DE602004008737T2

DE602004008737T2 - Chondroitinsulfat enthaltende Zusammensetzung

Info

Publication number: DE602004008737T2
Application number: DE602004008737T
Authority: DE
Inventors: Luca Nocelli; Giorgio Zoppetti
Original assignee: Altergon SA
Current assignee: Altergon SA
Priority date: 2003-12-30
Filing date: 2004-12-27
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2024-12-28
Also published as: EP1570842A2; EP1570842B1; CA2491141A1; ES2293167T3; US20050142194A1; EP1570842A3; DE602004008737D1; ITMI20032614A1; ATE372111T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen, die eine therapeutische Menge eines Chondroitinsulfatsalzes enthalten, wobei diese Formulierung es ermöglicht, dass eine doppelte therapeutische Wirkung erhalten wird.
Stand der Technik
Chondroitinsulfat gehört zur Glucosaminoglykanfamilie, welches Polymermoleküle mit hohem Molekulargewicht sind, deren Einheiten aus Disacchariden bestehen, welche in lebenden Organismen an Proteine durch polare oder kovalente Bindungen gebunden sind, um Strukturen von beträchtlicher biologischer Wichtigkeit zu ergeben.
Unter den wichtigsten bekannten Glucosaminoglykanen sind Hyaluronsäure, Keratansulfat, Heparin, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat.
Letzteres ist in verschiedenen Tiergeweben und -organen vorhanden, vermischt mit anderen Glucosaminoglykanen und besteht, von einem Blickwinkel der chemischen Struktur aus betrachtet, aus wiederholenden Disaccharideinheiten, zusammengesetzt aus einem wechselnd sulfatierten -D-N-Acetylgalaktosaminrest, gebunden an einen möglicherweise sulfatierten Uronsäure-(-D-Glucoron-)Rest. Dieses endogene Molekül wird gewöhnlich mittels verschiedener Extraktions- und Aufreinigungsvorgänge aus Tiergeweben, die es enthalten, gewonnen, besonders Schweine- und Rinderluftröhren und aus den Knorpelskeletten von Selachii. Chondroitinsulfat ist in lebenden Organismen hauptsächlich in der Form von zwei Isomeren vorhanden, welche sich nur durch die Verlagerung der an dem Galaktopyranosylaminrest positionierten Sulfatesterbindung unterscheiden. Chondroitinsulfat A oder Chondroitin-4-sulfat, bestehend aus Disaccharideinheiten [(1→4)-O-(β-D-Glucopyranosyluronseure)-(1→3)-O-2-N-Acetarnid-2-desoxy-β-D-galaktopyranosyl-4-sulfat], und Chondroitinsulfat C oder Chondroitin-6-sulfat, bestehend aus den Disaccharideinheiten [(1→4)-O-(β-D-Glucopyranosyluronsäure)-(1→3)-O-2-N-Acetarmd-2-desoxy-β-D-galaktopyranosyl-6-Sulfat] (Murata K. und Yokoyama Y., Anal. Biochem. 149, 261, 1985). Es wurden auch nichtsulfatierte, bi- und trisulfatierte Disaccharide identifiziert, deren Isolierung hauptsächlich von der Extraktionsquelle und der Art der Aufreinigung und besonders von der Tierart, ob aus Gewebe oder Organ, und aus der Art des Gewebes selbst, etc. abhängt.
In der nun folgenden Beschreibung wird auf Chondroitinsulfate, ob -4-sulfat oder -6-sulfat oder ihre Mischungen in Kombination mit anderen bestehenden Formen, allgemein als Chondroitinsulfat Bezug genommen werden.
Belege für die therapeutische Aktivität dieses Wirkprinzips datieren zurück auf die Mitte des 20. Jahrhunderts, als seine deutlich inhibitorische Wirkung auf die proteolytische Aktivität von Pepsin gezeigt worden ist. Zusätzlich führt Chondroitinsulfat zahlreiche und wesentliche Funktionen aus, im physiologischen Sinne, in jenen Geweben und Organen, in welchen es vorhanden ist, z. B. reguliert es die Stärke und Elastizität von Geweben und nimmt an der Organisation von Zytoskelettstrukturen teil. Bei der Therapie wird dieses Wirkprinzip besonders zur Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen von Knorpelhaften verwendet, wie z. B. osteoarthrotische und entzündliche Prozesse, und kann auch eine schützende Wirkung auf Knorpelgewebe und Synovialflüssigkeit ausüben (Pipitone V. R., Drugs Explt., Clin, Res., XVII (1), 3, 1991; Rovetta G., Drugs Explt., Clin. Res., XVII (1), 53, 1991).
Hervorzuheben ist die Verwendung dieses Wirkprinzips zur Behandlung von Arthrose, da es als in der Lage angesehen wird, durch degenerative Phänomene beschädigten Gelenkknorpel zu schützen und zu rekonstituieren und von dessen Struktur es durch seine biochemische Art ein grundlegender Bestandteil ist.
Um die gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erzielen, wird das Produkt allgemein in seiner Natriumsalzform verwendet, wobei es an den zahlreichen Säurefunktionen der sich wiederholenden Disaccharideinheiten der Salzbildung unterworfen ist, d. h. entweder am Carboxyl der Glucuronsäure oder an den Sulfonsäureradikalen des Acetylgalaktosamins, und es kann durch verschiedene Mittel verabreicht werden, z. B. oral oder parenteral, in seiner reinen Form oder in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls Natriumchondroitinsulfat besonders bevorzugt.
Allgemein ist Chondroitinsulfat und deshalb auch Natriumchondroitinsulfat schlecht in Wasser aufgrund seiner polymeren Art löslich, mit einer Neigung Klumpen zu bilden, die extrem langsam hydrieren; bei der Therapie wird dieses Wirkprinzip am häufigsten oral verabreicht, wobei sich die Tagesdosen im Bereich von 400 bis 1200 mg erstrecken, für therapeutische Zeiträume, die über Monate andauern.
Im Stand der Technik waren bis jetzt gewisse pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, die Natriumchondroitinsulfat enthalten, für die orale Verwendung, besonders in der Form von Tabletten, Kapseln und das in Beuteln enthaltene granulierte Wirkprinzip zur Suspension in Wasser vor der Verabreichung. Eine weitere genutzte pharmazeutische Form ist ein Gel zum Einnehmen, erhältlich in speziell versiegelten Beuteln, die zum Zeitpunkt des Genusses zu öffnen sind. Gele zum Einnehmen, die Natriumchondroitinsulfat umfassen, sind offenbart in EP 0 704 216 .
In Anbetracht der für die Arthrosebehandlung erforderlichen hohen Tagesdosen und den sich hinziehenden Verabreichungszeiträumen (oftmals muss die Therapie für den Rest des Patientenlebens angewendet werden), sind bekannte Applikationsformen vom Standpunkt des Komforts für den Patienten (oder der „Patienten-Compliance") problematisch, welcher so hoch als möglich sein muss, um den Patienten nicht von der richtigen und verlängerten Selbstapplikation zu entmutigen.
Im Hinblick auf Kapseln und Tabletten ist ersichtlich, dass die reine Menge, die vom Wirkprinzip erforderlich ist, um eine Tagesdosis zu formulieren, ein Problem mit der Größe der resultierenden Formen schafft. Während Kapseln mit Inhalten, die ein Gramm überschreiten, nicht länger zu schlucken sind, gilt dasselbe für die verwandten Tabletten, bei welchen das Problem der übermäßigen Größe noch stärker hervortritt durch die Tatsache, dass die für die Tablettenherstellung erforderliche Pressbarkeit durch den Zusatz von geeigneten Hilfsstoffen („Tablettierhilfsstoffe") erreicht wird. Im Fall der das granulierte Wirkprinzip enthaltenden Beutel wird die Selbstverabreichung der täglichen Chondroitinsulfatdosis durch den Bedarf unkomfortabel gemacht, dass die Inhalte in Wasser zu suspendieren sind, und durch die Schwierigkeit, Klumpen zu entfernen. Obwohl dieses Problem zu Teil durch solche Beutel erleichtert ist, die Chondroitinsulfat in Gelform enthalten, bleibt die Selbstverabreichung immer noch problematisch. In der Tat muss das Gel in den Mund durch den Patienten direkt aus dem Beutel „gesaugt werden" und muss deshalb eine verhältnismäßig niedrige Viskosität aufweisen, damit der Beutel vollständig geleert werden kann, ohne ihn mit den Händen auszuquetschen, wodurch Leckage der Inhalte riskiert werden. Auf der anderen Seite erfordert die niedrige Viskosität die Verwendung von vollständig wasserdichten Beuteln, die zu öffnen sind, ohne dass Verluste geschehen. Die für die so genannten „Orogele” gegenwärtig verwendeten Beutel, welche merklich das Risiko des Vergeudens durch den Patienten reduzieren, haben beträchtliche Auswirkungen auf die Kosten der Zubereitung. In der Tat müssen auch diese Beutel einigermaßen gegen zufälliges Durchstoßen geschützt werden, da beim erforderlichen täglichen Verbrauch der Patient gezwungen ist, die Beutel bei der Hand zu haben, z. B. während der Reise.
Ein Ziel der gegenwärtigen Erfindung ist deshalb die Bereitstellung einer neuen Formulierung, umfassend die tägliche Dosis an Chondroitinsulfat, die für die Arthrosetherapie erforderlich ist, wobei eine verbesserte Befolgung ärztlicher Anordnungen durch Patienten im Vergleich mit anderen bekannten Verabreichungsformen gezeigt wird.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Formulierung, umfassend Chondroitinsulfat, wobei diese Formulierung für die Realisierung einer neuen therapeutischen Anwendung sorgt, entdeckt durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung.
Vorzugsweise bietet die neue Chondroitinsulfat enthaltende Formulierung der vorliegenden Erfindung eine bessere Befolgung ärztlicher Anordnungen durch Patienten und erlaubt es, dass eine doppelte therapeutische Wirkung entwickelt wird.
Zusammenfassung
Diese und andere Ziele, welche hiernach ersichtlicher werden, werden durch eine neue kaubare feste Formulierung erzielt, in welcher das Chondroitin bereits in hydrierter Form und im Medium gelöst vorliegt. Sie betrifft eine kaubare feste, nicht komprimierte pharmazeutische Formulierung für die orale Applikation, umfassend ein Chondroitinsulfatsalz in einer therapeutisch wirksamen Menge in einer innigen Mischung mit – pro Gramm an enthaltenem Chondroitinsulfatsalz – 500 bis 1500 mg Wasser, 25 bis 3000 mg wenigstens eines primären Strukturmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gummiarabikum, Pektin, tierischer oder pflanzlicher Gelatine oder einer Mischung daraus, und 1500 bis 8000 mg wenigstens eines zweiten Strukturmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus löslichen Stärken und Agar-Agar, Saccharose, Trehalose, Glucose, Isomalt, Polyolen, Xylitolen, Maltitol, Erythritol, Maltodextrinen, Fruktose oder Mischungen daraus, worin die Endformulierungen 7 bis 20 Gew.-% Wasser enthält.
Wahlweise können die neuen kaubaren festen Formulierungen in geringeren Mengen, vorzugsweise in Mengen von 1 bis 2000 mg pro Gramm enthaltenem Chondroitinsulfatsalz, andere Hilfsstoffe, wie pharmazeutisch annehmbare Weichmacher, Emulgatoren, pH-Regulatoren und/oder Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten. Wahlweise können die neuen kaubaren festen Formulierungen weitere aktive Wirkstoffe enthalten, die für Arthrosetherapie erforderlich sind, wie z. B. Natriumglucosaminsulfat. In diesem Fall ersetzt die Menge an bereitgestellten weiteren aktiven Wirkstoffen teilweise die Menge an Chondroitinsulfat in den Formulierungen der vorliegenden Anmeldung.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), die im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung unmittelbar nach der Verabreichung (während einer vorangehenden Fütterungszeit von 30 Minuten) von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) der neuen CS-Formulierungen gemäß der Erfindung, induziert worden ist.
2 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), die im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung 30 Minuten nach der Verabreichung (während einer vorangehenden Fütterungszeit von 30 Minuten) von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) der neuen CS-Formulierungen gemäß der Erfindung induziert worden ist.
3 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), induziert im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung 60 Minuten nach der Verabreichung (während einer vorangehenden Fütterungszeit von 30 Minuten) von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) der neuen CS-Formulierungen gemäß der Erfindung.
4 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), induziert im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung unmittelbar nach der Verabreichung (während einer vorangehenden Fütterungszeit von 30 Minuten) von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) von CS-Tabletten.
5 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), induziert im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung 30 Minuten nach der Verabreichung (während einer vorangehenden Fütterungszeit von 30 Minuten) von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) der neuen CS-Formulierungen gemäß der Erfindung.
6 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), induziert im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung 30 Minuten nach der Verabreichung von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) einer intragastrischen Bolusgabe (Zufuhr auf einmal in situ) einer handelsüblichen Sucralfatzubereitung.
7 ist die grafische Darstellung der mittleren geschwürigen Fläche (Y-Achse), induziert im Magen eines Testtiers durch Ethanolbelastung 60 Minuten nach der Verabreichung von unterschiedlichen Dosierungen (X-Achse) einer intragastrischen Bolusgabe (Zufuhr auf einmal in situ) einer handelsüblichen Sucralfatzubereitung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung entdeckten, dass Chondroitinsulfat, wenn es in einer geeigneten Form verabreicht wird, magenschützende Eigenschaften zeigen kann. Deshalb ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Entwicklung einer neuen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche es erlaubt, dass die magenschützenden Qualitäten von Chondroitinsulfat und vorzugsweise von jenen von Natriumchondroitinsulfat genutzt werden.
Diese Anmeldung ist besonders interessant dahingehend, dass klassische magenschützende Formulierungen Wirkprinzipien wie Antazide (Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid), oftmals in Kombination mit Simeticon, welches der Gasentwicklung entgegenwirkt, umfassen. Diese Antazidformulierungen haben – anders als so genannte H2-Blocker, welche stattdessen hochspezifische Arzneimittel sind, die darauf abzielen, die Magensäuresekretion zu unterdrücken – eine strikt symptomatische Wirkung, werden aber im großen Maßstab verschrieben, da sie als sicher angesehen werden und seit langem für die Therapie von verschiedenen Verdauungsstörungen, wie Ulcus duodeni, Ulcus dentriculi, Magenübersäuerung, NSAID-Gastropathie, Gastritis, etc. akzeptiert sind, wenigstens als ein Co-Adjuvans.
Auf der anderen Seite steht die längere Verwendung von Antaziden im Zusammenhang mit den folgenden Beschränkungen, welche ihre Nützlichkeit beeinträchtigen:

– Falls sie auf leeren Magen genommen werden, neutralisieren Antazide Säure nur für einen kurzen Zeitraum.
– Um eine konstante therapeutische Aktivität über die Zeit zu erzielen, müssen Antazide deshalb nicht nur in der Nähe von den Mahlzeiten konsumiert werden, sondern auch während der Nacht. Falls sie etliche Male am Tag verabreicht werden, können die Kosten einer Antazidtherapie jene des täglichen Verzehrs eines H2-Blockers überschreiten.
– Antazide gehen mit vielen anderen Arzneimitteln Wechselwirkungen ein; aufgrund ihrer pH-modifizierenden Wirkung beeinträchtigen sie die Assimilation von anderen Substanzen. Bekannte Beispiele an Arzneimitteln, die für Wechselwirkungen mit Antaziden empfindlich sind, sind: Benzodiazepin, Captopril, Steroide, Flecainid, Arzneimittel gegen Geschwüre, phenyotoinartige Arzneimittel, Eisen, Ketoconazol, lecodope [engl.; Anmerkung des Übersetzers: könnte wohl „Levodopa" gemeint sein], Penizillamin, Phenothiazin, Quinidin, Aspirin, Salicylate, Anti-Diabetesarzneimittel, Tetrazyklin, Ticlopidin und Valproinsäure.

Es muss deshalb wenigstens eine Stunde Zeit gelassen werden zwischen dem Verzehr von Antaziden und dem Verzehr der zuvor genannten Arzneimittel, ein Erfordernis, welches bei längeren Therapien ermüdend sein kann. In diesem Zusammenhang ist die Wechselwirkung zwischen Antaziden und oftmals gleichzeitig verschriebenen nicht-symptomatischen Arzneimitteln gegen Geschwüre, wie z. B. Ranitidin (Zantac) – ein klassischer H2-Blocker, besonders heikel.
Folglich besteht immer noch Bedarf für die Entwicklung von magenschützenden Formulierungen, welche nicht mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten und wenigstens einen der häufigen Verzehre, die täglich vorgenommen werden, ersetzen können, welche bei verlängerter Therapie mit „Antaziden" des bekannten Standes der Technik anvisiert werden.
Die Chondroitinsulfafformulierungen der vorliegenden Erfindung wurden im Gegensatz zu bekannten Formulierungen entwickelt, um dem eingenommenen Chondroitinsulfat eine magenschützende Aktivität zu verleihen, wodurch ihm folglich ermöglicht wird, dass es eine doppelte therapeutische Wirkung hat: eine magenschützende und die klassische Arthrosetherapie. Unter der Annahme, dass es keinen Beleg dafür gäbe, dass die magenschützende Aktivität mit Nebenwirkungen des verabreichten Chondroitins im Zusammenhang stünde, ist der Verzehr der Formulierung der vorliegenden Erfindung nicht nur für Patienten angezeigt, die beide Therapien brauchen, sondern auch für Patienten, die nur die Arthrosebehandlung beabsichtigen. Dies liegt daran, dass die Formulierung der vorliegenden Erfindung auch hinsichtlich der Befolgung ärztlicher Anordnungen durch den Patienten vorteilhaft ist, d. h. sie sorgt für die Bereitstellung von täglichen Dosierungseinheiten, welche sogar bis zu 1200 mg Wirkstoff umfassen können, ohne zum Zeitpunkt der Einnahme die Zubereitung von wässrigen Suspensionen durch den Patienten oder das Verpacken durch das pharmazeutische Herstellunternehmen von semiliquiden Zubereitungen (Orogel) in speziellen Beuteln mit besonderen Entleerungseigenschaften zu erfordern, welche dann als Spender zum Zeitpunkt des Verzehrs durch den Patienten dienen müssen.
Genauer schließen die neuen Formulierungen der vorliegenden Erfindung die folgenden Vorteile ein:

– Sie erfordern vor dem Schlucken keine Verdünnung mit Wasser.
– Sie erfordern nicht die Verwendung von Gläsern oder Löffeln zum Schlucken.
– Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass sie sehr angenehm einzunehmen sind, weil der aktive Wirkstoff gut maskiert ist.
– Sie sorgen dafür, dass sie für längere Zeit in Kontakt mit der Magenoberfläche des Patienten bleiben.
– Sie erlauben im Vergleich mit traditionellen, nicht dispergierten festen Formen (Tabletten, Kapseln) eine größere Menge pro Einzeldosis, ohne die Patientenmitarbeit zu reduzieren.

Diese Faktoren sind wichtig, wenn berücksichtigt wird, dass bekannte Verabreichungsformen Beutel, die 400 oder 800 mg umfassen, Tabletten, die 400 oder 800 mg umfassen, Kapseln, die 400 mg umfassen oder „Orogel"-Beutel, die 400, 800 oder 1200 mg an Wirkstoff umfassen, waren. Statt dessen können die neuen kaubaren Tabletten mit 1,33 und 1,79 g, beschrieben in Khan et al. („Formulation Development and Stability Evaluation of a Multicomponent Nutritional Supplement", Pharmaceutical Technology, 23(4), 38-48 (2001)), max. 900 mg Wirkstoff enthalten (400 mg Chondroitinsulfat und 500 mg Glucosamin-HCl), sie sind aber nicht dafür geeignet, dass sie einen verlängerten Kontakt zwischen dem Wirkprinzip und der Magenoberfläche des Patienten erlauben.
Wie zuvor festgestellt, umfassen die neuen kaubaren festen Formulierungen der vorliegenden Erfindung Chondroitinsulfat als Wirkstoff, vorzugsweise Natriumchondroitinsulfat, in einer therapeutisch wirksamen Menge, in einer innigen Mischung mit – pro Gramm enthaltenem Chondroitinsulfatsalz – 500 bis 1500 mg Wasser, 25 bis 3000 mg wenigstens eines primären Strukturmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gummiarabikum, Pektin, tierischer oder pflanzlicher Gelatine oder einer Mischung daraus, und 1500 bis 8000 mg wenigstens eines sekundären Strukturmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus löslichen Stärken und Agar-Agar, Saccharose, Trehalose, Glucose, Isomalt, Polyolen, Xylitol, Maltitol, Erythritol, Maltodextrinen, Fruktose oder Mischungen daraus, worin die Endformulierung 7 bis 20 Gew.-% Wasser enthält.
Genauer fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung heraus, dass der Einschluss von primären Strukturmitteln, wie Gummiarabikum, Pektin und/oder tierischer und/oder pflanzlicher Gelatine, zusammen mit anderen Strukturmitteln es erlaubt, dass kaubare, feste pharmazeutische Formen erhalten werden, Formulierungen, welche ohne die Verwendung von Kompressionskraft hergestellt werden können. Das Ausschließen der Kompressionskraft aus dem Produktionszyklus ist wichtig, da die für die Tablettenherstellung erforderlichen Formen nur in gewissen Größen erhältlich sind, zumindest im Standardmodell. Ferner würde die Tablettenproduktion die Beschränkung der Wassermenge in der Formulierung auf sehr niedrige Prozentsätze erfordern, wodurch folglich die Möglichkeit ausgeschlossen wird, den Wirkstoff vorzulösen. Sehr trockene Formulierungen, wie z. B. kaubare Tabletten, sind für den Patienten unangenehm, der dazu neigt, die durch das Kauen erzeugten Klumpen schnell zu schlucken. Das Vorläsen des Wirkprinzips zusammen mit seinem Einschluss in die Strukturmittel ist wichtig, um die magenschützende Qualität der Formulierung bereitzustellen. In der Tat ziehen das Auflösen im Mund und die Anwesenheit von Strukturmitteln, welche die Freisetzung regulieren, eine verlängerte und gleichmäßige Übermittlung des Wirkprinzips mit sich – bereits vorgelöst in der wässrigen Matrix der Formulierung und dann weiter und gleichmäßig im Mund durch Kontakt mit Speichel aufgeweicht, dann geschluckt – um an der Magenschleimhaut anzukommen, wo es besser seine magenschützenden Eigenschaften vollführen kann. Dies passiert nicht mit dem traditionellen „Orogel"Verzehr, sogar obgleich es auch teilweise vorgelöst ist, da die Empfindung (oder das „Gefühl") des Gels im Mund nicht unmittelbar als angenehm vom Patienten aufgenommen wird, der dazu neigt, die gesamte Dosis auf einmal zu schlucken. Das Gel gelangt deshalb schnell in den Magen und verlässt ihn schnell wieder, wobei es sehr flüssig ist. Die notwendige Kontaktzeit mit der Magenschleimhaut, welche für die Aktivität wichtig ist, fehlt deshalb. In der Tat kann beobachtet werden, dass aufgrund des merklichen Unterschieds in der Viskosität zwischen den Orogelen und den Mageninhalten und aufgrund des Beginns der Solvatisierung an der Geloberfläche (mit nachfolgender Bildung eines Oberflächen-„films", der die gesamte Portion umhüllt), die Orogele dazu neigen, durch die Magenumgebung hindurch zu gelangen, ohne dass sie wesentlich mit ihm vermischt werden.
Bei der durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefundenen Formulierung erlauben die primären Strukturmittel, wie Gummiarabikum, Pektin und tierische oder pflanzliche Gelatine oder ihre Mischungen, einer vorgelösten Zubereitung von Chondroitinsulfat in Wasser, dass sie ausreichend stabilisiert wird, um eine im Wesentlichen feste Matrix auszubilden, welche das Wirkprinzip einschließt. Beim Durchführen dieser Funktion werden diese Strukturmittel auf der einen Seite durch Chondroitinsulfat selbst unterstützt, welches als ein Co-Strukturmittel wirkt (wodurch folglich zu einem gewissen Grad die Verdünnung des Wirkprinzips in der pharmazeutischen Form beschränkt wird), und auf der anderen Seite werden sie durch sekundäre Strukturmittel unterstützt, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus löslichen Stärken und Agar-Agar, Saccharose, Glucose, Isomalt, Polyole, Xylitol, Maltitol, Erythritol, Trehalose, Maltodextrine und Fructose oder Mischungen davon.
Es ist wichtig hervorzuheben, dass die Rolle der sekundären Strukturmittel, zusätzlich dazu, dass sie zur Verfestigung der endgültigen pharmazeutischen Form beitragen, worauf bereits Bezug genommen worden ist, auch in der kontrollierten Auflösung der Endmatrix durch Speichel liegt, während sie im Mund aufgeweicht wird. In der Tat sind die sekundären Strukturmittel gekennzeichnet durch ihre größere Löslichkeit in Speichel, was zu ihrer Migration aus der Matrix führt, wodurch folglich ihre Oberfläche vergrößert wird, was nützlich ist zur Verzögerung der Zugänglichkeit des aktiven Wirkprinzips in der Magenschleimhaut. Folglich sorgt die Auflösung der neuen kaubaren festen pharmazeutischen Formulierung im Mund für eine weitere Solvatisierung des Wirkprinzips, welches in einer kontrollierten Weise aus der Matrix im Moment ihres Zerfalls im Mund des Patienten freigesetzt wird.
Die so genannten weiteren Hilfsstoffe sind bevorzugt, aber nicht notwendig für die Verbesserung der im Mund des Patienten durch die Formulierung der vorliegenden Erfindung im Moment der Verabreichung erzeugten Empfindung. Sie können deshalb günstig sein für die Befolgung ärztlicher Anordnungen durch den Patienten. Unter diesen zusätzlichen Hilfsstoffen sind pharmazeutisch annehmbare Weichmacher, welche auf der einen Seite aus jeder pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder Feststoff, pflanzliches oder tierisches Fett, z. B. Kakaobutter, Öl aus Samen, Palmöl oder Kokosnussöl etc. ausgewählt werden können, oder, auf der anderen Seite, aus Weichmachern, ausgewählt aus pharmazeutisch annehmbaren Alkoholen, wie Glycerin. Andere zusätzliche Hilfsstoffe sind Emulgatoren wie Lecithin oder Glycerylmonostearat. Andere zusätzliche Hilfsstoffe sind Säureregulatoren, wobei diese ebenfalls aus sämtlichen bekannten pharmazeutisch Annehmbaren ausgewählt werden können, z. B. Natriumcarbonat, Zitronensäure oder andere. Weitere zusätzliche Hilfsstoffe sind Geschmacksstoffe, wobei diese ebenfalls ausgewählt werden aus sämtlichen bekannten pharmazeutisch Annehmbaren, ob natürlich oder synthetisch, z. B. Vanillegeschmack. Andere zusätzliche Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, wobei diese ebenfalls aus sämtlichen pharmazeutisch Annehmbaren ausgewählt werden können, z. B. Ascorbin- oder Benzoesäure.
Die neuen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können durch Vorgänge erhalten werden, welche das Mischen von Chondroitinsulfat mit Wasser oder mit Lösungen oder mit Dispersionen der zusätzlichen Hilfsstoffe umfassen, einschließlich Strukturmitteln, um die Vorauflösung zu fördern, vorzugsweise bei einer hohen Temperatur, wahlweise gefolgt von Trocknen der demzufolge erhaltenen Mischung, bis der Wassergehalt jener ist, der in den fertigen Formulierungen beabsichtigt ist. Vorzugsweise werden die neuen Formulierungen der vorliegenden Erfindung in einzelnen Einheiten bereitgestellt, umfassend die therapeutisch erforderliche tägliche Dosis des Chondroitinsulfats, wobei diese Einheiten zwischen 500 mg und 8 g wiegen. Unter der Annahme der hohen Befolgung ärztlicher Anordnungen durch Patienten, die durch die Formulierung der vorliegenden Erfindung garantiert wird, können auch einzelne Einheiten, die die Hälfte der therapeutisch notwendigen täglichen Dosis von Chondroitinsulfat umfassen, bereitgestellt werden, wobei diese Einheiten von 500 mg bis 6 wiegen.
Versuchsteil
BEISPIELE
Beispiel 1: Zubereitung von kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierungen, die Natriumchondroitinsulfat enthalten.
103,35 g Isomalt werden bei 130 °C in einem Stahlbehälter unter händischem Rühren geschmolzen; die Temperatur wird dann auf 90 bis 100 °C gebracht, die Hitze wird reduziert und 150 g Glucosesirup, 200 g Pektin, 45 g Natriumchondroitinsulfat, 0,45 g Acesulfam-Kalium, 0,6 g Karamellgeschmack und 0,6 g Zitronengeschmack werden hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen 90 und 100 °C gehalten wird. Die als ein Fluid aufrechterhaltene Masse wird in geeignete Stärkeformen verteilt, die Spezialformen einschließen, welche geeignet sind, einzelne Portionen der aus dem Abfüllgerät stammenden Masse aufzunehmen. Sie wird dann stabilisieren gelassen für 24 Stunden in einem Ofen bei 30 °C und 12 bis 15% Luftfeuchtigkeit.
Demzufolge werden Zubereitungen mit einem Durchschnittsgewicht von 4,5 g erhalten und enthaltend 0,8 g Natriumchondroitinsulfat pro Einheit. Unter Verwendung desselben Verfahrens können einzelne Einheiten mit 6,75 g, einschließend 1,2 g Natriumchondroitinsulfat, durch Anpassen des Abfüllgeräts unter Verwendung von unterschiedlichen Formen mit einer größeren Kapazität der Formen erhalten werden.
Beispiel 2: Zubereitung einer kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierung, enthaltend Chondroitinsulfat.
In einem für die Dampfbeheizung ummantelten Stahlbehälter und mit einem mechanischen Rührer werden 50,19 kg Wasser auf 80 °C gebracht, dann werden 1,5 kg Pektin und 55,31 kg Gummiarabikum hinzugefügt. Das Ganze wird gerührt bis es sich auflöst, während die Temperatur bei 80 °C für 60 Minuten gehalten wird; die Lösung wird dann unter Verwendung eines 200-Micron-Plattenfilters filtriert. Getrennt davon werden 56,72 kg 75 % Maltitol konzentriert, bis eine dicke Masse erhalten wird durch Erhitzen bei 120 °C für 40 Minuten in einem Stahlbehälter, der für die Dampferwärmung ummantelt ist, und unter mechanischem Rühren. 23,95 kg Natriumchondroitinsulfat werden dann hinzugefügt und eine zuvor zubereitete Lösung aus Gummiarabikum wird eingeschlossen, während die Temperatur bei 120 °C gehalten wird. Die Temperatur wird dann auf 90 °C reduziert und 4,5 kg Glycerol, 0,675 kg Zitronensäure, 75 g Acesulfam-Kalium, 3 kg Zitronengeschmack und 0,28 kg Vanillegeschmack werden eingeschlossen.
Die heiße Masse wird bei 90 °C in die Stärkeformen verteilt, so dass eine identische Menge in jede Form abgefüllt wird. Die abgefüllte Masse wird in den Formen bei 50 °C für 48 Stunden getrocknet bis die Restfeuchtigkeit 15 % beträgt.
Nach Entfernen der einzelnen Dosen aus den Formen wurden Formulierungen mit einem Durchschnittsgewicht von 3,3 g erhalten, die 0,45 g Natriumchondroitinsulfat pro Einheit enthalten.
Beispiel 3: Zubereitung von kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend 0,4 g Natriumchondroitinsulfat.
Es wird eine Lösung zubereitet, die 6,5 kg Natriumchondroitinsulfat, 0,4 kg Pektin, 0,022 kg Acesulfam-Kalium in 10,334 kg Wasser enthält.
In einem geeigneten Kocher wird eine aus 12,69 kg Matlitol, 17,5 kg Isomalt, 0,258 kg Glycerylmonostearat, 2,6 kg pflanzliche Fette, 0,0305 kg Sojalecithin gebildete Masse bei 110 °C für 40 Minuten unter Vakuum gekocht und dann unter Vakuum für 10 Minuten bei –0,4 bar gehalten.
Die Masse wird auf 90 °C abgekühlt und zu ihr wird die zuvor zubereitete Lösung, enthaltend das Natriumchondroitinsulfat und Pektin, zusammen mit 0,0655 kg Karamellgeschmack und 0,0655 kg Vanillegeschmack hinzugefügt.
Die resultierende Masse wird auf ein wassergekühltes Brett gegossen, wodurch ihre Temperatur auf 23 bis 25 °C gebracht wird.
Die Mischung wird für 10 Minuten geknetet, um Luft einzuschließen. Die Masse wird weiter auf 18 °C abgekühlt, in Portionen aufgeteilt und unter Verwendung einer Schneide- und Wickelmaschine verpackt.
Einzeleinheiten mit 2,8 g wurden erhalten, entsprechend 0,4 g Natriumchondroitinsulfat. Der Endwassergehalt, ohne weiteres Trocknen, lag bei 15 Gew.-%.
Beispiel 4: Zubereitung von kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend 0,8 g Chondroitinsulfat.
Formulierungen wurden, wie in Beispiel 3 beschreiben, zubereitet, aber bei dem letztlichen Schneide- und Umhüllungsschritt wird die Maschine so eingestellt, dass 5,6 g-Einheiten entsprechend 0,8 g aktivem Wirkstoff erhalten werden. Der Endwassergehalt liegt ohne weiteres Trocknen bei 15 Gew.-%.
Beispiel 5: Zubereitung von kaubaren festen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Glucosaminhydrochlorid.
Formulierungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben zubereitet, aber 22,5 kg Natriumchondroitinsulfat und 22,5 kg Glucosaminhydrochlorid werden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen in 4,5 g-Einheiten, entsprechend 0,4 g Natriumchondroitinsulfat und 0,4 g Glucosaminhydrochlorid, wurden erhalten. Nach dem Trocknen im Ofen beträgt der endgültige Feuchtigkeitsgehalt 13 Gew.-%.
Beispiel 6: Zubereitung von kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Natriumglucosaminsulfat.
Formulierungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben zubereitet, aber 22,5 kg Chondroitinsulfat und 22,5 kg Natriumglucosaminsulfat wurden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen in 4,5 g-Einheiten, entsprechend 0,4 g Natriumchondroitinsulfat und 0,4 g Natriumglucosaminsulfat, wurden erhalten. Nach dem Ofentrocknen beträgt der endgültige Feuchtigkeitsgehalt 12 Gew.-%.
Beispiel 7: Zubereitung von kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Glucosaminhydrochlorid.
Formulierungen werden wie in Beispiel 2 beschrieben zubereitet, aber 12 kg Natriumchondroitinsulfat und 12 kg Glucosaminhydrochlorid wurden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen in 4,4 g-Einheiten, entsprechend 0,3 g Natriumchondroitinsulfat und 0,3 g Glucosaminhydrochlorid, wurden erhalten. Nach dem Ofentrocknen beträgt der endgültige Feuchtigkeitsgehalt 13 Gew.-%.
Beispiel 8: Zubereitung von Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Natriumglucosaminsulfat.
Formulierungen werden wie in Beispiel 2 beschrieben zubereitet, aber 12 kg Natriumchondroitinsulfat und 12 kg Natriumglucosaminsulfat wurden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen in 4,4 g-Einheiten, entsprechend 0,3 g Chondroitinsulfat und 0,3 g Natriumglucosaminsulfat, wurden erhalten. Nach dem Ofentrocknen beträgt der Endfeuchtigkeitsgehalt 14 Gew.-%.
Beispiel 9: Zubereitung von kaubaren, festen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Glucosaminhydrochlorid.
Formulierungen werden wie in Beispiel 3 beschrieben zubereitet, aber 3,25 kg Chondroitinsulfat und 3,25 kg Glucosaminhydrochlorid wurden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen mit 5,7 g, entsprechend 0,4 g Chondroitinsulfat und 0,4 g Glucosaminhydrochlorid, wurden erhalten. Nach dem Ofentrocknen beträgt der endgültige Feuchtigkeitsgehalt 16 Gew.-%.
Beispiel 10: Zubereitung von Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Natriumglucosaminsulfat.
Formulierungen werden wie in Beispiel 3 beschrieben zubereitet, aber 3,25 kg Chondroitin und 3,25 kg Glucosaminsulfat werden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen mit 5,7 g, entsprechend 0,4 g Chondroitinsulfat und 0,4 g Natriumglucosaminsulfat, wurden erhalten. Ohne weiteres Trocknen beträgt der endgültige Feuchtigkeitsgehalt 15 Gew.-%.
Beispiel 11: Zubereitung von Chondroitinsulfat, enthaltend 0,39 g Natriumchondroitinsulfat mit Saccharose und Glucose.
Eine 390 g Natriumchondroitinsulfat, 20 g Pektin in 1 kg Wasser enthaltende Lösung wird zubereitet.
In einem geeigneten Vakuumkochgerät wird eine aus 1,5 kg Saccharose und 1 kg Glucosesirup, 24,6 g Glycerylmonostearat, 250 g pflanzliche Fette, 3 g Sojalecithin gebildete Masse bei 110 ° für 40 Minuten gekocht und wird dann unter Vakuum für 10 Minuten bei –0,4 bar gehalten.
Während des Abkühlens werden weitere 500 g Saccharose hinzugefügt, die Masse wird auf 90 °C abgekühlt und die zuvor zubereitete Lösung, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Pektin, werden zusammen mit 6 g Karamellgeschmack und 6 g Vanillegeschmack hinzugefügt.
Die resultierende Masse wird auf ein wassergekühltes Brett gegossen, was ihre Temperatur auf 23 bis 25 °C reduziert.
Die Mischung wird für 10 Minuten geknetet, um Luft einzuschließen. Die Masse, weiter auf 18 °C abgekühlt, wird unter Verwendung einer Schneide- und Umhüllmaschine verpackt.
Formulierungen mit 4,2 g, entsprechend 0,39 g Natriumchondroitinsulfat wurden erhalten mit einem Restfeuchtigkeitsgehalt von 12 Gew.-%.
Beispiel 12: Zubereitung von Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Glucosaminhydrochlorid in Saccharose und Glucose.
Formulierungen wurden wie in Beispiel 11 beschrieben zubereitet, aber 2 kg Saccharose und Glucose, 265 g Chondroitinsulfat und 125 g Glucosaminhydrochlorid wurden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen wurden erhalten, welche dann in Einheiten mit 3 g, entsprechend 0,265 g Chondroitinsulfat und 0,125 g Glucosaminhydrochlorid, aufgeteilt worden sind. Restfeuchtigkeitsgehalt: 12 Gew.-%.
Beispiel 13: Zubereitung von Formulierungen, enthaltend Natriumchondroitinsulfat und Natriumglucosaminsulfat in Saccharose und Glucose.
Formulierungen wurden wie in Beispiel 11 beschrieben zubereitet, aber 2 kg Saccharose und Glucose, 265 g Chondroitinsulfat und 125 g Natriumglucosaminsulfat wurden zu der Masse hinzugefügt.
Formulierungen wurden erhalten, welche dann in Einheiten mit 3 g, entsprechend 0,265 g Chondroitinsulfat und 0,125 g Natriumglucosaminsulfat, aufgeteilt worden sind. Restfeuchtigkeitsgehalt: 12 Gew.-%.
Beispiel 14: Untersuchung und vergleichendes Testen der magenschützenden Eigenschaften der neuen CS-Formulierungen, bereitgestellt durch die vorliegende Erfindung.
Ziel dieser Erfindung war, die magenschützenden Wirkungen von oral verabreichten Chondroitinsulfatformulierungen (kaubare, feste, nicht-komprimierte Formulierungen, wie hierin beschrieben, gegen Tabletten) auf ethanolinduzierte, akute Magengeschwüre in Ratten zu vergleichen und diese wiederum mit der In-situ-Anwendung des konventionellen magenschützenden Mittels Sucralfat zu vergleichen. Zusätzlich wurden die Dosisabhängigkeit und die Dauer dieser magenschützenden Wirkung berücksichtigt.
Materialien und Methoden
Substanzen
Chondroitinsulfat, geliefert durch die Firma IBSA, in den folgenden Formulierungen:

• Chondroitinsulfat in kaubarer, fester, nicht-komprimierter Formulierung wie hierin beschrieben, erhältlich mit 40 mg/400 mg, entsprechend einer Verabreichung von 100 mg/kg, 200 mg/kg und 400 mg/kg (mit halben, einzelnen und doppelten Mengen an kaubarer, fester, nicht-komprimierter Formulierung, wie hierin beschrieben).

Die tatsächlich verabreichte Formulierung war wie folgt:

Natriumchondroitinsulfat:	10 %
Pektin:	1 %
Glucose:	40,31 %
Glycerylmonostearat:	0,78 %
Pflanzliche Fette:	7,86 %
Sojalecithin:	0,10 %
Saccharose:	28,55 %
Wasser:	11 %
Karamellgeschmack:	0,2 %
Vanillegeschmack:	0,2 %

• Kaubare, feste, nicht-komprimierte Placeboformulierung, wie hierin beschrieben

Pektin:	1 %
Glucose:	50,31 %
Glycerylmonostearat:	0,78 %
Pflanzliche Fette:	7,86 %
Sojalecithin:	0,10 %
Saccharose:	28,55 %
Wasser:	11 %
Karamellgeschmack:	0,2 %
Vanillegeschmack:	0,2 %

• Chondroitinsulfattabletten, erhältlich in zwei Dosierungen: – 20 mg/400 mg, entsprechend einer Verabreichung von 100 mg/kg – 40 mg/400 mg, entsprechend einer Verabreichung von 200 mg/kg

Die Formulierungen der Tabletten waren wie folgt:

Natriumchondroitinsulfat	5 %
Hydroxypropylmethylcellulose	46,25 %
Microkristalline Cellulose	48,66 %
Magnesiumstearat	0,0885 %
Natriumchondroitinsulfat	10 %
Hydroxypropylmethylcellulose	46,25 %
Microkristalline Cellulose	43,66 %
Magnesiumstearat	0,0885 %

• Placebotabletten

Hydroxypropylmethylcellulose	46,25 %
Microkristalline Cellulose	53,66 %
Magnesiumstearat	0,0885 %

Sucralfat, hergestellt von Merck Generics:

• Sukralfatsuspension in Methocel, erhältlich in einer Konzentration von 87 mg/ml. Exakte Aliquote wurden in einem Endvolumen von 2,3 ml pro kg verabreicht, um Dosen von 50 mg/kg und 200 mg/kg zu ergeben.
• Placebo Trägerstoff Methocel

Das Chondroitinsulfat wurde oral in der Form der kaubaren festen nicht-komprimierten Formulierungen, wie hierin beschrieben, verabreicht während einer Fütterungszeit von 30 Minuten in Dosen von 100 und 200 mg/kg, wonach, nämlich bei 0, 30 oder 60 Minuten nach der Fütterungsperiode, die intragastrische Verabreichung von Ethanol ausgelöst wurde. Demselben Protokoll (Fütterungszeit von 30 Minuten) wurde für die CS-Tabletten gefolgt, mit einer intragastrischen Ethanolbelastung bei 0 und 30 Minuten nach der Applikation. Kaubare, feste nicht-komprimierte Placeboformulierungen, wie hierin beschrieben und Tabletten wurden ähnlich den Kontrollgruppen verabreicht.
Das Sucralfat und das entsprechende Placebo wurden durch eine Magensonde verabreicht und die intragastrische Applikation von Ethanol wurde 30 und 60 Minuten danach durchgeführt.
Darüber hinaus wurde eine 400 mg/kg-Dosis für Chondroitinsulfat in kaubaren festen nicht-komprimierten Formulierungen, wie hierin beschrieben, beurteilt, verabreicht 60 Minuten vor der Applikation von Ethanol.
Ethanol 90%, Formalin 4% (Sigma)
Tiere
Bei dem Experiment wurden weibliche Wistar-Ratten, die 180 bis 200 g wogen, verwendet, welche für die dem Experiment vorausgehenden 12 Stunden fasten gelassen wurden und einen freien Zugang zu Wasser hatten. Das Experiment wurde durch das Ethikkomitee und durch die kompetente Ministerienautorität autorisiert und wurde durchgeführt unter Beachtung der gegenwärtigen Regulierungen im Zusammenhang mit Tierversuchen (DL 116/92).
Versuchsprotokoll
Nachdem sie unterschiedlichen Behandlungsgruppen zufällig zugeordnet worden sind, wurden die Tiere in Einzelkäfige getrennt. Jedem Tier wurde eine ausreichende Menge an kaubaren, festen nicht-komprimierten Formulierungen, wie hierin beschrieben, oder Tabletten gegeben, um zu ermöglichen, dass 100 oder 200 mg/kg Chondroitinsulfat in dem Zeitraum von 30 Minuten verzehrt werden. Die Sucralfatsuspension wurde durch eine Magensonde in der Form eines Bolus verabreicht und in Mengen, die ausreichend waren, um Dosen von 50 mg/kg und 200 mg/kg zu ergeben. Die Kontrollgruppe erhielt die entsprechenden Placebozubereitungen.
30, 60 oder 90 Minuten nach dem Start der Behandlung als Ganzes (d. h. umfassend die Fütterungszeit) wurde 1 ml 90 % Ethanol intragastrisch verabreicht. Nach einer Stunde wurden die Tiere unter Anästhesieether mit Kohlenmonoxid getötet, die Magen wurden am Mageneingang und Pylorus abgebunden, gefüllt mit 6 ml 4 % Formalin, entnommen und in eine 4%-Formalinlösung eingetaucht. Anschließend wurden die Mägen geöffnet, indem ein Schnitt entlang der größeren Biegung gemacht wurde, ausgestreckt zwischen zwei transparenten Abstützungen, und ihr Bild wurde in einen Computer gescannt.
Die durch orale Applikation von Ethanol verursachte Magenschädigung wurde durch Messen der geschwürigen Fläche unter Verwendung des Bildverarbeitungs- und -analyseprogramms Scion Image 1.62 (Haseeb Ahmad Khan, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 49 (2004) 89-95) durch einen Experimentator ohne Kenntnis der Behandlung bewertet.
Die in Begriffen von mm² geschwürige Fläche ausgedrückten Ergebnisse wurden wiedergegeben als Mittelwerte ± Standardabweichung und statistisch analysiert, indem der Anova-Test angewendet worden ist, gefolgt von dem Tuckey-Test.*P < 0,05 und **P < 0,01 geben signifikante oder hochsignifikante Unterschiede an.
Ergebnisse
In den Mägen von Ratten, die zu den Kontrollgruppen gehören, welche mit Placebo behandelt und anschließend Ethanolmissbrauch ausgesetzt worden sind, wurde die Anwesenheit von ausgedehnten Bereichen mit hämorrhagischen Erosionen beobachtet, welche durch Computeranalyse quantifiziert und als durchschnittliche geschwürige Fläche (mm²) ausgedrückt worden ist. (Siehe 1 bis 7).
Der Verzehr von Chondroitinsulfat in der Form der neuen kaubaren festen nicht-komprimierten Formulierungen, wie hierin beschrieben, schützte die Magenschleimhaut vor der nekrotisierenden Wirkung von Ethanol in einer dosis- und zeitabhängigen Weise (1 bis 2).
Die größte Reduktion bei den gastroläsiven Wirkungen von Ethanol wurde beobachtet, wenn das aggressive Mittel 30 Minuten nach dem Start der Chondroitinsulfatfütterung verabreicht worden ist (1). In diesem Fall erwiesen sich beide Chondroitinsulfatdosen als gastroprotektiv. Die protektive Wirkung blieb immer noch signifikant während der nächsten 30 Minuten, obwohl dies ersichtlicher war in dem Falle des Verzehrs der höheren Dosis an Chondroitinsufalt (200 mg/kg) in den neuen kaubaren festen nicht-komprimierten Formulierungen, wie hierin beschrieben (2). Die Wirksamkeit des Magenschutzes durch das Chondroitinsulfat als kaubare feste nicht-komprimierte Formulierungen, wie hierin beschrieben, ist jedoch reduziert, falls die Ethanolverabreichung weiter verzögert wird. Solch eine Reduktion der Wirksamkeit wird beobachtet, sogar wenn die Chondroitinsulfatdosis auf 400 mg/kg verdoppelt wird ( 3).
Auf der anderen Seite stellte der Verzehr derselben Chondroitinsulfatdosen, formuliert als Tabletten, obwohl eine Tendenz gezeigt wird, die geschwürigen Flächen zu reduzieren, keinen signifikanten Schutz der Magenschleimhaut gegen Ethanol bereit, unabhängig vom Moment des Verabreichens des nekrotisierenden Mittels (4 und 5).
Weiterhin kann gesehen werden, dass die gastroprotektiven Wirkungen, die mit Chondroitinsulfat 200 mg/kg in der kaubaren festen nicht-komprimierten Formulierung, wie hierin beschrieben, aufgezeichnet worden sind, vergleichbar mit jenen sind, die nach intragastrischer Bolusapplikation einer 200 mg/kg-Sucralfatsuspension in Methocel beobachtet wird (6 und 7).

Claims

Kaubare, feste, nicht-komprimierte pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung, umfassend ein Chondroitinsulfatsalz in einer therapeutisch wirksamen Menge, in einer intensiven Vermischung mit, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfatsalz, 500-1500 mg Wasser, 25-3000 mg von wenigstens einem primären Strukturmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Gummiarabikum, Pektin, tierischer oder pflanzlicher Gelatine oder einer Mischung daraus, und 1500-8000 mg von wenigstens einem sekundären Strukturmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: löslichen Stärken und Agar-Agar, Saccharose, Trehalose, Glucose, Isomalt, Polyolen, Xylitol, Maltitol, Erythritol, Maltodextrinen, Fructose oder Mischungen davon, wobei die Endformulierung 7-20 Gew.-% Wasser enthält.
Pharmazeutische Formulierung wie im ersten Anpruch beansprucht, in der das Chondroitinsulfatsalz teilweise, bevorzugt von 1 % bis 60 %, durch andere aktive Grundbestandteile, die bei der Arthrosetherapie effektiv sind, zum Beispiel Glucosamin, ersetzt ist.
Pharmazeutische Formulierung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, in der das Chondroitinsulfatsalz Natriumchondroitinsulfat ist.
Pharmazeutische Formulierung wie in Anspruch 2 oder 3 beansprucht, in der das Glucosamin aus der Gruppe, bestehend aus Glucosaminhydrochlorid und Natriumglucosaminsulfat, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung wie in einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, umfassend, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfatsalz, 1-2000 mg andere Hilfsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus pharmazeutisch zulässigen Weichmachern, pharmazeutisch zulässigen Emulgatoren, pH-Regulatoren und/oder Geschmacksstoffen und/oder Konservierungsstoffen oder Mischungen daraus.
Formulierung wie in einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Endformulierung 9-17 Gew.-% Wasser enthält.
Formulierung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das primäre Strukturmittel, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Menge von 30-1000 mg vorhanden ist und dass das sekundäre Strukturmittel, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Menge von 2500-8000 mg vorhanden ist.
Formulierung wie in Anspruch 7 beansprucht, in der die zusätzlichen Hilfsmittel aus pH-Regulatoren und/oder Geschmacksstoffen und/oder Konservierungsstoffen oder deren Mischungen bestehen, wobei diese Hilfsstoffe, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Gesamtmenge von 1-100 mg vorhanden sind.
Formulierung wie in Anspruch 8 beansprucht, in der die zusätzlichen Hilfsmittel zusätzlich zu dem pH-Regulator und/oder Geschmacksstoff und/oder Konservierungsstoff pharmazeutisch zulässige Weichmacher umfassen, wobei diese pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffe, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Menge von 100-800 mg vorhanden sind.
Formulierung wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1-6 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das primäre Strukturmittel, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Menge von 1001-3000 mg vorhanden ist und dass das sekundäre Strukturmittel, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Menge von 1500-2499 mg vorhanden ist.
Formulierung wie in Anspruch 10 beansprucht, in der die zusätzlichen Hilfsstoffe aus pharmazeutisch zulässigen Weichmachern und/oder Geschmacksstoffen und/oder Strukturmitteln bestehen, wobei diese zusätzlichen Hilfsstoffe, pro Gramm von enthaltenem Chondroitinsulfat, in einer Menge von 30-800 mg vorhanden sind.
Verfahren zur Herstellung der Formulierungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, umfassend das Mischen von Chondroitinsulfat mit Wasser oder mit Lösungen oder Dispersionen der zusätzlichen Hilfsstoffe, einschließlich Strukturmitteln, um eine Vorauflösung zu begünstigen, vorzugsweise bei einer hohen Temperatur, optional gefolgt von Trocknen der daraus erhaltenen Mischung, bis der Wassergehalt der für die Endformulierungen bereitgestellte ist.