CN100389774C - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中包含阿卡波糖、二甲基硅油、吸收剂和可接受的药用辅料，该药物组合物中的各组分间有协同作用，使本发明的药物既发挥了阿卡波糖的药效，又消除了阿卡波糖的副作用，糖尿病患者服用后不会产生肠道多气、腹胀，同时消除了便秘的现象。该药物不仅疗效稳定、显著，而且成型性好。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。

发明背景

我国糖尿病人数已达2380万，是糖尿病发病人数最多的国家。糖尿病病人给社会带来沉重的负担。

糖尿病对人体健康有极大的危害，而且这种危害往往是在不知不觉中发生，一个病人如果平时不注意，一旦发生了糖尿病的急性并发症，有时是可以危及患者生命的。糖尿病的慢性并发症是由于血糖长期控制不好，日积月累而引起的一种改变，包括大血管、微血管和神经病变，可使人们健康水平和劳动能力大大下降，甚至造成残废或过早死亡。

目前治疗糖尿病的药物主要有胰岛素、磺脲类和双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、餐前调节剂、胰岛素增敏剂等。胰岛素久用会产生抗体，生物活性降低，剂量增加，产生高胰岛素血症，促使微血管病变发生；磺脲类通过刺激胰腺分泌胰岛素而降低血糖；双胍类则通过增加外周组织对葡萄糖的利用而降血糖。磺脲类和双胍类对降低II型糖尿病病人的空腹血糖均有较好的疗效，但对降低餐后血糖的作用却很有限。餐后血糖是糖尿病患者一天中血糖水平最高阶段，其持续时间可达8小时之久，长时间高水平的餐后血糖会加重糖尿病和引起病发症。因此，控制餐后血糖是防治糖尿病及其并发症的重要措施。

阿卡波糖作为一类全新作用机制的α-葡萄糖苷酶抑制剂，是第一个主要对餐后高血糖起治疗作用的口服药物，其对小肠中的胰淀粉酶和α-葡萄糖苷水解酶具有高亲和力和可竞争性，能够可逆地抑制淀粉酶和α-葡萄糖苷水解酶，从而干扰食物中双糖、多糖类的水解，使其在十二指肠和空肠上部的吸收变少，从而延迟到小肠中下部缓慢吸收，最终延缓和减少了葡萄糖和其它单糖的吸收，有效推迟并减轻餐后血糖升高的时间及程度，长期服用还可降低空腹血糖水平，此类药物对I、II型糖尿病均适用。阿卡波糖作为新型口服降血糖药，可用于胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型的糖尿病，亦可与其他口服降血糖药或胰岛素联合应用。

目前，已上市的阿卡波糖制剂品种有普通片和胶囊两种，临床实验表明，阿卡波糖可以显著地降低餐后患者的血糖值，但最常见的不良反应为胃肠道反应，主要是可引起肠道多气、腹胀、腹痛等，有许多患者因胃肠道反应而中止治疗。另外，便秘也是加重糖尿病患者血糖不稳定的不可忽视的原因，便秘使得病人摄入的碳水化合物、食物中双糖、多糖类在人体停留的时间更长，转化成糖分更多，大大影响了阿卡波糖的降糖效果。

因此，本领域的医学工作者仍在不断地研究和探讨更好的阿卡波糖制剂品种，以满足糖尿病患者临床用药的需求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有阿卡波糖制剂存在的缺陷，通过采用特定的辅料和配比从而提供一种治疗效果好、疗效稳定且副作用少、成型性好的用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物，具体说，提供一种降低胃肠道反应副作用，解除糖尿病患者便秘痛苦的阿卡波糖制剂，从而提高病人治疗的依从性。

本发明的一个目的就是提供一种治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物。

本发明的另一目的是提供一种制备所述的治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物的方法。

本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：

一种治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物，按该药物组合物的重量计，其包含

阿卡波糖         1-50％，

二甲基硅油       1-50％，

吸收剂           5-80％，

可接受的药用辅料 10-90％，

其中阿卡波糖与二甲基硅油的重量比为1∶10-20∶1。

优选，本发明的治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物，按该药物组合物的重量计，其包含：

阿卡波糖                     5-50％，

二甲基硅油                   5-50％，

吸收剂                       5-70％，

可接受的药用辅料             20-80％，

其中阿卡波糖与二甲基硅油的重量比为1∶5-15∶1。

本发明治疗糖尿病的药物组合物中采用的阿卡波糖是由放线菌发酵产生的一种复合低聚糖，仅作用于消化道，其在消化道进行代谢，主要被肠道细菌分解，部分被消化道酶水解，代谢产物的一部分吸收后通过尿排泄。阿卡波糖在本发明治疗糖尿病的药物组合物中的含量，按该组合物的重量计为1-50％，优选为5-50％，更优选为5-30％。

本发明治疗糖尿病的药物组合物中采用的二甲基硅油的分子式为〔SiO(CH3)2]nSi(CH2)4。本发明采用的二甲基硅油的聚合度为20-400，运动粘度为20-1000mm²/s，其具有良好的流动性。二甲基硅油在本发明药物组合物中所起的作用是消除胃肠道中的泡沫，使被泡沫贮留的气体得以排除，从而使胃肠胀气得以缓解，消除或者降低肠道多气、腹胀，减轻阿卡波糖的副作用，从而提高患者的治疗依从性，达到坚持长期治疗的目的。另外由于二甲基硅油表面张力小，可以降低大便的表面张力，可以润滑肠壁，使水分浸入大便，使之膨胀、可软化大便，使大便便于排出，从而使糖尿病合并便秘的病人解除痛苦，减少碳水化合物和糖类在体内停留的时间，减少糖的转化，从而协助阿卡波糖降低血糖。二甲基硅油在本发明治疗糖尿病的药物组合物中的含量，按该组合物的重量计为1-50％，优选为5-50％，更优选为5-20％。

本发明治疗糖尿病的药物组合物中采用一定重量比例的阿卡波糖和二甲基硅油消除了阿卡波糖引起的副作用，一般，阿卡波糖与二甲基硅油的重量比为1∶10-20∶1，优选1∶5-15∶1，更优选1∶4-10∶1。

药物组合物中采用的吸收剂是淀粉、氧化镁、轻质氧化镁、硅胶、微粉硅胶、碳酸镁、碱式碳酸镁中的一种或多种的任意混合物，优选为微粉硅胶。本发明中采用的吸收剂是用于吸收二甲基硅油，将二甲基硅油吸收之后再与其他药用辅料制备成各种固体制剂，以使本发明的固体药物成型性好，同时本发明采用的吸收剂不会产生便秘的副作用、甚至可以产生通便的作用。吸收剂在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计为5-80％，优选为5-70％，更优选为10-50％。

本发明药物组合物中可接受的药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和溶剂中的一种或多种的任意混合物，可接受的药用辅料在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计一般为10-90％，优选为20-80％，更优选为20-60％。

稀释剂可为本领域的任何常规稀释剂，包括淀粉及其衍生物、糊精、纤维素及其衍生物类、无机盐类的一种或多种的任意混合物，其在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计一般为20-80％，优选为30-60％。

崩解剂可为本领域的任何常规崩解剂，包括干淀粉、预胶化淀粉、微精纤维素、海藻酸及其盐、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙中的一种或多种的任意混合物，其在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计一般为0.5-20％，优选为1-8％。

粘合剂可为本领域的任何常规粘合剂，包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维等中的一种或多种的任意混合物，其在本发明药物组合物中的含量，按该药物组合物的重量计一般为0.1-60％，优选0.2-20％。若所选用的其他辅料性质适合，可不用加入粘合剂。

润滑剂可为本领域的任何常规润滑剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙，山嵛酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、月挂醇硫酸镁、聚乙二醇类、滑石粉中的一种或多种的任意混合物，其在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计一般为0.1-5％，优选为0.5-2％。

助流剂可为本领域的任何常规助流剂，包括滑石粉、粉状纤维素，硅酸镁，三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或多种的混合物，其在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计一般为0.1-5％，优选为0.5-2％。

本发明药物组合物中所使用的溶剂包括水或乙醇，其在本发明药物组合物中的含量，按该组合物的重量计一般为5-50％，优选为5-30％。

本发明药物组合物中还可包含香味剂、着色剂等。

本发明还提供一种制备所述的治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物的方法，其包括以下步骤：

将二甲基硅油加入吸收剂，混合均匀，加入阿卡波糖、可接受的药用辅料混合均匀，加工成各种固体剂型。

本发明的治疗糖尿病的药物组合物可以制作为口服的各种片剂、胶囊剂、散剂/颗粒剂、各种常释、速释、控释或者缓释制剂等。

本发明的治疗糖尿病的药物组合物由于采用了特定的辅料和选择了特定的配比，各组分间有协同作用，使本发明的药物既发挥了阿卡波糖的药效，又消除了阿卡波糖的副作用，糖尿病患者服用后不会产生肠道多气、腹胀，同时消除了便秘的现象，产品不仅疗效稳定、显著，而且成型性好。

具体实施方式

下列实施例是为了进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

实施例1：一种阿卡波糖组合物片剂

阿卡波糖         50.0g

二甲基硅油       50.0g

碱式碳酸镁       80.0g

淀粉             200.0g

羧甲基淀粉钠     8.0g

滑石粉           4.0g

硬脂酸镁         4.0g

聚乙烯吡咯烷酮   2.0

水               50ml

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入碱式碳酸镁，混合均匀，加入阿卡波糖、淀粉，混合均匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮与水的混合溶液制软材，制粒，干燥、整粒，加入羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬指酸镁，混合均匀，压片，即得1000片。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例2：一种阿卡波糖组合物片剂

阿卡波糖         120.0g

二甲基硅油       80.0g

微粉硅胶         80.0g

糊精             150.0g

羧甲基纤维素钠   15.0g

硬脂酸镁         3.0g

明胶             4.0g

水               50ml

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入微粉硅胶，混合均匀，加入阿卡波糖、糊精，混合均匀后，加入明胶与水的混合液制软材，制粒，干燥、整粒，加入羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得1000片。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例3：一种治疗糖尿病的阿卡波糖组合物胶囊

阿卡波糖         70.0g

二甲基硅油       30.0g

微粉硅胶         50.0g

淀粉             180.0g

羧甲基淀粉钠     15.0g

滑石粉           4.0g

聚乙烯吡咯烷酮   3.0g

水               50ml

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入微粉硅胶，混合均匀，加入阿卡波糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮与水的混合液制软材，制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，混匀，填装胶囊即得1000粒。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例4：一种治疗糖尿病的阿卡波糖组合物胶囊

阿卡波糖             70.0g

二甲基硅油           30.0g

微粉硅胶             40.0g

微精纤维素           240.0g

交联羧甲基纤维素钠   15.0g

月桂醇硫酸镁         4.0g

阿拉伯胶             4.0g

水                   50ml

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入微粉硅胶，混合均匀，加入阿卡波糖、微精纤维素，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，加入阿拉伯胶与水的混合液制软材，制粒，干燥，整粒，加入月桂醇硫酸镁，混匀，填装胶囊即得1000粒。

一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例5：一种阿卡波糖组合物颗粒剂

阿卡波糖         50.0g

二甲基硅油       50.0g

轻质氧化镁       100.0g

淀粉             180.0g

羧甲基纤维素钙   20.0g

羟丙甲基纤维素   3.0g

水               50ml

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入轻质氧化镁，混合均匀，加入阿卡波糖、淀粉，羧甲基纤维素钙，混合均匀后，加入羟丙甲基纤维素与水的混合液制软材，制粒，干燥，整粒，分级，分包装成颗粒。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例6：一种阿卡波糖组合物颗粒剂

阿卡波糖         75.0g

二甲基硅油       50.0g

微粉硅胶         50.0g

糊精             200.0g

预胶化淀粉       25.0g

聚乙烯吡咯烷酮   3.0g

水               45ml

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入微粉硅胶，混合均匀，加入阿卡波糖，糊精、预胶化淀粉混合均匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮与水的混合液制软材，制粒，干燥，整粒，分级，分包装成颗粒。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例7：一种阿卡波糖组合物片剂(直接压片)

阿卡波糖      70.0g

二甲基硅油    30.0g

微粉硅胶      50.0g

预胶化淀粉    245.0g

滑石粉        5.0g

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入微粉硅胶，混合均匀，加入阿卡波糖、预胶化淀粉、滑石粉，混合均匀后，直接压片。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

实施例8：一种阿卡波糖组合物胶囊

阿卡波糖      70.0g

二甲基硅油    30.0g

微粉硅胶      50.0g

预胶化淀粉    248.0g

其制备方法如下：

将二甲基硅油加入微粉硅胶，混合均匀，加入阿卡波糖、预胶化淀粉，混合均匀后，直接添装胶囊。一般按照阿卡波糖含量计算50～200mg/次，3次/日，饭前服用。

药效学实例

以下通过药效学实验说明本发明阿卡波糖组合物制剂的效果

本发明阿卡波糖组合物制剂对小鼠胃肠胀气现象的研究

一、实验方法：

健康昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18～22g。随机分成正常对照组、阿卡波糖药物高、中、低剂量以及本发明实施例1阿卡波糖药物组合物制剂高、中、低剂量组，每组10只。雌雄分笼饲养。

不同制剂的高、中、低剂量组分别灌胃给予50mg/kg/、100mg/kg、200mg/kg(相当于阿卡波糖的量)的药物，给药后自由饮食饮水。

小鼠胀肠容积的测量方法：小鼠灌胃2小时后颈部脱臼处死，解剖打开腹腔分离肠系膜。剪取上端自幽门下端至回盲肠末端的部分，两端剪断前先用线系住以防气体泄漏，用排水测量法测胀肠容积。

二、结果

排水测量法测得各组的胀肠容积如表1所示。

表1.阿卡波糖不同制剂对肠胀气体积的影响(n＝10，)

与正常对照组比较，^*p＜0.05；同剂量组间比较^ap＜0.05，^bp＜0.05，^cp＜0.05.

三、结论

与正常对照组比较，^*p＜0.05，说明阿卡波糖低、中、高剂量均能显著引起胃肠胀气，同时本发明阿卡波糖组合物制剂高剂量组也有引起胃肠胀气的副作用；但阿卡波糖组与本发明阿卡波糖组合物制剂同剂量组间比较结果显示，本发明阿卡波糖组合物制剂对胃肠胀气有显著的改善作用，提示本发明阿卡波糖组合物制剂在副作用方面明显小于阿卡波糖组，更适合临床用药。

本发明阿卡波糖组合物制剂对燥结型便秘小鼠排便功能的影响

一、实验方法：

取健康昆明种小鼠，按文献方法每天喂饲大米，禁水(包括一切含水的蔬菜等)3天，小鼠出现小便赤黄，大便干结呈园珠状，或串珠状，体重减轻，判断为小鼠燥结型便秘。

取上述燥结型便秘小鼠70只，雌雄各半，体重18～22g。随机分成模型对照组、阿卡波糖高、中、低剂量以及本发明实施例1阿卡波糖组合物制剂高、中、低剂量组，每组10只。雌雄分笼饲养。

不同制剂的高、中、低剂量组分别灌胃给予50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg(相当于阿卡波糖的量)的药物，对照组给予相同体积的生理盐水。给药后开始计时，记录4和8小时内动物排便粒数和重量。

二、结果

表1.阿卡波糖不同制剂对燥结型便秘小鼠排便功能的影响(n＝10，

)

与模型对照组比较，^*p＜0.05.

三、结论

与模型对照组比较，^*p＜0.05，说明本发明阿卡波糖组合物制剂显著提高燥结型便秘小鼠的排便功能。因此提示本发明阿卡波糖药物组合物制剂在治疗其适应症同时还具有润肠通便作用，值得进一步开发应用。

Claims (10)

1.一种治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物，按该药物组合物的重量计，其由以下组分构成：

阿卡波糖            5-30％，

二甲基硅油          5-20％，

吸收剂              10-50％，

可接受的药用辅料    20-60％，

其中阿卡波糖与二甲基硅油的重量比为1∶4-10∶1；

其中所述的吸收剂是淀粉、氧化镁、轻质氧化镁、硅胶、微粉硅胶、碳酸镁、碱式碳酸镁中的一种或多种的任意混合物。

2.根据权利要求1的阿卡波糖药物组合物，其中所述的吸收剂是微粉硅胶。

3.根据权利要求2的阿卡波糖药物组合物，其中所述的可接受的药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和溶剂中的一种或多种的任意混合物。

4.根据权利要求3的阿卡波糖药物组合物，所述崩解剂为干淀粉、预胶化淀粉、微精纤维素、海藻酸及其盐、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙中的一种或多种的任意混合物，其含量按该组合物的重量计为0.5-20％。

5.根据权利要求4的阿卡波糖药物组合物，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维中的一种或多种的任意混合物，其含量按该组合物的重量计为0.1-60％。

6.根据权利要求5的阿卡波糖药物组合物，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、月挂醇硫酸镁、聚乙二醇类、滑石粉中的一种或多种的任意混合物，其含量按该组合物的重量计为0.1-5％；所述的助流剂为滑石粉、粉状纤维素，硅酸镁，三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或多种的混合物，其含量按该组合物的重量计为0.1-5％。

7.根据权利要求6的阿卡波糖药物组合物，按该组合物的重量计，所述的崩解剂的含量为1-8％，所述粘合剂的含量为0.2-20％，所述润滑剂的含量为0.5-2％，所述助流剂的含量为0.5-2％。

8.根据权利要求7的阿卡波糖药物组合物，其被制成片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂剂型。

9.根据权利要求8的阿卡波糖药物组合物，所述的药物为各种常释、速释、控释或者缓释制剂剂型。

10.制备根据权利要求1-9任意一项权利要求所述的阿卡波糖药物组合物的方法，其包括以下步骤：

将二甲基硅油加入吸收剂，混合均匀，加入阿卡波糖、可接受的药用辅料混合均匀，加工成各种固体剂型。