する
ための医薬組成物の使用に等しく適用され得る。
見なすものとする。
限定するものとして解釈されるべきでない。
好ましい実施形態において、本発明は、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4
−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S
)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)
ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(化合物
LCZ696)の治療有効量を含む使用のための医薬組成物を包含する。そのような化合
物および医薬組成物については、国際公開第2007/056546号パンフレットおよ
び国際公開第2009/061713号パンフレットにこれまでに開示されており、その
調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
ロドラッグサクビトリル、すなわち、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(
4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチル
エステルもしくはNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)
−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、または薬学
的に許容されるその塩、およびアンギオテンシン受容体遮断薬バルサルタンまたは薬学的
に許容されるその塩を含む。そのような組合せは、例えば国際特許出願公開第2003/
059345号パンフレット内に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。
ール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリン)または薬学的に許容さ
れるその塩は、商業的な供給元から購入することができ、または米国特許第5,399,
578号明細書および欧州特許第0443983号明細書に記載のものなど公知の方法に
従って調製することができ、その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。バル
サルタンは、本発明のある特定の実施形態においてその遊離酸形態および任意の適切な塩
形態で使用することができる。状況に応じて、カルボン酸基のエステルまたは他の誘導体
を用いることができ、テトラゾール基の塩および誘導体を用いることができる。
4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエ
ステルまたは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4(3−カルボキシ−プロピ
オニルアミノ)−2−メチルペンタン酸は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許
第5,217,996号明細書に記載されるものなど公知の方法によって調製することが
できる。
哺乳動物(温血動物)への経口または直腸などの腸内、および非経口投与に適切なもので
あり、単独でまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、特に腸内もしくは非経
口適用に適した担体と組み合わせて、薬理学的活性化合物の治療有効量を含む。
しくは90%、または約1%から約60%含有する。それぞれの場合において本明細書で
は用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の10%以内、より好ましくは5
%以内の意味を有するものとする。
剤、棒剤、小袋剤、顆粒剤、シロップ剤、水溶性もしくは油性懸濁剤または坐剤さらにア
ンプル剤などの単位用量形態のものである。これらは、それ自体公知の手法、例えば、従
来通りの混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により調製される。したがって、経
口使用のための医薬製剤は、固形担体と有効成分を組み合わせることによって得ることが
でき、望む場合、得られた混合物を顆粒化し、混合物または顆粒を加工し、望む場合また
は必要に応じて、適切な賦形剤の添加後に錠剤または糖衣錠核を得る。
えばリン酸カルシウム;崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム;結合剤、例えば微結晶性セルロースまたは、ポリビニルピロリドン、
および当業者に公知の他の任意の成分から形成することができる。同様に、カプセル剤、
例えば、賦形剤の添加有りまたは無しで活性化合物を含有する硬もしくは柔ゼラチンカプ
セル剤は、公知の方法によって調製することができる。カプセルの内容物は、活性化合物
の持続的放出を提供するように公知の方法を使用して製剤化することができる。
の非毒性懸濁化剤の存在下で水性媒体中に活性化合物を含有する水溶性懸濁剤および適切
な植物油、例えばラッカセイ油中に活性化合物を含有する油性懸濁剤がある。
剤は、患者に直接摂取されてもよく、または摂取前に適切な液状担体(例えば水)に添加
されてもよい。顆粒剤は、崩壊剤、例えば液体媒体中での分散を容易にするために酸と炭
酸塩または重炭酸塩とから形成される発泡性対を含有することができる。
成物中の特定の化合物およびその投与経路によって変動することになる。それは、個々の
患者の年齢、体重および応答によっても変動することになる。
−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル
)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾー
ル−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミ
ペンタ水和物(LCZ696)を含む実施形態において、治療剤サクビトリルおよびバル
サルタンの単位用量は、合わせて1日当たり40mgから400mg(例えば、50mg
、100mg、200mg、400mg)など約1から約1000mgの範囲になる。別
法としてより低用量、例えば1日当たり用量0.5から100mg;0.5から50mg
;または0.5から20mgを与えることができる。注記として、2つの薬剤サクビトリ
ルおよびバルサルタン100mgを送達するLCZ696 100mgの単位用量は、[
3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1
−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{
2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪
酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物113.1mgに相当する。それに応じて、単位用量
50mgは、56.6mg、単位用量200mgは、226.2mg、および単位用量4
00mgは、452.4mgの[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチ
ル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−
メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル
−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物をそれぞれ必要とす
る。
ぞれの塩の合計の投薬量は、40mgから400mgなど約1から約1000mgの範囲
になり、それだけには限らないが5mg、20mg、25mg、40mg、50mg、8
0mg、100mg、200mg、400mg、800mgおよび1000mgを含むこ
とになる。個々の化合物サクビトリルおよびバルサルタンのそのような投薬量は、治療有
効量または投薬強度と見なすことができる。医薬組成物中の各化合物の量の比率は、好ま
しくはモル比約1:1である。治療効果を達成するために、医薬組成物中の各化合物の量
の比率は、好ましくはモル比約1:1である。好ましい実施形態において、個々の化合物
サクビトリルおよびバルサルタンの投薬量は、用量50mg、100mg、200mgま
たは400mgのLCZ696を含む医薬組成物と同じ分子の量に対応する。例えば、L
CZ696の用量200mgは、バルサルタンおよそ103mgおよびサクビトリル97
mgに相当する。
剤は、有効成分の有効量を含有し、小型錠剤当たり約2mgから約5mgの間、特に小型
錠剤当たり約2.5mgから4.0mgの間であり、モル比1:1のバルサルタン(遊離
酸)およびサクビトリル(遊離酸)を組み合わせたそれぞれの量に対応する。好ましい一
実施形態において、各小型錠剤は、定義したように錠剤当たり3.125mgの量の有効
成分を含有する。
有効量は、複合体中に含まれるナトリウムおよび結合水の重量を含まない2つの有効成分
サクビトリルおよびバルサルタンの重量に基づき;すなわち、小型錠剤中のLCZ696
の有効量は、LCZ696単位剤形当たり約2mgから約5mgの間、特に単位剤形当た
り約2.5mgから約4.0mgの間の範囲である。本発明の一実施形態において、各小
型錠剤は、定義した通りLCZ696 3.125mgの量を含有する。ナトリウムおよ
び水和水を考慮すると、前記小型錠剤は、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4
−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S
)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)
ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物を錠剤当
たり約3mgから約4mgの間、好ましくは約3.534mg含有する。
放出体として、1日当たり任意の回数、すなわち1日1回(q.d.)、2回(b.i.
d.)、3回、4回、等で投与することができる。好ましくは、医薬組成物は1日2回(
b.i.d.)投与される。対応する用量は、例えば、朝、正午または夕方に服用するこ
とができる。
以下の実施形態はそれぞれ、処置の方法請求ができない国のための代替的な請求言語を
表し、第2の医学的使用請求は、いわゆるスイス型形式でなければならない:
1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を含む
医薬組成物。
使用のための医薬組成物。
1または2による使用のための医薬組成物。
IVの心不全を有するか、または患者が6歳未満であり、Ross HF分類II〜IV
の心不全を有する、実施形態1から3のいずれか1つによる使用のための医薬組成物。
または≦20%の短縮率を有する、実施形態1から4のいずれか1つによる使用のための
医薬組成物。
/遺伝性および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天性代謝異常;
ミトコンドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性);虚血
性(例えば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する
、実施形態1から5のいずれか1つによる使用のための医薬組成物。
IVと分類される慢性心不全を患っており、患者が、≦40%、好ましくは≦35%の低
減した左室駆出率(LVEF)を有する、実施形態1から6のいずれか1つによる使用の
ための医薬組成物。
低減させる、先行する実施形態1から7のいずれか1つによる使用のための医薬組成物。
−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−
ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2
’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸
]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達される、先行する実施形
態1から8のいずれか1つによる使用のための医薬組成物。
または予防有効量が、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビトリルおよ
びバルサルタンの組合せの1日の全用量を含む、先行する実施形態1から9のいずれかに
よる使用のための医薬組成物。
または予防有効量が、約2mg/kg患者体重から約8mg/kg体重、好ましくはおよ
そ6mg/kg体重、特に6.2mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよび
バルサルタンの組合せの1日の全用量を含む、先行する実施形態1から10のいずれかに
よる使用のための医薬組成物。
たは2回、好ましくは1日2回患者に投与される、先行する実施形態1から11のいずれ
かによる使用のための医薬組成物。
または予防有効量が、1日2回投与の1回の用量約2mg/kg患者体重から約4mg/
kg体重、好ましくはおよそ3mg/kg体重、特に3.1mg/kg体重の、モル比1
:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む、先行する実施形態2から12の
いずれか1つによる使用のための医薬組成物。
り3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれ
ぞれ含有する1つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100
mgまたは200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれ
ぞれ含有する錠剤の形態で患者に投与される、先行する実施形態2から13のいずれか1
つによる使用のための医薬組成物。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量50mgが、サクビトリル
24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量100mgが、サクビトリ
ル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量200mgが、サクビトリ
ル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、
実施形態14による使用のための医薬組成物。
(1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチ
ルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’
−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3
ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達され、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ
56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およ
そ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およ
そ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696
およそ3.534mgに対応する、実施形態15による使用のための医薬組成物。
形態1から16のいずれか1つによる使用のための医薬組成物。
させるために標準的治療処置を同時に受けている、先行する実施形態1から17のいずれ
か1つによる使用のための医薬組成物。
または利尿薬の安定な用量による処置を含む、実施形態18による使用のための医薬組成
物。
拮抗薬の安定な用量による処置を含む、実施形態18による使用のための医薬組成物。
るための、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または
予防有効量を含む医薬組成物の使用。
よる医薬組成物の使用。
態21または22による医薬組成物の使用。
はIVの心不全を有するか、または患者が6歳未満であり、Ross HF分類II〜I
Vの心不全を有する、実施形態21から23のいずれか1つによる医薬組成物の使用。
、または≦20%の短縮率を有する、実施形態21から24のいずれか1つによる医薬組
成物の使用。
性/遺伝性および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天性代謝異常
;ミトコンドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性);虚
血性(例えば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有す
る、実施形態21から25のいずれか1つによる医薬組成物の使用。
はIVと分類される慢性心不全を患っており、患者が、≦40%、好ましくは≦35%の
低減した左室駆出率(LVEF)を有する、先行する実施形態21から26のいずれか1
つによる医薬組成物の使用。
を低減させる、先行する実施形態21から27のいずれか1つによる医薬組成物の使用。
3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1
−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{
2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪
酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達される、先行する実施
形態21から28のいずれか1つによる医薬組成物の使用。
または予防有効量が、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビトリルおよ
びバルサルタンの組合せの1日の全用量を含む、先行する実施形態21から29のいずれ
か1つによる医薬組成物の使用。
または予防有効量が、約2mg/kg患者体重から約8mg/kg体重、好ましくはおよ
そ6mg/kg体重、特に6.2mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよび
バルサルタンの組合せの1日の全用量を含む、先行する実施形態21から30のいずれか
による医薬組成物の使用。
たは2回、好ましくは1日2回患者に投与される、先行する実施形態22から31のいず
れか1つによる医薬組成物の使用。
または予防有効量が、1日2回投与の1回の用量約2mg/kg患者体重から約4mg/
kg体重、好ましくはおよそ3mg/kg体重、特に3.1mg/kg体重の、モル比1
:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む、先行する実施形態22から32
のいずれか1つによる医薬組成物の使用。
り3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれ
ぞれ含有する1つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100
mgまたは200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれ
ぞれ含有する錠剤の形態で患者に投与される、先行する実施形態22から33のいずれか
1つによる医薬組成物の使用。
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量50mgが、サクビトリル
24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量100mgが、サクビトリ
ル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの用量200mgが、サクビトリ
ル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、
実施形態34による医薬組成物の使用。
(1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチ
ルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’
−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3
ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達され、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ
56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およ
そ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およ
そ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696
およそ3.534mgに対応する、実施形態34または35による医薬組成物の使用。
、先行する実施形態21から36のいずれか1つによる医薬組成物の使用。
させるために標準的治療処置を同時に受けている、先行する実施形態21から37のいず
れか1つによる医薬組成物の使用。
または利尿薬の安定な用量による処置を含む、実施形態38による医薬組成物の使用。
拮抗薬の安定な用量による処置を含む、実施形態38による医薬組成物の使用。
ない。
[実施例1]
めの単回用量研究、それに続くエナラプリルと比較したLCZ696の52週間の研究(
ClinicalTrials.gov識別子:NCT02678312)。
LCZ696とは、超分子複合体[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イル
メチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3
’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェ
ニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物を指す。この化
合物およびその医薬組成物については、国際公開第2007/056546号パンフレッ
トおよび国際公開第2009/061713号パンフレットにこれまでに開示されており
、その調製の教示を参照により本明細書に組み込まれる。
.11)阻害剤プロドラッグAHU377(N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル
)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸
エチルエステル)の分子部分およびアンギオテンシン受容体遮断薬バルサルタンを含む、
ファーストインクラスの医薬品であるアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤であ
る。AHU377は、酵素的切断によって、中性エンドペプチダーゼの活性な阻害剤であ
るLBQ657(N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニ
ルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸)へと代謝され、その酵素
は、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解を担う主要な酵素である。
これは、体心室左室収縮機能障害による心不全がある1カ月から18歳未満の小児患者
にける、LCZ696の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための多施設、非盲検
、単回用量研究、それに続き、LCZ696の有効性および安全性をエナラプリルと比較
して評価するための52週間の無作為二重盲検、並行群、活性対照研究である。
のように薬物LCZ696を吸収し、分布させ、除去するかを評価することである。これ
は、本研究の第2部のためにLCZ696の適当な用量を決定するのに役立つことになる
。特に、第1部において、非盲検試験は、連続した重複様式でおよび年齢群順序を下げな
がら3つの年齢群(群1:6から18歳未満;群2:1から6歳未満;群3:1カ月から
1歳未満)に層化された36名の小児HF患者(1カ月から18歳未満)において単回用
量LCZ696のPK/PDを決定することになる。患者が、6から18歳未満の年齢群
の最高と最低両方の中に登録されていることを確実にするために、群1においておよそ5
0%の患者が、6から11歳の年齢と登録されることになる。
量投与(N=6観察)次いでLCZ696 3.1mg/kgの単回用量投与(N=6観
察)後にLCZ696分析物のPKおよびPDを評価することになる。(群1のより高い
用量[3.1mg/kg]は、体重65kgの成人においてLCZ696用量およそ20
0mgに相当する。)
投与(N=6観察)次いでLCZ696 3.1mg/kgの単回用量投与(N=6観察
)後にLCZ696分析物のPKおよびPDを評価することになる。
用量投与(N=6観察)後にLCZ696分析物のPKおよびPDを評価することになる
。生理学に基づく薬物動態学的(PBPK)模擬実験は、この年齢群においてより高い曝
露を予測するので、群3においてより高い用量(3.1mg/kg)は、評価されないこ
とになる。
察)、次いで3.1mg/kg(N=6観察)用量(より低用量しか受けていない群3を
除く)の単回用量投与後に、各年齢群において評価されることになる。サクビトリル/バ
ルサルタン単回用量0.8mg/kg処置を受ける患者は、その後サクビトリル/バルサ
ルタン3.1mg/kg用量を受ける選択肢も有することになる。0.8mg/kg用量
を受けた患者が、3.1mg/kg用量を受ける資格を得ないまたは辞退する場合、追加
の患者が集められて、3.1mg/kg用量を受けることになる。
なる。
Z696の有効性および安全性を比較することである。特に、第2部は、52週間の無作
為、二重盲検、並行群、活性対照研究である。継続期間により、成長中の子供における1
年間の成長および安全性データを得られることになる。年齢およびNYHA/Ross分
類によって層化した適格患者(N=360)が、LCZ696またはエナラプリルに無作
為化されることになる(標的用量:0.2mg/kg bid;最大10mg bid)
。これらの患者に対して検証された有効性エンドポイントの不足は、死などの臨床事象な
らびに緊急の心臓移植に関するリスト/機械的生命維持;HFの悪化;ならびに機能的評
価(NYHA/Ross)および患者の報告によるQoL予後の指標に基づいて患者を(
最悪から最良の予後に)順位付けすることによって得られる新規のグローバルランクの一
次エンドポイントの開発を導いた。
この研究の目的は、小児心不全(HF)患者(1カ月から18歳未満)が、52週間の
処置継続期間にわたってエナラプリルと比較してLCZ696でより大きな臨床処置利益
を得ることになるかどうかを決定することである。この研究は、2つの部分を含む。第1
部は、第2部の用量を決定することになる。第2部は、エナラプリルと比較してLCZ6
96の有効性および安全性を評価することになる。
第1部:主たる目的は、小児HF患者における単回の上行用量投与後にLCZ696の
薬物動態(PK)および薬効学(PD)を決定することである。
ンドポイントを使用して評価した通り心不全の処置に対してエナラプリルより優れている
かどうか決定することである。
第2部:LCZ696が、カテゴリー1および2事象(例えば死およびHFの悪化)の
複合の最初の出現までの時間を低減させるのにエナラプリルより優れているかどうか決定
する、表1を参照のこと。
ルより優れているかどうか決定する、表2を参照のこと。
改善するのにエナラプリルより優れているかどうか決定する。
忍容性を評価する
研究集団は、体心室左室収縮機能障害がある1カ月から18歳未満の小児HF患者、入
院患者または外来患者からなり;第1部において少なくとも18名および最高36名の患
者を含み;第2部において世界中の施設で360名の患者を無作為化する。第1部および
第2部について、患者は、年齢に基づいて3つの群に分けられることになる:群1:6か
ら18歳未満;群2:1から6歳未満;群3:1カ月から1歳未満。
研究資格がある性別:両方
健常ボランティアの受け入れ:なし
・左室収縮機能障害に起因し、慢性のHF治療を受けている慢性心不全(新たに診断さ
れない場合)
・NYHA分類II〜IV(年長児:6から18歳未満)またはRoss CHF分類
II〜IV(低年齢児:6歳未満)
・体心室左室駆出率≦40%または短縮率≦20%
・第1部研究について:患者は、少なくともエナラプリル0.2mg/kgの同等物を
服用しなければならない
・体心室左室と両室の生理学
・単心室または体心室右室の患者
・心臓移植に挙げられている(全米臓器配分ネットワークステータス1Aとして)また
は移植を待つために(変力薬投与中のまたは補助人工心臓をつけながら)入院している患
者
・薬物または装置治療では制御の効かない持続性または症候性心室リズム障害
・先天性心臓/心臓血管疾患に対する矯正心臓血管手術または矯正経皮介入から3カ月
以内の患者
・未手術の閉塞性または重度逆流弁膜性心疾患、または重大な体心室流出路閉塞または
大動脈弓閉塞の患者
・拘束型または肥大型心筋症の患者
・活動性心筋炎
・腎血管性高血圧
・中等度から重度の閉塞性肺疾患
・血清カリウム>5.3mmol/L
・血管性浮腫の既往歴
・ACEI/ARBに対するアレルギーまたは過敏症
第1部:
一次転帰指標:
LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)の薬物動態:
・血漿中最大薬物濃度(Cmax)[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8、1
0および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、Cmax
が、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決
定されることになる。
・最大血漿中濃度(Tmax)までの時間[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、
8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、T
maxが、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)につ
いて決定されることになる。
・時間0から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積(AUCinf)および時間0
から終わりまでの血漿中濃度−時間曲線下エリア(AUClast)[時間枠:投薬後0
、0.5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使
用することによって、AUCinfおよびAUClastが、LCZ696分析物(サク
ビトリル、LBQ657およびバルサルタン)について決定されることになる。
・血漿からのクリアランス(CL/F)[時間枠:投薬後0、0.5、1、2、4、8
、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用することによって、CL
/Fが、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657およびバルサルタン)につい
て決定されることになる。
・薬物濃度が半分に低下するのに必要な時間(T 1/2)[時間枠:投薬後0、0.
5、1、2、4、8、10および任意で24時間]。ノンコンパートメント法を使用する
ことによって、T 1/2が、LCZ696分析物(サクビトリル、LBQ657および
バルサルタン)について決定されることになる
・血漿N末端プロ脳ナトリウム利尿性ペプチド(NTproBNP)[時間枠:投薬後
0、4、8、任意で24時間]。投薬24時間後は、血液容積制限によって任意である。
・血漿環状グアノシン一リン酸(cGMP)[時間枠:投薬後0、4、8、任意で24
時間]。投薬24時間後は、血液容積制限によって任意である。
・尿cGMP[時間枠:投薬後4から8時間の間]。0時間(投薬前)での尿サンプル
および別の尿サンプルが、投薬後4〜8時間の間採取されることになる。
・血漿B型ナトリウム利尿性ペプチド(BNP)[時間枠:0(投薬前)、投薬後4お
よび8時間]
一次転帰指標:
グローバルランキングに基づいて各カテゴリーに分けられる患者のパーセンテージ[時間
枠:52週間まで]
グローバルランキングは、死などの臨床事象、緊急の心臓移植に関するリスト、研究終
了時の機械的生命維持要件、心不全(HF)の悪化、ニューヨーク心臓協会(NYHA)
/Ross、重症度についての患者の全体的な印象(PGIS)、小児クオリティオブラ
イフ目録(PedsQL)身体機能ドメインに基づく。一次エンドポイントは、最悪から
最良の予後に順位付けされる5つのカテゴリーに基づいて得られることになる。
カテゴリー1またはカテゴリー2事象の最初の出現までの時間[時間枠:52週間]:
カテゴリー1:死;心臓移植または同等のものに関する全米臓器配分ネットワーク(UN
OS)ステータス1Aリスト;研究終了時の生命維持のための補助人工心臓(VAD)/
膜型人工肺体外循環(ECMO)/人工呼吸要件。カテゴリー2:HFの悪化(WHF)
;HF治療の強化を必要とするWHFの徴候および症状によって定義される
インから52週間]、NYHA/Ross機能的クラスは、52週間の二重盲検処置を通
して比較されることになる。重症度についての患者の全体的な印象スコア(PGIS)ス
ケールにおけるベースラインからの変化[時間枠:ベースラインから52週間]。PGI
Sスケールは、52週間の二重盲検処置を通してLCZ696およびエナラプリルについ
て比較されることになる
定常状態における血漿からのクリアランス(CL、ss)[時間枠:2、12、52週]
。定常状態集団PKパラメータクリアランスを推定して、モデルに使用することになる。
定常状態における分布容積[時間枠:2、12、52週]。分布の定常状態集団PKパラ
メータ容積を推定して、モデルに使用することになる。
定常状態における吸収速度定数(Ka、ss)[時間枠:2、12、52週]。定常状態
集団PKパラメータKaを推定して、モデルに使用することになる。
定常状態で薬物濃度が半分に低下するのに必要な時間(T 1/2,ss)[時間枠:2
、12、52週]。定常状態集団PKパラメータT 1/2を推定して、モデルに使用す
ることになる。
定常状態における血漿中最大薬物濃度(Cmax、ss)[時間枠:2、12、52週]
。定常状態集団PKパラメータCmaxを推定して、モデルに使用することになる。
定常状態において投薬間隔の間に観察される最低血漿中濃度、(Cmin、ss)[時間
枠:2、12、52週]定常状態集団PKパラメータCminを推定して、モデルに使用
することになる。
定常状態で時間0から投与間隔タウの終わりまでの血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC
tau,ss)[時間枠:2、12、52週]定常状態集団PKパラメータAUCを推定
して、モデルに使用することになる。
以下の態様が提供される。
[1] 心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置のための方法であって、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[2] 前記ヒト小児患者が、1カ月から18歳未満の年齢である、上記[1]に記載の方法。
[3] 前記患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4] 前記患者が、6から18歳未満であり、NYHAクラスII、IIIもしくはIVの心不全を有するか、または前記患者が、6歳未満であり、Ross HF分類II〜IVの心不全を有する、上記[1]から[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5] 前記患者が、≦40%、好ましくは≦35の体心室左室駆出率(LVEF)、または≦20%の短縮率を有する、上記[1]から[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6] 前記患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形;特発性心筋症;家族性/遺伝性および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天性代謝異常;ミトコンドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性);虚血性(例えば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する、上記[1]から[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記患者が、左室収縮機能障害に起因し、NYHAクラスII、IIIまたはIVと分類される慢性心不全を患っており、前記患者が、≦40%、好ましくは≦35%の低減した左室駆出率(LVEF)を有する、上記[1]から[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、上記[1]から[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、化合物[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達される、上記[1]から[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記予防有効量が、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、上記[1]から[9]のいずれか一項に記載の方法。
[11] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記予防有効量が、約2mg/kg患者体重から約8mg/kg体重、好ましくはおよそ6mg/kg体重、特に6.2mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、上記[1]から[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、1日1または2回、好ましくは1日2回前記患者に投与される、上記[1]から[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または予防有効量が、1日2回投与の1回の用量約2mg/kg患者体重から約4mg/kg体重、好ましくはおよそ3mg/kg体重、特に3.1mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを含む、上記[1]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、錠剤当たり3.125mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有する1つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100mgまたは200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有する錠剤の形態で前記患者に投与される、上記[1]から[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15] a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに対応する、上記[14]に記載の方法。
[16] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンが、化合物、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達され、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およそ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およそ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696およそ3.534mgに対応する、上記[15]に記載の方法。
[17] モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、1つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される、上記[1]から[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18] 前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、上記[1]から[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19] 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および/または利尿薬の安定な用量による処置を含む、上記[18]に記載の方法。
[20] 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、上記[18]に記載の方法。
Claims (20)
- 心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置の
ための方法であって、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有
効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。 - 前記ヒト小児患者が、1カ月から18歳未満の年齢である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている、請求項1または2
に記載の方法。 - 前記患者が、6から18歳未満であり、NYHAクラスII、IIIもしくはIVの心
不全を有するか、または前記患者が、6歳未満であり、Ross HF分類II〜IVの
心不全を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、≦40%、好ましくは≦35の体心室左室駆出率(LVEF)、または≦
20%の短縮率を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形;特発性心筋症;家族性/遺伝性
および/または遺伝的心筋症;心筋炎の既往歴;神経筋障害;先天性代謝異常;ミトコン
ドリア障害;後天的(化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性);虚血性(例え
ば川崎病、術後);ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する、請求項
1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、左室収縮機能障害に起因し、NYHAクラスII、IIIまたはIVと分
類される慢性心不全を患っており、前記患者が、≦40%、好ましくは≦35%の低減し
た左室駆出率(LVEF)を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させ
る、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、化合物[3−((1
S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカ
ルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(
テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナト
リウムヘミペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達される、請求項1から8のいずれ
か一項に記載の方法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記
予防有効量が、約10mgから約500mgの、モル比1:1のサクビトリルおよびバル
サルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方
法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記
予防有効量が、約2mg/kg患者体重から約8mg/kg体重、好ましくはおよそ6m
g/kg体重、特に6.2mg/kg体重の、モル比1:1のサクビトリルおよびバルサ
ルタンの前記組合せの1日の全用量を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方
法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、1日1または2回、
好ましくは1日2回前記患者に投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方
法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または予防
有効量が、1日2回投与の1回の用量約2mg/kg患者体重から約4mg/kg体重、
好ましくはおよそ3mg/kg体重、特に3.1mg/kg体重の、モル比1:1のサク
ビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを含む、請求項1から12のいずれか一項に記
載の方法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、錠剤当たり3.12
5mgの有効成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有す
る1つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり50mg、100mgまたは
200mgの成分(モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)をそれぞれ含有す
る錠剤の形態で前記患者に投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。 - a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、サクビトリル24m
gおよびバルサルタン26mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、サクビトリル49
mgおよびバルサルタン51mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、サクビトリル97
mgおよびバルサルタン103mgに対応する、請求項14に記載の方法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンが、化合物、[3−((1S,3R)
−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル
)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾー
ル−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]3ナトリウムヘミ
ペンタ水和物(LCZ696)の形態で送達され、
a)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン50mgが、LCZ696およそ
56.6mgに対応し、
b)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン100mgが、LCZ696およ
そ113.1mgに対応し、
c)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン200mgが、LCZ696およ
そ226.2mgに対応し、
d)モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン3.125mgが、LCZ696
およそ3.534mgに対応する、請求項15に記載の方法。 - モル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、1つまたは複数の薬
学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される、請求項1から16の
いずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標
準的治療処置を同時に受けている、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および/または利尿薬の
安定な用量による処置を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な
用量による処置を含む、請求項18に記載の方法。
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Cited By (1)
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-
2020
- 2020-10-09 JP JP2020171112A patent/JP2021020917A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115144505A (zh) * | 2022-07-22 | 2022-10-04 | 四川大学华西医院 | Uplc-ms/ms法同时测定人尿液中缬沙坦、沙库巴曲及其代谢物浓度的方法 |
CN115144505B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-01-19 | 四川大学华西医院 | Uplc-ms/ms法同时测定人尿液中缬沙坦、沙库巴曲及其代谢物浓度的方法 |
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