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Die Erfindung betrifft die Verwendung von Etacrynsäure zur Prophylaxe und Behandlung von Lebensmittelunverträglichkeiten und Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen, insbesondere von Zöliakie.
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Etacrynsäure (2-[2,3-dichloro-4-(2-methylidenebuanoyl)phenoxy]acetic acid) ist ein Schleifendiaretikum, welches unter dem Handelsnamen Edecrin® von Merck & Co entwickelt wurde. Etacrynsäure fördert die rasche Wasserausscheidung, indem es die Wiederaufnahme von Natrium hemmt. Etacrynsäure eignet sich besonders zur Therapie von Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe, welche durch andere harntreibende Medikamente nicht behandelt werden können und wird auch zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt.
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Unter der Bezeichnung Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen oder Lebensmittelunverträglichkeiten werden vielfältige negative physiologische Reaktionen verstanden, welche in Verbindung mit Essen und dem Genuss einer Reihe von Lebensmitteln auftreten können.
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Oft treten diese negativen physiologischen Reaktionen in Bezug auf Lebensmittel, Getränke, Lebensmittelzusatzstoffe oder Verbindungen in Lebensmitteln auf und verursachen Symptome in einem oder mehreren Organen. Diese nicht-allergischen Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen sind eine abnormale physiologische Reaktion des Körpers und es ist meist schwierig, die verursachenden Substanzen zu identifizieren, da die Reaktionen häufig verzögert auftreten, dosisabhängig sein können und die meisten Verbindungen in einer Vielzahl von Lebensmitteln zu finden sind. Abzugrenzen hiervon sind die Nahrungsmittelallergien, welche die Anwesenheit von IgE-Antikörpern gegen das Lebensmittel voraussetzen.
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Zu Lebensmittel-Empfindlichkeitsstörungen kann es auf Grund einer Vielfalt von Mechanismen kommen. Diese können sich aus dem Fehlen von bestimmten Chemikalien oder Enzymen ergeben, welche benötigt werden, um ein Lebensmittel zu verdauen, wie z. B. bei der hereditären Fruktoseintoleranz. Die Ursache kann auch in einer Unfähigkeit des Körpers liegen, Nährstoffe zu absorbieren, wie es bei der Fruktosemalabsorption der Fall ist. Empfindlichkeitsstörungen können auch gegen natürlich vorkommende Chemikalien in Lebensmitteln oder Arzneimitteln aus Pflanzen entstehen, wie z. B. gegen Salicylat. Letztendlich kann die Lebensmittelempfindlichkeitsstörung oder Lebensmittelunverträglichkeit auch das Ergebnis einer nicht-IgE-vermittelten Immunantwort sein.
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Die Reaktionen auf Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze können sowohl pharmakologischer oder metabolischer Natur sein als auch Magen-Darm-Reaktionen umfassen. Zu den metabolischen Reaktionen auf Nahrungsmittel zählen die angeborenen oder erworbenen Stoffwechselstörungen, wie z. B. bei Diabetes mellitus, Laktasemangel, Phenylketonurie und Favismus. Pharmakologische Reaktionen sind im Allgemeinen gegen Chemikalien mit einem niedrigen Molekulargewicht gerichtet, die entweder als natürliche Verbindungen, wie Salicylate und Amine, oder als Zusatzstoffe auftreten, wie Konservierungsmittel, Farbstoffe, Emulgatoren und Geschmacksverstärker. Diese Chemikalien sind in der Lage biochemische Nebenwirkungen (Arzneimittel-ähnliche Effekte) bei empfindlichen Personen zu verursachen. Magen-Darm-Reaktionen sind häufig gekennzeichnet durch Malabsorption oder andere Gastrointestinaltrakt Anomalien. Bei den Immunreaktionen auf Lebensmittel handelt es sich meist um Immunglobuline, die nicht aus der IgE Familie stammen und bestimmte Lebensmittel als Fremdkörper erkennen. Bekannt sind auch Reaktionen auf Toxine, die entweder natürlicherweise in den Lebensmitteln vorhanden sind, oder z. B. durch Bakterien in den Lebensmitteln freigesetzt werden.
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Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen gehen häufig einher mit weiteren Symptomen und Krankheiten, die vorzugsweise die Haut, Atemwege, Magen-Darm-Trakt (GIT) entweder einzeln oder in Kombination betreffen. Auf der Haut können sich Hautausschläge, Urtikaria (Nesselsucht), Angioödeme, Dermatitis und Ekzeme ausbilden. Atemwegsymptome umfassen eine verstopfte Nase, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachen-Irritationen, Asthma und Husten. Zu den Symptomen des Gastrointestinaltrakts gehören Geschwüre im Mund, abdominale Krämpfe, Übelkeit, Blähungen, intermittierender Durchfall, Verstopfung, Reizdarmsyndrom und Anaphylaxie.
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Zöliakie, auch bekannt als glutensensitive oder gluteninduzierte Enteropathie, intestinaler Infantilismus, bei Erwachsenen auch nichttropische oder einheimische Sprue, Glutenunverträglichkeit oder Heubner-Heiter-Krankheit, ist eine chronische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut, die bei genetisch prädisponierten Individuen (HLA-DQ2/DQ8) durch eine immunologisch vermittelte Selbstzerstörung von Enterozyten bei Überempfindlichkeit gegen das Protein Gluten auftritt. Die Unverträglichkeit bleibt lebenslang bestehen, sie ist zum Teil genetisch determiniert und kann derzeit nicht ursächlich behandelt werden. Einzig und allein eine lebenslange glutenfreie Diät kann momentan als gesicherte Möglichkeit zur Behandlung von Zöliakie empfohlen werden. Eine nicht therapierte Zöliakie erhöht die Gefahr des Non-Hodgkin-Lymphoms sowie wahrscheinlich auch für Karzinome des Verdauungstrakts wie Darmkrebs. Zöliakie ist bei fünf bis zehn Prozent der Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 vergesellschaftet. Problematisch dabei ist, dass Gluten in vielen Getreidesorten, wie Weizen, Gerste, Roggen und deren botanisch verwandten Ursorten Dinkel, Grünkern, Kamut, Einkorn, Emmer sowie die Roggen-Weizen-Kreuzung Triticale vorhanden ist. Insbesondere bei verarbeiteten Lebensmitteln und Fertigprodukten muss genau darauf geachtet werden, dass keine glutenhaltigen Zutaten verwendet wurden. Dies führt natürlich zu erheblichen Einschränkungen der Essgewohnheiten bei den betroffenen Personen. Die Häufigkeit von Zöliakie liegt in Deutschland bei ca. 1:1.000 bis 1:800, allerdings zeigen neuere Untersuchungen, dass im Durchschnitt jeder 200. Bundesbürger von Zöliakie betroffen ist, da die Symptome der Zöliakie am häufigsten atypisch oder subklinisch sind. So sollen auf einen diagnostizierten bis zu 6 nicht diagnostizierte Betroffene kommen. Diese Empfindlichkeitsstörung gegenüber dem Gluten beruht auf toxischen Peptidsequenzen, die sich in der alkohollöslichen Fraktion finden und als Gliadin bezeichnet werden, welches aus einer besonders großen Anzahl von Prolin und Glutamin Aminosäuren besteht. Das Gliadin ist besonders auf Grund seines hohen Prolingehaltes äußerst resistent gegenüber dem normalen Abbau durch Verdauung. Bei genetisch prädisponierten Personen kann dies zu einer Hypersensitivität gegen Gluten führen und damit die oben beschriebenen Entzündungen der Darmschleimhaut hervorrufen, welche auf komplexe Reaktionen des Immunsystems zurückzuführen sind. Im weiteren Prozess der Entzündung werden verschiedene Antikörper gebildet, von denen noch nicht bekannt ist, ob sie ursächlich an der Entstehung der Zöliakie oder anderen, mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Neben Antikörpern gegen das Klebereiweiß selbst (Gliadin-Antikörper, AGA) treten auch sogenannte Autoantikörper gegen körpereigene Antigene (Endomysium Autoantikörper, EMA) auf. Dabei stellt die allergische Komponente in Form der Überempfindlichkeit gegen das körperfremde Eiweiß Gliadin den auslösenden Faktor dar, während für die Ausprägung der Symptome die autoimmunologische Reaktion gegen körpereigene Strukturen verantwortlich ist. Letztlich endet der Entzündungsvorgang in der Apoptose der Enterozyten, der schließlich zu einem mehr oder weniger ausgeprägten Verlust von Dünndarmzotten (Zottenatrophie) führt. Die so geschädigte Dünndarmschleimhaut ist nun nicht mehr in der Lage, die zugeführte Nahrung in ausreichendem Umfang in die Blutbahn zu überführen, weil die Resorptionsfläche verkleinert ist.
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Die meisten Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen sind nur schlecht behandelbar und verlangen von den Betroffenen große Disziplin in ihren Ernährungsgewohnheiten. Daher besteht ein großer Bedarf für pharmazeutisch aktive Substanzen, die eine effektive Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen ermöglichen können.
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Deshalb liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde pharmazeutisch aktive Substanzen bereitzustellen, welche zur Prophylaxe und Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen, Lebensmittelunverträglichkeiten und Hauterkrankungen eingesetzt werden können.
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Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und Details der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
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Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Etacrynsäure und deren Salze und/oder Hydrate besonders für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen, Lebensmittelunverträglichkeiten und Hauterkrankungen geeignet ist.
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Weiterhin vorteilhaft ist die Verwendung der Etacrynsäure mit der dargestellten Formel zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen.
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Etacrynsäure kann auch in Form eines pharmakologisch wirksamen Salzes verabreicht werden. Geeignete Beispiele von Salzen der Etacrynsäure umschließen Alkalimetallsalze wie beispielsweise das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz, das Magnesiumsalz, das Calciumsalz oder Alkylammoniumsalze.
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Bevorzugt werden Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Lebensmittelunverträglichkeiten mit Etacrynsäure behandelt, die zu der Gruppe gehören umfassend oder bestehend aus Fruktoseintoleranz, Getreide-Protein-Empfindlichkeit, Laktoseintoleranz, Zöliakie und Histaminintoleranz.
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Bevorzugt werden Hauterkrankungen mit Etacrynsäure behandelt, die zu der Gruppe gehören umfassend oder bestehend aus Urtikaria (Nesselsucht), Angioödem, Dermatitis herpetiformis, Schuppenflechte, Vitiligo und Morbus Duhring.
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Durch die Behandlung mit Etacrynsäure wird insbesondere eine Verminderung der Schwere der Symptome erreicht, wie Müdigkeit, chronischer Durchfall, Malabsorption von Nährstoffen, Gewichtsverlust, Blähungen, Anämie, abnorme, massige, schaumige und auch fettig glänzende Stühle, aufgeblähter Bauch und magere Arme und Beine, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übellaunigkeit, Müdigkeit, Blässe, Eisenmangel, juckende Bläschen auf der Haut, schlaffe Muskulatur, Knochen- und Muskelschmerzen, Wachstumsstörungen und/oder Gewichtsverlust.
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Der Begriff „Behandlung”, wie hierin verwendet, umfasst sowohl die Prävention von Krankheiten als auch die Behandlung eines bereits bestehenden Zustands. Die Behandlung der laufenden Krankheit zur Stabilisierung oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten ist der entscheidende Aspekt der vorliegenden Erfindung. Eine solche Behandlung ist zweckmäßigerweise vor dem Verlust der Funktion in den betroffenen Geweben durchzuführen, womit der Prophylaxe eine große Bedeutung zukommt. Der Nachweis der therapeutischen Wirkung ist in jeder Verminderung der Schwere der Erkrankung zu sehen. Andere Indizien sind weiterhin das Vorhandensein von pro-inflammatorischen Zytokinen und T-Zellen.
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Eine Lebensmittelempfindlichkeitsstörung oder Lebensmittelunverträglichkeit ist dadurch charakterisiert, dass der Körper auf Proteine, Peptide, Aminosäuren, Zucker, Saccharide, Polysaccharide und/oder Eiweiße reagiert, die eine immunologische, inflammatorische und/oder allergische Reaktion auslösen können. Solche Proteine, Peptide, Aminosäuren, Zucker, Saccharide, Polysaccharide und/oder Eiweiße verursachen bei gesunden Personen keine derart gestalteten Reaktionen. Darunter fallen alle Proteine, Peptide, Aminosäuren, Zucker, Saccharide, Polysaccharide und/oder Eiweiße, die in der Nahrung natürlich oder durch Zusatz vorkommen. Dabei kann die native Form der Proteine, Peptide, Aminosäuren und/oder Eiweiße bereits die oben genannten Reaktionen hervorrufen, oder erst durch Veränderung/Modifikationen im oder außerhalb des Körpers in eine Form gewandelt werden, die dann die immunologische, inflammatorische und/oder allergische Reaktion auslöst. Eine Umwandlung beinhaltet auch die Addition von weiteren Gruppen, die Bildung von Komplexen, insbesondere mit Antikörpern und kann z. B. enzymatisch erfolgen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Säugetieren – insbesondere dem Menschen – geeignet, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch für tierärztliche Zwecke eingesetzt werden können. Darunter fallen insbesondere auch domestizierte Tiere, einschließlich ohne Einschränkung Katzen, Hunde und Pferde.
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Die Etacrynsäure wird vorzugsweise in Form ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Des Weiteren werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, welche unter Verwendung der Etacrynsäure oder eines Salzes davon hergestellt wurden.
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Neben der Etacrynsäure enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder mindestens ein Lösungsmittel.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von transdermalem Applikationssystem (Pflaster, Film), Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen hergestellt und verabreicht werden. Zudem umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Formulierungen wie Schichttabletten zur kontrollierten und/oder kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs sowie Mikroverkapselungen und liposomale Formulierungen als spezielle Darreichungsform.
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Derartige Formulierungen sind unter anderem für die Inhalation oder die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre, subkutane, mucokutane, orale, rektale, transdermale, topische, bukkale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intranasale, intrabuccale, perkutane oder sublinguale Verabreichung geeignet.
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Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalcohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.
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Als Bindemittel können zudem Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse eingesetzt werden. Als Gleitmittel können Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen dienen.
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Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.
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Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen. Beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser-Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.
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Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt.
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Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierte Gelatine oder Stärke hergestellt.
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Als Sprengmittel können Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis wie beispielsweise Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar sowie Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium Carboxymethylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite verwendet werden. Diese Bestandteile können in Mengen von 2 bis 30 Gew.-% eingesetzt werden.
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Als Bindemittel können Zucker, Stärke aus Korn, Reis oder Kartoffeln, natürliche Gummis wie Akaziengummi, Gelatine, Tragacanth, Alginsäure, Natriumalginat, Ammonium-Calcium-Alginat, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon sowie anorganische Verbindungen wie Magnesium-Aluminum-Silicate zugesetzt werden. Die Bindemittel könne in Mengen von 1 bis 30 Gew.-% zugesetzt werden.
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Als Gleitmittel können Stearate wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Kaliumstearat, Stearinsäure, hochschmelzende Wachse als auch wasserlösliche Gleitmittel wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycol und Aminosäuren wie Leucin eingesetzt werden. Derartige Gleitmittel können in Mengen von 0,05 bis 15 Gew.-% verwendet werden.
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Somit ist die Etacrynsäure nützlich für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Lebensmittel-Empfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen.
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Bevorzugt sind Dosen, die unter denen liegen, die zur Diurese verwendet werden. Dies können Dosen sein, die unter etwa 0.5 mg pro kg Körpergewicht liegen. Dabei sind Dosen von 25 mg pro kg Körpergewicht oder weniger besonders geeignet. Höhere Dosen führen zu Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Bevorzugt sind weiterhin Magensaft-resistente Formulierungen, die zu Beginn des Dünndarms den Wirkstoff freisetzen. Dem durchschnittlichen Fachmann ist es ersichtlich, dass die Dosis für jeden Patienten individuell eingestellt werden muss.
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Beispiele
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Beispiel 1:
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Fallstudien
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Patient 1:
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42 Jahre, in Behandlung wegen eines hepatischen Ödems bei gleichzeitiger Zöliakie. Die Diagnose Zöliakie wurde vor 2 Jahren gestellt und serologisch gesichert (Antikörper gegen deamidiertes Gliadin und Autoantikörper gegen Gewebetransglutaminase). Die Biopsie ergab eine Zottenatrophie.
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Der Patient hält sich nach eigenen Angaben nicht gänzlich an die Gluten-freie Diät, und klagt über krampfartige Schmerzen im Unterleib sowie wässerige Stühle.
Behandlung: Seit 3 Monaten Leberödem mit Etacrynsäure oral 2 Tabletten 50 mg pro Tag, entsprechend einer Dosis von etwa 1,4 mg/kg.
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Ergebnis nach 3 Monaten
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- Patient subjektiv: Neben der Entwässerung trotz gleichbleibender Ernährungsgewohnheiten merkliche Besserung des Wohlbefindens, insbesondere der Beschwerden im Darmbereich.
- Laborchemisch: Serologie Absenkung der Antikörpertiter.
- Histologisch: Dünndarmbiopsie kein Befund.
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Patient 2:
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60 Jahre, in Behandlung wegen eines Ödems bei gleichzeitiger Zöliakie. Die serologisch gesicherte Diagnose wurde vor 15 Jahren gestellt (Antikörper gegen Gliadin) und ist durch Biopsie gesichert.
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Der Patient hält sich nach eigenen Angaben an die Gluten-freie Diät, klagt aber subjektiv über Unterleibsschmerzen, häufige Durchfälle, ist schmächtig und antriebslos.
Blutbild: regelrecht aber eine deutlich erkennbare, leichte Anämie:
Erythrozyzen: 3.1 [Millionen/dL] Norm: 3,5–4,5 [Millionen/dL]
Haemoglobin: 11 [g/dL] Norm: 13–14 [g/L]
Hämatokrit: 30[%] Norm: 37–52[%]
MCV: 78 [fl] Norm: 83–97 [fl]
(Mittleres Erythrozyteneinzelvolumen)
Serumeisen: 30 [μg/dL] Norm: 60–110 [μg/dL]
Behandlung: Ödem mit Etacrynsäure oral 3 Tabletten a 25 mg pro Tag, entsprechend einer Dosis von etwa 1,1 mg/kg.
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Patient hält sich nach eigener Angabe an die vorgeschriebene Diät
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Ergebnis:
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- Patient subjektiv: Zunehmende Besserung des Allgemeinbefindens. Gewichtszunahme unter der Behandlung 5 kg; Zugewinn der Lebensqualität.
- Laborchemie: Regelrecht; deutlicher Anstieg Serumeisen auf 100 μg/dL
- Histologisch: Dünndarmbiopsie kein Befund
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Zusammenfassung:
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Die beiden vorgelegten Studien belegen eindeutig subjektiv und klinisch-objektiv die Wirksamkeit der applizierten Etacryinsäure. Beide Patienten geben subjektiv Schmerzfreiheit an. Klinisch histologisch-objektiv ist bei beiden Patienten nach der Behandlung eine deutliche bis vollständige Abheilung der der bei Beginn athrophischen Dünndarmzotten zu erkennen.
Folgerung: Die applizierten Dosen von 1,1 bis 1,4 mg/kgKG verteilt auf 2 bis 3 Applikationen pro Tag haben neben der Diuretischen Wirkung überraschenderweise auch einen positiven Einfluss auf die Zöliakie.
