KR20240040106A - 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 - Google Patents
비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도에 관한 것이다.
만성 콩팥 질환(CKD)은 반려동물, 특히 고양이 및 개와 같은 육식 동물의 이환율과 사망률의 주요 원인으로, 고양이의 경우 1.0~3.0%, 개의 경우 0.5~1.0%의 유병률을 갖고 노년기에 유병률이 상당히 증가한다. CKD와 관련된 네프론 손상은 일반적으로 비가역적이고 흔히 진행성이다.
국제신장학회(IRiS)는 수화된 안정된 환자에서 초기에 공복 혈중 크레아티닌 또는 공복 혈중 대칭적 디메틸아르기닌(SDMA) 농도를 기준으로 또는 (바람직하게) 적어도 2회 평가하여 CKD를 여러 단계로 분류하였다. 이어서 단백뇨와 혈압을 기준으로 환자를 다음 단계로 세분화한다:
1 - 혈중 크레아티닌이 정상이거나 혈중 SDMA가 정상이거나 경미하게 증가함. 일부 다른 신장 이상(비정상적인 신장 촉진 또는 신장 이미지화 소견, 신장 기원의 단백뇨, 비정상적인 신장 생검 결과, 연속적으로 수거된 샘플에서 혈중 크레아티닌 또는 SDMA 농도 증가)이 존재함. 혈중 SDMA 농도가 지속적으로 상승하면(>14 μg/dl) 조기에 CKD를 진단하는데 사용될 수 있다.
2 - 정상 또는 경미한 크레아티닌 증가, 경미한 신장 질소혈증(범위의 하단은 많은 실험실의 크레아티닌 참조 범위 내에 있지만, 선별 검사로서 크레아티닌 농도가 민감하지 않다는 것은 크레아티닌 수치가 참조치 상한에 가까운 환자가 종종 배설 장애가 있음을 의미함). 경미하게 SDMA가 증가함. 임상적 징후가 일반적으로 경미하거나 부재임.
3 - 중등도 신장 질소혈증. 많은 신장 외 징후가 나타날 수 있지만 그 정도와 중증도는 다양할 수 있다. 징후가 부재인 경우, 조기 단계 3으로서 간주할 수 있고, 전신 징후가 많거나 뚜렷한 경우 후기 단계 3으로 분류할 수 있다.
4 - 전신 임상 징후 및 요독성 위기 위험 증가.
치료학적 치료 표준은 일반적으로 신장 혈류 역학을 표적화하는 ACE 억제제(예를 들어, 에날라프릴), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 딜티아젬 및 암로디핀), 안지오텐신 수용체 차단제(예를 들어, 텔미사르탄)로 이루어진다. 추가로 필요에 따라 임상 징후(예를 들어, 구토, 메스꺼움, 체중 손실, 식욕 부진)를 치료하고 질환 관리를 위해 신장 식이요법을 이용할 수 있다.
최첨단 개입은 신장 병태로 인해 유도되는 2차 병태의 증상 치료를 위한 고유한 경로에 대한 특정 작용을 기반으로 한다. 사람에서 SGLT-2 억제제 사용 시 신장에 이로운 효과가 관찰되었다(DAPA-CKD ClinicalTrials.gov 번호, NCT03036150). 그러나 고양이와 개와 같은 육식 동물의 콩팥에 대한 직접적인 효과는 아직 알려지지 않았다. 주목할 만한 점은 종 간에 해부학적, 생리학적, 병리생리학적 차이가 있다는 것이다. 이러한 차이에 대한 첫 번째 증거는 개(고양이 1.0~3.0%, 개 0.5~1.0%)와 사람(11~13%, 대부분 단게 3)에 비해 고양이에서의 CKD 유병률을 비교하면 명확해진다. 또한 사람이나 개와는 대조적으로, 고양이에서 단백뇨가 현저하게 나타나는 원발성 사구체병증은 매우 드물고, CKD에 걸린 노년의 고양이의 대부분은 원발성 사구체 질환의 조직학적 증거를 갖고 있지 않다. 전형적인 조직학적 특성은 간질성 염증, 세뇨관 위축증, 2차성 사구체 경화증을 동반한 섬유화를 포함한다. 또한, 사람의 경우 심혈관 질환(CVD)은 이환율과 사망률의 주요 원인으로, CKD는 CVD 위험을 촉진 요인이고 CVD 사례의 독립적인 위험 요인으로 간주된다. CVD 위험과 사구체 여과율(GFR) 사이에는 연령, 성별 및 기타 위험 요소와 무관하게 점진적인 반비례 관계가 있다. 비-사람 포유류, 예를 들어, 개 및 고양이와 같은 육식동물에서는 그렇지 않고, 심혈관 질환(심근병증, 판막 질환)의 발병 기전은 사람에게서 관찰되는 발병 기전(관상동맥 질환)과 비교하에 크게 상이하다.
휠러 등(Wheeler et al.) (문헌참조: Diabetes Ther (2020) 11:2757-2774)은 2형 당뇨병 사람 환자에서 만성 콩팥 질환 진행에서 SGLT-2 억제제의 작용을 검토한다.
데커 및 간세보트(Dekkers and Gansevoort) (문헌참조: Nephrol Dial Transplant (2020) 35: i33-i42)는 사람의 비-당뇨 콩팥 질환에서 SGLT-2 억제제의 가능한 응용을 기재한다.
EP 3 508 222는 노화 세포를 제거하기 위한 제제 또는 약제학적 조성물을 기재하고, 이는 SGLT2-억제제를 포함한다.
WO 2021/092341은 반려동물의 만성 콩팥 질환, 고혈압 및 심부전 관리를 위한 나트륨-글루코스 연계된 수송체 억제제를 기재한다.
상기 문서의 개시내용에도 불구하고, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류에서 하나 이상의 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 의학적 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이다.
육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 용도에 대한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 신장 질환은 신장 이형성증, 사구체병증, 다낭성 콩팥 질환, 아밀로이드증, 세뇨관 신염/세뇨관 간질 신염(TIN), 급성 콩팥 질환, 만성 콩팥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도에 대한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 신장 질환은 급성 콩팥 질환, 만성 콩팥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도에 대한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 신장 질환은 만성 콩팥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도에 대한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도에 대한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체
여기서, R1은 시아노, Cl 또는 메틸(가장 바람직하게는 시아노)이고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시(가장 바람직하게는 H)이고;
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
여기서, R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되고;
(2) 화학식 2로 나타낸 벨라글리플로진:
(3) 화학식 3으로 나타낸 다파글리플로진:
(4) 화학식 4로 나타낸 카나글리플로진:
(5) 화학식 5로 나타낸 엠파글리플로진:
(6) 화학식 6으로 나타낸 루세오글리플로진:
(7) 화학식 7로 나타낸 토포글리플로진:
(8) 화학식 8로 나타낸 이프라글리플로진:
(9) 화학식 9로 나타낸 에르투글리플로진:
(10) 화학식 10으로 나타낸 아티글리플로진:
(11) 화학식 11로 나타낸 레모글리플로진:
(11A) 화학식 11A로 나타낸 레모글리플로진 에타보네이트:
(12) 화학식 12의 티오펜 유도체
여기서, R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
(13) 화학식 13으로 나타낸 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
(14) 화학식 14의 스피로케탈 유도체:
여기서, R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸이고;
(15) 화학식 15의 피라졸-O-글루코시드 유도체
여기서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F이고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타내고;
(16) 화학식 16으로 나타낸 소타글리플로진:
(17) 화학식 17로 나타낸 세르글리플로진:
(18) 화학식 18로 나타낸 화합물:
여기서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고; R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되고;
(19) 화학식 19로 나타낸 벡사글리플로진:
(20) 화학식 20으로 나타낸 야나글리플로진:
(21) 화학식 21로 나타낸 론글리플로진:
(22) 완파글리플로진.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 약제학적으로 허용되는 형태는 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 프롤린, 보다 바람직하게는 L-프롤린 사이의 결정 복합체이고, 가장 바람직하게는 하나 이상의 SGLT2 억제제, L-프롤린 및 결정수의 공결정이다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 비-사람 포유류, 예를 들어 육식동물, 특히 고양이 또는 개는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 비-사람 포유류 환자이고; 바람직하게는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 육식 동물 환자이고; 보다 바람직하게는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 고양이 환자 또는 개 환자이고, 보다 더 바람직하게는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 비-당뇨병 고양이 환자 또는 비-당뇨병 개 환자이다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 동물, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내, 피하내 또는 근육내, 바람직하게는 경구적으로 투여된다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 0.01 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 바람직하게는 0.01 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 보다 바람직하게는 0.01 mg/kg 체중 내지 4 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 3 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 2 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 1 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.5 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.3 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 가장 바람직하게는 0.05 ㎎/㎏ 체중(개) 또는 1.0 ㎎/㎏ 체중(고양이)의 용량으로 투여되어야 한다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 하루 1회 또는 2회 투여되어야 한다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 벨라글리플로진이고, 이는 단일 SGLT-2 억제제로서 0.01 mg/kg 체중 내지 1 ㎎/㎏ 체중의 용량으로, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.5 ㎎/㎏ 체중의 용량으로, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.3 ㎎/㎏ 체중의 용량으로, 가장 바람직하게는 0.05 ㎎/㎏ 체중(개) 또는 1.0 ㎎/㎏ 체중(고양이)의 용량으로 바람직하게는 경구적으로, 보다 바람직하게는 하루 1회 또는 2회 투여되어야 한다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 단일 SGLT-2 억제제로서 벨라글리플로진은 0.01 mg/kg 체중 내지 1.0 mg/kg 체중의 용량으로 하루 1회, 바람직하게는 0.05 mg/kg 체중(개) 또는 1.0 mg/kg 체중(고양이)의 용량으로 하루 1회 경구적으로 투여되어야한다.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분을 투여하기 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여되고, 이들은 바람직하게는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 또 다른 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태; 베나제프릴, 라미프릴 또는 에날라프릴과 같은 하나 이상의 ACE 억제제; 딜티아젬 또는 암로디핀과 같은 하나 이상의 칼슘 채널 차단제; 텔미사르탄과 같은 하나 이상의 안지오텐신 수용체 차단제; 피모벤단 및/또는 디지탈리스 알칼로이드와 같은 하나 이상의 칼슘 채널 감작화제 및/또는 양성 이노트로프; 및/또는 키토산과 같은 하나 이상의 포스페이트 결합제.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이, 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것으로서, 여기서 예방 및/또는 치료학적 효과는 하기의 임상적 및/또는 생화학적 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다:
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단백뇨 감소를 특징으로 하는 개선된 신장 효율- 및 혈청 SDMA 및/또는 혈청 크레아티닌의 감소 및/또는 안정화;
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3-하이드록시 부티르산 및/또는 상응하는 아실카르니틴, 즉 하이드록시부티릴카르니틴의 혈장 수준 증가 및 분지된 쇄 아미노산 (예를 들어, 발린, 류신 및 이소류신) 중 하나 이상의 혈장 수준 증가를 특징으로하는 간에서 케톤체 생성 증가;
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혈압 개선;
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수화 상태 개선;
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신부전의 발병 지연, 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 지연, 또는 하나 이상의 신장 질환, 특히 만성 콩팥 질환의 진행 지연 및/또는 중단, 및/또는 하나 이상의 신장 질환, 특히 CKD의 분류 단계의 개선(예를 들어 단계 III에서 단계 II로);
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비-사람 포유류 환자의 생존 기간의 연장, 바람직하게 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 연장 및/또는 신장 관련 사망률 및/또는 이환율의 저하;
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다음증, 다뇨증, 구토 및/또는 무기력증 감소와 같은 임상 징후의 개선;
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보다 높은 삶의 질.
본원에 기재되고/청구된 바와 같이, 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법으로서, 그러한 비-사람 포유류, 바람직하게는 육식동물, 특히 고양이 또는 개에 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여함을 포함하는 방법 및 육식동물, 특히 고양이 또는 개와 같은 비-사람 포유류의 하나 이상의 신장 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 추가로 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이 용도/방법을 위해 본원에 기재되고/되거나 청구된 바와 같이 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 다른 이점은 하기 중 하나 이상이다:
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단백뇨 감소를 특징으로 하는 신장 효율 개선 - 및 혈청 SDMA 및/또는 혈청 크레아티닌의 감소 및/또는 안정화;
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3-하이드록시 부티르산 및/또는 상응하는 아실카르니틴, 즉 하이드록시부티릴카르니틴의 혈장 수준 증가 및 분지된 쇄 아미노산 (예를 들어, 발린, 류신 및 이소류신) 중 하나 이상의 혈장 수준 증가를 특징으로하는 간에서 케톤체 생성 증가;
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혈압 개선;
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수화 상태 개선;
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신부전의 발병 지연, 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 지연, 또는 하나 이상의 신장 질환, 특히 만성 콩팥 질환의 진행 지연 및/또는 중단, 및/또는 하나 이상의 신장 질환, 특히 CKD의 분류 단계의 개선(예를 들어 단계 III에서 단계 II로);
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비-사람 포유류 환자의 생존 기간의 연장, 바람직하게 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 연장 및/또는 신장 관련 사망률 및/또는 이환율의 저하;
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다음증, 다뇨증, 구토 및/또는 무기력증 감소와 같은 임상 징후의 개선;
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보다 높은 삶의 질.
본 발명의 구현예들을 더 상세하기 기술하기 전에, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 출원이 속한 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 소정의 범위 및 수치는, 달리 지시되지 않거나, 또는 당업자에 의해 다르게 공지되지 않는 한 1 내지 5% 정도로 다양할 수 있으므로, 용어 "약"은 일반적으로 상세한 설명 및 청구범위에서 생략될 수도 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 균등한 임의의 방법과 물질들을 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 바람직인 방법, 장치 및 물질들을 이제 기재한다. 본원에 언급된 모든 간행물들은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 보고된 물질, 부형제, 담체 및 방법들을 기재 및 개시할 목적을 위하여 참조로 본원에 인용된다. 본원에서 그 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시내용보다 앞서지 않는다는 것을 허용하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 과정에서, "육식동물” 및 "주로 육식성 비-사람 포유류"라는 용어는 상호 교환적으로 사용된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 육식 동물은 주로 육식성 비-사람 포유류이고, 보다 바람직하게는 개, 특히 개 및/또는 고양이, 특히 고양이이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, “비-사람 포유류”는 소, 개, 염소, 말, 고양이, 토끼류, 양, 돼지, 설치류로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 소, 암소, 개, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 고양이, 양, 돼지, 토끼, 래트, 마우스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는 개 및/또는 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 개 및/또는 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
포유류는 척추동물의 한 부류이고, 이의 암컷은 유선을 갖고 있는 것이 특징이고, 수컷과 암컷 둘다 땀샘, 털, 청각에 사용되는 3개의 중이뼈, 및 뇌의 신피질 영역을 특징으로 한다. 이러한 부류내에서 임신 중에 태반을 사용하는 것이 특징인 태반이 바람직하다. 포유류는 이들의 먹이를 먹는 방식에 따라 더 세분화할 수 있다. 일부 포유류는 동물 먹이를 섭취하고, 이는 육식성 식이요법(식충성 식이요법도 포함)이다. 초식동물이라고 불리는 다른 포유류는 식물을 먹는다. 잡식동물은 동물 먹이와 식물 둘다를 먹는다. 육식 포유류는 육류에서 발견되는 단백질, 지질, 미네랄이 특수화된 소화 방식이 거의 필요하지 않기 때문에 소화기관이 단순하다. 반면 식물은 셀룰로스와 같은 복합 탄수화물을 함유하고 있다. 따라서 초식동물의 소화관은 이들 물질을 발효시켜 소화에 사용할 수 있게 만드는 세균의 숙주가 된다. 본 발명은 특히 육식동물과 주로 육식성 비-사람 포유류를 위해 디자인되었다. 이러한 포유류는 특히 집고양이나 큰 고양이와 같은 모든 고양이과 동물과 개, 늑대, 여우와 같은 대부분의 개과 동물을 포함한다. 현대 생활에서 반려동물의 경제적 중요성으로 인해, 본 발명은 특히 개 및/또는 고양이를 위해 디자인되었다.
본 발명의 과정에서, "신장 이형성증"이라는 용어는 콩팥이 존재하지만 그 발달이 비정상적이어서 콩팥의 조직학적 구조에 기형을 유발하는 희귀 신장 기형을 지칭한다.
본 발명의 과정에서, 용어 "사구체병증"은 수반되는 병태의 존재 또는 부재하에 사구체신염의 발생을 지칭한다.
본 발명의 과정에서, 용어 “다낭성 콩팥 질환”은 액체로 채워진 주머니가 콩팥 조직에 발생하는 유전 장애를 지칭한다.
본 발명의 과정에서, "아밀로이드증"이라는 용어는 아밀로이드 원섬유로 알려진 비정상적인 단백질이 (콩팥) 조직에 축적되는 질환 그룹을 지칭한다.
본 발명의 과정에서, "급성 콩팥 질환"이라는 용어는 갑작스러운 콩팥 부전 또는 콩팥 손상의 에피소드를 지칭한다.
본 발명의 과정에서, 용어 "세뇨관-신염" 및 "세뇨관간질 신염(TIN)"은 상호교환적으로 사용되고 만성 콩팥 질환(CKD)으로 이어질 수 있는 급성 콩팥 손상(AKI)의 빈번한 원인을 지칭한다. TIN은 염증 세포에 의한 콩팥 간질의 면역 매개 침윤과 연관되어 있고, 이는 섬유증으로 진행될 수 있다.
본 발명의 과정에서, 용어 "만성 콩팥 질환(CKD)"은 남아있는 신장 기능이 사구체 여과율을 생리학적 수준으로 유지하기에 충분하지 않은 병태생리학적 과정을 지칭한다. 또한 콩팥의 비정상적인 구조와 기능을 기반으로 하며 체중 감소, 구취, 모발의 질 저하, 단백뇨, 고혈압, 빈혈, 다뇨증, 다갈증, 구토 및 빈혈을 특징으로 하는 복잡한 임상 증후군으로 정의될 수도 있다. 당뇨병, 허혈성 손상, 독성 손상, 일부 바이러스 감염 및 고혈압을 유발하는 심장 병태를 포함하는, 다양한 요인에 의해 개시되는 네프론 손상의 진행으로 인해 대부분 만성 병태이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT-2 억제제는 예를들어, WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940, WO 2009/022020 또는 WO 2009/022008에 기재된 바와 같이 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 다음 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체
여기서, R1은 시아노, Cl 또는 메틸(가장 바람직하게는 시아노)을 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시(가장 바람직하게는 H)를 나타내고;
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
여기서, R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서, β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되고;
(2) 화학식 2로 나타낸 벨라글리플로진:
(3) 화학식 3으로 나타낸 다파글리플로진:
(4) 화학식 4로 나타낸 카나글리플로진:
(5) 화학식 5로 나타낸 엠파글리플로진:
(6) 화학식 6으로 나타낸 루세오글리플로진:
(7) 화학식 7로 나타낸 토포글리플로진:
(8) 화학식 8로 나타낸 이프라글리플로진:
(9) 화학식 9로 나타낸 에르투글리플로진:
(10) 화학식 10으로 나타낸 아티글리플로진:
(11) 화학식 11로 나타낸 레모글리플로진:
(11A) 화학식 11A로 나타낸 레모글리플로진 에타보네이트:
(12) 화학식 12의 티오펜 유도체
여기서, R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
(13) 화학식 13으로 나타낸 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
(14) 화학식 14의 스피로케탈 유도체:
여기서, R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타내고;
(15) 화학식 15의 피라졸-O-글루코시드 유도체
여기서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타내고;
(16) 화학식 16으로 나타낸 소타글리플로진:
(17) 화학식 17로 나타낸 세르글리플로진:
(18) 화학식 18로 나타낸 화합물:
여기서
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고; R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되고;
(19) 화학식 19로 나타낸 벡사글리플로진:
(20) 화학식 20으로 나타낸 야나글리플로진:
(21) 화학식 21로 나타낸 론글리플로진:
(22)
완파글리플로진.
본원에서 사용되는 "벨라글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 벨라글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물, 이의 합성 방법 및 이의 공결정은 예를 들어 WO 2007/128749, WO 2014/016381 및 WO 2019/121509에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "다파글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 다파글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어, WO 03/099836에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정 형태는 예를 들어 특허 출원 WO 2008/116179 및 WO 2008/002824에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "카나글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 카나글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어, WO 2005/012326 및 WO 2009/035969에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정 형태는 예를 들어 특허 출원 WO 2008/069327에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "엠파글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 엠파글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어, WO 2005/092877, WO 2006/120208 및 WO 2011/039108에 기재되어 있다. 바람직한 결정 형태는 예를 들어 특허 출원 WO 2006/117359 및 WO 2011/039107에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "아티글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 아티글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어, WO 2004/007517에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "이프라글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 이프라글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어, WO 2004/080990, WO 2005/012326 및 WO 2007/114475에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "토포글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 토포글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어, WO 2007/140191 및 WO 2008/013280에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "루세오글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 루세오글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "에르투글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 에르투글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 화합물은 예를 들어 WO 2010/023594에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "레모글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 레모글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 레모글리플로진의 프로드럭, 특히 레모글리플로진 에타보네이트를 포함하는 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 이의 합성 방법은 예를 들어, 특허 출원 EP 1 213 296 및 EP 1 354 888에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "세르글리플로진"이라는 용어는 상기 구조의 세르글리플로진뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 결정 형태를 포함하여 세르글리플로진의 프로드럭, 특히 세르글리플로진 에타보네이트를 포함하는 약제학적으로 허용되는 형태를 지칭한다. 이의 제조 방법은 예를 들어, 특허 출원 EP 1 344 780 및 EP 1 489 089에 기재되어 있다.
상기 화학식 16의 화합물, 즉 소타글리플로진 및 이의 제조는 예를 들어 WO 2008/042688 또는 WO 2009/014970에 기재되어 있다.
바람직한 SGLT-2 억제제는 글루코피라노실 치환된 벤젠 유도체이다. 임의로 상기 하나의 SGLT-2 억제제에서 글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
보다 바람직한 것은 상기 본원에 기재된 화학식 1의 글루코피라노실 치환된 벤조니트릴 유도체이다. 여전히 보다 바람직한 것은 화학식 18의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체이다:
여기서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고; R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화된다.
바람직하게는, 상기 SGLT-2 억제제는 화학식 2에 나타낸 바와 같은 벨라글리플로진이다. 임의로 벨라글리플로진의 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 SGLT-2 억제제는 글루코피라노실 치환된 벤젠 유도체 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 화학식 1, 보다 바람직하게는 화학식 18, 또는 보다 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT-2 억제제, 즉, 각 경우에 상기 본원에 정의된 바와 같은 벨라글리플로진이다.
본원에서 본 발명에 따른 SGLT-2 억제제 및/또는 그 용도에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 약제학적으로 허용되는 형태의 SGLT-2 억제제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 임의의 형태의 SGLT-2 억제제, 예를 들어 화학식 1, 바람직하게는 화학식 18, 보다 더 바람직하게는 화학식 2의 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 결정 형태가 사용될 수 있다. 프로드럭 형태는 본 발명에 의해 포함된다.
프로드럭 형태는 예를 들어, 에스테르 및/또는 수화물을 포함할 수 있다. "프로드럭"이라는 용어는 또한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여될 때 본 발명의 활성 화합물을 생체 내에서 방출하는 공유 결합된 임의의 담체를 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 변형물이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 기능성 그룹을 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 결정 형태는 소위 공결정으로 불리우는 하나 이상의 아미노산과 SGLT-2 억제제의 복합체(예를 들어 WO 2014/016381 참조)를 포함한다. 상기 용도를 위한 아미노산은 천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 단백질 생성 아미노산(L-하이드록시프롤린 포함) 또는 비-단백질 생성 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 아미노산은 프롤린(L-프롤린 및/또는 D-프롤린, 바람직하게 L-프롤린)이다. 예를 들어, 벨라글리플로진과 프롤린(예를 들어, L-프롤린) 및 결정성 물의 결정성 복합체/공결정이 바람직하다.
따라서, 본원에서는 하나 이상의 천연 아미노산과 SGLT-2 억제제 사이의 결정성 복합체/공결정, 예를 들어, 하나 이상의 천연 아미노산과 글루코피라노실 치환된 벤젠 유도체 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 화학식 1, 보다 바람직하게는 화학식 18 또는 보다 더 바람직하게는 화학식 2 (벨라글리플로진)의 SGLT-2 억제제 사이의 결정성 복합체/공결정이 기재된다.
특정 약제학적 활성은 시장에서 약물로 승인되기 전에 약제학적 활성제가 충족해야 하는 기본 전제 조건이다. 그러나 약제학적 활성제가 준수해야 하는 다양한 추가 요건이 있다. 이들 요구 사항은 활성 물질 자체의 성질과 연관된 다양한 파라미터를 기반으로 한다. 제한 없이, 이들 파라미터의 예는 다양한 환경 조건 하에서의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 제조 동안의 안정성 및 최종 의약 조성물 중 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수해야 하며, 다양한 환경조건 하에서 장기간 보관시 안정성이 보장되어야 한다. 이것은 예를 들어 실제 활성 물질 외에 이의 분해 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는 데 필수적이다. 이러한 경우, 의약품의 활성 물질의 함량은 명시된 것보다 적을 수 있다.
제형 내 약물의 균일한 분포는 중요한 요소이고, 특히 약물을 저용량으로 투여해야 하는 경우 더욱 그렇다. 균일한 분포를 보장하기 위해 활성 물질의 입자 크기를 적합한 수준으로, 예를 들어, 분쇄함에 의해 감소킬 수 있다. 분쇄(또는 미분화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질의 분해가 최대한 피해야 하므로, 공정 중 요구되는 엄격한 조건에도 불구하고 활성 물질이 분쇄 공정 전반에 걸쳐 고도로 안정해야 하는 것이 필수적이다. 분쇄 공정 동안에 활성 물질이 충분히 안정적인 경우에만 재현 가능한 방식으로 항상 특정 양의 활성 물질을 함유하는 균질한 약제학적 제형을 생산할 수 있다.
목적하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 분쇄 공정에서 발생할 수 있는 또 다른 문제는 이 공정에 의해 유발되는 에너지의 투입과 결정 표면의 응력이다. 이는 특정 상황에서 다형성 변화, 무정형화 또는 결정 격자의 변화로 이어질 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 성분이 항상 동일한 결정질 형태를 가져야 할 것을 요구하므로, 결정질 활성 물질의 안정성 및 성질도 이러한 관점에서 엄격한 요구사항을 따른다.
약제학적 활성 물질의 안정성은 특정 약물의 유효 기간을 결정하기 위한 약제학적 조성물에서도 중요하고; 유효 기간은 약물이 아무런 위험 없이 투여될 수 있는 기간이다. 따라서 다양한 저장 조건 하에서 상기 언급된 약제학적 조성물의 약물의 높은 안정성은 환자와 제조업자 둘다에게 추가적인 이점이다.
수분 흡수는 물 흡수로 인한 중량 증가로 인해 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 적절한 건조제를 첨가하거나 습기로부터 보호되는 환경에 약물을 보관함으로써 저장 중에 수분으로부터 보호되어야 한다. 따라서 바람직하게 약제학적 활성 물질은 기껏해야 약간의 흡습성이어야 한다.
또한 잘 한정된 결정 형태의 가용성은 재결정화에 의한 약물의 정제를 가능하게 한다.
상기 지적된 요건 외에도, 일반적으로 물리적 및 화학적 안정성을 개선할 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태로의 임의의 변화는 안정성이 낮은 형태의 동일한 약물에 비해 상당한 이점을 제공한다는 점을 명심해야 한다.
천연 아미노산과 SGLT-2 억제제(예를 들어, 글루코피라노실 치환된 벤젠 유도체 또는 화학식 1 또는 화학식 18, 특히 화학식 2의 SGLT-2 억제제, 즉 벨라글리플로진) 사이의 결정질 복합체/공 결정은 앞서 언급한 중요한 요건을 충족한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT-2 억제제는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 제형으로 제조될 수 있다. 어느 한 경우에, 이들은 경구 투여용으로 제조되는 것이 바람직하고, 경구 투여용 액체 형태로 제조되는 것이 바람직하다(예를 들어, WO 2017/032799 참조). 그러나 SGLT-2 억제제는 비경구 투여용으로도 제조할 수 있다. 고체 제형은 정제, 과립형, 및 좌제와 같은 기타 고체 형태를 포함한다. 고체 제형 중에서는 정제 및 과립 형태가 바람직하다.
본 발명의 의미 내에서 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 의도된 의학적 효과를 허용하거나 지원하는 임의의 부형제를 사용할 수 있다. 이러한 부형제는 당업자에게 가용하다. 유용한 부형제는 예를 들어, 점착 방지제(분말(과립)과 펀치면 사이의 접착력을 줄여 정제 펀치에 달라붙는 것을 방지하는 데 사용), 결합제(성분을 함께 유지하는 용액 결합제 또는 건조 결합제), 코팅제(공기 중 습기에 의한 정제 성분의 변질을 방지하고 크거나 맛이 불쾌한 정제를 삼키기 쉽게 만드는 데 사용), 붕해제(희석 시 정제가 부서지도록 함), 충전제, 희석제, 향료, 색소, 활주제(유량 조절제 - 입자 간 마찰과 응집력을 줄여 분말 흐름을 촉진), 윤활제(성분이 서로 뭉쳐서 정제 펀치나 캡슐 충전 기계에 달라붙는 것을 방지), 보존제, 흡착제, 감미료 등이다.
본 발명에 따른 제형, 예를 들어 고체 제형은 당 및 당 알코올 그룹, 예를 들어 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스 등으로부터 선택된 담체 및/또는 붕해제를 포함할 수 있다.
개에 적합한 제형의 제조 절차는 당업자에게 공지되어 있고, 고체 제형의 경우, 예를 들어 직접 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화를 포함한다. 직접 압축 공정에서는 활성 성분과 다른 모든 부형제를 압축 장치에 함께 넣어 상기 물질에서 정제를 압착하는 데 직접 적용된다. 수득한 정제는 물리적 및/또는 화학적 보호를 위해 임의로 예를 들어, 최신 기술로 알려진 물질을 사용하여 나중에 코팅할 수 있다.
투여 유낫, 예를 들어, 단일 액체 용량 또는 고체 제형의 유닛, 예를 들어 정제는 본 발명에 따른 사용을 위해 0.1mg 내지 10mg, 또는 예를 들어 0.3mg 내지 1mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 10mg; 또는 5 내지 2500mg, 예를 들어 5 내지 2000mg, 5mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1000mg 또는 10-500mg의 SGLT-2 억제제를 포함할 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 고체 제형 또는 육식동물, 특히 고양이 및/또는 개와 같은 비사람 포유류에 투여하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 제형에서 SGLT-2 억제제의 함량은 치료 대상 비-사람 포유류의 체중에 비례하여 적절히 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해 디자인되고, 바람직하게는 경구 투여를 위해 디자인된다. 특히 경구 투여는 부형제에 의해 개선되는데, 부형제는 예를 들어 기재된 바와 같이 의도된 환자에 대한 약제학적 조성물의 냄새 및/또는 촉각적 성질을 변형시킨다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT-2 억제제가 경구 투여용으로 제형화될 때, 부형제는 개 동물에게 투여하기에 적합한 성질, 예를 들어 기호성 및/또는 씹힘성을 제형에 부여하는 것이 바람직하다.
액체 제형도 바람직하다. 액체 제형은 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 이들은 비-사람 포유류, 예를 들어, 개에게 직접 투여하거나, 비-사람 포유류, 예를 들어, 개 동물의 음식 및/또는 음료(예를 들어, 식수 등)와 혼합하여 투여할 수 있다. 액체 제형(과립형 제형과 유사)의 한 가지 이점은 이러한 투여 형태가 정확한 용량 투여를 가능하게 한다는 것이다. 예를 들어, SGLT-2 억제제는 비-사람 포유류, 예를 들어, 개 동물의 체질량에 비례하여 정확하게 용량 투여될 수 있다. 액체 제형의 전형적인 조성물은 당업자에게 공지되어 있다.
당업자는 본 발명의 용도를 위해 적합한 용량을 결정할 수 있다. 바람직한 투여 유닛은 mg/체중 ㎏, 즉 비-사람 포유류의 체질량당 SGLT-2 억제제 ㎎을 포함한다. 본 발명의 SGLT-2 억제제는, 예를 들어, 1일 0.01-10 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-5 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-4 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-3 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-2 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-1.5 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-1 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-0.75 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 0.01-0.5 mg/kg 체중, 예를 들어 1일 0.01-0.4 mg/kg 체중; 또는 1일 0.1 내지 3.0 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일 0.2 내지 2.0 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 1일 0.1 내지 1 mg/kg 체중 또는 1일 0.5 내지 1 mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 용량은 1일 0.01- 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일 0.01-0.5 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 1일 0.02-0.4 mg/kg 체중, 예를 들어 1일 0.03-0.3 mg/kg 체중이다.
당업자는 목적하는 용량에 따라 투여하기 위해 본 발명의 SGLT-2 억제제를 제조할 수 있다.
실시예
하기의 실시예로 본 발명을 더 설명하지만, 해당 실시예들이 본원에 개시된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1 탐색적 임상 현장 연구 - 고양이
신체 검사와 바이오마커 수준을 통해 진단된 CKD(IRiS 단계 3) 고객 소유 환자를 벨라글리플로진 0.1mg/kg 체중을 1일 1회 경구 처리한다. 연구 기간 동안 연구자가 현장을 방문하는 동안 체중, 신체 상태 스코어, 바이오마커 수준(크레아티닌 및 SDMA), 동반 병태의 존재, 및 추가 약물 치료의 필요성 등을 정기적으로 검사한다. 검사된 파라미터는 크레아티닌 및 SDMA 수준, 단백뇨, 혈압, 삶의 질, 및 수분 섭취 상태이다. 추가로 신부전 발병 지연, 고양이 환자의 생존 기간, IRiS 단계 진행, 신장 관련 사망률 및/또는 이환율과 같은 변수도 관찰된다. 연구 결과에 따르면 신장 기능에 유익한 효과가 있고 질환 진행이 지연되는 것으로 확인되었다.
실시예 2 탐색적 임상 현장 연구 - 개
신체 검사와 바이오마커 수준울 통해 진단된 CKD(IRiS 단계 3) 고객 소유 환자를 벨라글리플로진 0.3 mg/kg 체중을 1일 1회 경구 처리한다. 연구 기간 동안 연구자가 현장을 방문하는 동안 체중, 신체 상태 스코어, 바이오마커 수준(크레아티닌 및 SDMA), 단백뇨, 동반 병태의 존재, 및 추가 약물 치료의 필요성 등을 정기적으로 검사한다. 검사된 파라미터는 크레아티닌 및 SDMA 수준, 단백뇨, 혈압, 및 수분 섭취 상태이다. 추가로 신부전 발병 지연, 개 환자의 생존 기간, IRiS 단계 진행, 신장 관련 사망률 및/또는 이환율과 같은 변수도 관찰된다. 연구 결과에 따르면 신장 기능에 유익한 효과가 있고 질환 진행이 지연되는 것으로 확인되었다.
실시예 3
CKD를 갖는 고양이에서 탐색적 임상 현장 시험
임상 시험은 세 곳의 동물 클리닉에서 수행되었다. 총 9마리의 만성 콩팥 질환(CKD)을 갖는 고양이가 연구에 포함되었고, 최대 150일(등록 시점에 따라 다름) 동안 1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 처리하였다.
CKD 진단은 국제신장학회(IRIS 2019)의 권고에 따라 적어도 2주 간격으로 2회의 혈청 크레아티닌 농도 측정(과거치 및 스크리닝, 공복 고양이의 스크리닝시 수준)을 기준으로 하였다. 등록 자격을 얻기 위해, 혈청 크레아티닌 수준은 ≥2.2mg/dL이어야 하지만 <5.0mg/dL이어야 한다.
연구 전반에 걸친 질환 단계는 IRIS CKD 단계(IRIS 2019)에 따라 혈청 크레아티닌 수준을 기준으로 수행하였다.
등록시 9마리 고양이 중 5마리는 단계 2(200-001, 200-005, 200-006, 300-003, 300-008 사례)에 있었고, 9마리 고양이 중 4마리는 단계 3(200-003, 200-004, 200-007, 400-004 사례)에 있었다.
사례 400-004 - 개선됨:
사례 400-004는 12년령, 거세된 6.9kg의 유럽 고양이로 신장 식이요법을 받고 있다. 소유자에 따라, 식욕은 정상이었고 음용 거동은 과도하였고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 양호하였다고 한다. 고양이는 스크리닝 당시 어떠한 약물도 투여받지 않았다. 심각하지 않은 부작용이 1건 보고되었다(소유자가 설사 증상을 보고함). 치료 없이 24시간 이내에 회복되었다. 상기 고양이는 연구 기간 전반에 걸쳐 동반 치료를 받지 않았다.
1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 치료한 결과, 임상 징후와 생화학적 파라미터가 개선된 병태를 입증하였다(표 1 및 2). 이것은 혈청 크레아티닌과 BUN 농도의 감소를 기반으로 하였다. 혈청 칼륨과 포스페이트 수준은 기준 범위 내에서 유지되었다. 또한 총 소변 단백질은 감소한 반면, UPC 비율은 정상 범위를 유지하였다. 소유자에 따르면 음용 거동이 과도한 수준에서 정상 수준으로 개선되었다고 하였다. 치료 중 벨라글리플로진의 예상되는 당뇨 효과가 확인되었다.
사례 400-004는 연구를 완료하였다.
표 1 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 400-004
표 2 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 400-004
사례 300-008 - 안정한:
사례 300-008은 12년령, 2.5 kg, 거세된 유럽 고양이로 표준 식이요법 중. 소유자에 따라, 식욕은 정상이었고 음용 거동은 과도하였고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 양호하였다고 한다. 스크리닝시 고양이는 어떠한 약물도 투여받지 않았다. 연구 동안에 어떠한 부작용도 보고되지 않았다. 상기 고양이는 연구 기간 전반에 걸쳐 동반 치료를 받지 않았다.
1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 치료한 결과, 임상 징후와 생화학적 파라미터가 안정화된 병태를 입증하였다. 혈청 크레아티닌 농도는 안정적으로 유지되었고, 혈청 칼륨과 포스페이트 수준은 기준 범위 내에서 유지되었다(표 3). 이에 따라 총 소변 단백질과 UPC 비율은 기준 범위 내에서 유지되었다. 소유자의 평가에 따르면 음용 거동은 과도한것에서 정상으로 개선되었다고 한다(표 4). 치료 중 벨라글리플로진의 예상되는 혈당 강하 효과가 확인되었다.
사례 300-008는 연구를 완료하였다.
표 3 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 300-008
표 4 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 300-008
사례 200-004 - 개선됨:
사례 200-004는 14년령, 3.9kg의 거세된 페르시아 고양이로 신장 식이요법을 받고 있고, 만성 콩팥 질환, IRIS 단게 3로 진단되었다. 소유자에 따르면, 식욕은 정상이었고 음용 거동은 정상이었고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 매우 양호하였다고 한다. 상기 고양이는 스크리닝 전 3개월 동안 치석, 혈뇨, 적혈구 감소증의 3개 기존 질환을 앓고 있는 것으로 보고되었고, 스크리닝시 모두 진행 중이었다. 결과적으로 고양이는 부틸스코폴라민 및 베타-글루칸-메토닌을 각각 4일(0일부터 3일째까지) 및 20일(1일부터 20일째까지) 동안 투여받았다. 연구 동안에 어떠한 부작용도 보고되지 않았다.
1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 치료한 결과, 임상 징후는 정상으로 유지되었고 생화학적 파라미터는 병태의 개선을 지적하였다. 혈청 크레아티닌은 임상적으로 관련된 양만큼 감소하여 결과적으로 질환의 IRIS 단계가 개선되었다 (3에서 2로 (표 5)).
소유자에 따르면 삶의 질이 매우 양호한 상태로 유지되었다고 한다. 고양이의 식욕과 음용 거동은 연구 기간 전반에 걸쳐 정상으로 유지되었다. (표 6).
사례 200-004는 연구를 완료하였다.
표 5 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 200-004
표 6 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 200-004
사례 200-005 - 안정함:
사례 200-005는 8년령, 7.0kg의 거세된 사바나 고양이로 표준 식이요법을 받고 있고, 만성 콩팥 질환, IRIS 단게 2로 진단되었다. 소유자에 따르면, 식욕 및 음용 거동은 정상이었고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 매우 양호하였다고 한다. 하나의 기존의 의학적 병태(이전 3개월 내)는 스크리닝시 보고되었다: 치아 느슨해짐. 상기 고양이는 연구 기간 전반에 걸쳐 동반 치료를 받지 않았다. 포함 후 부작용은 보고되지 않았다.
1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 치료한 결과, 임상 징후와 생화학적 파라미터가 안정화된 병태를 입증하였다. 혈청 크레아티닌은 감소하였지만, BUN은 안정한 상태로 유지되었다(표 7). 혈청 칼륨 수준은 안정한 상태로 유지되었다. 소유자에 따라 삶의 질은 양호한 것으로 분류되었다. 고양이의 식욕과 음용 거동은 연구 기간 전반에 걸쳐 정상으로 유지되었다(표 8). 치료 중 벨라글리플로진의 예상되는 혈당 강하 효과가 확인되었다. 이에 따라 총 소변 단백질은 감소한 반면, UPC 비율은 0.1로 유지되었다.
사례 200-005는 연구를 완료하였다.
표 7 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 200-005
표 8 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 200-005
사례 200-001 - 안정한:
사례 200-001은 14년령, 2.8kg의 거세된 페르시아 고양이로 신장 식이요법을 받고 있고, 만성 콩팥 질환, IRIS 단게 2로 진단되었다. 소유자에 따르면, 식욕 및 음용 거동은 정상이었고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 매우 양호하였다고 한다. 3개의 기존의 의학적 병태(이전 3개월 내)는 스크리닝시 보고되었다: 백내장, 치석, 구토. 이 환자에게는 아목시실린, 프레드니솔론, 포스페이트 차단제로 치료한 하루 동안의 펙틴 반응성 설사와 췌장염이라는 2개의 부작용이 보고되었다. 상기 환자는 노년 고양이의 수반되는 질환으로 공지된 췌장염으로 인해 연구 대상에서 조기에 제외되었다.
1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 치료한 결과, 임상 징후와 생화학적 파라미터가 안정화된 병태를 입증하였다. 혈청 크레아티닌은 90일째에 1회 측정한 결과 증가했지만 안정한 상태로 유지되었고 BUN은 안정한 상태로 유지되었다(표 9). 혈청 칼륨 수준은 기준 범위내에서 감소하였다. 벨라글리플로진의 예상되는 당뇨 효과가 확인되었다. 이에 따라, 총 소변 단백질은 감소하였다. UPC는 0.4에서 0.2로 개선되었다. 소유자에 따르면 삶의 질이 매우 양호한 상태로 유지되었다고 한다. 고양이의 식욕과 음용 거동은 연구 기간 전반에 걸쳐 정상으로 유지되었다(표 10).
표 9 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 200-001
표 10 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 200-001
사례 200-006 - 안정한:
사례 200-006는 16년령, 3.7kg의 거세된 유럽 고양이로 표준 식이요법을 받고 있고, 만성 콩팥 질환, IRIS 단게 2로 진단되었다. 소유자에 따르면, 식욕은 불량이었고 음용 거동은 과도하였고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 양호하였다고 한다. 기존 의학적 병태(이전 3개월 내)와 관련하여 스크리닝시 체중 감소, 식사 지연, 백내장, 치은염이 보고되었다. 설사, 구토, 및 방광염의 3개의 부작용이 보고되었다. 설사는 펙틴으로 치료하였고 24시간 이내에 해소되었다. 구토는 황산 바륨과 글루코스, 식염수, 비타민 복합체 및 마로피탄트를 1회 주사하여 치료하였다. 방광염은 방문 2 직전에 진단되었고 아목시실린 및 메타미졸로 치료하였다. 설사는 3일 후, 방광염은 2일 후 각각 해소되었다.
1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 1일 1회 경구 치료한 결과, 임상 징후와 생화학적 파라미터가 안정한 병태를 입증한다. 혈청 크레아티닌 및 BUN은 안정한 상태로 남아있다(표 11). 혈청 칼륨 수준은 기준 범위 내에서 유지되었다. 치료 중 벨라글리플로진의 예상되는 당뇨 효과가 확인되었다. 총 소변 단백질과 UPC는 기준 범위 내에서 유지되었다. 소유자에 따르면 삶의 질이 양호한 상태로 유지되었다고 한다. 고양이의 식욕은 정상으로 개선되었고 음용 거동은 정상으로 개선되었지만 다시 과음(방광염으로 인한 것일 수 있음)으로 악화되었다(표 12).
전반적으로 고양이의 병태는 안정한 상태로 유지된다. 방문 2와 3에서 벨라글리플로진 치료 시 단백뇨 및 수분 섭취량 파라미터의 악화는 방광염과 관련이 있을 수 있다.
사례 200-006는 연구를 완료하였다.
표 11 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 200-006
표 12 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 200-006
사례 200-007 - 안정한:
사례 200-007은 18년령, 4.1kg의 거세된 유럽 고양이로 표준 식이요법을 받고 있고, 만성 콩팥 질환, IRIS 단게 3로 진단되었다. 소유자에 따르면, 식욕은 정상이었고 음용 거동은 과도하였고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 매우 양호하였다고 한다. 스크리닝 시 체중 감소, 왼쪽 귀 끝의 색소성 둘레 증가, 백내장, 림프구 감소증 및 백혈구 감소증과 같은 기존 의학적 병태(이전 3개월 내)가 보고되었다. 상기 환자의 경우 보고된 부작용은 구토 3건, 식욕부진 2건, 경미한 빈혈, 백혈구 감소증 1건을 포함하였다. 구토 및 식욕부진 치료는 식염수, 글루코스, 마로피탄트, 프레드니솔론, 부틸스코폴라민, 사이프로헵타딘 하이드로클로리드, 오메프라졸 및 아목시실린클라불란산을 1회 투여하는 것을 포함하였다.
1일 1회 체중 1kg당 벨라글리플로진 1mg/kg으로 경구 치료한 결과, 음용 거동은 정상으로 개선되었고 삶의 질은 매우 양호함에서 양호함으로 변화되었다(표 14). 혈청 크레아티닌 수준은 약간 증가하였다(표 13). 혈청 칼륨 수준은 기준 범위내에 안정한 상태로 유지되었다. 치료 중 벨라글리플로진의 예상되는 당뇨 효과가 확인되었다. 총 소변 단백질과 UPC가 약간 증가하였다.
CKD의 보다 진행된 단계에 따라, 고양이의 병태가 안정한 상태 및 평가된 질환에 대한 예상 범위 내에 있는 것으로 간주할 수 있다.
사례 200-007는 연구를 완료하였다.
표 13 - 연구 방문 시 실험실 값 및 IRIS 단계 - 사례 200-007
표 14 - 연구 방문시 임상 파라미터 - 사례 200-007
발명의 개요:
만성 콩팥 질환은 신장 기능 저하를 특징으로 하는 진행성 질환이다. 영향을 받은 고양이는 대상부전 전에 안정적인 신장 기능의 기간과 함께 질환의 예측할 수 없는 시간 경과를 보여준다. 질환과 관련된 질소혈증 및 임상 징후는 콩팥 조직의 75% 이상이 영향을 받은 후에야 뒤늦게 나타난다. 신장 기능의 개선은 기대할 수 없다. 신장 치료가 수행되지 않는 한, 질환의 진행으로 인한 임상 증상의 개선은 예상되지 않는다.
CKD 관련된 합병증은 전신성 고혈압, 2차성 신장 기능항진증, 저칼륨혈증, 빈혈, 및 대사성 산증을 포함한다. CKD 환자의 생존 기간을 단축하는 것으로 확인된 위험 요인은 UPC, 혈장 크레아티닌, 포스페이트(상관된 인으로 측정) 또는 요소의 증가, 높은 혈중 백혈구 수, 및 빈혈 징후(낮은 헤모글로빈 및 헤마토크릿)을 포함한다. 현재까지 CKD 환자의 치료 목표는 다음과 같다:
·
질병 진행을 늦추기(기저 원인 교정, 확인된 위험 요인 안정화, 관련 합병증 치료)
·
삶의 질 보장(임상적 징후 최소화)
본 연구에는 경증에서 중등도의 질소혈증(진행성 IRIS 단계 2 및 IRIS 단게 3)이 있는 고양이 9마리가 등록되었다. 고양이 200-004(치료 개시 후 총 단백질 및 UPC에 대한 데이터 기록 없음)를 제외한 모든 고양이의 경우, 치료 중 벨라글리플로진의 예상되는 당뇨 효과가 확인되었다. 신장 식이요법 또는 포스페이트 결합제(스크리닝 전 환자는 식이요법/인산염 결합제를 안정적으로 복용해야 함)를 복용했음에도 불구하고, 고양이에게 동시 신장 치료요법을 투여하지 않았다.
2마리의 고양이는 30일째에 이미 연구에서 조기 퇴출되었다. 이들 고양이들은 단지 치료 기간이 짧았고 벨라글리플로진 치료 시 권장되는 2개의 측정 중 하나만 가용했기 때문에 이들은 더 이상 평가하지 않았다.
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사례 200-003은 15년령, 3.9kg의 거세된 유럽 고양이로, 등록 당시 CKD의 보다 진행된 단계(IRIS 단계 3)로 진단되어 신장 식이요법을 받고 있었다. 불행하게도 고양이는 벨라글리플로진 치료 하에 삶의 질과 식욕 및 음용 거동이 정상으로 개선되었음에도 불구하고 실험실 파라미터 중 단일 측정의 악화를 기준으로 조기 제외시켰다(IRIS 단계 3 고양이에서 예상되는).
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사례 300-003은 13년령, 4.3kg의 거세된 유럽 고양이로 신장 식이요법을 받고 있고, 만성 콩팥 질환, IRIS 단게 2로 진단되었다. 소유자에 따르면, 식욕 및 음용 거동은 정상이었고 전반적인 삶의 질은 스크리닝 시점에 매우 양호하였다고 한다. 상기 고양이에 대해 치통, 식욕부진 및 고양이 치조골 형성-흡수성 병변(FORL)이 보고되었고, 마취(마취, 항생제 및 진통제 투여) 하에 발치/세척 치료를 받은 후 실험실 파라미터가 안정되고 평가된 임상 징후가 악화되지 않았음에도 불구하고 환자를 조기 제외시켰다.
>90일 치료를 받은 다른 모든 고양이는 치료 중 적어도 2개 시점의 데이터를 확보하고 있었으므로 평가되었다. 본 연구에서 질환의 진행 및 IRIS 단계는 가장 신뢰할 수 있는 바이오마커인 혈청 크레아티닌을 기반으로 하였다.
나머지 7마리의 고양이 중 3마리의 고양이는 관찰 기간 내에 예기치 않게 혈청 크레아티닌 수치가 ≥10% 감소하였다. 이들 고양이들의 혈청 크레아티닌 수치가 개선되면서 다른 콩팥 관련 실험실 파라미터 및/또는 임상 징후 대부분이 개선되거나 안정된 상태를 수반하였다. 이들 고양이 중 한 마리에서 IRIS 단계가 한 단계 개선되었는데, 이는 질환 진행이 예상되기 때문에 질환의 진행된 단계(단계 3 -> 단계 2)에서는 매우 이례적이다. 특히 이 고양이는 신장 표준 치료를 받지 않았기 때문에 1일 1회 1mg/kg 체중의 벨라글리플로진 경구 치료의 양성 효과를 확인시켜 주었다.
다른 고양이(4마리 고양이)는 CKD(혈청 크레아티닌) 및 임상 징후와 관련된 실험실 파라미터에서 안정적인 병태를 보여주었다.
벨라글리플로진 1일 1회 1mg/kg 체중 경구 치료에서 관찰된 CKD 합병증은 없었다.
CKD와 관련된 임상 징후는 양호한/안정한 상태로 남아있거나대다수의 고양이에서 개선되었다. 특히 신장 치료를 시행하지 않는 한 CKD 환자의 임상 징후의 개선은 예상되지 않는다.
혈청 포스페이트 수준, 혈청 칼륨 수준, 헤마토크릿, UPC 및 혈압을 포함하는 CKD 진행의 위험 요소가 예방되어야 한다. 상기 연구에서 관찰된 사항은 하기와 같다:
·
혈청 인 농도:
문헌에 따르면 혈장 인 농도를 국제신장학회 목표치 이내로 유지하면 CDK 환자의 생존 기간을 개선시킨다는 강력한 증거가 있다. 본 연구에서 5마리의 고양이는 낮은 포스페이트 식이요법을 받고, 4마리의 고양이는 표준 식이요법을 받는다. 상기 임상 시험에서 평가된 모든 사례에서 낮은 포스페이트 식이요법 및/또는 포스페이트 결합제 투여와 관계없이 혈청 포스페이트 수준은 연구 전반에 걸쳐 실험실 기준 범위 내에 유지되었고(90일째 200-001 사례의 한 번의 측정 제외), 이는 벨라글리플로진이 인 항상성에 이로운 영향을 미치고 따라서 CKD 고양이에게 유익함을 시사한다.
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치료받은 모든 고양이의 혈청 칼륨 수준이 기준 범위 내에 유지되었고, 이는 1일 1회 체중 1 mg/kg의 벨라글리플로진 경구 투여로 CKD 고양이의 합병증으로 알려진 저칼륨혈증을 예방할 수 있음을 시사한다.
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신장 질환의 빈혈 검출을 위해 헤마토크릿을 모니터링하였다. 1Mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 경구 치료하에 모든 고양이의 헤마토크릿 수준이 기준 범위 내에서 유지되어 빈혈 예방 효과를 시사한다.
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모든 환자에서 단백뇨 수준이 ≤0.33의 기준 범위내로 유지되어 1일 1회 체중 1mg/kg의 벨라글리플로진 경구 투여로 단백뇨 진행의 에방을 시사한다.
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모든 고양이의 수축기 혈압은 연구 기간 동안 <160mmHg로 유지되었다.
결론:
고양이 CKD 환자에게 벨라글리플로진을 1일 1회 1mg/kg 체중의 용량으로 경구 투여한 결과, IRIS 단계 2 및 3 CKD 고양이의 신장 파라미터와 임상 징후가 안정화되거나 심지어 개선되었다(예를 들어, 200-001 사례에서 UPC 개선, 200-006 사례에서 식욕 정상화, 200-007, 400-004 및 300-008 사례에서 음용 거동이 정상화됨). 3마리의 고양이에서 혈청 크레아티닌이 감소하였고, 하나의 사례에서 IRIS 단계가 단계 3에서 단계 2로 개선되기도 하였다. CKD 고양이의 경우, 질환과 관련된 임상 징후가 개선되거나 IRIS 단계가 감소하는 정도까지 신장 실험실 파라미터가 개선되는 것은 매우 예상치 못한 것이었다. 특히, 치료받지 않은 고양이와 질환의 진행 단계에있는 고양이의 경우 질환의 진행성 병리로 인해 시간 경과에 따라 악화가 예상된다. 상기 임상시험에서 평가된 고양이 중 임의의 신장 표준 치료(신장 식이요법 또는 포스페이트 결합제 투여의 경우, 스크리닝 시 이미 안정된 상태여야 함)를 받은 고양이는 없었고, 고양이 CKD 환자에게 1일 1회 1mg/kg 체중의 벨라글리플로진을 경구 치료한 결과 유익한 효과를 확인시켜 준다. 또한 질환 진행의 위험 요인은 안정적이고 기준 범위 내(예를 들어, UPC, 혈압, 칼륨, 인 등)에 있어 벨라글리플로진 치료가 질환 진행 및 잠재적 표적 장기 손상에 대한 예방 효과가 있음을 시사한다.
실시예 4 고객 소유의 CKD 개에서 탐색적 임상 현장 시험
신체 검사와 바이오마커 수준을 통해 진단된 CKD(IRiS 단계 3) 고객 소유 환자를 벨라글리플로진 0.05 mg/kg 체중을 1일 1회 경구 처리한다. 연구 기간 동안 연구자가 현장을 방문하는 동안 체중, 신체 상태 스코어, 바이오마커 수준(크레아티닌 및 SDMA), 단백뇨, 동반 병태의 존재, 및 추가 약물 치료의 필요성 등을 정기적으로 검사한다. 검사된 파라미터는 크레아티닌 및 SDMA 수준, 단백뇨, 혈압, 및 수분 섭취 상태이다. 추가로 신부전 발병 지연, 개 환자의 생존 기간, IRiS 단계 진행, 신장 관련 사망률 및/또는 이환율과 같은 변수도 관찰된다. 연구 결과에 따르면 신장 기능에 유익한 효과가 있고 질환 진행이 지연되는 것으로 확인되었다.
참조문헌
(1)
Dekkers and Gansevoort, Nephrol Dial Transplant (2020) 35: i33-i42
(2)
EP 3 508 222
(3)
Wheeler et al., Diabetes Ther (2020) 11:2757-2774
(4)
WO 2014/016381
(5)
WO 2017/032799
(6) WO 2021/092341
Claims (16)
- 비-사람 포유류, 바람직하게, 육식동물, 보다 바람직하게 고양이 또는 개에서 하나 이상의 신장 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 신장 질환이 신장 이형성증, 사구체병증, 다낭성 콩팥 질환, 아밀로이드증, 세뇨관 신염/세뇨관 간질 신염(TIN), 급성 콩팥 질환, 만성 콩팥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 신장 질환이 급성 콩팥 질환, 만성 콩팥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 신장 질환이 만성 콩팥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체
여기서, R1은 시아노, Cl 또는 메틸(가장 바람직하게는 시아노)이고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시(가장 바람직하게는 H)이고;
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
여기서, R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서, β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되고;
(2) 화학식 2로 나타낸 벨라글리플로진:
(3) 화학식 3으로 나타낸 다파글리플로진:
(4) 화학식 4로 나타낸 카나글리플로진:
(5) 화학식 5로 나타낸 엠파글리플로진:
(6) 화학식 6으로 나타낸 루세오글리플로진:
(7) 화학식 7로 나타낸 토포글리플로진:
(8) 화학식 8로 나타낸 이프라글리플로진:
(9) 화학식 9로 나타낸 에르투글리플로진:
(10) 화학식 10으로 나타낸 아티글리플로진:
(11) 화학식 11로 나타낸 레모글리플로진:
(11A) 화학식 11A로 나타낸 레모글리플로진 에타보네이트:
(12) 화학식 12의 티오펜 유도체
여기서, R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
(13) 화학식 13으로 나타낸 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
(14) 화학식 14의 스피로케탈 유도체:
여기서, R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸이고;
(15) 화학식 15의 피라졸-O-글루코시드 유도체
여기서
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타내고;
(16) 화학식 16으로 나타낸 소타글리플로진:
(17) 화학식 17로 나타낸 세르글리플로진:
(18) 화학식 18로 나타낸 화합물:
여기서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸로옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고; R3은 바람직하게 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게 사이클로프로필, 또는 이의 유도체이고, 여기서, β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되고;
(19) 화학식 19로 나타낸 벡사글리플로진:
(20) 화학식 20으로 나타낸 야나글리플로진:
(21) 화학식 21로 나타낸 론글리플로진:
(22) 완파글리플로진. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태가 상기 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 프롤린, 보다 바람직하게는 L-프롤린 간의 결정 복합체이고; 가장 바람직하게는 하나 이상의 SGLT2 억제제, L-프롤린 및 결정수의 공결정인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-사람 동물, 바람직하게 육식동물, 보다 바람직하게 고양이 또는 개가 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 비-사람 동물 환자이고; 바람직하게는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 육식 동물 환자이고; 보다 바람직하게는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 고양이 환자 또는 개 환자이고, 보다 더 바람직하게는 그러한 예방 및/또는 치료가 필요한 비-당뇨병 고양이 환자 또는 비-당뇨병 개 환자인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내, 피하내 또는 근육내, 바람직하게는 경구적으로 투여되는, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 0.01 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 바람직하게는 0.01 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 보다 바람직하게는 0.01 mg/kg 체중 내지 4 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 3 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 2 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 1 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.5 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.3 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되고, 가장 바람직하게는 0.05 ㎎/㎏ 체중 또는 1.0 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되는 것인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 하루 1회 또는 2회 투여되는 것인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 벨라글리플로진이고, 이는 단일 SGLT-2 억제제로서 0.01 mg/kg 체중 내지 1 ㎎/㎏ 체중의 용량으로, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.5 ㎎/㎏ 체중의 용량으로, 보다 더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.3 ㎎/㎏ 체중의 용량으로, 가장 바람직하게는 0.05 ㎎/㎏ 체중 또는 1.0 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 바람직하게는 경구적으로, 보다 바람직하게는 하루 1회 또는 2회 투여되는 것인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제12항에 있어서, 단일 SGLT-2 억제제로서 벨라글리플로진이 0.01 mg/kg 체중 내지 1.0 mg/kg 체중의 용량으로, 바람직하게는 0.05 mg/kg 체중 또는 1.0 mg/kg 체중의 용량으로 하루 1회 경구적으로 투여되는 것인, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분을 투여하기 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여되고, 이들은 바람직하게는 또 다른 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태; 베나제프릴, 라미프릴 또는 에날라프릴과 같은 하나 이상의 ACE 억제제; 딜티아젬 또는 암로디핀과 같은 하나 이상의 칼슘 채널 차단제; 텔미사르탄과 같은 하나 이상의 안지오텐신 수용체 차단제; 피모벤단 및/또는 디지탈리스 알칼로이드와 같은 하나 이상의 칼슘 채널 감작화제 및/또는 양성 이노트로프; 및/또는 키토산과 같은 하나 이상의 포스페이트 결합제하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 및/또는 치료학적 효과가 하기의 임상 및/또는 생화학적 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 하는, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태:
- 단백뇨 감소를 특징으로 하는 신장 효율 개선 - 및 혈청 SDMA 및/또는 혈청 크레아티닌의 감소 및/또는 안정화;
- 3-하이드록시 부티르산 및/또는 상응하는 아실카르니틴, 즉 하이드록시부티릴카르니틴의 혈장 수준 증가 및 분지된 쇄 아미노산 (예를 들어, 발린, 류신 및 이소류신) 중 하나 이상의 혈장 수준 증가를 특징으로하는 간에서 케톤체 생성 증가;
- 혈압 개선;
- 수화 상태 개선;
- 신부전의 발병 지연, 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 지연, 또는 하나 이상의 신장 질환, 특히 만성 콩팥 질환의 진행 지연 및/또는 중단, 및/또는 하나 이상의 신장 질환, 특히 CKD의 분류 단계의 개선(예를 들어, 단계 III에서 단계 II로);
- 비-사람 포유류 환자의 생존 기간의 연장, 바람직하게 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 연장 및/또는 신장 관련 사망률 및/또는 이환율의 저하;
- 다음증, 다뇨증, 구토 및/또는 무기력증 감소와 같은 임상 징후의 개선;
- 보다 높은 삶의 질. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물.
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