ES2293167T3 - Composicion que contiene sulfato de condroitina. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica sólida no comprimida masticable para administración oral, que comprende una sal de sulfato de condroitina en una cantidad terapéuticamente eficaz, en una mezcla íntima con, por gramo de sal de sulfato de condroitina incorporado, 500-1500 mg de agua, 25-3000 mg de al menos un agente estructurante primario elegido del grupo constituido por: goma arábiga, pectina, gelatina animal o vegetal o una mezcla de los mismos y 1500-8000 mg de al menos un agente estructurante secundario elegido del grupo constituido por: almidones solubles y agar-agar, sacarosa, trealosa, glucosa, isomalta, polioles, xilitol, maltitol, eritritol, maltodextrinas, fructosa o mezclas de los mismos, en la que la formulación final contiene 7%-20% en peso de agua.
Description
Composición que contiene sulfato de
condroitina.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica
de una sal de sulfato de condroitina, permitiendo dicha formulación
obtener una acción terapéutica doble.
El sulfato de condroitina pertenece a la familia
de los glucosaminoglicanos, que son moléculas poliméricas de alto
peso molecular cuyas unidades consisten en disacáridos, los cuales,
en organismos vivos, están unidos a proteínas por enlaces polares o
covalentes, para dar estructuras de considerable importancia
biológica.
Entre los glucosaminoglicanos más importantes
cabe mencionar el ácido hialurónico, sulfato de queratán, heparina,
sulfato de dermatán y sulfato de condroitina.
Este último está presente en diferentes tejidos
y órganos animales mezclados con otros glucosaminoglicanos, y desde
el punto de vista de la estructura química, consiste en unidades de
disacárido que se repiten, compuestas de un resto de
D-N-acetil-galactosamina
diferentemente sulfatado unido a un resto de ácido urónico
(D-glucurónico) posiblemente sulfatado. Esta
molécula endógena normalmente se obtiene mediante diferentes
procedimientos de extracción y purificación, de tejidos animales
que la contienen, en particular de tráqueas de cerdo y vaca, y de
esqueletos cartilaginosos de selacios.
El sulfato de condroitina está presente en los
organismos vivos principalmente en forma de 2 isómeros que difieren
solo en la ubicación del enlace éster sulfato situado en el resto de
galactopiranosilamina: el sulfato de condroitina A o
4-sulfato de condroitina, que consiste en unidades
del disacárido [(1\rightarrow4)-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow3)-O-2-N-acetamida-2-desoxi-\beta-D-galactopiranosil-4-sulfato]
y el sulfato de condroitina C o 6-sulfato de
condroitina, que consiste en unidades del disacárido
[(1\rightarrow4)-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow3)-O-2-N-acetamida-2-desoxi-\beta-D-galactopiranosil-6-sulfato]
(Murata K. and Yokoyama Y., Anal. Biochem. 149, 261, 1985).
También se han identificado disacáridos no sulfatados, bi y
trisulfatados, cuyo aislamiento depende principalmente de la fuente
de extracción y del tipo de purificación, y en particular, del tipo
de animal, si es de tejido u órgano y del propio tipo de tejido,
etc.
En la siguiente descripción, los sulfatos de
condroitina, sea el 4-sulfato o el
6-sulfato o mezclas de los mismos combinados con
otras formas existentes, se denominarán de forma genérica sulfato de
condroitina.
Las pruebas de la actividad terapéutica de este
principio activo datan de mediados del siglo veinte, cuando se
demostró su clara acción inhibidora de la actividad proteolítica de
la pepsina.
Además, el sulfato de condroitina realiza
numerosas y esenciales funciones en el sentido fisiológico, en los
tejidos y órganos en los que está presente, por ejemplo, regulando
la resistencia y elasticidad de los tejidos y participando en la
organización de las estructuras citoesqueléticas. En terapia, dicho
principio activo se usa en particular para tratar diferentes
afecciones patológicas de articulaciones cartilaginosas, tales como
procesos osteoartríticos e inflamatorios y también pueden realizar
una función protectora en el tejido cartilaginoso y el líquido
sinovial (Pipitone V.R., Drugs Explt, Clin. Res., XVII (1),
3, 1991; Rovetta G., Drugs Explt, Clin. Res., XVII (1), 53,
1991).
Hay que destacar el uso de dicho principio
activo para tratar la artrosis, puesto que se considera que es
capaz de proteger y reconstituir el cartílago articular dañado por
fenómenos degenerativos, y que por la naturaleza bioquímica de su
estructura es un componente fundamental.
Para lograr los efectos terapéuticos deseados,
el producto normalmente se usa en forma de la sal de sodio,
salificado en diferentes funciones ácido de las unidades de
disacárido que se repiten, es decir, en el carboxilo del ácido
glucurónico o en los radicales sulfónicos de la acetilgalactosamina,
y se puede administrar por diferentes medios, por ejemplo, por vía
oral o parenteral, en su forma pura o en forma de composiciones
farmacéuticas. Para los propósitos de la presente invención,
también se prefiere en particular el sulfato sódico de
condroitina.
En general el sulfato de condroitina, y por lo
tanto también el sulfato sódico de condroitina, es poco soluble en
agua debido a su naturaleza polímera, con tendencia a formar
conglomerados que se hidratan muy lentamente; en terapia, dicho
principio activo se administra principalmente por vía oral con dosis
diarias que están en el intervalo de 400 a 1200 mg para periodos
terapéuticos que duran meses.
En el estado de la técnica, algunas
composiciones farmacéuticas que contienen sulfato sódico de
condroitina hasta ahora se han conocido para uso oral, en
particular, en forma de comprimidos, cápsulas y principio activo
granulado contenido en sobres para suspender en agua antes de la
administración. Otra forma farmacéutica usada es un gel oral,
disponible en sobres sellados especiales para abrir en el momento
del consumo. Los geles orales que comprenden sulfatos sódicos de
condroitina se describen en el documento EP 0704216.
Dadas las altas dosis diarias necesarias para el
tratamiento de la artrosis y los periodos de administración
prolongados (a menudo la terapia se tiene que aplicar durante toda
la vida del paciente) las formas de administración conocidas son
problemáticas desde el punto de vista de la conveniencia del
paciente (o "cumplimiento por parte del paciente") que debe
ser lo mayor posible para no desanimar al paciente en la
autoadministración correcta y prolongada.
Con relación a las cápsulas y comprimidos, es
evidente que sólo la cantidad de principio activo requerida para
formular una dosis diaria crea un problema con el tamaño de las
formas farmacéuticas resultantes. Mientras que las cápsulas con
contenidos que superen un gramo ya no se pueden tragar, y lo mismo
es cierto para los comprimidos relacionados en los que el problema
del tamaño excesivo todavía está más acentuado por el hecho de que
la compresibilidad necesaria para la fabricación del comprimido se
logra por la adición de excipientes adecuados ("ayudantes de la
formación de comprimidos"). En el caso de los sobres que
contienen el principio activo granular, la autoadministración de la
dosis diaria de sulfato de condroitina se hace incómoda por la
necesidad de suspender el contenido en agua y la dificultad para
eliminar los grumos. Aunque este problema se resuelve en parte con
los sobres que contienen sulfato de condroitina en forma de gel, la
autoadministración sigue siendo problemática. De hecho, el paciente
debe "succionar" el gel en la boca directamente del sobre y
por lo tanto debe tener una viscosidad relativamente baja para
permitir vaciar el sobre completamente sin necesidad de apretarlo
con las manos, con el riesgo de que se salga el contenido. Por otra
parte, la viscosidad baja requiere el uso de sobres totalmente
impermeables, que se puedan abrir sin que se produzcan pérdidas.
Los sobres que se usan actualmente para los llamados
"Orogeles", que reducen notablemente el riesgo de que el
paciente lo derrame, impactan de forma considerable en el coste de
la preparación. De hecho, dichos sobres también deben estar
razonablemente protegidos frente a pinchazos accidentales, ya que
dado el consumo diario que se requiere, el paciente está obligado a
tener los sobres a mano, por ejemplo cuando viaja.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar una nueva formulación que comprenda la dosis diaria
de sulfato de condroitina necesaria para la terapia de la artrosis,
y que demuestre un mejor cumplimiento por parte del paciente
comparado con otras formas de administración conocidas.
Otro objeto adicional de la presente invención
es proporcionar una nueva formulación que comprenda sulfato de
condroitina, permitiendo dicha formulación la realización de una
nueva aplicación terapéutica, descubierta por los inventores de la
presente solicitud.
Preferiblemente, la nueva formulación que
contiene sulfato de condroitina de la presente invención tiene un
mejor cumplimiento por parte del paciente y permite que se
desarrolle una acción terapéutica doble.
Estos y otros objetos que serán más evidentes en
lo sucesivo, se alcanzan por una nueva formulación sólida
masticable, en la que la condroitina ya está en forma hidratada y
disuelta en el medio. Se refiere a una formulación farmacéutica
sólida no comprimida y masticable, que comprende una sal de sulfato
de condroitina en una cantidad terapéuticamente eficaz en una
mezcla íntima con, por gramo de sal de sulfato de condroitina
incorporado, 500-1500 mg de agua,
25-3000 mg de al menos un agente estructurante
primario elegido del grupo constituido por: goma arábiga, pectina,
gelatina animal o vegetal o una mezcla de los mismos, y
1500-8000 mg de al menos un agente estructurante
secundario elegido del grupo constituido por: almidones solubles y
agar-agar, sacarosa, trealosa, glucosa, isomalta,
polioles, xilitol, maltitol, eritritol, maltodextrinas, fructosa o
mezclas de los mismos, en la que la formulación final contiene
7%-20% en peso de agua.
Opcionalmente, las nuevas formulaciones sólidas
masticables pueden contener, en cantidades menores, preferiblemente
en cantidades de 1-2000 mg por g de sal de sulfato
de condroitina incorporada, otros excipientes tales como agentes de
ablandamiento, emulsionantes, reguladores del pH y/o aromas y/o
conservantes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las
nuevas formulaciones sólidas masticables pueden contener principios
activos adicionales necesarios para la terapia de la artrosis, tal
como el sulfato sódico de glucosamina. En este caso, la cantidad de
principios activos adicionales proporcionada sustituye parcialmente
la cantidad de sulfato de condroitina en las formulaciones de la
presente solicitud.
La Figura 1 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por estimulación con etanol inmediatamente después de la
administración (durante un periodo de tiempo de ingestión previo de
30 minutos) de diferentes dosificaciones (eje X) de las nuevas
formulaciones de CS de acuerdo con la invención.
La Figura 2 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por la estimulación con etanol 30 minutos después de la
administración (durante un tiempo de ingestión previo de 30 minutos)
de dosificaciones diferentes (eje X) de las nuevas formulaciones de
CS de acuerdo con la invención.
La Figura 3 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por la estimulación con etanol 60 minutos después de la
administración (durante un tiempo de ingestión previo de 30 minutos)
de dosificaciones diferentes (eje X) de las nuevas formulaciones de
CS de acuerdo con la invención.
La Figura 4 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por la estimulación con etanol inmediatamente después de la
administración (durante un tiempo de ingestión previo de 30 minutos)
de dosificaciones diferentes (eje X) de comprimidos de CS.
La Figura 5 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por la estimulación con etanol 30 minutos después de la
administración (durante un tiempo de ingestión previo de 30 minutos)
de dosificaciones diferentes (eje X) de las nuevas formulaciones de
CS de acuerdo con la invención.
La Figura 6 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por la estimulación con etanol 30 minutos después de la
administración de dosificaciones diferentes (eje X) de un bolo
intragástrico (suministro todo en uno in situ) de una
preparación comercial de sucralfato.
La Figura 7 es la representación gráfica del
área media ulcerada (eje Y) inducida en un estómago de animal de
ensayo por la estimulación con etanol 60 minutos después de la
administración de dosificaciones diferentes (eje X) de un bolo
intragástrico (suministro todo en uno) de una preparación comercial
de sucralfato.
Los inventores de la presente solicitud han
descubierto que el sulfato de condroitina, si se administra en una
forma adecuada, puede presentar características gastroprotectoras.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es el desarrollo
de una nueva composición farmacéutica que permite usar las
cualidades gastroprotectoras del sulfato de condroitina y
preferiblemente las del sulfato sódico de condroitina.
Dicha aplicación es particularmente interesante
en cuanto que las formulaciones gastroprotectoras clásicas
comprenden principios activos tales como antiácidos (hidróxido de
aluminio, hidróxido de magnesio), a menudo combinados con
simeticona que contrarresta el desarrollo de gas. Dichas
formulaciones antiácido (a diferencia de los llamados bloqueadores
H2 que en su lugar son fármacos muy específicos dirigidos a la
supresión de la secreción de ácido gástrico) tienen un efecto
estrictamente sintomático, pero se prescriben a gran escala ya que
se considera que son seguras y se han aceptado desde hace tiempo, al
menos como coadyuvantes, para la terapia de diferentes trastornos
digestivos, tales como la úlcera duodenal, úlcera de estómago,
acidez gástrica, reflujo esofágico, gastropatía por AINE, gastritis,
etc.
Por otra parte, el uso prolongado de antiácidos
está asociado con las siguientes limitaciones que afectan a su
utilidad:
- Si se toman con el estómago vacío los
antiácidos neutralizan el ácido sólo durante un periodo breve.
- Para lograr una actividad terapéutica
constante a lo largo del tiempo, los antiácidos deben consumirse no
sólo alrededor de las comidas sino también durante la noche. Si se
administran varias veces a día, el coste de la terapia de antiácido
puede superar el del consumo diario de un bloqueador de H2.
- Los antiácidos interfieren con muchos otros
fármacos; debido a su acción modificadora del pH, interfieren con
la asimilación de otras sustancias. Son ejemplos conocidos de
fármacos susceptibles a las interacciones con antiácidos:
benzodiacepina, captopril, esteroides, flecainida, fármacos
antiulcerosos, fármacos de tipo fenitoína, hierro, ketoconazol,
lecodopa, penicilamina, fenotiazina, quinidina, aspirina,
salicilatos, fármacos antidiabéticos, tetraciclina, ticlopidina y
ácido valproico.
Por lo tanto, debe dejarse al menos una hora
entre el consumo de antiácidos y el consumo de los fármacos
mencionados, un requisito que puede resultar fastidioso en terapias
prolongadas. En este contexto, la interacción entre antiácidos y
fármacos antiulcerosos no sintomáticos a menudo prescritos
simultáneamente, tales como la ranitidina (Zantac) un bloqueador de
H2 clásico, es particularmente precaria.
Por consiguiente, sigue siendo necesario el
desarrollo de formulaciones gastroprotectoras que no interaccionen
con otros fármacos y puedan sustituir al menos uno de los frecuentes
consumos tomados a diario planeados en la terapia prolongada con
"antiácidos" de la técnica conocida.
Las formulaciones de sulfato de condroitina de
la presente invención, a diferencia de las formulaciones conocidas,
se han desarrollado para conferir una actividad gastroprotectora al
sulfato de condroitina ingerido, permitiendo que tenga una acción
terapéutica doble: una gastroprotectora y la clásica de la terapia
para la artrosis. Dado que no hay pruebas de que la actividad
gastroprotectora esté asociada con efectos secundarios de la
condroitina administrada, el consumo de las formulaciones de la
presente invención no solo está indicado para sujetos que necesiten
ambas terapias, sino también para sujetos que pretendan tratar sólo
la artrosis. Esto se debe a que la formulación de la presente
invención también es ventajosa en términos de cumplimiento por parte
del paciente, es decir, permite el suministro de unidades de
dosificación diarias que pueden comprender incluso hasta 1200 mg de
principio activo sin requerir en el momento de la ingestión que el
paciente prepare suspensiones acuosas o que la empresa farmacéutica
envase preparaciones semilíquidas (orogel) en sobres especiales, con
características de vaciado especiales, que después tienen que
actuar como dispensadores en el momento en que el paciente lo
consume.
En particular, las nuevas formulaciones de la
presente invención incluyen las siguientes ventajas:
- No requieren la dilución en agua antes de
tragarlas.
- No requieren el uso de vasos o cucharas para
tragarlas.
- Se caracterizan por ser muy agradables de
tomar debido a que el principio activo está bien enmascarado.
- Proporcionan un tiempo de contacto más largo
con la superficie gástrica del paciente.
- En comparación con las formas sólidas no
dispersadas (comprimidos, cápsulas) tradicionales, permiten una
mayor cantidad por dosis individual sin reducir el cumplimiento por
parte del paciente.
Estos factores son importantes cuando se
considera que las formas de administración conocidas eran sobres
que comprendían 400 u 800 mg, comprimidos que comprendían 400 u 800
mg, cápsulas que comprendían 400 mg o sobres de "orogel" que
comprendían 400, 800 ó 1200 mg de principio activo. En cambio, los
nuevos comprimidos masticables de 1,33 g y 1,79 g descritos por
Khan y col. ("Formulation Development and Stability Evaluation of
a Multicomponent Nutritional Supplement", Pharmaceutical
Technology, 25(4), 38-48 (2001)) pueden
contener (400 mg de sulfato de condroitina y 500 mg de glucosamina
HCl) hasta un máximo de 900 mg de principio activo, pero no son
adecuados para permitir un contacto prolongado entre el principio
activo y la superficie gástrica del paciente.
Como se ha mencionado anteriormente, las nuevas
formulaciones sólidas masticables de la presente invención
comprenden sulfato de condroitina como principio activo,
preferiblemente sulfato sódico de condroitina, en una cantidad
terapéuticamente eficaz, en una mezcla íntima con, por gramo de sal
de sulfato de condroitina incorporado, 500-1500 mg
de agua, 25-300 mg de al menos un agente
estructurante primario elegido del grupo constituido por: goma
arábiga, pectina, gelatina animal o vegetal o una mezcla de los
mismos, y 1500-8000 mg de al menos un agente
estructurante secundario elegido del grupo constituido por:
almidones solubles y agar-agar, sacarosa, trealosa,
glucosa, isomalta, polioles, xilitol, maltitol, eritritol,
maltodextrinas, fructosa o mezclas de los mismos, en las que la
formulación final contiene 7%-20% en peso de agua.
En particular, los autores de la presente
invención han encontrado que la incorporación de agentes
estructurantes primarios tales como goma arábiga, pectina y/o
gelatina animal y/o vegetal, junto con otros agentes estructurantes,
permite obtener formas farmacéuticas sólidas masticables,
formulaciones que se pueden producir sin usar la fuerza de
compresión. La exclusión de la fuerza de compresión del ciclo de
producción es importante, puesto que las boquillas necesarias para
la fabricación de comprimidos sólo están disponibles en un
determinado tamaño, al menos en el modelo convencional. Además, la
producción de comprimidos requeriría limitar la cantidad de agua en
la formulación a porcentajes muy bajos, excluyendo así la
posibilidad de predisolver el principio activo. Muchas
formulaciones, tales como los comprimidos masticables, son
desagradables para el paciente que tiende a tragar rápidamente los
conglomerados producidos al masticar. La predisolución del principio
activo junto con su incorporación a los agentes estructurantes, es
importante para proporcionar la cualidad gastroprotectora de la
formulación. De hecho, la disolución en la boca y la presencia de
agentes estructurantes que regulan la liberación dan lugar a un
transporte extenso y medido del principio activo (predisuelto ya en
la matriz acuosa de la formulación y después ablandado adicional e
uniformemente en la boca por contacto con la saliva, y después
tragado), para llegar a la mucosa gástrica donde puede llevar a cabo
mejor sus propiedades gastroprotectoras. Esto no ocurre con el
consumo del "orogel" tradicional incluso aunque también está
parcialmente predisuelto, puesto que el paciente no percibe
inmediatamente la sensación (o "percepción") del gel en la boca
como agradable y tiende a tragar toda la dosis de una vez. Por lo
tanto, el gel llega rápidamente al estómago y sale de él
rápidamente, y es muy fluido. Por lo tanto, falta el tiempo de
contacto necesario con la mucosa gastrointestinal, lo cual es
importante para la actividad. De hecho, puede verse que debido a la
considerable diferencia de viscosidad entre los orogeles y el
contenido del estómago y debido al inicio de la solvatación en la
superficie del gel (con la consiguiente formación de una
"película" superficial que envuelve la porción entera), los
orogeles tienden a pasar por el entorno gástrico sin mezclarse
sustancialmente con el mismo.
En la formulación encontrada por los autores de
la presente invención, los agentes estructurantes primarios tales
como la goma arábiga, pectina y gelatina animal o vegetal o mezclas
de los mismos, permiten que una preparación de sulfato de
condroitina predisuelta en agua esté suficientemente estabilizada
para formar una matriz esencialmente sólida que incorpora el
principio activo. Cuando realizan esta función, estos agentes
estructurantes son asistidos por una parte por el propio sulfato de
condroitina que actúa como agente de cotextura (limitando así, en
cierta medida, la dilución del principio activo en la forma
farmacéutica) y por otra parte por los agentes estructurantes
secundarios que se eligen del grupo constituido por almidones
solubles y agar-agar, sacarosa, glucosa, isomalta,
polioles, xilitol, maltitol, eritritol, trealosa, maltodextrinas y
fructosa o mezclas de los mismos.
Es importante remarcar que la función de los
agentes estructurantes secundarios, además de contribuir a la
solidificación de la forma farmacéutica final, a lo cual ya se ha
hecho referencia, está también en la disgregación controlada de la
matriz final por la saliva cuando se ablanda en la boca. De hecho,
los agentes estructurantes secundarios se caracterizan por su mayor
solubilidad en la saliva que conduce a su migración desde la matriz,
aumentando así su superficie útil para ralentizar la disponibilidad
del principio activo en la mucosa gástrica. Por consiguiente, la
disgregación en la boca de la nueva formulación farmacéutica sólida
masticable permite más solvatación del principio activo que se
libera de una forma controlada de la matriz en el momento de su
descomposición en la boca del paciente.
Los llamados excipientes adicionales son
preferidos pero no necesarios, para mejorar en el momento de la
administración la sensación que las formulaciones de la presente
invención producen en la boca del paciente. Por lo tanto, pueden
beneficiar el cumplimiento por parte del paciente. Entre estos
excipientes adicionales están, por una parte, los agentes de
ablandamiento farmacéuticamente aceptables que se pueden elegir de
cualquier grasa animal o vegetal, líquida o sólida
farmacéuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, aceite de
semillas, aceite de palma o aceite de coco, etc., o por otra parte,
los agentes de ablandamiento elegidos de alcoholes farmacéuticamente
aceptables, tales como la glicerina. Otros excipientes adicionales
son emulsionantes tales como la lecitina y el monoestearato de
glicerilo. Otros excipientes adicionales son reguladores de la
acidez, eligiéndose estos también de los farmacéuticamente
aceptables conocidos, p. ej., carbonato sódico, ácido cítrico u
otros. Otros excipientes adicionales son aromas, los cuales también
se eligen de los farmacéuticamente aceptables conocidos, sean
naturales o sintéticos, por ejemplo, aroma de vainilla. Otros
excipientes adicionales son conservantes, eligiéndose estos también
de todos los farmacéuticamente aceptables conocidos, p. ej., ácido
ascórbico o benzoico.
Las nuevas formulaciones de la presente
invención se pueden obtener por procedimientos que comprenden
mezclar sulfato de condroitina con agua o con soluciones o
dispersiones de los excipientes adicionales, incluyendo los agentes
estructurantes, para promover la predisolución, preferiblemente a
una temperatura alta, opcionalmente seguido de secado de la mezcla
así obtenida hasta que el contenido de agua es el pretendido en las
formulaciones acabadas. Preferiblemente, las nuevas formulaciones
de la presente invención se proporcionan en unidades individuales
que comprenden la ingestión diaria terapéuticamente requerida de
sulfato de condroitina, con un peso de dichas unidades entre 500 mg
y 8 g. Dado el alto cumplimiento por parte del paciente garantizado
por las formulaciones de la presente invención, también se pueden
proporcionar unidades individuales que comprenden la mitad de la
dosificación diaria terapéuticamente necesaria de sulfato de
condroitina, con un peso de dichas unidades de 500 mg a 6 g.
Se funden 103,35 g de isomalta a 130ºC en un
recipiente de acero mientras se agita manualmente; después la
temperatura se lleva a 90-100ºC, se reduce la
calefacción y se añaden 150 g de jarabe de glucosa, 2 g de pectina,
45 g de sulfato sódico de condroitina, 0,45 g de acesulfamo
potásico, 0,6 g de aroma de caramelo y 0,6 g de aroma de limón,
manteniendo la temperatura entre 90 y 100ºC. La masa, mantenida como
fluido, se dispensa en moldes de almidón adecuados, que comprenden
formas especiales que son adecuadas para recibir porciones
individuales de masa procedentes del dispensador. Después se deja
estabilizar durante 24 horas en un horno a 30ºC y de 12 a 15% de
humedad.
Así se obtuvieron preparaciones que tienen un
peso medio de 4,5 g y que contienen 0,8 g de sulfato sódico de
condroitina por unidad. Usando el mismo procedimiento se pueden
obtener unidades individuales de 6,75 g que comprenden 1,2 g de
sulfato sódico de condroitina ajustando el dispensador y usando
diferentes moldes con mayor capacidad de las formas.
En un recipiente de acero con una camisa para el
calentamiento con vapor, y con agitación mecánica, se llevan 50,19
kg de agua a 80ºC y después se añaden 1,5 kg de pectina y 55,31 kg
de goma arábiga. El conjunto se agita mientras se mantiene la
temperatura a 80ºC durante 60 minutos hasta que se disuelve; después
la solución se filtra usando un panel de filtro de 200 micrómetros.
Por separado, se concentran 56,72 kg de maltitol al 75% hasta que
se obtiene una masa espesa por calentamiento a 120ºC durante 40
minutos en un recipiente de acero con una camisa para el
calentamiento con vapor, y con agitación mecánica. Después se añaden
23,95 kg de sulfato sódico de condroitina y se incorpora una
solución previamente preparada de goma arábiga mientras se mantiene
la temperatura a 120ºC. Después la temperatura se reduce a 90ºC y se
incorporan 4,5 kg de glicerol, 0,675 kg de ácido cítrico, 75 g de
acesulfamo potásico, 0,3 kg de aroma de limón y 0,28 kg de aroma de
vainilla.
La masa caliente se dispensa a 90ºC en los
moldes de almidón de modo que se dispense una cantidad idéntica en
cada molde. La masa dispensada se seca en un horno en los moldes a
50ºC durante 48 horas hasta que la humedad residual es 15%.
Después de retirar las dosis individuales de los
moldes, se obtuvieron formulaciones de 3,3 g de peso medio que
contenían 0,45 g de sulfato sódico de condroitina por unidad.
Se prepara una solución que contiene 6,5 kg de
sulfato sódico de condroitina, 0,4 kg de pectina, 0,022 kg de
acesulfamo potásico en 10,334 kg de agua.
En un horno de cocción adecuado se cuece una
masa formada a partir de 12,69 kg de maltitol, 17,5 kg de isomalta,
0,258 kg de monoestearato de glicerilo, 2,6 kg de grasas vegetales,
0,0305 kg de lecitina de soja, a 110ºC durante 40 minutos a vacío, y
después se mantiene a vacío durante 10 minutos a -40 kPa.
La masa se enfría a 90ºC y se le añade la
solución previamente preparada que contiene el sulfato sódico de
condroitina y la pectina, junto con 0,0655 kg de aroma de caramelo y
0,0655 kg de aroma de vainilla.
La masa resultante se vierte en una tabla
enfriada con agua llevando su temperatura a
23-25ºC.
La mezcla se amasa durante 10 minutos para
incorporar aire. La masa se enfría más a 18ºC, se divide en
porciones y se envasa usando una máquina de corte y envoltura.
Se obtuvieron unidades individuales de 2,8 g
equivalentes a 0,4 g de sulfato sódico de condroitina. El contenido
final de agua, sin secado adicional, era 15% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 3, pero en la etapa final de corte y envoltura, la
máquina se ajusta para obtener unidades de 5,6 g equivalentes a 0,8
g de principio activo. El contenido final de agua, sin secado
adicional, era 15% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 1, pero se añaden a la masa 22,5 kg de sulfato sódico
de condroitina y 22,5 kg de clorhidrato de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones en unidades de 4,5 g
equivalentes a 0,4 g de sulfato sódico de condroitina y 0,4 g de
clorhidrato de glucosamina. Después de secado en horno, el contenido
final de humedad es 13% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 1, pero se añaden a la masa 22,5 kg de sulfato de
condroitina y 22,5 kg de sulfato sódico de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones en unidades de 4,5 g
equivalentes a 0,4 g de sulfato sódico de condroitina y 0,4 g de
sulfato sódico de glucosamina. Después de secado en horno, el
contenido final de humedad es 12% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 2, pero se añaden a la masa 12 kg de sulfato sódico de
condroitina y 12 kg de clorhidrato de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones en unidades de 4,4 g
equivalentes a 0,3 g de sulfato sódico de condroitina y 0,3 g de
clorhidrato de glucosamina. Después de secado en horno, el contenido
final de humedad es 13% en peso.
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 2, pero se añadieron a la masa 12 kg de sulfato sódico
de condroitina y 12 kg de sulfato sódico de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones en unidades de 4,4 g
equivalentes a 0,3 g de sulfato de condroitina y 0,3 g de sulfato
sódico de glucosamina. Después de secado en horno, el contenido
final de humedad es 14% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 3, pero se añadieron a la masa 3,25 kg de sulfato de
condroitina y 3,25 kg de clorhidrato de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones de 5,7 g
equivalentes a 0,4 g de sulfato de condroitina y 0,4 g de
clorhidrato de glucosamina. Después de secado en horno, el contenido
final de humedad es 16% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones se preparan como se describe
en el ejemplo 3, pero se añaden a la masa 3,25 kg de condroitina y
3,25 kg de sulfato sódico de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones de 5,7 g
equivalentes a 0,4 g de sulfato de condroitina y 0,4 g de sulfato
sódico de glucosamina. Sin secado adicional, el contenido final de
humedad es 15% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución que contiene 390 g de
sulfato sódico de condroitina, 20 g de pectina en 1 kg de agua.
En un horno de cocción a vacío adecuado, se
cuece una masa formada con 1,5 kg de sacarosa y 1 kg de jarabe de
glucosa, 24,6 g de monoestearato de glicerilo, 250 g de grasas
vegetales, 3 g de lecitina de soja, a 110ºC durante 40 minutos y
después se mantiene a vacío durante 10 minutos a -40 kPa.
Mientras se enfría, se añaden 500 g adicionales
de sacarosa, la masa se enfría a 90ºC y se añade la solución
previamente preparada que contiene el sulfato sódico de condroitina
y la pectina, junto con 6 g de aroma de caramelo y 6 g de aroma de
vainilla.
La masa resultante se vierte en una tabla
enfriada con agua bajando su temperatura a
23-25ºC.
La mezcla se amasa durante 10 minutos para
incorporar aire. La masa enfriada más a 18ºC, se envasa usando una
máquina de corte y envoltura.
Se obtuvieron formulaciones de 4,2 g equivalente
a 0,39 g de sulfato sódico de condroitina que tenían un contenido de
humedad residual de 12% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon formulaciones como se describe en
el ejemplo 11, pero se añadieron a la masa 2 kg de sacarosa y
glucosa, 265 g de sulfato de condroitina y 125 g de clorhidrato de
glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones que después se
subdividieron en unidades de 3 g equivalentes a 0,265 g de sulfato
de condroitina y 0,125 g de clorhidrato de glucosamina. Contenido
residual de humedad: 12% en peso.
Se prepararon formulaciones como se describe en
el ejemplo 11, pero se añadieron a la masa 2 kg de sacarosa y
glucosa, 265 g de sulfato de condroitina y 125 g de sulfato sódico
de glucosamina.
Se obtuvieron formulaciones que después se
subdividieron en unidades de 3 g equivalentes a 0,265 g de sulfato
de condroitina y 0,125 g de sulfato sódico de glucosamina. Contenido
residual de humedad: 12% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de esta investigación era comparar
los efectos gastroprotectores de las formulaciones de sulfato de
condroitina administradas por vía oral (formulaciones sólidas no
comprimidas masticables como se describe en el presente documento
frente a comprimidos) en úlceras gástricas agudas inducidas con
etanol en ratas y a su vez comparar estos con la aplicación in
situ del agente gastroprotector convencional sucralfato. Además,
se consideraron la dependencia de la dosis y la duración de dicho
efecto gastroprotector.
\vskip1.000000\baselineskip
Sulfato de condroitina suministrado por la firma
IBSA en las siguientes formulaciones:
\bullet Sulfato de condroitina en formulación
sólida no comprimida, masticable, como se describe en el presente
documento, disponible en 40 mg/400 mg correspondiente a la
administración de 100 mg/kg, 200 mg/kg y 400 mg/kg (con cantidades
de la mitad, unidad y doble de la formulación sólida no comprimida,
masticable, como se describe en el presente documento).
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación administrada actualmente era la
siguiente:
| sulfato sódico de condroitina: | 10% |
| pectina | 1% |
| glucosa | 40,31% |
| monoestearato de glicerilo | 0,78% |
| grasas vegetales | 7,86% |
| lecitina de soja | 0,10% |
| sacarosa | 28,55% |
| agua | 11% |
| aroma de caramelo | 0,2% |
| aroma de vainilla | 0,2% |
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Formulación placebo sólida no
comprimida, masticable, como se describe en el presente
documento
| pectina | 1% |
| glucosa | 50,31% |
| monoestearato de glicerilo | 0,78% |
| grasas vegetales | 7,86% |
| lecitina de soja | 0,10% |
| sacarosa | 28,55% |
| agua | 11% |
| aroma de caramelo | 0,2% |
| aroma de vainilla | 0,2% |
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Comprimidos de sulfato de condroitina
en dos dosificaciones:
20 mg/400 mg correspondiente a la administración
de 100 mg/kg
40 mg/400 mg correspondiente a la administración
de 200 mg/kg
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de los comprimidos eran las
siguientes:
| - | Sulfato sódico de condroitina 5% | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 46,25% | |
| Celulosa microcristalina | 48,66% | |
| Estearato de magnesio | 0,0885% | |
| - | Sulfato sódico de condroitina 10% | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 46,25% | |
| Celulosa microcristalina | 43,66% | |
| Estearato de magnesio | 0,0885% | |
| \bullet | Comprimidos placebo | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 46,25% | |
| Celulosa microcristalina | 53,66% | |
| Estearato de magnesio | 0,0885% |
Sucralfato producido por Merck Generics:
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Suspensión de sucralfato en methocel
disponible con una concentración de 87 mg/ml. Se administraron
partes alícuotas exactas en un volumen final de 2,3 ml por kg, para
dar dosis de 50 mg/kg y 200 mg/kg.
\bullet Placebo de vehículo methocel
El sulfato de condroitina se administró por vía
oral en forma de las formulaciones sólidas no comprimidas
masticables como se describe en el presente documento durante un
tiempo de ingestión de 30 minutos en dosis de 100 y 200 mg/kg, y
después de, a saber, 0, 30 ó 60 minutos después del periodo de
ingestión, se inició la administración intragástrica de etanol. Se
adoptó el mismo protocolo (tiempo de ingestión de 30 minutos) para
los comprimidos de CS, con estimulación intragástrica con etanol a
los 0 y 30 minutos después de administración. Se administraron
igualmente a los grupos de control formulaciones placebo sólidas no
comprimidas masticables como se describe en el presente documento y
comprimidos.
El sucralfato y el placebo respectivos se
administraron con sonda intragástrica y la administración
intragástrica de etanol se llevó a cabo 30 y 60 minutos después.
Además, se evaluó una dosis de 400 mg/kg de
sulfato de condroitina en formulaciones sólidas no comprimidas
masticables como se describen en el presente documento, dadas 60
minutos antes de la administración de etanol.
Etanol al 90%, formalina al 4% (Sigma)
En el experimento se usaron ratas Wistar hembra
que pesaban 180-200 g que se habían mantenido en
ayunas durante las 12 horas precedentes al experimento y que tenían
acceso libre a agua. El experimento fue autorizado por el Comité
ético y por la autoridad ministerial competente y se llevó a cabo
siguiendo las normas actuales relacionadas con la experimentación
con animales (DL 116/92).
Después de asignarlos aleatoriamente a
diferentes grupos de tratamiento, los animales se separaron en
jaulas individuales. A cada animal se le dio una cantidad
suficiente de formulaciones sólidas no comprimidas masticables como
se describen en el presente documento o comprimidos, para
posibilitar que se consumieran 100 ó 200 mg/kg de sulfato de
condroitina en el espacio de 30 minutos. La suspensión de sucralfato
se administró mediante una sonda intragástrica en forma de un bolo
en cantidades suficientes para dar dosis de 50 mg/kg y 200 mg/kg. El
grupo de control recibió las correspondientes preparaciones
placebo.
Después de 30, 60 ó 90 minutos desde el inicio
del tratamiento en conjunto (es decir que comprende el tiempo de
ingestión) se administró por vía intragástrica 1 ml de etanol al
90%. Después de 1 h los animales se sacrificaron con éter
anestésico con dióxido de carbono, los estómagos se ataron por el
cardias y el píloro, se llenaron con 6 ml de formalina al 4%, se
extrajeron y se sumergieron en una solución de formalina al 4%.
Posteriormente los estómagos se abrieron haciendo un corte a lo
largo de la curvatura mayor, se estiraron entre dos soportes
transparentes y se escaneó la imagen en un ordenador.
Se evaluó el daño gástrico producido por la
administración oral de etanol midiendo el área ulcerada usando el
programa de análisis y procesamiento de imágenes Scion Image 1.62
(Haseeb Ahmad Khan, Journal of Pharmacological and Toxicological
Methods 49 (2004) 89-95) por un experimentador
que no conocía el tratamiento.
Los resultados, expresados en términos de
mm^{2} de área ulcerada, se dieron como media \pm error típico y
se analizaron por estadística aplicando el ensayo Anova seguido del
ensayo de Tuckey. *P<0,05 y **P<0,01 indican diferencias
significativas o muy significativas.
\vskip1.000000\baselineskip
En los estómagos de las ratas pertenecientes a
los grupos de control tratados con placebo y posteriormente
expuestos a exceso de etanol, se observó la presencia de extensas
áreas con erosiones hemorrágicas que se cuantificaron por análisis
por ordenador y se expresaron como área ulcerada media (mm^{2})
(véase las figuras 1-7).
El consumo de sulfato de condroitina en forma de
nuevas formulaciones sólidas no comprimidas masticables como se
describe en el presente documento, protegieron la mucosa gástrica de
la acción necrosante del etanol de forma dependiente de la dosis y
del tiempo (figura 1-2).
La mayor reducción de los efectos gástricos
dañinos del etanol se observó cuando el agente agresivo se
administró 30 minutos después del inicio de la ingestión de sulfato
de condroitina (figura 1). En este caso, ambas dosis de sulfato de
condroitina demostraron ser gastroprotectoras. El efecto protector
seguía siendo importante durante los siguientes 30 minutos, aunque
era más evidente en el caso del consumo de la dosis más alta de
sulfato de condroitina (200 mg/kg) en las nuevas formulaciones
sólidas no comprimidas masticables como se describen en el presente
documento (figura 2). Sin embargo, la eficacia de la
gastroprotección por el sulfato de condroitina en forma de
formulaciones sólidas no comprimidas masticables como se describen
en el presente documento, se reduce si se retrasa más la
administración de etanol. Dicha reducción de la eficacia se observa
incluso cuando la dosis de sulfato de condroitina se duplica a 400
mg/kg (figura 3).
Por otra parte, el consumo de las mismas dosis
de sulfato de condroitina formuladas como comprimidos, aunque
demuestran una tendencia a reducir el área ulcerada, no proporcionan
una protección significativa de la mucosa gástrica frente al
etanol, independientemente del momento de administrar el agente
necrosante (figuras 4 y 5).
Además, se puede ver que los efectos
gastroprotectores registrados con el sulfato de condroitina 200
mg/kg en la formulación sólida no comprimida masticable como se
describe en el presente documento, son comparables a los observados
después de la administración intragástrica de bolo de una suspensión
de sucralfato en methocel 200 mg/kg (figuras 6 y 7).
Claims (12)
1. Una formulación farmacéutica sólida no
comprimida masticable para administración oral, que comprende una
sal de sulfato de condroitina en una cantidad terapéuticamente
eficaz, en una mezcla íntima con, por gramo de sal de sulfato de
condroitina incorporado, 500-1500 mg de agua,
25-3000 mg de al menos un agente estructurante
primario elegido del grupo constituido por: goma arábiga, pectina,
gelatina animal o vegetal o una mezcla de los mismos y
1500-8000 mg de al menos un agente estructurante
secundario elegido del grupo constituido por: almidones solubles y
agar-agar, sacarosa, trealosa, glucosa, isomalta,
polioles, xilitol, maltitol, eritritol, maltodextrinas, fructosa o
mezclas de los mismos, en la que la formulación final contiene
7%-20% en peso de agua.
2. Formulación farmacéutica según la primera
reivindicación, en la que la sal de sulfato de condroitina se
sustituye parcialmente, preferiblemente de 1% a 60%, por otros
principios activos eficaces en la terapia de la artrosis, por
ejemplo glucosamina.
3. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la sal de sulfato de condroitina es
el sulfato sódico de condroitina.
4. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 2 ó 3, en la que la glucosamina se elige del grupo
constituido por clorhidrato de glucosamina y sulfato sódico de
glucosamina.
5. Formulación farmacéutica según una o más de
las reivindicaciones precedentes, que comprende, por gramo de sal de
sulfato de condroitina incorporado, 1-2000 mg de
otros excipientes elegidos del grupo constituido por agentes de
ablandamiento farmacéuticamente aceptables, emulsionantes
farmacéuticamente aceptables, reguladores del pH y/o aromas y/o
conservantes, o mezclas de los mismos.
6. Formulación según una o más de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la
formulación final contiene 9%-17% en peso de agua.
7. Formulación según una de la reivindicaciones
precedentes, caracterizada porque el agente estructurante
primario está presente, por gramo de sulfato de condroitina
incorporado, en una cantidad de 30-1000 mg, y el
agente estructurante secundario está presente, por gramo de sulfato
de condroitina incorporado, en una cantidad de
2500-8000 mg.
8. Formulación según la reivindicación 7, en la
que los excipientes adicionales consisten en reguladores del pH y/o
aromas y/o conservantes o mezclas de los mismos, estando presentes
dichos excipientes, por gramo de sulfato de condroitina incorporado,
en una cantidad total de 1-100 mg.
9. Formulación según la reivindicación 8, en la
que los excipientes adicionales, además del regulador del pH y/o
aromas y/o conservante, comprenden agentes de ablandamiento
farmacéuticamente aceptables, estando presentes dichos agentes de
ablandamiento farmacéuticamente aceptables, por gramo de sulfato de
condroitina incorporado, en una cantidad de 100-800
mg.
10. Formulación según una o más de las
reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el
agente estructurante primario está presente, por gramo de sulfato de
condroitina incorporado, en una cantidad de
1001-3000 mg, y el agente estructurante secundario
está presente, por gramo de sulfato de condroitina incorporado, en
una cantidad de 1500-2499 mg.
11. Formulación según la reivindicación 10, en
la que los excipientes adicionales consisten en agentes de
ablandamiento farmacéuticamente aceptables y/o aromas y/o agentes
estructurantes, estando presentes dichos excipientes adicionales,
por gramo de sulfato de condroitina incorporado, en una cantidad de
30-800 mg.
12. Procedimiento para obtener las formulaciones
de una o más de las reivindicaciones precedentes, que comprende
mezclar sulfato de condroitina con agua o con soluciones o
dispersiones de los excipientes adicionales, incluyendo agentes
estructurantes, para promover la predisolución, preferiblemente a
una temperatura alta, opcionalmente seguido de secado de la mezcla
así obtenida, hasta que la cantidad de agua es la proporcionada para
las formulaciones finales.
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