WO2012059090A1 - Etacrynsäure zur verwendung bei der behandlung von lebensmittelempfindlichkeitsstörungen - Google Patents

Etacrynsäure zur verwendung bei der behandlung von lebensmittelempfindlichkeitsstörungen Download PDF

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Ralf Pasternack
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the invention relates to the use of etacrynic acid for the prophylaxis and treatment of food intolerances and food sensitivity disorders and skin diseases, in particular celiac disease.
  • Etacrynoic acid (2- [2,3-dichloro-4- (2-methylidenebuanoyl) phenoxy] acetic acid) is a loop diuretic which was developed under the trade name Edecrin® by Merck & Co.
  • Etacrynic acid promotes rapid elimination of water by inhibiting the reuptake of sodium.
  • Etacrynic acid is particularly suitable for the treatment of fluid retention in the tissue, which can not be treated by other diuretic drugs and is also used to treat high blood pressure.
  • the term food sensitivities or food intolerances refers to a variety of negative physiological reactions that can occur in conjunction with eating and eating a variety of foods.
  • the reactions to foods or food additives may be both pharmacological or metabolic in nature, as well as include gastrointestinal reactions.
  • Metabolic reactions to foods include congenital or acquired metabolic disorders such as diabetes mellitus, lactase deficiency, phenylketonuria, and favism.
  • Pharmacological reactions are generally directed against low molecular weight chemicals occurring either as natural compounds such as salicylates and amines or as additives such as preservatives, dyes, emulsifiers and flavor enhancers. These chemicals are capable of causing biochemical side effects (drug-like effects) in susceptible individuals.
  • Gastrointestinal reactions are often characterized by malabsorption or other gastrointestinal abnormalities.
  • the immune reactions to food are usually immunoglobulins that are not from the IgE family and recognize certain foods as foreign bodies. Also known are reactions to toxins that are either naturally present in the food or are released, for example, by bacteria in the food. Food sensitivity disorders are often associated with other symptoms and diseases, which preferably affect the skin, respiratory tract, gastrointestinal tract (GIT) either singly or in combination. Skin rashes, urticaria (hives), angioedema, dermatitis and eczema can develop on the skin. Breath Away Symptoms include a stuffy nose, congested sinuses, throat irritation, asthma, and cough.
  • Celiac disease also known as gluten-sensitive or gluten-induced enteropathy, intestinal infantilism, in adults also non-tropical or indigenous sprue, gluten intolerance or Heubner-Herter disease, is a chronic disease of the small intestine mucosa, which in genetically predisposed individuals (HLA-DQ2 / DQ8) by a immunologically mediated self-destruction of Enterocytes in hypersensitivity to the protein gluten occurs.
  • the intolerance lasts for life, it is partly genetically determined and can not currently be treated causally.
  • An untreated celiac disease increases the risk of non-Hodgkin's lymphoma and probably also of carcinomas of the digestive tract such as colon cancer.
  • Celiac disease is associated with 5 to 10 percent of patients with type 1 diabetes mellitus.
  • the problem is that gluten in many cereals, such as wheat, barley, rye and their botanically related Ursorten spelled, greens, kamut, Einkorn, Emmer and the rye-wheat cross triticale is present.
  • care must be taken to ensure that no gluten-containing ingredients were used. Of course, this leads to significant restrictions on the eating habits among the people affected.
  • celiac disease in Germany is about 1: 1 .000 to 1: 800, however, recent research shows that on average every 200th German citizen is affected by celiac disease, because the symptoms of celiac disease are most often atypical or subclinical. So should come to a diagnosed up to 6 undiagnosed sufferer.
  • This susceptibility to gluten is due to toxic peptide sequences found in the alcohol-soluble fraction called gliadin, which consists of a particularly large number of proline and glutamine amino acids. Gliadin is extremely resistant to normal degradation due to its high content of proline. In genetically predisposed individuals, this can lead to hypersensitivity to gluten and thus cause the inflammation of the intestinal mucosa described above, which are due to complex reactions of the immune system.
  • the present invention has the object to provide pharmaceutically active substances which can be used for the prophylaxis and treatment of food sensitivity disorders, food intolerances and skin diseases. This object is achieved by the technical teaching of the independent claims. Further advantageous embodiments, aspects and details of the invention will become apparent from the dependent claims, the description and the examples.
  • the etacrynic acid and its salts and / or hydrates is particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of food sensitivity disorders, food intolerances and skin diseases.
  • ethacrynic acid with the illustrated formula for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of food sensitivity disorders and skin diseases.
  • Etacrynic acid may also be administered in the form of a pharmacologically active salt.
  • Suitable examples of salts of etacrynic acid include Alkali metal salts such as the sodium salt, the potassium salt, the lithium salt, the magnesium salt, the calcium salt or alkylammonium salts.
  • food sensitivity disorders and food intolerances are treated with etacrynic acid belonging to the group comprising or consisting of fructose intolerance, corn protein sensitivity, lactose intolerance, celiac disease and histamine intolerance.
  • etacrynic acid belonging to the group comprising or consisting of fructose intolerance, corn protein sensitivity, lactose intolerance, celiac disease and histamine intolerance.
  • Skin disorders are preferably treated with ethacrynic acid belonging to the group comprising or consisting of urticaria (hives), angioedema, dermatitis herpetiformis, psoriasis, vitiligo and Duhring's disease.
  • ethacrynic acid belonging to the group comprising or consisting of urticaria (hives), angioedema, dermatitis herpetiformis, psoriasis, vitiligo and Duhring's disease.
  • the treatment with etacrynic acid achieves a reduction in the severity of the symptoms, such as fatigue, chronic diarrhea, malabsorption of nutrients, weight loss, flatulence, anemia, abnormal, massive, foamy and greasy shining stools, bloated abdomen, and skinny arms and legs.
  • treatment includes both the prevention of disease and the treatment of a preexisting condition
  • Treatment of the onset disease to stabilize or ameliorate the clinical symptoms of the patient is the critical aspect of the present invention It is advisable to carry out prevention of the loss of function in the affected tissues, which is of great importance for the prophylaxis.
  • the proof of the therapeutic effect can be seen in any reduction in the severity of the disease.Other evidence is the presence of pro-inflammatory cytokines and T. cells.
  • a food sensitivity disorder or food intolerance is characterized in that the body reacts to proteins, peptides, amino acids, sugars, saccharides, polysaccharides and / or proteins that can cause an immunological, inflammatory and / or allergic reaction.
  • proteins, peptides, amino acids, sugars, saccharides, polysaccharides and / or proteins do not cause such a response in healthy subjects. This includes all proteins, peptides, amino acids, sugars, saccharides, polysaccharides and / or proteins that occur naturally or by addition in the diet.
  • the native form of the proteins, peptides, Amino acids and / or proteins already cause the above reactions, or be converted by modification / modification in or out of the body in a form that then triggers the immunological, inflammatory and / or allergic reaction. Conversion also involves the addition of other groups, the formation of complexes, in particular with antibodies, and can be carried out enzymatically, for example.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of mammals, in particular humans, although the compounds according to the invention can also be used for veterinary purposes. This includes, in particular, domesticated animals including, without limitation, cats, dogs and horses.
  • the ethacrynic acid is preferably used in the form of its pharmaceutical compositions. Further disclosed are pharmaceutical compositions prepared using the ethacrynic acid or a salt thereof.
  • compositions contain a pharmacologically acceptable carrier, excipient and / or at least one solvent.
  • compositions may be in the form of transdermal delivery system (patch, film), drops, mouth spray, nasal spray, pills, tablets, film-coated tablets, coated tablets, suppositories, gels, ointments, syrups, inhalation powders, granules, suppositories, emulsions, dispersions, microcapsules, capsules , Powder or injection solutions are prepared and administered.
  • transdermal delivery system patch, film
  • drops mouth spray
  • nasal spray pills
  • tablets film-coated tablets
  • coated tablets coated tablets
  • suppositories coated tablets
  • suppositories coated tablets
  • suppositories coated tablets
  • suppositories coated tablets
  • suppositories gels, ointments, syrups, inhalation powders, granules, suppositories, emulsions, dispersions, microcapsules, capsules , Powder or injection solutions are prepared and administered.
  • compositions such as layered tablets for the controlled and / or continuous release of the active substance as well as microencapsulations and liposomal formulations as a special dosage form.
  • Such formulations are suitable for, inter alia, inhalation or intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, mucocutaneous, oral, rectal, transdermal, topical, buccal, intradermal, intragastric, intracutaneous, intranasal, intrabuccal, percutaneous or sublingual administration.
  • Suitable pharmacologically acceptable carriers are lactose, starch, sorbitol, sucrose, cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, Talc, mannitol, ethyl alcohol and the like. Powders as well as tablets may consist of 5 to 95% of such a carrier.
  • Starch gelatin, natural sugars, both natural and synthetic gums such as acacia or guar gum, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol and waxes may also be used as binders.
  • binders As the lubricant, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like can be used.
  • disintegrating agents, dyes, flavorings and / or binders may be added to the pharmaceutical compositions.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, sprays and emulsions.
  • solutions for example, water-based or water-propylene glycol-based injection solutions for parenteral injections.
  • fatty acid esters and glycerides are preferably used.
  • Capsules are made, for example, from methylcellulose, polyvinyl alcohols or denatured gelatin or starch.
  • Starch sodium carboxymethyl starch, natural and synthetic gums such as locust bean gum, karaya, guar, tragacanth and agar, and cellulose derivatives such as methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline cellulose and alginates, clays and bentonites can be used as disintegrants. These ingredients can be used in amounts of 2 to 30 wt .-%.
  • binders sugar, starch from grain, rice or potatoes, natural gums such as acacia, gelatin, tragacanth, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and inorganic compounds such as magnesium-aluminum -Silicates are added.
  • the binders can be added in amounts of 1 to 30 wt .-%.
  • stearates such as magnesium stearate, calcium stearate, potassium stearate, stearic acid, high melting waxes as well as water-soluble lubricants such as sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, Polyethylene glycol and amino acids such as leucine can be used.
  • Such lubricants can be used in amounts of 0.05 to 15 wt .-%.
  • the etacrynic acid is useful for the preparation of pharmaceutical formulations for the treatment of food sensitivity disorders and skin diseases.
  • doses less than those used for diuresis are preferred. These may be doses less than about 0.5 mg per kg of body weight. Doses of 25 mg per kg body weight or less are particularly suitable. Higher doses lead to fluid and electrolyte loss. Preference is also given to gastric juice-resistant formulations which release the active ingredient at the beginning of the small intestine. It will be apparent to one of ordinary skill in the art that the dose must be individually adjusted for each patient.
  • celiac disease 42 years old, in treatment for hepatic edema with concomitant celiac disease.
  • the diagnosis of celiac disease was made 2 years ago and serologically confirmed (antibodies against deamidated gliadin and autoantibodies against tissue transglutaminase).
  • the biopsy revealed a villus atrophy. According to the patient, the patient does not fully adhere to the gluten-free diet and complains of spasmodic pain in the abdomen and watery stools.
  • Patient subjective In addition to the drainage despite consistent nutritional habits noticeable improvement in well-being, especially the discomfort in the intestinal area.
  • Histological small bowel biopsy no findings.
  • Hemoglobin 11 [g / dL] Norm: 13-14 [g / L] Hematocrit: 30 [%] norm: 37-52 [%]
  • Serum iron 30 [pg / dL] Norm: 60-1 0 [pg / dL]
  • Example 2 Biopsy-proven celiac disease is present in a group of 5 patients. The diagnoses were made 2 to 5 years ago. The diet of the 5 patients is essentially gluten-free. Occasionally, however, gluten-containing foods are deliberately consumed. By small bowel mucosal biopsy and histological analysis, it was found that the small intestinal mucosa of all 5 patients still shows damage (Marsh l-illb). Anti-TG2 titer and anti-DGP titer are positive in all patients.
  • Patient 1 male, 40 years, 81 kg, first diagnosis 3 years ago
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 53 U / ml
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 17 U / ml
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 31 U / ml Histology: Marsh I Findings after etacrynic acid treatment
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 7 U / ml Histology: Marsh 0 patient 3 (female, 38 years, 62 kg, first diagnosis 2 years ago) gluten-free diet: weekly 1 -2 pieces Cake.
  • Anti DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 50 U / ml
  • Anti DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 32 U / ml
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 7 U / ml histology: Marsh 0 Patient 5 (male, 48 years, 69 kg, first diagnosis 5 years ago)
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 65 U / ml
  • Anti-DGP IgA (cut-off: 20 U / ml): 28 U / ml
  • Histology Marsh II Other: The patient reports increased urination.

Abstract

Erfindung betrifft die Verwendung von Etacrynsäure der Formel (I) zur Prophylaxe und Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen, Lebensmittelunverträglichkeiten und Hauterkrankungen und insbesondere von Zöliakie sowie Zusammensetzungen enthaltend Etacryinsäure.

Description

ETACRYNSÄURE ZUR VERWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON LEBENSMITTELEMPFINDLICHKEITSSTÖRUNGEN
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Etacrynsäure zur Prophylaxe und Behandlung von Lebensmittelunverträglichkeiten und Lebensmittelempfindlichkeits- Störungen und Hauterkrankungen, insbesondere von Zöliakie.
Etacrynsäure (2-[2,3-dichloro-4-(2-methylidenebuanoyl)phenoxy]acetic acid) ist ein Schleifendiaretikum, welches unter dem Handelsnamen Edecrin® von Merck & Co entwickelt wurde. Etacrynsäure fördert die rasche Wasserausscheidung, indem es die Wiederaufnahme von Natrium hemmt. Etacrynsäure eignet sich besonders zur Therapie von Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe, welche durch andere harntreibende Medikamente nicht behandelt werden können und wird auch zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Unter der Bezeichnung Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen oder Lebensmittelunverträglichkeiten werden vielfältige negative physiologische Reaktionen verstanden, welche in Verbindung mit Essen und dem Genuss einer Reihe von Lebensmitteln auftreten können. Oft treten diese negativen physiologischen Reaktionen in Bezug auf Lebensmittel, Getränke, Lebensmittelzusatzstoffe oder Verbindungen in Lebensmitteln auf und verursachen Symptome in einem oder mehreren Organen. Diese nicht-allergischen Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen sind eine abnormale physiologische Reaktion des Körpers und es ist meist schwierig, die verursachenden Substanzen zu identifizieren, da die Reaktionen häufig verzögert auftreten, dosisabhängig sein können und die meisten Verbindungen in einer Vielzahl von Lebensmitteln zu finden sind. Abzugrenzen hiervon sind die Nahrungsmittelallergien, welche die Anwesenheit von IgE-Antikörpern gegen das Lebensmittel voraussetzen. Zu Lebensmittel-Empfindlichkeitsstörungen kann es auf Grund einer Vielfalt von Mechanismen kommen. Diese können sich aus dem Fehlen von bestimmten Chemikalien oder Enzymen ergeben, welche benötigt werden, um ein Lebensmittel zu verdauen, wie z.B. bei der hereditären Fruktoseintoleranz. Die Ursache kann auch in einer Unfähigkeit des Körpers liegen, Nährstoffe zu absorbieren, wie es bei der Fruktosemalabsorption der Fall ist. Empfindlichkeitsstörungen können auch gegen natürlich vorkommende Chemikalien in Lebensmitteln oder Arzneimitteln aus Pflanzen entstehen, wie z.B. gegen Salicylat. Letztendlich kann die Lebensmittelempfindlichkeitsstörung oder Lebensmittelunverträglichkeit auch das Ergebnis einer nicht-lgE-vermittelten Immunantwort sein.
Die Reaktionen auf Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze können sowohl pharmakologischer oder metabolischer Natur sein als auch Magen-Darm-Reaktionen umfassen. Zu den metabolischen Reaktionen auf Nahrungsmittel zählen die angeborenen oder erworbenen Stoffwechselstörungen, wie z.B. bei Diabetes mellitus, Laktasemangel, Phenylketonurie und Favismus. Pharmakologische Reaktionen sind im Allgemeinen gegen Chemikalien mit einem niedrigen Molekulargewicht gerichtet, die entweder als natürliche Verbindungen, wie Salicylate und Amine, oder als Zusatzstoffe auftreten, wie Konservierungsmittel, Farbstoffe, Emulgatoren und Geschmacksverstärker. Diese Chemikalien sind in der Lage biochemische Nebenwirkungen (Arzneimittel-ähnliche Effekte) bei empfindlichen Personen zu verursachen. Magen-Darm-Reaktionen sind häufig gekennzeichnet durch Malabsorption oder andere Gastrointestinaltrakt Anomalien. Bei den Immunreaktionen auf Lebensmittel handelt es sich meist um Immunglobuline, die nicht aus der IgE Familie stammen und bestimmte Lebensmittel als Fremdkörper erkennen. Bekannt sind auch Reaktionen auf Toxine, die entweder natürlicherweise in den Lebensmitteln vorhanden sind, oder z.B. durch Bakterien in den Lebensmitteln freigesetzt werden. Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen gehen häufig einher mit weiteren Symptomen und Krankheiten, die vorzugsweise die Haut, Atemwege, Magen-Darm-Trakt (GIT) entweder einzeln oder in Kombination betreffen. Auf der Haut können sich Hautausschläge, Urtikaria (Nesselsucht), Angioödeme, Dermatitis und Ekzeme ausbilden. Atem weg Symptome umfassen eine verstopfte Nase, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachen-Irritationen, Asthma und Husten. Zu den Symptomen des Gastrointestinaltrakts gehören Geschwüre im Mund, abdominale Krämpfe, Übelkeit, Blähungen, intermittierender Durchfall, Verstopfung, Reizdarmsyndrom und Anaphylaxie. Zöliakie, auch bekannt als glutensensitive oder gluteninduzierte Enteropathie, intestinaler Infantilismus, bei Erwachsenen auch nichttropische oder einheimische Sprue, Glutenunverträglichkeit oder Heubner-Herter-Krankheit, ist eine chronische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut, die bei genetisch prädisponierten Individuen (HLA-DQ2/DQ8) durch eine immunologisch vermittelte Selbstzerstörung von Enterozyten bei Überempfindlichkeit gegen das Protein Gluten auftritt. Die Unverträglichkeit bleibt lebenslang bestehen, sie ist zum Teil genetisch determiniert und kann derzeit nicht ursächlich behandelt werden. Einzig und allein eine lebenslange glutenfreie Diät kann momentan als gesicherte Möglichkeit zur Behandlung von Zöliakie empfohlen werden. Eine nicht therapierte Zöliakie erhöht die Gefahr des Non-Hodgkin-Lymphoms sowie wahrscheinlich auch für Karzinome des Verdauungstrakts wie Darmkrebs. Zöliakie ist bei fünf bis zehn Prozent der Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 vergesellschaftet. Problematisch dabei ist, dass Gluten in vielen Getreidesorten, wie Weizen, Gerste, Roggen und deren botanisch verwandten Ursorten Dinkel, Grünkern, Kamut, Einkorn, Emmer sowie die Roggen-Weizen-Kreuzung Triticale vorhanden ist. Insbesondere bei verarbeiteten Lebensmitteln und Fertigprodukten muss genau darauf geachtet werden, dass keine glutenhaltigen Zutaten verwendet wurden. Dies führt natürlich zu erheblichen Einschränkungen der Essgewohnheiten bei den betroffenen Personen. Die Häufigkeit von Zöliakie liegt in Deutschland bei ca. 1 : 1 .000 bis 1 :800, allerdings zeigen neuere Untersuchungen, dass im Durchschnitt jeder 200. Bundesbürger von Zöliakie betroffen ist, da die Symptome der Zöliakie am häufigsten atypisch oder subklinisch sind. So sollen auf einen diagnostizierten bis zu 6 nicht diagnostizierte Betroffene kommen. Diese Empfindlichkeitsstörung gegenüber dem Gluten beruht auf toxischen Peptidsequenzen, die sich in der alkohollöslichen Fraktion finden und als Gliadin bezeichnet werden, welches aus einer besonders großen Anzahl von Prolin und Glutamin Aminosäuren besteht. Das Gliadin ist besonders auf Grund seines hohen Prolingehaltes äußerst resistent gegenüber dem normalen Abbau durch Verdauung. Bei genetisch prädisponierten Personen kann dies zu einer Hypersensitivität gegen Gluten führen und damit die oben beschriebenen Entzündungen der Darmschleimhaut hervorrufen, welche auf komplexe Reaktionen des Immunsystems zurückzuführen sind. Im weiteren Prozess der Entzündung werden verschiedene Antikörper gebildet, von denen noch nicht bekannt ist, ob sie ursächlich an der Entstehung der Zöliakie oder anderen, mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Neben Antikörpern gegen das Klebereiweiß selbst (Gliadin-Antikörper, AGA) treten auch sogenannte Autoantikörper gegen körpereigene Antigene (Endomysium Autoantikörper, EMA) auf. Dabei stellt die allergische Komponente in Form der Überempfindlichkeit gegen das körperfremde Eiweiß Gliadin den auslösenden Faktor dar, während für die Ausprägung der Symptome die autoimmunologische Reaktion gegen körpereigene Strukturen verantwortlich ist. Letztlich endet der Entzündungsvorgang in der Apoptose der Enterozyten, der schließlich zu einem mehr oder weniger ausgeprägten Verlust von Dünndarmzotten (Zottenatrophie) führt. Die so geschädigte Dünndarmschleimhaut ist nun nicht mehr in der Lage, die zugeführte Nahrung in ausreichendem Umfang in die Blutbahn zu überführen, weil die Resorptionsfläche verkleinert ist.
Die meisten Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen sind nur schlecht behandelbar und verlangen von den Betroffenen große Disziplin in ihren Ernährungsgewohnheiten. Daher besteht ein großer Bedarf für pharmazeutisch aktive Substanzen, die eine effektive Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen ermöglichen können. Deshalb liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde pharmazeutisch aktive Substanzen bereitzustellen, welche zur Prophylaxe und Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen, Lebensmittelunverträglichkeiten und Hauterkrankungen eingesetzt werden können. Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und Details der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Etacrynsäure und deren Salze und/oder Hydrate besonders für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen, Lebensmittelunverträglichkeiten und Hauterkrankungen geeignet ist.
Weiterhin vorteilhaft ist die Verwendung der Etacrynsäure mit der dargestellten Formel zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen.
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Etacrynsäure
Etacrynsäure kann auch in Form eines pharmakologisch wirksamen Salzes verabreicht werden. Geeignete Beispiele von Salzen der Etacrynsäure umschließen Alkalimetallsalze wie beispielsweise das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz, das Magnesiumsalz, das Calciumsalz oder Alkylammoniumsalze.
Bevorzugt werden Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen und Lebensmittel- Unverträglichkeiten mit Etacrynsäure behandelt, die zu der Gruppe gehören umfassend oder bestehend aus Fruktoseintoleranz, Getreide-Protein-Empfindlichkeit, Laktoseintoleranz, Zöliakie und Histaminintoleranz.
Bevorzugt werden Hauterkrankungen mit Etacrynsäure behandelt, die zu der Gruppe gehören umfassend oder bestehend aus Urtikaria (Nesselsucht), Angioödem, Dermatitis herpetiformis, Schuppenflechte, Vitiligo und Morbus Duhring.
Durch die Behandlung mit Etacrynsäure wird insbesondere eine Verminderung der Schwere der Symptome erreicht, wie Müdigkeit, chronischer Durchfall, Malabsorption von Nährstoffen, Gewichtsverlust, Blähungen, Anämie, abnorme, massige, schaumige und auch fettig glänzende Stühle, aufgeblähter Bauch und magere Arme und Beine, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übellaunigkeit, Müdigkeit, Blässe, Eisenmangel, juckende Bläschen auf der Haut, schlaffe Muskulatur, Knochen- und Muskelschmerzen, Wachstumsstörungen und/oder Gewichtsverlust.
Der Begriff „Behandlung", wie hierin verwendet, umfasst sowohl die Prävention von Krankheiten als auch die Behandlung eines bereits bestehenden Zustands. Die Behandlung der laufenden Krankheit zur Stabilisierung oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten ist der entscheidende Aspekt der vorliegenden Erfindung. Eine solche Behandlung ist zweckmäßigerweise vor dem Verlust der Funktion in den betroffenen Geweben durchzuführen, womit der Prophylaxe eine große Bedeutung zukommt. Der Nachweis der therapeutischen Wirkung ist in jeder Verminderung der Schwere der Erkrankung zu sehen. Andere Indizien sind weiterhin das Vorhandensein von pro-inflammatorischen Zytokinen und T-Zellen.
Eine Lebensmittelempfindlichkeitsstörung oder Lebensmittelunverträglichkeit ist dadurch charakterisiert, dass der Körper auf Proteine, Peptide, Aminosäuren, Zucker, Saccharide, Polysaccharide und/oder Eiweiße reagiert, die eine immunologische, inflammatorische und/oder allergische Reaktion auslösen können. Solche Proteine, Peptide, Aminosäuren, Zucker, Saccharide, Polysaccharide und/oder Eiweiße verursachen bei gesunden Personen keine derart gestalteten Reaktionen. Darunter fallen alle Proteine, Peptide, Aminosäuren, Zucker, Saccharide, Polysaccharide und/oder Eiweiße, die in der Nahrung natürlich oder durch Zusatz vorkommen. Dabei kann die native Form der Proteine, Peptide, Aminosäuren und/oder Eiweiße bereits die oben genannten Reaktionen hervorrufen, oder erst durch Veränderung / Modifikationen im oder außerhalb des Körpers in eine Form gewandelt werden, die dann die immunologische, inflammatorische und/oder allergische Reaktion auslöst. Eine Umwandlung beinhaltet auch die Addition von weiteren Gruppen, die Bildung von Komplexen, insbesondere mit Antikörpern und kann z.B. enzymatisch erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Säugetieren - insbesondere dem Menschen - geeignet, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch für tierärztliche Zwecke eingesetzt werden können. Darunter fallen insbesondere auch domestizierte Tiere, einschließlich ohne Einschränkung Katzen, Hunde und Pferde.
Die Etacrynsäure wird vorzugsweise in Form ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Des Weiteren werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, welche unter Verwendung der Etacrynsäure oder eines Salzes davon hergestellt wurden.
Neben der Etacrynsäure enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder mindestens ein Lösungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von transdermalem Applikationssystem (Pflaster, Film), Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen hergestellt und verabreicht werden. Zudem umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen Formulierungen wie Schichttabletten zur kontrollierten und/oder kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs sowie Mikroverkapselungen und liposomale Formulierungen als spezielle Darreichungsform.
Derartige Formulierungen sind unter anderem für die Inhalation oder die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre, subkutane, mucokutane, orale, rektale, transdermale, topische, bukkale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intranasale, intrabuccale, perkutane oder sublinguale Verabreichung geeignet.
Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalcohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.
Als Bindemittel können zudem Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse eingesetzt werden. Als Gleitmittel können Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen dienen. Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.
Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen. Beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser- Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.
Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt. Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierte Gelatine oder Stärke hergestellt.
Als Sprengmittel können Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis wie beispielsweise Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar sowie Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite verwendet werden. Diese Bestandteile können in Mengen von 2 bis 30 Gew.-% eingesetzt werden. Als Bindemittel können Zucker, Stärke aus Korn, Reis oder Kartoffeln, natürliche Gummis wie Akaziengummi, Gelatine, Tragacanth, Alginsäure, Natriumalginat, Ammonium-Calcium-Alginat, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon sowie anorganische Verbindungen wie Magnesium-Aluminum-Silicate zugesetzt werden. Die Bindemittel könne in Mengen von 1 bis 30 Gew.-% zugesetzt werden.
Als Gleitmittel können Stearate wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Kaliumstearat, Stearinsäure, hochschmelzende Wachse als auch wasserlösliche Gleitmittel wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycol und Aminosäuren wie Leucin eingesetzt werden. Derartige Gleitmittel können in Mengen von 0,05 bis 15 Gew.-% verwendet werden.
Somit ist die Etacrynsäure nützlich für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Lebensmittel-Empfindlichkeitsstörungen und Hauterkrankungen.
Bevorzugt sind Dosen, die unter denen liegen, die zur Diurese verwendet werden. Dies können Dosen sein, die unter etwa 0.5 mg pro kg Körpergewicht liegen. Dabei sind Dosen von 25mg pro kg Körpergewicht oder weniger besonders geeignet. Höhere Dosen führen zu Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Bevorzugt sind weiterhin Magensaftresistente Formulierungen, die zu Beginn des Dünndarms den Wirkstoff freisetzen. Dem durchschnittlichen Fachmann ist es ersichtlich, dass die Dosis für jeden Patienten individuell eingestellt werden muss.
Beispiele
Beispiel 1
Fallstudien Patient 1 :
42 Jahre, in Behandlung wegen eines hepatischen Ödems bei gleichzeitiger Zöliakie. Die Diagnose Zöliakie wurde vor 2 Jahren gestellt und serologisch gesichert (Antikörper gegen deamidiertes Gliadin und Autoantikörper gegen Gewebetransglutaminase). Die Biopsie ergab eine Zottenatrophie. Der Patient hält sich nach eigenen Angaben nicht gänzlich an die Gluten-freie Diät, und klagt über krampfartige Schmerzen im Unterleib sowie wässerige Stühle.
Behandlung: Seit 3 Monaten Leberödem mit Etacrynsäure oral 2 Tabletten 50 mg pro Tag, entsprechend einer Dosis von etwa 1 ,4 mg / kg.
Ergebnis nach 3 Monaten
Patient subjektiv: Neben der Entwässerung trotz gleichbleibender Ernährungsgewohnheiten merkliche Besserung des Wohlbefindens, insbesondere der Beschwerden im Darmbereich.
Laborchemisch: Serologie Absenkung der Antikörpertiter.
Histologisch: Dünndarmbiopsie kein Befund.
Patient 2:
60 Jahre, in Behandlung wegen eines Ödems bei gleichzeitiger Zöliakie. Die serologisch gesicherte Diagnose wurde vor 15 Jahren gestellt (Antikörper gegen Gliadin) und ist durch Biopsie gesichert.
Der Patient hält sich nach eigenen Angaben an die Gluten-freie Diät, klagt aber subjektiv über Unterleibsschmerzen, häufige Durchfälle, ist schmächtig und antriebslos.
Blutbild: regelrecht aber eine deutlich erkennbare, leichte Anämie:
Erythrozyten: 3.1 [ illionen/dL] Norm: 3,5-4,5 [Millionen/dL]
Haemoglobin: 11 [g/dL] Norm: 13-14 [g/L] Hämatokrit: 30 [%] Norm: 37-52 [%]
MCV: 78 [fl] Norm: 83-97 [fl]
(MCV: Mittleres Erythroz teneinzelvolumen)
Serumeisen: 30 [pg/dL] Norm: 60-1 0 [pg/dL]
Behandlung: ödem mit Etacrynsäure oral 3 Tabletten a 25 mg pro Tag, entsprechend einer Dosis von etwa 1 ,1 mg / kg.
Patient hält sich nach eigener Angabe an die vorgeschriebene Diät
Ergebnis:
Patient subjektiv: Zunehmende Besserung des Allgemeinbefindens. Gewichtszunahme unter der Behandlung 5 kg; Zugewinn der Lebensqualität.
Laborchemie: Regelrecht; deutlicher Anstieg Serumeisen auf 100 pg/dL
Histologisch: Dünndarmbiopsie kein Befund
Zusammenfassung:
Die beiden vorgelegten Studien belegen eindeutig subjektiv und klinisch-objektiv die Wirksamkeit der applizierten Etacrynsäure. Beide Patienten geben subjektiv Schmerzfreiheit an.
Klinisch histologisch-objektiv ist bei beiden Patienten nach der Behandlung eine deutliche bis vollständige Abheilung der bei Beginn athrophischen Dünndarmzotten zu erkennen.
Folgerung: Die applizierten Dosen von 1 ,1 bis 1 ,4 mg/kgKG verteilt auf 2 bis 3 Applikationen pro Tag haben neben der diuretischen Wirkung überraschenderweise auch einen positiven Einfluss auf die Zöliakie.
Beispiel 2 Bei einer Gruppe von 5 Patienten liegt eine durch Biopsie gesicherte Zöliakie vor. Die Diagnosen wurden vor 2 bis 5 Jahren gestellt. Die Ernährungsweise der 5 Patienten ist im Wesentlichen glutenfrei. Gelegentlich werden jedoch bewusst glutenhaltige Lebensmittel konsumiert. Durch Dünndarmschleimhaut-Biopsie und histologische Analyse wurde festgestellt, dass die Dünndarmschleimhaut aller 5 Patienten nach wie vor Schädigungen aufweist (Marsh l-illb). Der Anti-TG2-Titer und der anti-DGP-Titer sind bei allen Patienten positiv.
Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 3 Monaten täglich 3 Etacrynsäure- Tabletten (je 15 mg Etacrynsäure), die jeweils 30 min vor den Mahlzeiten einzunehmen waren.
Die Patienten waren gehalten, die Einnahme von glutenhaltigen Lebensmitteln im bisherigen Rahmen beizubehalten und zu dokumentieren.
Nach drei Monaten wurden serologisch der Antikörpertiter und durch Biopsie der Zustand der Dünndarmschleimhaut histologisch untersucht. Die Dünndarmschleimhaut wird gemäß den so genannten Marsh-Kriterien klassifiziert:
Marsh 0 gesunde Schleimhaut
Marsh I Anzahl der intra-epithelialen Lymphozyten (IEL) >20 pro 100
Enterozyten
Marsh II Krypten-Hyperplasie + IEL >20
Marsh lila leichte Zottenatrophie + Krypten-Hyperplasie + IEL >20
Marsh lllb subtotale Zottenatrophie + Krypten-Hyperplasie + IEL >20
Marsh lllc totale Zottenatrophie + Krypten-Hyperplasie + IEL >20
Patient 1 (männlich, 40 Jahre, 81 kg, Erstdiagnose vor 3 Jahren)
Verstoß gegen die glutenfreie Diät: Samstäglicher Konsum von Bier (ca. 1 Liter).
Befund vor der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 41 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 53 U/ml
Histologie: Marsh II
Befund nach der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 19 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 17 U/ml
Histologie: Marsh 0 Patient 2 (männlich, 44 Jahre, 72 kg, Erstdiagnose vor 2 Jahren) Verstoß gegen die glutenfreie Diät: wöchentlich ein Buttercroissant Befund vor der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 25 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 31 U/ml Histologie: Marsh I Befund nach der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 9 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 7 U/ml Histologie: Marsh 0 Patient 3 (weiblich, 38 Jahre, 62 kg, Erstdiagnose vor 2 Jahren) Verstoß gegen die glutenfreie Diät: wöchentlich 1 -2 Stück Kuchen.
Befund vor der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 74U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 50 U/ml
Histologie: Marsh lila
Befund nach der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 21 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 32 U/ml
Histologie: Marsh i
Patient 4 (männlich, 38 Jahre, 75 kg, Erstdiagnose vor 4 Jahren) Verstoß gegen die glutenfreie Diät: wöchentlich ein Brötchen.
Befund vor der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 29 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 23 U/ml Histologie: Marsh II
Befund nach der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 5 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 7 U/ml Histologie: Marsh 0 Patient 5 (männlich, 48 Jahre, 69 kg, Erstdiagnose vor 5 Jahren)
Verstoß gegen die glutenfreie Diät: häufiger Bierkonsum (ca. 1 L täglich) Befund vor der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 78 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 65 U/ml
Histologie: Marsh lllb Befund nach der Etacrynsäure-Behandlung
Serologie: Anti tTG-lgA (cut-off: 20 U/ml): 34 U/ml
Anti DGP-lgA (cut-off: 20 U/ml): 28 U/ml
Histologie: Marsh II Sonstiges: Der Patient berichtet über verstärkten Harndrang.
Zusammenfassung
Bei allen 5 Patienten trat eine deutliche Besserung sowohl der serologischen als auch der histologischen Befunde nach der dreimonatigen Behandlung mit Etacrynsäure ein.
Die Patienten 1 , 2, und 4 weisen weder einen serologischen noch einen histologischen Befund auf. Nebenwirkungen wurden nicht berichtet Hingegen berichteten alle drei Patienten über ein deutlich verbessertes Allgemeinbefinden und über Gewichtszunahme.
Die Patienten 3 und 5 zeigten zu Beginn der Studie die am stärksten ausgeprägten Befunde. Trotz des nach Abschluss der Behandlung mit Etacrynsäure nach wie vor positiven, wenngleich deutlich geringeren Antikörper-Titers und des histologischen Befunds (Marsh I bzw. II) ist bei diesen Patienten ebenfalls eine deutliche Verbesserung des Befunds eingetreten. Die Dünndarmschleimhaut weist wieder Zotten auf, lediglich die Anzahl der intra-epithelialen Lymphozyten ist noch über dem Normwert bzw. Patient 5 weist noch Krypten-Hyperplasie auf. Patient 5 berichtete auch über Nebenwirkungen (Harndrang), wobei der Patient regelmäßig ebenfalls harntreibendes Bier konsumiert.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung der Etacrynsäure mit der Formel
Figure imgf000015_0001
sowie pharmakologisch verträgliche Salze oder Hydrate der Etacrynsäure zur
Behandlung von Lebensmittelempfindlichkeitsstörungen, Lebensmittelunverträglichkeiten und Hauterkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Lebensmittelempfindlichkeitsstörung, Lebensmittelunverträglichkeit und/oder die Hauterkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Zöliakie, Fruktoseintoleranz, Getreide-Proteinempfindlichkeit, Laktoseintoleranz, Histaminintoleranz, Urtikaria, Angioödem, Dermatitis herpetiformis, Schuppenflechte, Vitiligo und Morbus Duhring.
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