KR100788454B1 - 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물 - Google Patents

속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따라 붕해제로서 콩 다당체를 사용한 나테글리니드를 함유하는 약제학적 조성물은 빠른 붕해 뿐만 아니라 활성성분인 나테글리니드가 단시간에 용출됨으로써 약효를 효과적으로 발휘할 수 있어 속효 단시간형 혈당강하제로 유용하게 사용할 수 있다.
나테글리니드, 속효성, 콩 다당체, 속방형, 붕해

Description

속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{Rapid-acting fomulation containing nateglinide as an active ingredient}
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 콩 다당체 존재 여부에 따른 용출률을 나타낸 그래프;
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 콩 다당체 함유 처방과 종래기술 처방들의 용출률을 나타낸 그래프; 및
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 콩 다당체와 종래 붕해제들의 용출률을 나타낸 그래프.
본 발명은 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
나테글리니드[nateglinide; 3-페닐-2-[(4-프로판-2-일사이클로헥산카보닐)아 미노]프로판산]는 1999년 미국 FDA에 승인된 메글리티나이드계의 백색 결정성 분말이다. 상기 나테글리니드는 췌장 베타세포를 자극하여 인슐린 분비를 촉진하며, 경구 투여에 의해 우수한 혈당 강하작용을 나타내므로 당뇨병 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다(일본특허공보 평4-15221호). 이는 다른 혈당강하제에 비해 저혈당의 발생빈도가 낮고 고령이나 신장 기능에 이상이 있는 환자에서도 안전성이 높은 것으로 알려져 있으며 식사나 운동요법으로 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병에 효과가 있다. 특히, 상기 나테글리니드는 식후 고혈당을 정상화하는 효과가 우수하기 때문에 공복시 혈당은 정상이고 식후 고혈당이 문제가 되는 경우에 널리 사용된다.
그러나 나테글리니드는 난용성 물질이기 때문에 통상의 고형 제제로 경구투여하는 경우에는 만족할 만한 용출이 되지 않아 단시간 내에 혈당치를 내리는 나테글리니드의 특징적인 약효 즉, 속효성을 나타낼 수 없다. 따라서, 나테글리니드의 속효성을 증진시키기 위해서는 제제로부터 약물을 속방화할 필요가 있고, 따라서 제제에 대한 연구가 필요하다.
상기 제제로부터 약물을 속방화하기 위해서는, 먼저 제제의 빠른 붕해가 이루어져야 하며, 상기 빠른 붕해와 함께 빠른 용출을 나타내어야 한다.
따라서 최근 빠른 붕해를 일으키는 속효성 붕해제의 연구가 많이 이루어지고 있다.
대한민국 특허공개 제2006-0039934호는 나테글리니드에 카멜로스 또는 이의 염, 나트륨 카복시메틸 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 부분 젤라틴화 전분 및 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스에서 선택된 붕해제 하나 이상을 함유하는 제제에 관하여 기재하고 있다.
또한, 국제공개공보 제2005-092319호는 나테글리니드와 전분 글리코산 나트륨, 크로스포비돈 및 이들의 혼합물에서 선택된 붕해제를 함유하는 제제에 관하여 기재하고 있다.
그러나, 상기와 같은 다양한 종래의 제제에 있어서 사용되는 붕해제는 붕해의 속도를 빠르게 하지만, 이와 비례해서 용출속도가 빠른 것은 아니다.
한편, 콩 다당체는 셀룰로오즈(cellulose), 헤미셀룰로오즈(hemicellulose), 펙틴(pectin), 검질(gum), 뮤실라쥐(mucilage) 등을 함유하는 식이성 섬유질을 의미한다. 이를 사용한 종래기술로는 미국 특허공개 제2004-0105903호 및 미국 등록특허 제6,669,956호에서 식물 추출물인 이소플라본을 주성분으로 하며, 콩 다당체를 부형제로 한 정제 및 정제방법을 개시하고 있다. 그러나, 아직까지 상기 콩 다당체가 속방성에 미치는 영향에 대해서는 발표된 바 없다.
이에 본 발명자들은 나테글리니드를 포함하는 약제학적 조성물의 속효성을 증진시키는 방법을 연구하던 중, 붕해제로서 콩 다당체를 사용한 약제학적 조성물에서 빠른 붕해 뿐만 아니라 활성성분인 나테글리니드를 단시간에 용출시켜 약효를 효과적으로 발휘할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 나테글리니드, 속효성 붕해제인 콩 다당체 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
Figure 112006041827248-pat00001
본 발명에 따른 나테글리니드는 당업계에 널리 알려진 방법 또는 공지에 의해 합성된 것 또는 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 상기 약제학적 조성물에 대해 바람직하게는 5 ~ 50 중량%, 더욱 바람직하게는 20 ~ 30 중량% 포함된다.
본 발명에 따른 콩 다당체는 셀룰로오즈, 헤미셀룰로오즈, 펙틴, 검질, 뮤실라쥐 등을 함유하는 70 ~ 80% 식이성 섬유질로서, 상기 약제학적 조성물에 대해 바람직하게는 5 ~ 50 중량%, 더욱 바람직하게는 5 ~ 40 중량%, 가장 바람직하게는 5 ~ 30 중량% 포함된다.
상기 콩 다당체는 충분한 양의 섬유질이 포함되어 있다. 백미에는 100 g 당 0.3 g, 현미에는 100 g 당 1 g의 식이섬유가 있지만 콩에는 100 g 당 5 g의 식이섬유가 있으며, 충분한 양의 섬유질은 중금속, 농약 등 독성물질을 흡착시켜 체외로 배출시킬 뿐만 아니라 대장에서 유산균을 증식시켜 설사, 변비 등을 없애주고 장 기능을 정상화시킨다. 또한, 상기 섬유질은 여러 작용으로 혈액에 고지혈증을 개선시켜 주며, 음식을 먹었을 때 급격히 혈당을 올리는 것을 막아 혈당지수를 낮추게 되어 당뇨 등 성인병의 예방에도 도움이 된다.
특히, 본 발명의 정제 붕해제로 사용되는 콩 다당체는 종래 기술과 비교하여 나테글리니드를 포함하는 약제학적 제제를 단시간에 물에 녹게 하여 상기 제제 내 나테글리니드의 성분을 단시간에 용출시키는 역할을 한다.
상기 콩 다당체는 탈곡하지 않고 탈지된 콩조각으로부터 특수한 공정에 의해 제조된다. 우선 탈지된 콩조각을 슬러리 탱크에서 석회수로 추출한 후, 가용성 분획과 불용성 분획을 분리한다. 이때 가용성 분획에는 단백질이, 불용성 분획에는 탄수화물 및 기타 성분들이 함유되며, 콩 다당체는 불용성 분획에서 얻을 수 있다. 상기 분리는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 불용성 부분을 정제수로 희석하고, 산 또는 염기를 이용하여 pH를 조절하여 중화된 생성물을 얻는다. 여기에 적절한 화학적, 미생물적, 물리적 기술을 사용하여 처리하는 것을 추가할 수 있다. 이후 상기 생성물을 분무-건조한 후 혼합하여 콩 다당체를 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 붕해제는 콩 다당체 이외에 통상적으로 사용하는 붕해제를 더 첨가할 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 알긴산, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 키토산, 구아검, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼슘 등이 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 부분 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘 및 탈크 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사 이드 및 스테아린산마그네슘 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약제학적 조성물에 대해 15 ~ 90 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
나테글리니드를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물의 용출실험 결과, 본 발명에 따른 콩 다당체를 포함하는 조성물의 경우에는 용출률은 95.82 ~ 102.49% 정도로 거의 100%에 가까운 반면, 콩 다당체를 포함하지 않는 조성물의 경우에는 용출률이 23.28 ~ 68.60% 정도로, 콩 다당체를 붕해제로 사용할 때 속효성이 증가함을 알 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 종래의 붕해성이 우수하다고 알려진 붕해제들과 비교해본 결과, 종래 붕해제의 용출률(20.32 ~ 63.95%)보다 용출률이 높아 본 발명의 약제학적 조성물의 속효성이 높음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 붕해제로 콩 다당체를 사용함으로써 빠른 붕해 뿐만 아니라, 활성성분인 나테글리니드가 단시간에 용출되어 약효를 효과적으로 발휘할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구용 고체 형태가 바람직하며, 보다 바람직하게는 정제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 방법으로 제제화할 수 있고, 상기 제제화하는 방법에는 직접압축법과 과립압축법이 있으며, 이들에 한정하지 않고 적절한 방법을 사용할 수 있다.
상기 직접압축법은 의약품의 결정, 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 가하고 혼합하여 만든 균일한 건성 혼합물을 직접 타정하는 방법이며, 상기 과립압축법은 과립을 제조한 후 타정하는 방법이다. 상기 과립압축법은 건식법과 습식법으로 나눌 수 있다.
상기 건식법은 건식조립법으로 만든 슬러그(slug)와 시트(sheet)상 물질을 분쇄, 정립상하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이며, 상기 습식법은 의약품에 부형제, 붕해제를 가한후 결합제를 가해 조립한 다음 건조시키고, 제립기를 사용하여 과립의 크기를 일정하게 한 후 타정하는 방법이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 나테글리니드의 일일 투여량은 30 ㎎ ~ 1 g이고, 바람직하게는 90 ~ 270 ㎎이며, 하루 일회 내지 수회 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1 ~ 6> 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조
실시예 1: 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조 1
붕해제로서 콩 다당체를 사용하고, 부형제로서 옥수수전분 및 미결정셀룰로오스를 사용하여 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 25 g과 콩 다당체 20 g, 옥수수전분 23.5 g, 미결정셀룰로오스 23.5 g 및 콜로이달실리콘디옥사이드 4.5 g 을 교속교반기로 2분간 혼합한 후에 포비돈 1.5 g을 용해시킨 정제수 70 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 가하여 2분 동안 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
실시예 2: 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조 2
부형제로서 옥수수전분 31.5 g, 미결정셀룰로오스 15.5 g을 사용하고 정제수의 양을 60 ㎖로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 3: 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조 3
붕해제로서 콩 다당체 25 g, 부형제로서 옥수수전분 21 g, 미결정셀룰로오스 21 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 4: 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조 4
붕해제로서 콩 다당체 30 g, 부형제로서 옥수수전분 18.5 g, 미결정셀룰로오스 18.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 5: 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조 5
부형제로서 옥수수전분 대신 유당 24.5 g, 미결정 셀룰로오스 12.5 g을 사용하고, 붕해제로서 콩 다당체 30.0 g을 사용하였으며, 정제수의 양을 40 ㎖ 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 6: 본 발명의 나테글리니드 함유 정제의 제조 6
부형제로서 미결정 셀룰로오스 대신 옥수수전분 12.5 g을 사용하고, 정제수의 양을 30 ㎖ 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
상기 실시예 1 ~ 6의 구성성분의 조성을 표 1에 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
나테글리니드 25 25 25 25 25 25
콩 다당체 20 20 25 30 30 30
옥수수전분 23.5 31.5 21 18.5 - 12.5
미결정셀룰오로스 23.5 15.5 21 18.5 12.5 -
유당 - - - - 24.5 24.5
포비돈 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
콜로이달실리콘 디옥사이드 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
스테아린산 마그네슘 2 2 2 2 2 2
다음으로, 콩 다당체의 유무에 따른 속방성을 알아보기 위해 하기 비교예 1 ~ 4에 따른 정제를 제조하였다.
< 비교예 1 ~ 4> 콩 다당체를 사용하지 않은 나테글리니드 함유 정제의 제조
비교예 1: 콩 다당체를 사용하지 않은 나테글리니드 함유 정제의 제조 1
붕해제인 콩 다당체를 제외하고 부형제인 옥수수전분 및 미결정셀룰로오스를 사용하여 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 25 g과 옥수수전분 33.5 g, 미결정셀룰로오스 33.5 g 및 콜로이달실리콘디옥사이드 4.5 g을 교속교반기로 2분간 혼합한 후에 포비돈 1.5 g을 용해시킨 정제수 70 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 가하여 2분 동안 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
비교예 2: 콩 다당체를 사용하지 않은 나테글리니드 함유 정제의 제조 2
옥수수전분 22.3 g, 미결정셀룰로오스 44.7 g을 사용하고, 정제수의 양을 85 ㎖ 사용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다..
비교예 3: 콩 다당체를 사용하지 않은 나테글리니드 함유 정제의 제조 3
옥수수전분 40.2 g, 미결정셀룰로오스 26.8 g을 사용하고, 정제수의 양을 55 ㎖ 사용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 4: 콩 다당체를 사용하지 않은 나테글리니드 함유 정제의 제조 4
옥수수전분 44.7 g, 미결정셀룰로오스 22.3 g을 사용하고, 정제수의 양을 45㎖ 사용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
상기 비교예 1 ~ 4의 구성성분의 조성을 표 2에 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
나테글리니드 25 25 25 25
옥수수전분 33.5 22.3 40.2 44.7
미결정셀룰로오스 33.5 44.7 26.8 22.3
포비돈 1.5 1.5 1.5 1.5
콜로이달실리콘 디옥사이드 4.5 4.5 4.5 4.5
스테아린산 마그네슘 2 2 2 2
다음으로, 선행기술과 비교하여 본 발명의 속방성 정도를 알아보기 위해 하기 비교예 5 ~ 8에 따른 정제를 제조하였다.
< 비교예 5 ~ 8> 선행기술에 따른 나테글리니드 함유 정제의 제조
비교예 5: 나테글리니드 함유 정제의 제조 1( JP10194969 의 실시예 1)
일본 등록특허 제10194969호에 기재된 방법으로 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 25 g과 유당 54 g 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 g을 고속 교반기로 2분간 혼합한 후에 정제수 70 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 1 g을 가하여 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
비교예 6: 나테글리니드 함유 정제의 제조 2( WO2005092319 의 실시예 1)
국제 공개공보 제2005-092319호에 기재된 방법으로 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 18.3 g과 유당 49.6 g, 미결정셀룰로오스 13.1 g 및 전분글리콜산나트륨 3.8 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 4.2 g을 고속 교반기로 2분간 혼합한 후에 포비돈 1.8 g 및 황산라우릴나트륨 1.8 g을 용해시킨 정제수 45 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 1.7 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 2 g 및 전분글리콜산나트륨 3.5 g을 가하여 2분간 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
비교예 7: 나테글리니드 함유 정제의 제조 3( WO2005092319 의 실시예 4)
국제 공개공보 제2005-092319호에 기재된 방법으로 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 18.3 g과 유당 49.6 g, 미결정셀룰로오스 13.1 g 및 크로스포비돈 3.8 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 4.2 g을 고속 교반기로 2분간 혼합한 후에 포비돈 1.8 g 및 황산라우릴나트륨 1.8 g을 용해시킨 정제수 45 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 1.7 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 2 g 및 크로스포비돈 3.5 g을 가하여 2분간 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
비교예 8: 나테글리니드 함유 정제의 제조 4( WO2005016315 의 실시예 3)
국제 공개공보 제2005-016315호에 기재된 방법으로 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 18.6 g과 유당 52.9 g, 백당 15.4 g, 크로스카멜로스나트륨 3 g 및 콜로이달실리콘디옥사이드 2.4 g을 고속 교반기로 2분간 혼합한 후에 포비돈 1.8 g을 용해시킨 정제수 20 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 크로스카멜로스나트륨 2 g 및 콜로이달실리콘디옥사이드 2 g 및 스테아린산 마그네슘 1.8 g을 가하여 2분간 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
상기 비교예 5 ~ 8의 구성성분의 조성을 표 3에 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
나테글리니드 25 18.3 18.3 18.6
미결정셀룰로오스 - 13.1 13.1 -
유당 54 49.6 49.6 52.9
저치환도히드록시 프로필셀룰로오스 20 - - -
백당 - - - 15.4
포비돈 - 1.8 1.8 1.8
콜로이달실리콘 디옥사이드 - 6.2 6.2 4.4
전분글리콜산나트륨 - 7.3 - -
크로스포비돈 - - 7.3 -
크로스카멜로스나트륨 - - - 5.0
황산라우릴나트륨 - 1.8 1.8 -
스테아린산 마그네슘 1 1.7 1.7 1.8
다음으로, 종래 붕해제와 비교하여 본 발명에서 붕해제로 사용된 콩 다당체의 속방성 정도를 알아보기 위해 하기 비교예 9 ~ 11에 따른 정제를 제조하였다.
< 비교예 9 ~ 11> 종래 붕해제를 사용한 나테글리니드 함유 정제의 제조
비교예 9: 종래 붕해제를 사용한 나테글리니드 함유 정제의 제조 1
붕해제로서 콩 다당체 대신 다른 종래 붕해제를 사용하고, 옥수수전분 및 미결정셀룰로오스를 사용하여 하기와 같이 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
나테글리니드 25 g과 옥수수전분 23.5 g, 미결정셀룰로오스 23.5 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 4.5 g 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 g을 고속 교반기로 2분간 혼합한 후에 포비돈 1.5 g을 용해시킨 정제수 70 ㎖을 가하여 3분간 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 가하여 2분 동안 혼합한 후 360 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.
비교예 10: 종래 붕해제를 사용한 나테글리니드 함유 정제의 제조 2
붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 대신 크로스포비돈 20 g을 사용한 것을 제외하고는 비교예 9와 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 11: 종래 붕해제를 사용한 나테글리니드 함유 정제의 제조 3
붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 대신 크로스카멜로스나트륨 20 g을 사용한 것을 제외하고는 비교예 9와 동일한 방법으로 나테글리니드를 함유하는 정제를 제조하였다.
상기 비교예 9 ~ 11의 구성성분의 조성을 표 3에 나타내었다.
구성성분 함유량 (g)
비교예10 비교예11 비교예12
나테글리니드 25 25 25
옥수수전분 23.5 23.5 23.5
미결정셀룰로오스 23.5 23.5 23.5
포비돈 1.5 1.5 1.5
콜로이달실리콘디옥사이드 4.5 4.5 4.5
저치환도히드록시프로필 셀룰로오스 20 - -
크로스포비돈 - 20 -
크로스카멜로스나트륨 - - 20
스테아린산 마그네슘 2 2 2
< 실험예 1> 콩 다당체 존재여부에 따른 나테글리니드의 용출률 측정
콩 다당체에 존재에 따른 나테글리니드의 속효성 정도를 알아보기 위하여, 하기와 같이 나테글리니드의 용출률을 측정하였다.
상기 실시예 1 ~ 6, 비교예 1 ~ 4에 대하여 대한약전 제 8 개정 용출시험법 제 2 법에 따라 용출률을 측정하였다. 용출액으로는 대한약전 제 8 개정 붕해시험법의 제 2 액을 500 ㎖ 사용하고, 상기 용출액의 온도는 37 ℃, 패들의 회전수는 50 rpm으로 하여 30분간 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 1 및 표 5에 나타내었다.
용출률(%)
5분 10분 15분 30분
실시예1 49.60 69.79 81.91 96.53
실시예2 46.66 69.92 80.82 95.82
실시예3 55.05 79.92 92.11 101.31
실시예4 76.02 90.43 97.39 102.49
실시예5 48.22 74.61 87.35 101.38
실시예6 47.52 77.93 90.37 100.45
비교예1 8.02 13.23 17.84 35.75
비교예2 31.22 45.55 54.47 68.60
비교예3 31.10 44.08 51.37 64.82
비교예4 9.20 13.95 17.32 23.28
도 1 및 표 5에 나타낸 바와 같이, 콩 다당체를 붕해제로 사용한 본 발명에 따른 실시예들의 30분간 용출률(95.82 ~ 102.49%)은 콩 다당체를 사용하지 않은 비교예들의 용출률(23.28 ~ 68.60%) 보다 약 30 ~ 50% 이상 높게 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단시간 내 용출률을 높임으로써 속효 단시간형 혈당강하제로 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 2> 콩 다당체 함유 처방과 선행기술 처방에 따른 나테글리니드의 용출률 측정
본 발명의 콩 다당체 함유 처방과 선행기술 처방에 따른 나테글리니드의 속방화 정도를 알아보기 위하여, 상기 실시예 4, 비교예 5 ~ 8에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 2 및 표 6에 나타내었다.
용출률(%)
5분 10분 15분 30분
실시예4 76.02 90.43 97.39 102.49
비교예5 4.78 9.57 12.59 20.32
비교예6 9.57 23.62 35.89 63.95
비교예7 6.52 13.05 17.17 27.71
비교예8 9.42 23.24 35.30 62.91
도 2 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 용출시험 결과 콩 다당체를 붕해제로 사용한 본 발명에 따른 실시예 4의 30분간 용출률(102.49%)은 콩 다당체를 사용하지 않은 비교예들의 용출률(20.32 ~ 63.95%) 보다 약 40 ~ 80% 높게 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단시간 내 용출률을 높임으로써 속효 단시간형 혈당강하제로 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 3> 콩 다당체 함유 처방과 종래 속효성 붕해제 처방에 따른 나테글리니드 의 용출률 측정
본 발명의 콩 다당체 함유 처방과 종래 속효성 붕해제 처방에 따른 나테글리니드의 속방성 정도를 알아보기 위하여, 상기 실시예 1, 비교예 9 ~ 11에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 3 및 표 7에 나타내었다.
용출률(%)
5분 10분 15분 30분
실시예1 49.60 69.79 81.91 96.53
비교예9 21.62 31.17 38.28 52.08
비교예10 48.35 58.34 64.32 74.91
비교예11 15.93 21.92 26.46 37.65
도 3 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 용출시험 결과 콩 다당체를 붕해제로 사용한 본 발명에 따른 실시예 1의 30분간 용출률(96.53%)은 종래 붕해제를 사용한 비교예들의 용출률(37.65 ~ 74.91%) 보다 약 20 ~ 60% 높게 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단시간 내 용출률을 높임으로써 속효 단시간형 혈당강하제로 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 4> 붕해시간과 용출률의 비교
상기의 실시예 1 ~ 6, 비교예 1 ~ 11의 방법으로 제조된 제제에 대하여 대한약전 제 8 개정 붕해시험법에 따라 정제가 완전히 붕해되는 시간을 측정하였다. 상기 시험에서 시험액으로는 물을 사용하였고, 상기 시험액의 온도는 37 ℃로 하였다. 상기 측정 결과를 표 8에 나타내었다.
붕해시간 (초) 30분 용출률 (%)
실시예 1 25 96.53
실시예 2 25 95.82
실시예 3 25 101.31
실시예 4 53 102.49
실시예 5 130 101.38
실시예 6 215 100.45
비교예 1 128 35.75
비교예 2 28 68.60
비교예 3 37 64.82
비교예 4 120 23.28
비교예 5 54 20.32
비교예 6 1160 63.95
비교예 7 1720 27.71
비교예 8 151 62.91
비교예 9 33 52.08
비교예 10 40 74.91
비교예 11 210 37.65
상기 표 8에 나타낸 바와 같이, 콩 다당체를 붕해제로 사용하지 않는 비교예 1 ~ 11은 붕해속도가 느리거나(비교예 1, 4, 6, 7, 8, 11), 빠른 붕해 속도에 비해 용출율이 만족스럽지 못한 것으로 나타났다(비교예 2, 3, 5, 9, 10). 이에 비해 본 발명에 따른 콩 다당체가 함유된 제제의 경우에는 빠른 붕해 뿐만 아니라 30분 용출률이 모두 95% 이상으로서, 활성성분인 나테글리니드를 단시간에 용출시켜 약효를 효과적으로 발휘할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단시간 내 용출률이 높음으로써 속효 단시간형 혈당강하제로 유용하게 사용할 수 있다.
이상에서 살펴본 것과 같이, 본 발명에 따라 붕해제로서 콩 다당체를 사용한 나테글리니드를 함유하는 약제학적 조성물은 빠른 붕해 뿐만 아니라 활성성분인 나테글리니드가 단시간에 용출됨으로써 약효를 효과적으로 발휘할 수 있어 속효 단시간형 혈당강하제로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 나테글리니드 5 ~ 35 중량%, 콩으로부터 분리된 셀룰로오즈, 헤미셀룰로오즈, 펙틴, 검질 및 뮤실라쥐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 70 ~ 80% 식이성 섬유질인 콩 다당체 5 ~ 50 중량% 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제 15 ~ 90 중량%를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112007035034927-pat00002
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 나테글리니드는 상기 약제학적 조성물에 대해 20 ~ 30 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 콩 다당체는 상기 약제학적 조성물에 대해 5 ~ 40 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 콩 다당체는 상기 약제학적 조성물에 대해 5 ~ 30 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 전분, 부분 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 경구용 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
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