CN117715639A - Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途 - Google Patents
Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种或多种SGLT‑2抑制剂或其药学上可接受的形式用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是兽医学领域。本发明涉及一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式在预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病中的用途。
背景技术
慢性肾病(CKD)是伴侣动物，尤其是食肉动物如猫和犬中的发病率和死亡率的主要原因，具有在老年中基本上增加的在猫中1.0–3.0％的患病率和在犬中0.5–1.0％的患病率。与CKD相关的肾单位损伤通常是不可逆的，并且经常是进行性的。
国际肾脏权益协会(IRiS)最初基于在水合的稳定患者中至少两次进行评价的空腹血肌酐或空腹血对称二甲基精氨酸(SDMA)浓度或(优选地)两者，将CKD分类为不同阶段。然后基于蛋白尿和血压将患者再分成下述阶段：
1-血肌酐正常或者血SDMA正常或轻度升高。存在一些其它肾脏异常(肾脏触诊或肾脏影像学发现异常、肾源性蛋白尿、肾脏活组织检查结果异常、连续收集的样品中的血肌酐或SDMA浓度升高)。持续升高的血SDMA浓度(>14μg/dl)可以用于诊断早期CKD。
2-肌酐正常或轻度升高，轻度肾性氮质血症(范围下限位于许多实验室的肌酐参考范围内，但肌酐浓度作为筛查测试的不灵敏性意味着肌酐值接近于参考上限的患者经常患有排泄障碍)。SDMA轻度增加。临床体征通常轻度或不存在。
3-中度肾性氮质血症。可能存在许多肾外体征，但其程度和严重程度可能不同。如果不存在体征，则病例可以被视为第3期早期，而许多或明显的全身体征的存在可能证明分类为第3期晚期。
4-全身临床体征和尿毒症危机的风险增加。
治疗监护标准通常由以下组成：靶向肾脏血流动力学的ACE抑制剂(例如依那普利)、钙通道阻滞剂(例如地尔硫卓和氨氯地平)、血管紧张素受体阻滞剂(例如替米沙坦)。另外，根据需要治疗临床体征(例如呕吐、恶心、体重减轻、食欲不振)，并且肾脏饮食可用于疾病的管理。
最先进的干预措施基于对通过肾脏状况诱导的继发性状况的对症治疗的独特途径的特殊作用。在人中，观察到在SGLT-2抑制剂的使用下的有益肾脏效应(DAPA-CKDClinicalTrials.gov编号，NCT03036150)。然而，对食肉动物如猫科动物和犬科动物的肾的直接作用仍是未知的。值得注意的是，在物种之间存在解剖学、生理学和病理生理学差异。通过比较猫与犬(猫中的1.0–3.0％和犬中的0.5–1.0％)和人(对于大多数第3期，在11至13％之间)相比的CKD患病率，关于此类差异的第一个证据变得显而易见。另外，与人和犬相比，具有明显蛋白尿的原发性肾小球病在猫中是非常罕见的发现，并且患有CKD的大多数老年猫没有原发性肾小球疾病的组织学证据。典型的组织学特征包括间质性炎症、肾小管萎缩和纤维化伴继发性肾小球硬化。另外，在人中，心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因，其中CKD被视为CVD风险的加速器和CVD事件的独立危险因素。在CVD风险与肾小球滤过率(GFR)之间存在分级反相关，其不依赖于年龄、性别和其它危险因素。在非人哺乳动物例如食肉动物，如犬和猫中的情况并非如此，并且与人(冠状动脉疾病)中观察到的发病机制相比，心血管疾病(心肌病、瓣膜疾病)的发病机制显著不同。
Wheeler等人(Diabetes Ther(2020)11:2757–2774)综述了SGLT-2抑制剂在2型糖尿病人患者中的慢性肾病进展中的作用。
Dekkers and Gansevoort(Nephrol Dial Transplant(2020)35:i33–i42)描述了SGLT-2抑制剂在人中的非糖尿病肾病中的可能应用。
EP 3 508 222公开了用于消除衰老细胞的试剂或药物组合物，其包含SGLT2抑制剂。
WO 2021/092341公开了用于管理伴侣动物中的慢性肾病、高血压和心力衰竭的钠-葡萄糖连接的转运蛋白抑制剂。
尽管上述文献的公开内容，仍存在关于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的医学需求。
发明内容
本发明涉及一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的方法中。
本发明也预期包括以下：预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种肾脏病选自以下：肾发育不良、肾小球病、多囊性肾病、淀粉样变性、肾小管肾炎/肾小管间质性肾炎(TIN)、急性肾病、慢性肾病。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种肾脏病选自以下：急性肾病、慢性肾病。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种肾脏病选自以下：慢性肾病。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在另一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂选自以下：
(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，和
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且最优选地，R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化；
(2)由式(2)表示的维拉格列净：
(3)由式(3)表示的达格列净：
(4)由式(4)表示的卡格列净：
(5)由式(5)表示的恩格列净：
(6)由式(6)表示的鲁格列净：
(7)由式(7)表示的托格列净：
(8)由式(8)表示的伊格列净：
(9)由式(9)表示的埃格列净：
(10)由式(10)表示的阿格列净：
(11)由式(11)表示的瑞格列净：
(11A)由式(11A)表示的依碳酸瑞格列净：
(12)式(12)的噻吩衍生物
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)由式(13)表示的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
(16)由式(16)表示的索格列净：
(17)由式(17)表示的舍格列净：
(18)由式(18)表示的化合物：
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化；
(19)由式(19)表示的贝格列净：
(20)由式(20)表示的加格列净：
(21)由式(21)表示的荣格列净：
(22)万格列净。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中其药学上可接受的形式是一种或多种SGLT2抑制剂和一种或多种氨基酸，优选脯氨酸，更优选L-脯氨酸之间的晶体复合物；且最优选为一种或多种SGLT2抑制剂、L-脯氨酸和结晶水的共晶。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬是需要此类预防和/或治疗的非人哺乳动物患者；优选为需要此类预防和/或治疗的食肉动物患者；更优选为需要此类预防和/或治疗的猫患者或犬患者，甚至更优选为需要此类预防和/或治疗的非糖尿病猫患者或非糖尿病犬患者。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂经口、肠胃外、静脉内、皮下或肌内，优选经口施用。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量进行施用，优选以0.01mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量，更优选以0.01mg/kg体重至4mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至2mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量，最优选以0.05mg/kg体重(犬)或1.0mg/kg体重(猫)的剂量。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中此类一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式每天一次或两次进行施用。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是维拉格列净，其待作为单一SGLT-2抑制剂施用，优选经口施用，更优选以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量每天施用一次或两次，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量，最优选以0.05mg/kg体重(犬)或1.0mg/kg体重(猫)的剂量。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中作为单一SGLT-2抑制剂的维拉格列净以0.01mg/kg体重至1.0mg/kg体重的剂量每天一次，优选以0.05mg/kg体重(犬)或1.0mg/kg体重(猫)的剂量每天一次进行经口施用。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂将在施用一种或多种其它活性药物成分之前、之后或同时进行施用，所述其它活性药物成分优选地选自以下：另一种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式；一种或多种ACE抑制剂，例如贝那普利、雷米普利或依那普利；一种或多种钙通道阻滞剂，例如地尔硫卓或氨氯地平；一种或多种血管紧张素受体阻滞剂，例如替米沙坦；一种或多种钙通道增敏剂和/或正性肌力剂，例如匹莫苯和/或洋地黄生物碱；和/或一种或多种磷酸盐结合剂，例如壳聚糖。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
在又一个方面，本发明还涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述预防和/或治疗效应的特征在于下述临床和/或生物化学参数中的一种或多种：
-改善的肾效率，其特征在于蛋白尿的降低–以及血清SDMA和/或血清肌酐的降低和/或稳定；
-肝脏中的酮体产生增加，其特征在于3-羟基丁酸和/或相应的酰基肉碱即羟基丁酰肉碱的血浆水平升高、以及一种或多种支链氨基酸(例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的血浆水平升高；
-改善的血压；
-改善的水合状态；
-肾衰竭的延迟发作，优选至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月，或者一种或多种肾脏病，特别是慢性肾病的进展延迟和/或停止，和/或一种或多种肾脏病，特别是CKD的分类阶段的改善(例如从第III期到第II期)；
-非人哺乳动物患者的存活时间更长，优选至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月和/或更低的肾相关死亡率和/或发病率；
-改善的临床体征，例如降低的烦渴、多尿、呕吐和/或嗜睡；
-更高的生活质量。
本发明也预期包括以下：如本文公开和/或请求保护的预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的相应方法，以及如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT-2抑制剂用于制备用于预防和/或治疗非人哺乳动物例如食肉动物，特别是猫或犬中的一种或多种肾脏病的药剂的相应用途，所述方法包括将一种或多种SGLT-2抑制剂施用于此类非人哺乳动物，优选食肉动物，特别是猫或犬。
本发明进一步涉及用于如本文公开和/或请求保护的用途/方法的药物组合物，其包含如本文公开和/或请求保护的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式。
根据本发明的优点是下述中的一种或多种：
-改善的肾效率，其特征在于蛋白尿的降低–以及血清SDMA和/或血清肌酐的降低和/或稳定；
-肝脏中的酮体产生增加，其特征在于3-羟基丁酸和/或相应的酰基肉碱即羟基丁酰肉碱的血浆水平升高、以及一种或多种支链氨基酸(例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的血浆水平升高；
-改善的血压；
-改善的水合状态；
-肾衰竭的延迟发作，优选至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月，或者一种或多种肾脏病，特别是慢性肾病的进展延迟和/或停止，和/或一种或多种肾脏病，特别是CKD的分类阶段的改善(例如从第III期到第II期)；
-非人哺乳动物患者的存活时间更长，优选至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月和/或更低的肾相关死亡率和/或发病率；
-改善的临床体征，例如降低的烦渴、多尿、呕吐和/或嗜睡；
-更高的生活质量。
具体实施方式
在进一步详细描述本发明的实施方案之前，应当注意的是，如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。除非另有说明或本领域技术人员另外已知的，否则所有给定的范围和值都可以变化1％至5％，因此，术语“约”通常从说明书和权利要求中省略。尽管目前描述了优选的方法、装置和材料，但与本文描述的那些类似或等价的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试中。本文提到的所有出版物都通过引用并入本文，用于描述且公开如出版物中报道的可以与本发明结合使用的物质、赋形剂、载体和方法的目的。本文的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类公开。
在本发明的过程中，术语“食肉动物”和“主要食肉的非人哺乳动物”可互换使用。在一个优选实施方案中，食肉动物是主要食肉的非人哺乳动物，更优选犬科动物，特别是犬，和/或猫科动物，特别是猫。在另一个优选实施方案中，“非人哺乳动物”选自以下：牛科动物、犬科动物、山羊科动物、马科动物、猫科动物、兔类动物、绵羊科动物、猪科动物、啮齿类动物；更优选地选自以下：牛、母牛、犬、山羊、马、小马、驴、猫、绵羊、猪、兔、大鼠、小鼠；甚至更优选地选自以下：犬科动物和/或猫科动物；最优选地选自以下：犬和/或猫。
哺乳动物是一类脊椎动物，其雌性的特征在于具有乳腺，而雄性和雌性两者的特征在于汗腺、毛发、听力中使用的三个中耳骨和脑中的新皮质区域。在这一类内，胎盘是优选的，其特征在于在妊娠期间胎盘的使用。哺乳动物可以就其摄食而言进行进一步区分。一些哺乳动物以动物猎物为食-这是食肉性饮食(并且包括食虫性饮食)。其它哺乳动物，称为食草动物，以植物为食。杂食动物既吃猎物又吃植物。食肉哺乳动物具有简单的消化道，因为肉类中发现的蛋白质、脂质和矿物质几乎不需要专门的消化方式。另一方面，植物含有复杂的碳水化合物，例如纤维素。因此，食草动物的消化道是细菌的宿主，所述细菌发酵这些物质并且使得它们可用于消化。本发明尤其设计用于食肉动物和主要食肉的非人哺乳动物。此类哺乳动物尤其包括所有猫科动物(feliform)，例如家猫或大型猫，以及大多数犬科动物(caniform)，例如犬、狼和狐狸。由于伴侣动物在现代生活中的经济重要性，本发明尤其设计用于犬和/或猫。
在本发明的过程中，术语“肾发育不良”指一种罕见的肾畸形，其中存在肾但其发育是异常的，导致肾的组织学体系结构的畸形。
在本发明的过程中，术语“肾小球病”指具有或不具有伴随状况的肾小球肾炎的发生。
在本发明的过程中，术语“多囊性肾病”指其中充满液体的囊在肾的组织中发展的遗传性病症。
在本发明的过程中，术语“淀粉样变性”指其中称为淀粉样原纤维的异常蛋白质在(肾)组织中积累的一组疾病。
在本发明的过程中，术语“急性肾病”指突然发生的肾衰竭或肾损伤。
在本发明的过程中，术语“肾小管肾炎”和“肾小管间质性肾炎(TIN)”可互换使用，并且指可以导致慢性肾病(CKD)的急性肾损害(AKI)的频繁原因。TIN与免疫介导的通过炎症细胞的肾间质浸润相关，所述炎症细胞可能进展为纤维化。
在本发明的过程中，术语“慢性肾病(CKD)”指其中剩余肾功能不足以将肾小球滤过率维持在生理水平下的病理生理过程。它也可以定义为复杂的临床综合征，其基于肾的异常结构和功能，并且特征在于重量减轻、口臭、弱毛发质量、蛋白尿、高血压、氮质血症、多尿、烦渴、呕吐和贫血。它主要是由不同因素引发的由于肾单位损伤的进展的慢性状况，所述不同因素包括糖尿病、缺血性创伤、中毒性创伤、一些病毒感染和导致高血压的心脏状况。
用于根据本发明使用的SGLT-2抑制剂包括但不限于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，例如如WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940、WO 2009/022020or WO 2009/022008中所述的。
此外，用于根据本发明使用的一种或多种SGLT-2抑制剂可以选自下述化合物或其药学上可接受的形式：
(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，和
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且最优选地，R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化；
(2)由式(2)表示的维拉格列净：
/>
(3)由式(3)表示的达格列净：
(4)由式(4)表示的卡格列净：
(5)由式(5)表示的恩格列净：
(6)由式(6)表示的鲁格列净：
(7)由式(7)表示的托格列净：
(8)由式(8)表示的伊格列净：
(9)由式(9)表示的埃格列净：
/>
(10)由式(10)表示的阿格列净：
(11)由式(11)表示的瑞格列净：
(11A)由式(11A)表示的依碳酸瑞格列净：
(12)式(12)的噻吩衍生物
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)由式(13)表示的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；(16)由式(16)表示的索格列净：
(17)由式(17)表示的舍格列净：
(18)由式(18)表示的化合物：
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化；
(19)由式(19)表示的贝格列净：
(20)由式(20)表示的加格列净：
(21)由式(21)表示的荣格列净：
(22)万格列净。
如本文采用的，术语“维拉格列净”(velagliflozin)指具有上述结构的维拉格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物、其合成方法及其共晶例如在WO 2007/128749、WO 2014/016381和WO 2019/121509中进行描述。
如本文采用的，术语“达格列净”(dapagliflozin)指具有上述结构的达格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物及其合成方法例如在WO 03/099836中进行描述。优选的水合物、溶剂化物和晶形例如在专利申请WO 2008/116179和WO 2008/002824中进行描述。
如本文采用的，术语“卡格列净”(canagliflozin)指具有上述结构的卡格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物及其合成方法例如在WO 2005/012326和WO 2009/035969中进行描述。优选的水合物、溶剂化物和晶形例如在专利申请WO 2008/069327中进行描述。
如本文采用的，术语“恩格列净”(empagliflozin)指具有上述结构的恩格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物及其合成方法例如在WO 2005/092877、WO 2006/120208and WO 2011/039108中进行描述。优选的晶形例如在专利申请WO 2006/117359和WO 2011/039107中进行描述。
如本文采用的，术语“阿格列净”(atigliflozin)指具有上述结构的阿格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物及其合成方法例如在WO 2004/007517中进行描述。
如本文采用的，术语“伊格列净”(ipragliflozin)指具有上述结构的伊格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物及其合成方法例如在WO 2004/080990、WO 2005/012326和WO 2007/114475中进行描述。
如本文采用的，术语“托格列净”(tofogliflozin)指具有上述结构的托格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物及其合成方法例如在WO 2007/140191和WO 2008/013280中进行描述。
如本文采用的，术语“鲁格列净”(luseogliflozin)指具有上述结构的鲁格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。
如本文采用的，术语“埃格列净”(ertugliflozin)指具有上述结构的埃格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。该化合物例如在WO 2010/023594中进行描述。
如本文采用的，术语“瑞格列净”(remogliflozin)指具有上述结构的瑞格列净以及其药学上可接受的形式，包括瑞格列净的前药，特别是依碳酸瑞格列净，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。其合成方法例如在专利申请EP 1 213 296and EP 1 354 888中进行描述。
如本文采用的，术语“舍格列净”(sergliflozin)指具有上述结构的舍格列净以及其药学上可接受的形式，包括舍格列净的前药，特别是依碳酸舍格列净，包括其水合物和溶剂化物、及其晶形。用于其制造的方法例如在专利申请EP 1 344 780and EP 1 489 089中进行描述。
上式(16)的化合物，即索格列净，及其制造例如在WO 2008/042688或WO 2009/014970中进行描述。
优选的SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。任选地，此类一种或多种SGLT-2抑制剂中的吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团可以用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化。
更优选的是如本文上文公开的式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物。还更优选的是式(18)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物：
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；并且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化。
优选地，此类SGLT-2抑制剂是如式(2)中所示的维拉格列净。任选地，维拉格列净的β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团可以用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化。
因此，在一个优选实施方案中，根据本发明的至少一种SGLT-2抑制剂是在每种情况下如本文上文定义的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物SGLT-2抑制剂，优选式(1)，更优选式(18)，或者还更优选式(2)的SGLT-2抑制剂，即维拉格列净。
在本文中，除非另有说明，否则提及根据本发明的SGLT-2抑制剂和/或其用途涵盖了SGLT-2抑制剂的药学上可接受的形式。
根据本发明，可以使用例如式(1)，优选式(18)，更优选式(2)的SGLT-2抑制剂的任何药学上可接受的形式。例如可以使用晶形。前药形式也由本发明涵盖。
前药形式可以包括例如酯和/或水合物。术语“前药”还意欲包括任何共价键合的载体，当将前药施用于哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放本发明的活性化合物。本发明的化合物的前药可以通过以这样的方式修饰本发明的化合物中存在的官能团来制备，使得修饰在常规操作中或在体内切割为本发明的母体化合物。
用于根据本发明使用的晶形包括SGLT-2抑制剂与一种或多种氨基酸的复合物(参见例如WO 2014/016381)–所谓的共晶。用于此类用途的氨基酸可以是天然氨基酸。氨基酸可以是蛋白质氨基酸(包括L-羟脯氨酸)，或非蛋白质氨基酸。氨基酸可以是D-或L-氨基酸。在一些优选实施方案中，氨基酸是脯氨酸(L-脯氨酸和/或D-脯氨酸，优选L-脯氨酸)。例如，维拉格列净与脯氨酸(例如L-脯氨酸)和结晶水的晶体复合物/共晶是优选的。
因此，本文公开了在一种或多种天然氨基酸和SGLT-2抑制剂之间的晶体复合物/共晶，例如在一种或多种天然氨基酸和吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物SGLT-2抑制剂，优选式(1)，更优选式(18)或者还更优选式(2)的SGLT-2抑制剂(维拉格列净)之间的晶体复合物/共晶。
某种药物活性是在药物活性剂被批准作为药剂上市之前，它必须满足的基本先决条件。然而，存在药物活性剂必须遵守的各种另外要求。这些要求基于各种参数，所述参数与活性物质本身的性质有关。非限制性地，这些参数的实例是活性剂在各种环境条件下的稳定性、其在药物制剂的生产过程中的稳定性、以及活性剂在最终药剂组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应该是尽可能纯的，并且必须保证其在各种环境条件下的长期贮存的稳定性。这对于防止药物组合物的使用是必要的，例如，所述药物组合物除实际的活性物质之外还含有其分解产物。在此类情况下，药剂中的活性物质的含量可能低于指定的含量。
药剂在制剂中的均匀分布是一个关键因素，特别是当药剂必须以低剂量给予时。为了确保均匀分布，可以例如通过研磨将活性物质的粒径减小到合适的水平。因为必须尽可能避免由于研磨(或微粉化)的副作用的药物活性物质的分解，因此尽管在过程期间需要的艰苦条件，但必需的是活性物质在研磨过程自始至终应该是高度稳定的。只有当活性物质在研磨过程期间是足够稳定的时，才有可能以可重复的方式生产均质的药物制剂，其始终含有指定量的活性物质。
在用于制备所需药物制剂的研磨过程中可能出现的另一个问题是由该过程引起的能量输入以及在晶体的表面上的应力。在某些情况下，这可能导致多晶形变化、非晶化或晶格中的变化。由于药物制剂的药物质量要求活性物质应该始终具有相同的晶体形态，因此从这个角度来看，晶体活性物质的稳定性和性质也受到严格的要求。
药物活性物质的稳定性在药物组合物中对于确定特定药剂的贮存期限也是重要的；贮存期限是在其过程中药剂可以无需任何风险而施用的时间长度。因此，上述药物组合物中的药剂在各种贮存条件下的高稳定性对于患者和制造商均为另外的优点。
由于通过水的摄取引起的重量增加，水分的吸收降低了药物活性物质的含量。具有吸收水分的倾向的药物组合物在贮存期间必须防止受潮，例如通过添加合适的干燥剂或将药物贮存在其中防止受潮的环境中。因此，优选地，药物活性物质应该至多是轻微地吸湿性的。
此外，定义明确的晶形的可用性允许通过重结晶的原料药纯化。
除了上文指示的要求之外，一般应该记住，能够改善其物理和化学稳定性的药物组合物的固态的任何变化给出了超过相同药剂的不太稳定的形式的显著优点。
在天然氨基酸和SGLT-2抑制剂(例如吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或者式(1)或式(18)或特别是式(2)的SGLT-2抑制剂，即维拉格列净)之间的晶体复合物/共晶满足以上提到的重要要求。
用于根据本发明使用的SGLT-2抑制剂可以制备为药物组合物。它们可以制备为固体或液体制剂。在任一情况下，它们优选制备用于经口施用，优选为用于经口施用的液体形式(参见例如WO 2017/032799)。然而，SGLT-2抑制剂也可以例如制备用于肠胃外施用。固体制剂包括片剂、颗粒形式和其它固体形式例如栓剂。在固体制剂中，优选片剂和颗粒形式。
在本发明的含义内的药物组合物可以包含根据本发明的SGLT-2抑制剂和一种或多种赋形剂。可以使用允许或支持预期医学效应的任何赋形剂。此类赋形剂对于技术人员是可获得的。有用的赋形剂例如是抗粘剂(用于降低粉末(颗粒)和冲头面之间的粘附，并且因此防止粘在片剂冲头上)、结合剂(将成分固定在一起的溶液结合剂或干结合剂)、包衣(以保护片剂成分免于通过空气中的水分的变质，并且使得大片剂或味道不好的片剂更易于吞咽)、崩解剂(以允许片剂在稀释时破裂)、填料、稀释剂、香料、着色剂、助流剂(流动调节剂–以通过降低颗粒间摩擦和内聚力来促进粉末流动)、润滑剂(以防止成分结块并粘在片剂冲头或胶囊填充机上)、防腐剂、吸附剂、甜味剂等。
根据本发明的制剂例如固体制剂可以包含选自糖和糖醇的载体和/或崩解剂，例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素和纤维素衍生物，例如甲基纤维素等等。
用于适合于犬科动物的制剂的制造程序是本领域技术人员已知的，并且对于固体制剂包含例如直接压片、干法制粒和湿法制粒。在直接压片过程中，活性成分和所有其它赋形剂一起置于压片仪器中，所述压片仪器直接应用以将这种材料压制成片剂。所得到的片剂可以任选地随后进行包被，以便例如通过根据现有技术已知的材料在物理上和/或化学上保护其。
用于施用的单位，例如单一液体剂量或固体制剂单位例如片剂，可以包含0.1mg至10mg，或例如0.3mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg；或5至2500mg，或例如5至2000mg、5mg至1500mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg、或10-500mg用于根据本发明使用的SGLT-2抑制剂。如技术人员将理解的，在固体制剂或如本文公开的用于施用于非人哺乳动物(例如食肉动物，特别是猫和/或犬)的任何制剂中的SGLT-2抑制剂含量，可以与待治疗的此类非人哺乳动物的体重成比例地适当增加或减少。
在一个实施方案中，用于根据本发明使用的药物组合物设计用于经口或肠胃外施用，优选用于经口施用。尤其是通过赋形剂改善了经口施用，所述赋形剂改变了用于例如如所述的预期患者的药物组合物的气味和/或触觉性质。
当用于根据本发明使用的SGLT-2抑制剂配制用于经口施用时，优选的是赋形剂赋予致使制剂适合于施用于犬科动物的性质，例如适口性和/或咀嚼性。
还优选的是液体制剂。液体制剂可以是例如溶液、糖浆剂或悬浮液。它们可以直接施用于非人哺乳动物，例如犬科动物，或可以与非人哺乳动物，例如犬科动物的食物和/或饮料(例如饮用水等等)混合。液体制剂(类似于以颗粒形式的制剂)的一个优点是此类剂型允许精确的给药。例如，SGLT-2抑制剂可以与非人哺乳动物例如犬科动物的体重成比例地精确给药。液体制剂的典型组成是本领域技术人员已知的。
本领域技术人员可以确定用于本发明的用途的合适剂量。优选的给药单位包括mg/kg体重，即mg SGLT-2抑制剂/非人哺乳动物的体重。本发明的SGLT-2抑制剂可以以如下的剂量施用：例如0.01-10mg/kg体重/天，例如0.01-5mg/kg体重/天，例如0.01-4mg/kg体重/天，例如0.01-3mg/kg体重/天，例如0.01-2mg/kg体重/天，例如0.01-1.5mg/kg体重/天，例如0.01-1mg/kg体重/天，例如0.01-0.75mg/kg体重/天，例如0.01-0.5mg/kg体重/天，例如0.01-0.4mg/kg体重/天；或0.1至3.0mg/kg体重/天，优选0.2至2.0mg/kg体重/天，更优选0.1至1mg/kg体重/天或0.5至1mg/kg体重/天。在另一个优选实施方案中，剂量为0.01-1mg/kg体重/天，优选0.01-0.5mg/kg体重/天，更优选0.02-0.4mg/kg体重/天，例如0.03-0.3mg/kg体重/天。
本领域技术人员能够制备本发明的SGLT-2抑制剂用于根据所需剂量的施用。
实施例
下述实施例作用于进一步说明本发明；但这不应解释为本文公开的本发明的范围的限制。
实施例1探索性临床领域研究-猫
经由体格检查和生物标记物水平诊断有CKD(IRiS第3期)的客户拥有的患者每天一次用维拉格列净0.1mg/kg体重进行经口治疗。在研究期过程中，通过研究者在现场就诊期间定期检查体重、身体状况评分、生物标记物水平(肌酐和SDMA)、伴随状况的存在以及进一步用药的需要。检查的参数是肌酐和SDMA水平、蛋白尿、血压、生活质量和水合状态。另外，还观察变量如肾衰竭的延迟发作、猫患者的存活时间、IRiS分期进展以及肾脏相关的死亡率和/或发病率。研究结果确认了对肾功能的有益作用和疾病进展的延迟。
实施例2探索性临床领域研究-犬
经由体格检查和生物标记物水平诊断有CKD(IRiS第3期)的客户拥有的患者每天一次用维拉格列净0.3mg/kg体重进行经口治疗。在研究期过程中，通过研究者在现场就诊期间定期检查体重、身体状况评分、生物标记物水平(肌酐和SDMA)、蛋白尿、伴随状况的存在以及进一步用药的需要。检查的参数是肌酐和SDMA水平、蛋白尿、血压和水合状态。另外，还观察变量如肾衰竭的延迟发作、犬患者的存活时间、IRiS分期进展以及肾脏相关的死亡率和/或发病率。研究结果确认了对肾功能的有益作用和疾病进展的延迟。
实施例3患有CKD的猫中的探索性临床领域试验
临床试验在三个动物诊所进行。总体而言，在研究中包括9只患有慢性肾病(CKD)的猫，并且每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净经口治疗长达150天(取决于入选时间)。
如通过国际肾脏权益协会(IRIS2019)推荐的，CKD的诊断基于彼此相隔至少2周的血清肌酐浓度的两次测量(历史值和筛查，以及在禁食猫中在筛查时的值)。为了符合入选资格，血清肌酐水平需要≥2.2mg/dL，但<5.0mg/dL。
在研究自始至终的疾病分期按照IRIS CKD分期(IRIS2019)基于血清肌酐水平进行。
在入选时，9只猫中的5只处于第2期(病例200-001、200-005、200-006、300-003、300-008)，并且9只猫中的4只处于第3期(病例200-003、200-004、200-007、400-004)。
病例400-004–改善的：
病例400-004是一只12岁、绝育的、6.9kg、以肾脏饮食为食的欧洲猫。根据饲主，食欲正常，饮水行为过量，并且总体生活质量在筛查时良好。该猫在筛查时并未接受任何用药。报告了一项非严重不良事件(饲主报告的腹泻)。无需治疗在24小时内康复。该猫在研究自始至终并未接受任何伴随治疗。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的经口治疗的结果，临床体征以及生物化学参数证实了状况的改善(表1和2)。这基于血清肌酐和BUN浓度的减少。血清钾和磷酸盐水平保持在参考范围内。另外，总尿蛋白降低，而UPC比率保持在正常范围。根据饲主，饮水行为从过量改善到正常。维拉格列净在治疗下预计的尿糖(glucosuric)效应得到确认。
病例400-004完成了研究。
表1–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例400-004
表2–在研究就诊时的临床参数–病例400-004
病例300-008–稳定的：
病例300-008是一只12岁、2.5kg、绝育的、以标准饮食为食的欧洲猫。根据饲主，食欲正常，饮水行为过量，并且总体生活质量在筛查时良好。在筛查时，该猫并未接受任何用药。在研究期间并未报告不良事件。该猫在研究自始至终并未接受任何伴随治疗。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的结果，临床体征以及生物化学参数证实了状况的稳定。血清肌酐浓度保持稳定，并且血清钾和磷酸盐水平保持在参考范围(表3)。相应地，总尿蛋白和UPC比率保持在参考范围内。根据饲主的评价，饮水行为从过量改善到正常(表4)。维拉格列净在治疗下预计的尿糖效应得到确认。
病例300-008完成了研究。
表3–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例300-008
表4–在研究就诊时的临床参数-病例300-008
病例200-004–改善的：
病例200-004是一只14岁、3.9kg、绝育的、以肾脏饮食为食的波斯猫，其诊断有慢性肾病，IRIS第3期。根据饲主，食欲正常，饮水行为正常，并且总体生活质量在筛查时非常良好。据报告该猫患有在筛查之前的3个月内证实的三种预先存在的医学状况：牙垢、血尿和红细胞减少症，所有这些疾病在筛查时都持续存在。该猫随后分别接受了丁基东莨菪碱和β-葡聚糖-甲硫氨酸(methonin)4天(从第0天到第3天)和20天(从第1天到第20天)。在研究期间并未报告不良事件。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的结果，临床体征保持正常，而生物化学参数指示状况的改善。血清肌酐减少了临床相关量，因而改善了疾病的IRIS分期(从3到2(表5))。
根据饲主，生活质量保持非常良好。该猫的食欲和饮水行为在研究自始至终保持正常。(表6)。
病例200-004完成了研究。
表5–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例200-004
表6–在研究就诊时的临床参数-病例200-004
病例200-005-稳定的：
病例200-005是一只8岁、7.0kg、绝育的、以标准饮食为食的萨凡纳猫，其诊断有慢性肾病，IRIS第2期。根据饲主，食欲和饮水行为正常，并且总体生活质量在筛查时非常良好。在筛查时报告了一种预先存在的医学状况(在过去3个月内)：牙齿松动。该猫在研究自始至终并未接受任何伴随治疗。在包括之后并未报告不良事件。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的结果，临床体征以及生物化学参数证实了状况的稳定。血清肌酐减少，而BUN保持稳定(表7)。血清钾水平保持稳定。根据饲主，生活质量分类为良好。该猫的食欲和饮水行为在研究自始至终保持正常(表8)。维拉格列净在治疗下预计的尿糖效应得到确认。相应地，总尿蛋白降低，而UPC比率保持在0.1。
病例200-005完成了研究。
表7–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例200-005
表8–在研究就诊时的临床参数-病例200-005
病例200-001–稳定的：
病例200-001是一只14岁、2.8kg、绝育的、以肾脏饮食为食的波斯猫，其诊断有慢性肾病，IRIS第2期。根据饲主，食欲和饮水行为正常，并且总体生活质量在筛查时非常良好。在筛查时报告了三种预先存在的医学状况(在过去3个月内)：白内障、齿垢、呕吐。对于该患者报告了两种不良事件：一天的果胶反应性腹泻和胰腺炎，其用阿莫西林、泼尼松龙和磷酸盐阻滞剂进行治疗。该患者因胰腺炎而提前从研究中移除，所述胰腺炎是老年猫中的一种已知伴随疾病。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的结果，临床体征以及生物化学参数证实了状况的稳定。血清肌酐保持稳定，其中在第90天时的一次单一测量是增加的，而BUN保持稳定(表9)。血清钾水平下降到参考范围内。维拉格列净的预计尿糖效应得到确认。相应地，总尿蛋白降低。UPC从0.4改善到0.2。根据饲主，生活质量保持非常良好。该猫的食欲和饮水行为在研究自始至终保持正常(表10)。
表9–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例200-001
表10–在研究就诊时的临床参数-病例200-001
病例200-006–稳定的：
病例200-006是一只16岁、3.7kg、绝育的、以标准饮食为食的欧洲猫，其诊断有慢性肾病，IRIS第2期。根据饲主，食欲不佳，而饮水行为过量，并且总体生活质量在筛查时良好。关于预先存在的医学状况(在过去3个月内)，在筛查时报告了下述：重量减轻、进食延迟、白内障、牙龈炎。报告了三种不良事件：腹泻、呕吐以及膀胱炎。腹泻用果胶进行治疗，并且在24小时内消退。呕吐用硫酸钡，以及葡萄糖、盐水、维生素复合物和马罗匹坦的单次注射进行治疗。膀胱炎在就诊2之前不久得到诊断，并且用阿莫西林和安乃近进行治疗。分别地，腹泻在3天后消退，膀胱炎在2天后消退。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的结果，临床体征以及生物化学参数证实了稳定的状况。血清肌酐和BUN保持稳定(表11)。血清钾水平保持在参考范围内。维拉格列净在治疗下预计的尿糖效应得到确认。总尿蛋白和UPC保持在参考范围内。根据饲主，生活质量保持良好。该猫的食欲改善至正常，并且饮水行为改善至正常，但再次恶化至过量(可能是由于膀胱炎)(表12)。
总体而言，该猫的状况保持稳定。在就诊2和3时，处于用维拉格列净的治疗下的参数蛋白尿和水摄取的恶化可能与膀胱炎有关。
病例200-006完成了研究。
表11–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例200-006
表12–在研究就诊时的临床参数-病例200-006
病例200-007–稳定的：
病例200-007是一只18岁、4.1kg、绝育的、以标准饮食为食的欧洲猫，其诊断有慢性肾病，IRIS第3期。根据饲主，食欲正常，但饮水行为过量，并且总体生活质量在筛查时非常良好。在筛查时报告了下述预先存在的医学状况(在过去3个月内)：体重减轻、在左耳尖处的周长中的色素沉着增加、白内障、淋巴细胞减少症和白细胞减少症。对于该患者报告的不良事件包括3次呕吐、2次食欲不振和1次轻度贫血、白细胞减少症。呕吐和食欲不振的治疗包括盐水、葡萄糖、马罗匹坦、泼尼松龙、丁基东莨菪碱、盐酸赛庚啶、奥美拉唑和阿莫西林克拉维酸的单次施用。
作为每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的结果，饮水行为改善至正常，而生活质量从非常良好变为良好(表14)。血清肌酐水平轻度升高(表13)。血清钾水平保持稳定在参考范围内。维拉格列净在治疗下预计的尿糖效应得到确认。总尿蛋白和UPC轻度升高。
基于CKD的更晚期，该猫的状况可以被视为稳定的并且在关于所评估疾病的预计范围内。
病例200-007完成了研究。
表13–在研究就诊时的实验室值和IRIS分期-病例200-007
表14–在研究就诊时的临床参数-病例200-007
概括：
慢性肾病是一种进行性疾病，其特征在于肾功能下降。受影响的猫显示了不可预测的疾病病程，具有在失代偿前肾功能稳定的时期。疾病相关的氮质血症和临床体征仅在晚期才变得显而易见，此时75％或更多的肾组织受到影响。肾功能的改善是不可预计的。由于疾病的进展，并未预计临床体征的改善，除非进行肾脏治疗。
CKD相关并发症包括全身性高血压、肾性继发性甲状旁腺功能亢进、低钾血症、贫血和代谢性酸中毒。所鉴定的关于CKD患者的存活时间缩短的危险因素包括增加的UPC、血浆肌酐、磷酸盐(测量为相关磷)或尿素、高血白细胞计数以及贫血的体征(低血红蛋白和红细胞比容)。迄今为止，CKD患者中的治疗目标是：
·减缓疾病进展(校正潜在原因，稳定鉴定的危险因素，治疗相关并发症)
·确保生活质量(使临床体征降到最低)
该研究入选了9只患有轻度至中度氮质血症(晚期IRIS第2期和IRIS第3期)的猫。对于除了猫200-004之外的所有猫(在治疗开始之后没有关于总蛋白和UPC记录的数据)，维拉格列净在治疗下预计的尿糖效应得到确认。尽管肾脏饮食或磷酸盐结合剂(患者在筛查之前必须在饮食/磷酸盐结合剂下是稳定的)，但并未对猫施用伴随的肾脏治疗。
两只猫在第30天时已经提前从研究中移除。由于这些猫仅治疗了短时间，并且在可获得的维拉格列净治疗下，仅具有相关实验室参数的两次推荐测量之一，因此它们没有进行进一步评价。
·病例200-003是一只15岁、3.9kg、绝育的、以肾脏饮食为食的欧洲猫，其在入选时诊断有处于CKD的更晚期(IRIS第3期)的慢性肾病。不幸的是，尽管在维拉格列净治疗下良好的生活质量以及改善至正常的食欲和饮水行为，但基于实验室参数的单次测量的恶化(其在IRIS第3期猫中得到预计)，该猫被提前移除。
·病例300-003是一只13岁、4.3kg、绝育的、以肾脏饮食为食的欧洲猫，其诊断有慢性肾病，IRIS第2期。根据饲主，食欲和饮水行为正常，并且总体生活质量在筛查时非常良好。对于这只猫报告了牙痛、厌食和猫破牙细胞再吸收病变(FORL)，并且用在麻醉下(施用麻醉药、抗生素和止痛药)的拔牙/牙齿清洁进行治疗，随后为患者的提前移除，尽管稳定的实验室参数以及评估的临床体征没有恶化。
所有其它治疗>90天的猫至少具有在治疗下的两个时间点的可用数据，并且因此进行评估。这项研究中的疾病进展以及IRIS分期基于最可靠的生物标记物：血清肌酐。
在剩余7只猫中，3只猫出乎意料地显示了在观察期内≥10％的血清肌酐下降。这些猫中的血清肌酐的改善伴随着大多数其它肾相关实验室参数和/或临床体征的改善或稳定状态。IRIS分期在这些猫之一中改善了一个类别，其在疾病的晚期是极其出乎意料的(第3期->第2期)，因为预料的是疾病进展。这特别确认了每天一次1mg/kg体重的维拉格列净的口服治疗的积极效应，因为该猫并未接受任何肾脏标准护理治疗。
其它猫(4只猫)显示了与CKD相关的实验室参数(血清肌酐)和临床体征的稳定状况。
在每天一次用1mg/kg体重的维拉格列净的经口治疗下，并未观察到CKD的并发症。
与CKD相关的临床体征在大多数猫中或保持良好/稳定或得到改善。特别地，除非施用肾脏治疗，否则在CKD患者中并未预计临床体征的改善。
应该预防CKD进展的危险因素，其包括血清磷酸盐水平、血清钾水平、血细胞比容、UPC和血压。在这项研究中，进行了下述观察：
·血清磷浓度：
在文中存在指示以下的强有力证据：将关于CKD患者的血浆磷浓度维持在国际肾脏权益协会的靶范围内改善了存活时间。在这项研究中，相对于接受标准饮食的4只猫，5只猫接受低磷酸盐饮食。在这项临床试验中的所有评估病例中，不依赖于低磷酸盐饮食和/或磷酸盐结合剂的施用，血清磷酸盐水平在研究自始至终保持在实验室参考范围内(除了在第90天时关于病例200-001的一次测量之外)，提示了维拉格列净对磷稳态的有益作用以及因此在CKD猫中的益处。
·血清钾水平在所有治疗的猫中都保留在参考范围内，提示了通过每天一次1mg/kg体重的维拉格列净的经口治疗的低钾血症(CKD猫中的已知并发症)预防。
·监测血细胞比容用于检测肾病性贫血。在处于用1mg/kg体重的维拉格列净的经口治疗下的所有猫中，血细胞比容都保持在参考范围内，提示了贫血预防效应。
·蛋白尿在所有患者中都保持在≤0.33的参考范围内，提示了通过每天一次1mg/kg体重的维拉格列净的经口治疗的蛋白尿进展预防。
·收缩压在所有猫中在研究过程期间都保持<160mmHg。
结论：
以1mg/kg体重的剂量每天一次经口施用于猫CKD患者的维拉格列净稳定或甚至改善IRIS第2期和第3期CKD猫中的肾脏参数和临床体征(例如，UPC在病例200-001中得到改善，食欲在病例200-006中正常化，饮水行为在病例200-007、400-004和300-008中正常化)。血清肌酐在3只猫中减少，甚至导致IRIS分期的改善，在1只猫中从IRIS第3期到第2期。在CKD猫中，与疾病相关的临床体征的改善或肾脏实验室参数甚至达到IRIS分期降低程度的改善是非常出乎意料的。特别地，对于未治疗的猫和处于疾病晚期的猫，由于疾病的进行性病理学，预计在一段时间内的恶化。在这项试验中评估的猫无一接受任何肾脏标准护理(在肾脏饮食或磷酸盐结合剂施用的情况下，患者在筛查时必须已经在此类下稳定)，确认了每天一次1mg/kg体重的维拉格列净的经口治疗在猫CKD患者中的有益效应。另外，关于疾病进展的危险因素保持稳定并在参考范围内(例如UPC、血压、钾、磷等)，提示了维拉格列净治疗对疾病进展和潜在靶器官损伤的预防作用。
实施例4在客户拥有的患有CKD的犬中的探索性临床领域试验
经由体格检查和生物标记物水平诊断有CKD的客户拥有的患者每天一次用维拉格列净0.05mg/kg体重进行经口治疗。在研究期过程中，通过研究者在现场就诊期间定期检查体重、身体状况评分、生物标记物水平(肌酐和SDMA)、蛋白尿、伴随状况的存在以及进一步用药的需要。检查的参数是肌酐和SDMA水平、蛋白尿、血压和水合状态。另外，还观察变量如肾衰竭的延迟发作、犬患者的存活时间、IRiS分期进展以及肾脏相关的死亡率和/或发病率。研究结果确认了对肾功能的有益作用和疾病进展的延迟。
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Claims (16)
1.一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于预防和/或治疗非人哺乳动物，优选食肉动物，更优选猫或犬中的一种或多种肾脏病的方法中。
2.根据权利要求1的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种肾脏病选自以下：肾发育不良、肾小球病、多囊性肾病、淀粉样变性、肾小管肾炎/肾小管间质性肾炎(TIN)、急性肾病、慢性肾病。
3.根据权利要求2的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种肾脏病选自以下：急性肾病、慢性肾病。
4.根据权利要求3的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种肾脏病选自以下：慢性肾病。
5.根据权利要求1至4中任一项的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
6.根据权利要求1至5中任一项的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂选自以下：
(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，和
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且最优选地，R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化；
(2)由式(2)表示的维拉格列净：
(3)由式(3)表示的达格列净：
(4)由式(4)表示的卡格列净：
(5)由式(5)表示的恩格列净：
(6)由式(6)表示的鲁格列净：
(7)由式(7)表示的托格列净：
(8)由式(8)表示的伊格列净：
(9)由式(9)表示的埃格列净：
(10)由式(10)表示的阿格列净：
(11)由式(11)表示的瑞格列净：
(11A)由式(11A)表示的依碳酸瑞格列净：
(12)式(12)的噻吩衍生物
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)由式(13)表示的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
(16)由式(16)表示的索格列净：
(17)由式(17)表示的舍格列净：
(18)由式(18)表示的化合物：
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基，环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团用选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团进行酰化；
(19)由式(19)表示的贝格列净：
(20)由式(20)表示的加格列净：
(21)由式(21)表示的荣格列净：
(22)万格列净。
7.根据权利要求1至6中任一项的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述其药学上可接受的形式是一种或多种SGLT2抑制剂和一种或多种氨基酸，优选脯氨酸，更优选L-脯氨酸之间的晶体复合物；且最优选为一种或多种SGLT2抑制剂、L-脯氨酸和结晶水的共晶。
8.根据权利要求1至7中任一项的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述非人动物，优选食肉动物，更优选猫或犬是需要此类预防和/或治疗的非人动物患者，优选为需要此类预防和/或治疗的食肉动物患者，且更优选为需要此类预防和/或治疗的猫患者或犬患者，甚至更优选为需要此类预防和/或治疗的非糖尿病猫患者或非糖尿病犬患者。
9.根据权利要求1至8中任一项的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂经口、肠胃外、静脉内、皮下或肌内，优选经口施用。
10.根据权利要求1至9中任一项的使用用途的一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量进行施用，优选以0.01mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量，更优选以0.01mg/kg体重至4mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至2mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量，最优选以0.05mg/kg体重或1.0mg/kg体重的剂量进行施用。
11.根据权利要求1至10中任一项的使用用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中此类一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式每天一次或每天两次进行施用。
12.根据权利要求1至11中任一项的使用用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂是维拉格列净，其待作为单一SGLT-2抑制剂施用，优选经口施用，更优选以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量每天施用一次或两次，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg体重至0.3mg/kg体重的剂量，最优选以0.05mg/kg体重或1.0mg/kg体重的剂量每天施用一次。
13.根据权利要求12的使用用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中作为单一SGLT-2抑制剂的维拉格列净以0.01mg/kg体重至1.0mg/kg体重的剂量每天一次，优选以0.05mg/kg体重或1.0mg/kg体重的剂量进行经口施用。
14.根据权利要求1至13中任一项的使用用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂将在施用一种或多种其它活性药物成分之前、之后或同时进行施用，所述其它活性药物成分优选地选自以下：另一种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式；一种或多种ACE抑制剂，例如贝那普利、雷米普利或依那普利；一种或多种钙通道阻滞剂，例如地尔硫卓或氨氯地平；一种或多种血管紧张素受体阻滞剂，例如替米沙坦；一种或多种钙通道增敏剂和/或正性肌力剂，例如匹莫苯和/或洋地黄生物碱；和/或一种或多种磷酸盐结合剂，例如壳聚糖。
15.根据权利要求1至14中任一项的使用用途的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述预防和/或治疗效应的特征在于下述临床和/或生物化学参数中的一种或多种：
-改善的肾效率，其特征在于蛋白尿的降低–以及血清SDMA和/或血清肌酐的降低和/或稳定；
-肝脏中的酮体产生增加，其特征在于3-羟基丁酸和/或相应的酰基肉碱即羟基丁酰肉碱的血浆水平升高、以及一种或多种支链氨基酸(例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的血浆水平升高；
-改善的血压；
-改善的水合状态；
-肾衰竭的延迟发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月，或者一种或多种肾脏病，特别是慢性肾病的进展延迟和/或停止，和/或一种或多种肾脏病，特别是CKD的分类阶段的改善(例如从第III期到第II期)；
-非人哺乳动物患者的存活时间更长，优选至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月和/或更低的肾相关死亡率和/或发病率；
-改善的临床体征，例如降低的烦渴、多尿、呕吐和/或嗜睡；
-更高的生活质量。
16.一种用于根据权利要求1至15中任一项使用的药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项的一种或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式。
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