ES2259813T3 - Utilizacion del hialuronato de zinc contra la ulcera peptica. - Google Patents
Utilizacion del hialuronato de zinc contra la ulcera peptica.Info
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Abstract
Utilización del complejo asociado del hialuronato de zinc que tiene un peso molecular en el rango de 500000 Dalton a 1200000 Dalton para la preparación de una composición farmacéutica destinada a administración oral para el tratamiento y/o prevención de úlceras pépticas.
Description
Utilización del hialuronato de zinc contra la
úlcera péptica.
La invención se refiere al uso de composiciones
farmacéuticas que presentan una actividad contra la úlcera péptica;
y que contienen un complejo asociado de zinc del ácido hialurónico
con un peso molecular en el rango de 500000 Dalton a 1200000
Dalton, así como un proceso para su preparación.
La invención se refiere además al uso de un
complejo asociado de zinc del ácido hialurónico, i.e hialuronato de
zinc para la preparación de composiciones farmacéuticas que
presentan una actividad contra la úlcera péptica.
La invención también se relaciona con el uso del
hialuronato de zinc para la prevención de la reinfección posterior a
la curación de la úlcera péptica.
La macromolécula conocida como ácido hialurónico
usualmente se presenta en la forma de su sal sódica, es un compuesto
conocido desde hace más de 50 años. Se describió por primera vez por
Meyer et al [J. Biol. Chem. 107, 629 (1934)]. El ácido
hialurónico es un glucosaminoglicano nativo altamente viscoso que
contiene ácido \beta1-3 glucorónico alterante y
fracciones de \beta1-4 glucosamina, su peso
molecular está entre 50000 y varios millones. El ácido hialurónico
se encuentra en los tejidos conectivos de todos los mamíferos; se
encuentra en los niveles más elevados en la piel, en el cuerpo
vítreo del ojo, en el fluido sinovial, en el cordón umbilical así
como en el tejido cartilagi-
noso.
noso.
Hasta los años pasados, el ácido hialurónico ha
sido empleado como sal de sodio en la terapia - principalmente en
oftalmología, dermatología, cirugía, terapia articular, - y en
cosmética. Las sales del ácido hialurónico formadas con iones
alcalinos, alcalino-térreos, magnesio, aluminio,
amonio y amonio sustituido pueden servir como vehículos para
promover la absorción de los fármacos (ver la especificación de la
patente belga No. 904,547). Las sales de metales pesados del ácido
hialurónico, entre estas la sal de plata, son empleadas como
fungicidas; mientras que la sal de oro es útil para el tratamiento
de la artritis reumatoide (ver la especificación de la patente No.
WO 87/05517). Sin embargo, se conocen efectos adversos severos de
los compuestos de plata y oro, i.e. sus efectos sobre el sistema
inmune, órganos hematopoyéticos y sistema nervioso [M. Shinogi, S.
Maeizumi: "Effect of preinduction of metallothionein on tissue
distribution of silver and hepatic lipid peroxidation", Biol.
Pharm. Bull. (Japan), Apr. 1993 16 (4), p. 372-374;
C. Masson et al. Rev. Med. Interne (France)
May-June 1992, 13 (3) p. 225-232
(1992)].
Complejos asociados del ácido hialurónico
desprotonizado con iones metálicos 3d del cuarto periodo de la Tabla
Periódica tales como hialuronatos de zinc y cobalto con un efecto
curativo sobre la úlcera crural especialmente, úlcera por decúbito
o similares se discuten en la especificación de la patente húngara
No. 203,372 (a la cual corresponde el
WO-A-9010020) con confirmaciones por
el uso externo.
Actualmente, se ha encontrado que el complejo
asociado de zinc del ácido hialurónico, i.e. el hialuronato de zinc
posee una actividad gastroprotectora significativa, de esta forma
puede ser usada en la profilaxis y en el tratamiento de úlceras
pépticas que incluyen las úlceras inducidas por el Helicobacter
pylori.
La úlcera péptica es una enfermedad compleja y
multifactorial que preocupa a gran parte de la población civilizada.
Muchas preguntas están esperando respuesta en relación a la
patogénesis exacta de esta enfermedad. En los cinco años recientes
surgió una nueva aproximación debido al
"re-descubrimiento" del Helicobacter
pylori. Generalmente se ha aceptado que el desarrollo de la
enfermedad de la úlcera péptica en humanos está asociada con la
infección del Helicobacter pylori, pero por otra parte el
H. Pylori no puede ser hecho responsable de todas las causas
de úlcera péptica. Hasta ahora la terapia de la úlcera péptica no ha
cambiado esencialmente: Hasta ahora los bloqueadores de H_{2} y
los inhibidores de la bomba de protón constituyen los requisitos
más importantes del arsenal terapéutico, mientras que los métodos
terapéuticos posibles para destruir las bacterias de H.
Pylori se encuentran en la literatura de forma predominante.
Además, el tratamiento del daño gastro-duodenal
causado por los medicamentos antiinflamatorios no esteroidales
consiguieron el centro de interés.
Una úlcera péptica, desarrollada por cualquier
vía, puede ser caracterizada por afectar este balance, el cual
existe bajo condiciones saludables entre los factores agresivos -lo
que induce al desarrollo de la úlcera - y factores defensivos - los
que protegen al estómago contra la inducción de la úlcera. De esta
forma, una úlcera se desarrolla en cada caso cuando los factores
agresivos se incrementan más allá de ciertos límites y/o los
factores defensivos se debilitan. Los factores defensivos incluyen
resistencia de la mucosa gástrica, suficiente suministro de sangre
de la mucosa gástrica y la formación de moco [H. Shay: Etiology of
peptic ulcer, Am. J. Dig. Dis. 6, 29-49 (1961)].
Entre los factores agresivos, los más importantes son la secreción
de ácido clorhídrico y pepsina así como factores que estimulan la
secreción de cualquiera de las dos sustancias. La secreción de ácido
puede ser aumentada también por un estímulo vagal patológico o
incrementada por la formación de gastrina, por un mecanismo
autoinmune y en algunos casos por efecto hormonal. Además, el
balance entre los factores agresivos y defensivos puede ser
perturbado también por lesiones que afectan al cuerpo en su
totalidad. De esta forma se tiene que la úlcera péptica es una
enfermedad multifactorial. Los agentes usados en el tratamiento de
la úlcera son destinados a reducir el papel de los factores
agresivos y/o a estimular el papel de los factores defensivos.
Hasta los años recientes, las investigaciones farmacológicas han
sido dirigidas a debilitar los efectos de los factores agresivos
así que el objetivo fundamental era el de moderar la actividad
ácido-pepsina. Los medicamentos usados en el
tratamiento de la úlcera fueron destinados primero a neutralizar el
ácido (antiácidos tales como el bicarbonato de sodio, o hidróxido de
aluminio) o para inhibir su secreción (bloqueadores H_{2}, por
ejemplo, cimetidina, famotidina, inhibidores de bomba de protón, por
ejemplo omeprazol); solo recientemente llegó a ser más importante la
investigación de los agentes que estimulan el papel de los factores
defensivos, más allá del desarrollo de una monoterapia útil para
destruir el Helicobacter pylori.
Sin embargo, las composiciones que fortalecen
los factores defensivos son disponibles únicamente en un número
limitado y muestran algunos efectos colaterales. Tales composiciones
son subcitrato de bismuto coloidal (CBS, DeNol), sucralfato y
misoprostol. El CBS contiene bismuto, que es responsable de
problemas toxicológicos. El sucralfato, una sal básica de aluminio
de sucrosa sulfatada, presenta algunos efectos adversos, por
ejemplo, náuseas, vómitos, intoxicación por aluminio, etc, y el
misoprostol, un análogo sintético de la prostaglandina, induce a un
aumento en la actividad intestinal o náuseas.
De lo anterior se observa que existe una
necesidad adicional para el desarrollo de medicamentos efectivos y
seguros para el tratamiento de úlceras no acompañadas de un aumento
en la secreción de ácido. Tales composiciones podrían ser empleadas
con éxito en casos en donde el objetivo sea el de prevenir las
lesiones gástricas provenientes del efecto dañino irritativo
gástrico de, por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no
esteroidales tales como indometacina, aspirina, fortaleciendo el
mecanismo protectivo de la mucosa. El número de pacientes con
úlceras pépticas debido al consumo de medicamentos (medicamentos
antiinflamatorios no esteroidales) puede aumentar en el futuro si
se toma en consideración que los datos revelan que más de 10
millones de tabletas de medicamentos antiinflamatorios no
esteroidales son consumidas diariamente en todo el mundo formando
así el grupo de los medicamentos más ampliamente empleados en la
actualidad.
El refuerzo del mecanismo protector puede ser
también importante para las úlceras causadas por la infección por
Helicobacter pylori, ya que las bacterias producen un número
de toxinas y enzimas (ureasa, proteasa, catalasa, lipasa) que dañan
la mucosa gástrica, dando vía libre al ácido y la pepsina hacia el
epitelio gástrico.
Con el fin de cumplir la demanda arriba
señalada, nuestro objetivo era el de enfocarnos en el tratamiento de
la úlcera péptica, examinando la actividad gastroprotectora asumida
del hialuronato de zinc, un complejo asociado de zinc del ácido
hialurónico. De acuerdo con nuestros resultados experimentales, el
hialuronato de zinc muestra una considerable acción gastroprotectora
y parece ser muy útil en el campo de acción anteriormente
mencionado, i.e. en la prevención (profilaxis) de la formación de la
úlcera péptica y/o en el tratamiento de una úlcera desarrollada,
respectivamente.
De esta forma, la invención se refiere al uso de
composiciones farmacéuticas con efecto de úlcera antipéptica, que
contiene un complejo asociado de zinc del ácido hialurónico i.e.
hialuronato de zinc con un peso molecular en el rango de 500000
Dalton a 1200000 Dalton como componente activo; así como a un
procedimiento para su producción, mezclando el componente activo de
hialuronato de zinc (preparado de una forma conocida) con
excipientes útiles terapéuticamente y/o aditivos y convirtiendo la
mezcla en una composición farmacéutica.
La invención se refiere además al uso del
complejo asociado de zinc del ácido hialurónico para tener un peso
molecular en el rango de 500000 Dalton a 1200000 Dalton, la
preparación de composiciones farmacéuticas que posean una actividad
contra la úlcera péptica.
Existen en la literatura conocidos compuestos
gastroprotectores estructuralmente similares. Se describe el efecto
de úlcera anti-gástrica de las sales de zinc de
polisacáridos acídicos y dentro de estos, de los mucopolisacáridos,
en la publicación de la aplicación de la patente japonesa No.
6-48950, que proporciona una lista de agar
agaropectina de alga-derivados de origen marino,
carragenina, ácido algínico como ácidos polisacáridos; ácido
hialurónico, heparina, sulfato de condroitino como
mucopolisacáridos, así como otros compuestos tales como el sulfato
de dextrano, la carboximetilcelulosa y similares y el ácido
pectínico de orígen vegetal. Sin embargo, conforme con esta
aplicación, los pesos moleculares de los polisacáridos acídicos son
de aproximadamente unos pocos miles, preferiblemente alrededor de
20000. La sal de zinc del ácido hialurónico y su actividad
farmacológica no son publicadas en los ejemplos de ninguna
forma.
La especificación de la patente US No. 5,514,660
describe el efecto antiúlcera de las composiciones farmacéuticas
que contienen un componente activo de tipo oligosacárido, junto con
ejemplos de investigaciones sobre los efectos de los compuestos
sobre la úlcera inducida por el Helicobácter pylori. Ni el
ácido hialurónico ni su asociado de zinc están involucrados en esta
especificación y no se menciona ningún efecto de curación de la
lesión.
El efecto gastroprotector del hialuronato de
zinc fue verificado por varias investigaciones farmacológicas. Se
emplearon para estas comprobaciones soluciones de hialuronato de
zinc de acuerdo con la especificación de la patente húngara No.
203,372. También fueron investigados el hialuronato de sodio y el
cloruro de zinc, compuestos a partir de los cuales se preparó el
hialuronato de zinc.
También se investigó en los experimentos
farmacológicos usados para probar el efecto gastroprotector del
hialuronato de zinc, cómo cambiaba la efectividad con la
modificación de su peso molecular, y con los diversos grados de
pureza. Para este propósito, se probaron las soluciones de
hialuronato de zinc (I), hialuronato de zinc (II) y hialuronato de
zinc (III) con pesos moleculares de 750.000, 900.000 y 1.200.000
respectivamente, contando en los experimentos con el grado de la
más alta pureza ("purissimum"). El hialuronato de zinc
(M) fue de un grado de calidad "purum" que se prepara a
partir de un material de baja graduación de calidad. Nuestro último
objetivo era el de efectuar comparaciones entre el hialuronato de
zinc y uno de los gastroprotectores más ampliamente usados, el
sucralfato.
Es evidente para una persona experimentada en el
oficio, que con mezclas de moléculas de varios grados de
polimerización y pesos moleculares entre límites muy amplios tales
como los compuestos del ácido hialurónico, estos no pueden ser
caracterizados por un valor exacto de peso molecular. En el caso del
hialuronato de zinc, similarmente como con todos los otros
compuestos del ácido hialurónico "el peso molecular" es
entendido como un valor medio de pesos moleculares en una mezcla de
moléculas con varios grados de polimerización medidos por un método
dado de determinación de peso molecular.
Los asociados al hialuronato de zinc de diversos
pesos moleculares se disolvieron en una solución acuosa de 1.0% para
los experimentos farmacológicos. El siguiente ejemplo describe el
procedimiento de preparación de la solución al 1.0% de hialuronato
de zinc. Si no se anota lo contrario, los porcentajes están
expresados en valores de porcentaje peso/volumen.
El hialuronato de sodio (1.0 g) es hinchado en
30 ml de agua bajo agitación constante; luego, después de adicionar
18.75 ml de cloruro de zinc 0.1 molar se completa a 100 ml con agua
destilada.
Las características del hialuronato de sodio
empleado para la preparación de las soluciones de hialuronato de
zinc con varios pesos moleculares y grados de pureza empleados en
nuestras investigaciones farmacológicas se resumen en la siguiente
Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Características del hialuronato de sodio empleado para las soluciones que contienen | ||||
| Hialuronato de zinc | Hialuronato de zinc | Hialuronato de zinc | Hialuronato de zinc | |
| (I) | (II) | (III) | (M) | |
| Contenido de | 97.77 | 97.50 | 99.07 | 96.25 |
| hialuronato de sodio | ||||
| Peso molecular | 750.000 | 900.000 | 1.200.000 | 982.000 |
| Contenido de | 0.018% | 0.032% | 0.019% | 0.16% |
| proteína | ||||
| Viscosidad | 14.0 dl/g | 16.0 dl/g | 19.0 dl/g | 17.0 dl/g |
| Absorción de UV a | 0.017 | 0.018 | 0.016 | 0.045 |
| 0.2% 260 nm |
\vskip1.000000\baselineskip
Para las pruebas, las dosis empleadas de las
soluciones que contienen hialuronato de zinc con diversos pesos
moleculares y grados de pureza, así como del hialuronato de sodio y
soluciones de cloruro de zinc se diluyeron con agua destilada y se
administraron en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Las dosis
de sucralfato usada como sustancia de referencia así como la
indometacina y el carbón vegetal pulverizado se suspendieron en
1-2 gotas de Tween 80 y se diluyeron a 5 ml/kg de
peso corporal con solución salina fisiológica (0.9% peso/volumen de
cloruro de sodio). Las dosis usadas de N etilmaleimida y
N^{G}-nitro-L-arginina
metil ester (L-NAME) se diluyeron a un volumen de 5
ml/kg de peso corporal. El factor de activación de las plaquetas
(FAP) se disolvió en 0.25% peso/volumen de albúmina de suero bovina
preparada con cloruro de sodio al 0.9% peso/volumen. Las fuentes de
las sustancias empleadas fueron como sigue:
El hialuronato de zinc (I), (II), (III) y (M)
así como el hialuronato de sodio (Gedeon Richter), cloruro de zinc
(Merck); sucralfato (Ulcerlmin^{R} Chugai); indometacina (Sigma);
N-etilmaleimida (Fluka);
N^{G}-nitro-L-arginina
metil ester (Sigma); L-arginina (base libre)
(Sigma); D-arginina (base libre) (Sigma); albúmina
de suero bovina (Sigma); carbon vegetal (Sigma).
Se estudió la actividad farmacológica del
asociado del hialuronato de zinc utilizando los siguientes
métodos.
Se usaron ratas hembras
RG-Wistar con un peso entre 120-150
g. Antes de los experimentos los animales fueron mantenidos en
ayunas por 24 horas pero recibieron agua ad libitum.
Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo
con la técnica similar a la descrita por A. Robert [Gastroenterology
77, 7661 (1979].
Etanol acidificado (mezcla de 50 ml de etanol
absoluto y 1 ml de HCl concentrado) se usó como irritante fuerte.
La dosis de etanol acidificado fue de 0.5 ml/100 g de peso corporal
con administración intragástrica. Los compuestos de la prueba se
administraron oralmente 30 minutos antes de la prueba del etanol.
Cuando se estudió la duración de la acción del compuesto de prueba,
el material de prueba se administró 60 ó 120 minutos antes del
efecto provocador inducido por el efecto del etanol acidificado. Una
hora después del tratamiento con etanol acidificado, las ratas
fueron sacrificadas por dislocación cervical. Se removieron los
estómagos y se abrieron a lo largo de la curvatura más grande y se
lavaron ligeramente. Las lesiones hemorrágicas longitudinales
fueron medidas por su longitud.
El valor ED_{50} se definió como la dosis en
la cual se produjo una disminución del 50% en el índice de
úlcera.
Para estudiar el mecanismo de la acción del
compuesto que iba a ser probado se estudió también la participación
del desarrollo del NO endógeno en el daño gástrico inducido por
alcohol acidificado mediante administración intraperitoneal de
L-N^{G}-nitroarginina metil ester
(L-NAME). Se inyectó una dosis de
L-NAME de 25 mg/kg, 15 minutos antes del compuesto
de prueba. En los experimentos siguientes, se administraron el
compuesto de prueba (p.o.), L-NAME (25 mg/kg i.p.),
L-arginina (400 mg/kg i.v.) 30, 45 ó 60 minutos
antes de la administración oral del etanol acidificado.
Los resultados se resumen en las siguientes
Tablas. El grupo de control mostrado en las Tablas recibieron
únicamente el vehículo (agua destilada) en lugar del hialuronato de
zinc.
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 12 | - | 82.4 \pm 11.5 | - |
| Hialuronato de Zinc (I) | 6 | 1 | 95.3 \pm 14.8 | 0 |
| 13 | 10 | 53.6 \pm 7.3* | 35.0 | |
| 7 | 50 | 27.4 \pm 7.6* | 66.7 | |
| 13 | 100 | 5.4 \pm 2.0* | 93.4 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 15.9 mg/kg/10 ml p.o. |
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 21 | - | 83.7 \pm 7.3 | - |
| Hialuronato de Zinc (II) | 13 | 10 | 48.0 \pm 10.9* | 42.7 |
| 6 | 25 | 19.0 \pm 4.4* | 77.3 | |
| 8 | 50 | 13.3 \pm 4.8* | 84.1 | |
| 8 | 100 | 1.6 \pm 0.5* | 98.1 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 11.1 mg/kg/10 ml p.o. |
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 14 | - | 69.4 \pm 12.8 | - |
| Hialuronato de Zinc (III) | 14 | 10 | 98.4 \pm 12.7 | 0 |
| 7 | 25 | 43.7 \pm 7.7 | 37.0 | |
| 13 | 50 | 14.9 \pm 4.5* | 78.5 | |
| 8 | 100 | 9.9 \pm 3.5* | 85.7 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 33.18 mg/kg/10 ml p.o. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 18 | - | 110.7 \pm 16.0 | - |
| Hialuronato de Zinc (M) | 18 | 10 | 57.9 \pm 8.2* | 47.7 |
| 6 | 25 | 33.3 \pm 7.7* | 69.9 | |
| 6 | 50 | 13.0 \pm 3.0* | 88.3 | |
| 6 | 100 | 2.7 \pm 1.4* | 97.6 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 10.4 mg/kg/10 ml p.o. -30 minutos |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 18 | - | 77.8 \pm 10.3 | - |
| Hialuronato de Sodio (I) | 18 | 50 | 65.7 \pm 9.8 | 15.6 |
| 18 | 100 | 49.9 \pm 6.0* | 35.9 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control |
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 10 | - | 51.5 \pm 13.8 | - |
| Cloruro de zinc | 10 | 3.2 | 29.0 \pm 4.0 | 43.7 |
| 10 | 6.4 | 24.7 \pm 7.7 | 52.0 | |
| 10 | 12.8 | 6.7 \pm 1.6* | 87.0 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 4.5 mg/kg/10 ml p.o. -30 minutos |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 4 | - | 60.8 \pm 14.6 | - |
| Sucralfato | 4 | 50 | 64.0 \pm 25.9 | 0 |
| 4 | 100 | 15.0 \pm 5.5* | 75.3 | |
| 4 | 400 | 7.5 \pm 3.0* | 87.7 | |
| p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 112.2 mg/kg/ p.o. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 18 | - | 69.7 \pm 7.1 | - |
| Hialuronato de Zinc (M) | 11 | 25 | 49.7 \pm 5.9 | 28.7 |
| 12 | 50 | 37.9 \pm 12.2* | 45.6 | |
| 12 | 100 | 4.6 \pm 1.7* | 93.4 | |
| p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 44.1 mg/kg/10 ml p.o. -60 minutos |
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Control | 12 | - | 60.6 \pm 7.4 | - |
| Hialuronato de Zinc (M) | 12 | 25 | 53.2 \pm 7.7 | 12.2 |
| 12 | 50 | 32.8 \pm 7.5* | 45.9 | |
| 12 | 100 | 10.3 \pm 4.6* | 83.0 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 53.0 mg/kg/10 ml p.o. -120 minutos |
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Vehículo + Vehículo | 20 | 0 + 0 | 60.5 \pm 6.8 | - |
| Vehículo + ZH/M | 20 | 0 + 50 | 18.4 \pm 2.3* | 69.6 |
| L-NAME + ZH/M | 20 | 25 + 50 | 41.2 \pm 4.6*^{b} | 31.9 |
| L-Arg + L-NAME + ZH/M | 21 | 400 + 25 + 50 | 24.1 \pm 4.4*^{c} | 60.2 |
| D-Arg + L-NAME + ZH/M | 21 | 400 + 25 + 50 | 31.2 \pm 3.5*^{d} | 48.4 |
| ^{a} comparado con el vehículo + el grupo del vehículo | ||||
| * p < 0.05 comparado con el vehículo + el grupo del vehículo | ||||
| ^{b} p < 0.05 comparado con el vehículo + el grupo ZH/M | ||||
| ^{c} p < 0.05 comparado con el L-NAME + el grupo ZH/M | ||||
| ^{d} p < 0.05 comparado con el vehículo + el grupo ZH/M |
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud de la lesión/estómago | Inhibición^{a} | |
| mm \pm S.E.M | % | |||
| Vehículo + Vehículo | 23 | 0 + 0 | 74.3 \pm 13.5 | - |
| Vehículo + Cloruro | 22 | 0 + 25 | 8.0 \pm 2.6* | 89.2 |
| de zinc | ||||
| L-NAME + cloruro | 22 | 25 + 25 | 19.9 \pm 5.5* | 73.2 |
| de zinc | ||||
| ^{a} comparado con el vehículo + el grupo del vehículo | ||||
| * p < 0.05 comparado con el vehículo + el grupo del vehículo |
A partir de los resultados mostrados en las
Tablas 1, 2, 3 y 4 puede observarse que los hialuronatos de zinc de
diferentes pesos moleculares y grados de pureza, poseen un
significante efecto gastroprotector: después de la administración
oral ellos inhiben, en una forma dependiente de la dosis, la
formación de daño gástrico inducido por etanol acidificado. Los
valores ED_{50} de varios hialuronatos de zinc fueron:
hialuronato de zinc (l): 15.9 mg/kg; hialuronato de zinc (II):
11.1 mg/kg; hialuronato de zinc (III): 33.2 mg/kg; y hialuronato de
zinc (M): 10.4 mg/kg. En oposición a los asociados del hialuronato
de zinc (I), (II), (III) y (M), el hialuronato de sodio
suministrado oralmente en una dosificación de 100 mg/kg, ejerció
una acción protectora de únicamente el 36% sobre la lesión gástrica
inducida por etanol acidificado (Tabla 5). El valor ED_{50}
relacionado al cloruro de zinc es 4.5 mg/kg luego de la
administración oral (Tabla 6). El sucralfato, un conocido agente
citoprotectivo usado como compuesto de referencia, mostró una
actividad más débil (con un valor ED_{50} de 112 mg/kg) que la
registrada por los hialuronatos de zinc evaluados
(Tabla 7).
(Tabla 7).
Se investigó la duración del efecto sobre el
asociado del hialuronato de zinc (M). Incrementando el tiempo de
pretratamiento, aumentó el valor ED_{50} (Tablas 8 y 9). A partir
de estos resultados puede apreciarse verse que el hialuronato de
zinc (M) no se adhiere a la mucosa gástrica de una manera
irreversible.
Se estudió la conexión entre el efecto
citoprotector del hialuronato de zinc y el NO endogénico usando
particularmente un inhibidor de la biosíntesis del óxido de
nitrógeno (II),
N^{G}-nitro-L-arginina
metil ester (L-NAME). Considerando que el
hialuronato de zinc (II) y el hialuronato de zinc (M) habían
mostrado la misma actividad en la prueba de etanol acidificado,
únicamente este último fue sujeto de este experimento.
A partir de nuestros resultados (Tabla 10) es
obvio que un pretratamiento por L-NAME redujo
considerablemente la actividad gastroprotectora del hialuronato de
zinc (M); esta fue suspendida por el pretratamiento con
L-arginina pero no se anuló por el pretratamiento
con D-arginina. Por otra parte, el efecto protector
del cloruro de zinc no fue influido por un pretratamiento con
L-NAME en este ensayo (Tabla 11). El hialuronato de
sodio no fue probado contra el L-NAME porque el
efecto gastroprotector de esta sustancia era muy débil (Tabla 5) y
los resultados no pudieron ser evaluados exactamente. El fenómeno de
que el efecto protector del hialuronato de zinc sea disminuido
significativamente por el L-NAME, mientras que el
del cloruro de zinc no es afectado, parece probar que el NO puede
jugar un papel en el desarrollo del efecto citoprotector del
hialuronato de zinc (M).
Se usaron ratas hembras
RG-Wistar con un peso entre 120-150
g. Antes de los experimentos los animales fueron mantenidos en
ayunas por 24 horas pero recibieron agua ad libitum. Los
compuestos de prueba se administraron oralmente, 30 minutos después
los animales se trataron por vía subcutánea con indometacina en una
dosis de 40 mg/kg. Cuatro horas después de la administración de la
indometacina irritante los animales se sacrificaron por dislocación
cervical. Se removieron los estómagos, y se abrieron a lo largo de
la curvatura más grande, contándose las lesiones hemorrágicas sobre
el estómago glandular. El valor ED_{50} representa la dosis en
la cual se protege al estómago en un 50% del efecto dañino de la
indometacina.
Los resultados se muestran en las siguientes
Tablas. El grupo de control mostrado en las Tablas recibió
únicamente el vehículo (agua destilada) en lugar del hialuronato de
zinc.
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Número de lesiones/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 6 | - | 8.3 \pm 2.1 | - |
| Hialuronato de Zinc (I) | 6 | 1.0 | 4.7 \pm 2.1 | 43.4 |
| 6 | 10.0 | 3.7 \pm 1.9 | 55.4 | |
| 6 | 100.0 | 0.8 \pm 0.4* | 90.4 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 2.8 mg/kg/10 ml p.o. |
| N | Dosis mg/kg p.o. | Número de lesiones/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 14 | - | 12.9 \pm 2.7 | - |
| Hialuronato de Zinc (II) | 14 | 1.0 | 8.8 \pm 2.1 | 31.8 |
| Control | 14 | - | 17.0 \pm 3.3 | - |
| Hialuronato de zinc (II) | 14 | 10.0 | 7.4 \pm 1.9* | 56.5 |
| 7 | 100.0 | 3.7 \pm 0.8* | 78.2 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 5.79 mg/kg/10 ml p.o. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Número de lesiones/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 7 | - | 18.4 \pm 3.4 | - |
| Hialuronato de Zinc (III) | 7 | 1.0 | 17.0 \pm 4.5 | 7.6 |
| 7 | 10.0 | 7.9 \pm 2.5* | 57.6 | |
| 7 | 100.0 | 3.0 \pm 1.4* | 83.7 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 10.2 mg/kg/10 ml p.o. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Número de lesiones/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 24 | - | 18.5 \pm 2.9 | - |
| Hialuronato de Zinc (M) | 18 | 1.0 | 15.6 \pm 6.2 | 15.7 |
| 12 | 10.0 | 5.9 \pm 1.9* | 68.1 | |
| 6 | 100.0 | 2.0 \pm 0.9* | 89.2 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 6.2 mg/kg/10 ml p.o. |
| N | Dosis mg/kg p.o. | Número de lesiones/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 18 | - | 22.9 \pm 3.1 | - |
| Hialuronato de Sodio | 18 | 100 | 14.6 \pm 3.3 | 36.2 |
| Control | 12 | - | 12.2 \pm 3.6 | - |
| Cloruro de zinc | 11 | 25 | 15.1 \pm 3.7 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Número de lesiones/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 11 | - | 16.9 \pm 3.4 | - |
| Sucralfato | 11 | 40 | 14.4 \pm 4.8 | 14.8 |
| 11 | 80 | 6.4 \pm 2.2* | 62.1 | |
| 11 | 160 | 2.9 \pm 1.4* | 82.8 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 74.9 mg/kg/10 ml p.o. |
A partir de los resultados puede verse que los
hialuronatos de zinc (I), (II), (III) y (M) son efectivos en el
tratamiento de la lesión gástrica inducida por indometacina (Tablas
12, 13, 14 y 15). Por los resultados es también evidente que los
hialuronatos de zinc inhiben el desarrollo de las lesiones gástricas
inducidas por indometacina en una forma que depende de la dosis.
Después de la administración oral, sus valores ED_{50} eran: 2.8
mg/kg, 5.8 mg/kg, 10.2 mg/kg y 6.2 mg/kg, respectivamente (ver
Tablas 12, 13, 14 y 15).
De los datos consignados en la Tabla 16 es obvio
que el hialuronato de sodio y el cloruro de zinc no proveen ningún
efecto para proteger la mucosa gástrica contra la acción dañina de
la indometacina. Además, puede verse del valor más alto ED_{50}
(74.9 mg/kg) de sucralfato (Tabla 17) que la acción protectora del
hialuronato de zinc superó el efecto del sucralfato.
Se usaron ratas hembras
RG-Wistar con un peso entre 120-150
g. Antes de los experimentos los animales fueron mantenidos en
ayunas por 24 horas pero recibieron agua ad libitum. Los
experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la técnica similar a
la descrita por Senay et al., (1967). [Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 124, 1221, (1967)].
Con base en los resultados de los ensayos con
etanol acidificado, en donde el hialuronato de zinc (II) y el
hialuronato de zinc (M) probaron tener una actividad idéntica, el
hialuronato de zinc (M) fue únicamente estudiado en el modelo de
estrés.
Los compuestos de prueba fueron suministrados
oralmente. Treinta minutos después los animales se inmovilizaron en
cajas de retención plásticas y luego fueron colocados en un
refrigerador a una temperatura de 4ºC - 8ºC. Cuatro horas más tarde
los animales se removieron del refrigerador y de las cajas de
retención y una hora después se sacrificaron por dislocación
cervical. Los estómagos se removieron, y se abrieron a lo largo de
la curvatura más grande y se calificaron las lesiones hemorrágicas
en una escala de cero a tres: a los estómagos libres de cualquier
daño se les dio una calificación de 0, estómagos que únicamente
presentaban unas pocas lesiones hemorrágicas se les dio una
calificación de 1, estómagos con lesiones superiores a 10 se les dio
una calificación de 2, y estómagos con muchas lesiones se
calificaron con una nota de 3. El valor ED_{50} se definió como
la dosificación necesaria para reducir el número de lesiones
gástricas en un 50%. Los resultados pueden observarse en las
siguientes tablas.
| N | Dosis mg/kg p.o. | Calificación de la lesión/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 10 | - | 1.7 \pm 0.4 | - |
| Hialuronato de Zinc (I) | 5 | 25 | 1.0 \pm 0.3 | 41.2 |
| 5 | 50 | 0.4 \pm 0.2* | 76.5 | |
| 5 | 100 | 0* | 100 | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ED_{50} = 29.4 mg/kg/10 ml p.o. -30 minutos |
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Calificación de la lesión/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 30 | - | 1.5 \pm 0.2 | - |
| Hialuronato de Sodio | 29 | 100 | 0.9 \pm 0.2* | 40.0 |
| Cloruro de zinc | 29 | 25 | 0.6 \pm 0.2* | 40.0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Varias situaciones de estrés, tales como el frío
y restricciones considerables de movimiento inducen a daño gástrico
agudo en ratas. De los resultados puede apreciarse que el estrés
producido por inmovilización en frío se previno por el hialuronato
de zinc (M) de una forma dependiente de la dosificación con un valor
ED_{50} = 29.4 mg/kg en el caso de la administración oral (Tabla
18). Por otra parte el hialuronato de sodio y el cloruro de zinc
tuvieron únicamente ligeros efectos protectores sobre el daño
gástrico inducido sobre el frío (Tabla 19).
Se usaron ratas macho RG-Wistar
con un peso entre 200-250 g. Antes de los
experimentos los animales fueron mantenidos en ayunas por 24 horas
pero recibieron agua ad libitum. Los experimentos se llevaron
a cabo de acuerdo con la técnica similar a la descrita por Wallace
and Whittle (1986). [Br.J.Pharmac. 89, 415, (1986)]. Los animales
fueron anestesiados por administración intraperitoneal de uretano a
una dosis de 1 g/kg en un volumen de 10 ml/kg. Posteriormente, la
vena femoral se preparó para la admisión de la cánula y para la
administración del ulcerogénico FAP. Después de la cirugía, el FAP
fue inyectado por vía intravenosa en una relación de 0.1 ml/min
durante 10 minutos a una dosis de 200 ng/kg/min. Los compuestos de
prueba se suministraron 30 minutos antes de la prueba FAP. Una hora
después de la infusión de FAP, los animales se sacrificaron por
dislocación cervical, sus estómagos se removieron y se abrieron a lo
largo de su curvatura más grande. Las erosiones hemorrágicas se
evaluaron mediante un sistema de calificación de cero a tres. Los
estómagos libres de cualquier daño se caracterizaron por una nota
de cero, estómagos con solamente pocos, pequeños cambios fuera de
lo normal se les dio una calificación de 1, estómagos con un daño
moderado se evaluaron con una nota de 2, y los estómagos con
hiperemia difusa severa, y/o hemorragia se les dio una calificación
de 3.
El FAP (factor de activación de las plaquetas)
es un fosfolípido endógeno que actualmente ha sido descrito como el
más potente ulcerógeno gástrico. Su liberación endogénica puede
jugar un papel en el desarrollo de ciertas formas de úlcera
péptica. [Rosam et al. (1986); Wallace et al.
(1986)].
Los resultados se ilustran en la Tabla 20, que
aparece a continuación:
| N | Dosis mg/kg p.o. | Calificación de la lesión/estómago | Inhibición | |
| \pm S.E.M | % | |||
| Control | 32 | - | 2.2 \pm 0.1 | - |
| Hialuronato de Zinc (M) | 5 | 50 | 1.6 \pm 0.4 | 27.3 |
| 15 | 100 | 1.3 \pm 0.2* | 40.9 | |
| Hialuronato de Sodio | 5 | 100 | 2.6 \pm 0.2^{a} | 0 |
| Cloruro de zinc | 15 | 25 | 1.7 \pm 0.2*^{b} | 22.7 |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control | ||||
| ^{a} p < 0.05 comparado con el grupo de hialuronato de zinc (M) 100 mg/kg | ||||
| ^{b} p < 0.05 comparado con el grupo del hialuronato de sodio. |
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme a lo descrito para el modelo del
estrés, únicamente el hialuronato de zinc (M) fue probado en el
modelo inducido por FAP. El hialuronato de zinc (M) redujo
fuertemente el efecto ulcerogénico del FAP, mientras que el
hialuronato de sodio no mostró tal efecto. El cloruro de zinc
exhibió alguna acción protectora contra el FAP; esta fue, sin
embargo, mucho menor que la que produjo el asociado del hialuronato
de zinc (Tabla 20).
Se usaron ratas hembra, RG Wistar con un peso
entre 120 - 150 g. Antes de la cirugía los animales fueron privados
de alimento por un periodo de 24 horas pero recibieron agua ad
libitum.
La úlcera gástrica crónica se indujo por
inyección de 25 \mul/animal de 20% (v/v) de ácido acético en la
pared gástrica bajo anestesia ligera con éter de acuerdo a un método
similar al descrito por Takagi et al (1969). El tratamiento
oral con los compuestos de prueba se inició cinco días después de la
cirugía y continuó en un régimen de una vez al día hasta el día 14.
Los animales se sacrificaron en el día 15 y sus estómagos fueron
diseccionados. La severidad de la ulceración se evaluó por la medida
del diámetro de las úlceras, calculándose el área afectada. El
efecto curativo se expresó como diferencias en porcentaje entre el
control y los valores del grupo de prueba.
El ácido acético irrita la pared estomacal y
causa una úlcera bien definida, la cual es muy similar a la úlcera
humana tanto en su forma como en su cuadro microscópico. Los
resultados se ilustran en las siguientes tablas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hialuronato de zinc (II) aceleró la curación
de la úlcera gástrica crónica inducida por ácido acético (Tabla 21).
Un cambio significativo (p< 0.005) se observó a una dosis de 1
mg/kg; sin embargo, no se registró ningún efecto curativo
insignificante aún con una dosis de 0.01 mg/kg. Ni el hialuronato de
zinc (I), ni el hialuronato de zinc (III) tuvieron ningún efecto en
la curación de la úlcera crónica a una dosis de 1.0 mg/kg (Tabla
22).
El sucralfato de referencia fue también menos
efectivo en acelerar la curación de úlcera gástrica que el
hialuronato de zinc (II) como se muestra en la Tabla 23. La dosis
de sucralfato tuvo que ser incrementada a 500 mg/kg para lograr un
aumento del 53% en el efecto curativo.
El hialuronato de zinc (M) también aceleró la
curación de la úlcera inducida por ácido acético, sin embargo, el
efecto acelerador fue menos pronunciado que el registrado por el
hialuronato de zinc (II). El hialuronato de zinc (M) también ejerce
su máxima actividad a una dosis de 1 mg/kg, un resultado que
confirma nuestra observación arriba discutida i.e que los efectos
de los hialuronatos de zinc de varios orígenes no son
significativamente diferentes entre sí (Tabla 24 y Figura 1).
Se usaron ratas hembra,
RG-Wistar, que no se mantuvieron en ayunas, con un
peso entre 120 - 150 g. La úlcera intestinal fue inducida mediante
administración oral de 15 mg/kg de indometacina. El compuesto de
prueba fue suministrado a los animales por vía oral 3 veces en un
periodo de 48 horas en intervalos iguales de 24 horas. La primera
introducción del compuesto de prueba precedió al tratamiento simple
de indometacina por 60 minutos. Los animales se sacrificaron 72
horas después de la primera administración del compuesto de prueba.
Los animales de control recibieron el vehículo en lugar del
compuesto de prueba y las ratas normales equivalen a ratas no
sometidas a ayuno, ratas no tratadas. Se removió el pequeño segmento
de intestino del píloro al ciego, se colocó en 0.9% (peso/volumen)
de solución de cloruro de sodio a 37ºC y se conectó con un
registrador BP a través de uno de sus extremos vía una cánula de
polietileno. Después de unir ambos extremos del preparatum,
se incrementó la presión en el interior del intestino hasta que
aparecieron burbujas de aire en el lugar debilitado de la pared
intestinal. Esta presión se expresa en mm de Hg y se denota como
fuerza tensil (FT). Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla 25.
| N | Dosis mg/kg p.o. | Fuerza tensil de la pared intestinal como | |
| índice de ulceración mm Hg \pm S.E.M. | |||
| Normal | 7 | - | 227.1 \pm 7.6 |
| Control | 18 | Vehículo | 16.7 \pm 6.0 |
| Hialuronato de Zinc (II) | 7 | 3 x 1 | 27.9 \pm 8.9 |
| 8 | 3 x 10 | 41.3 \pm 10.9* | |
| 8 | 3 x 100 | 48.8 \pm 11.3* | |
| * p < 0.05 comparado con el grupo de control |
De los resultados experimentales aparece que el
hialuronato de zinc (II) tuvo un efecto protector en la pared
intestinal contra la ulceración inducida por indometacina. En dosis
de 10 mg/kg y 100 mg/kg la fuerza tensil de la pared intestinal se
incrementó en casi tres veces comparada con el grupo de control. El
incremento de la fuerza tensil, sin embargo, no fue acompañada de
una considerable disminución en la ulceración. (Tabla 25).
Además de las evaluaciones de los hialuronatos
de zinc sobre diversos modelos agudos y crónicos, se estudió si
esta sustancia podría ejercer algún efecto sobre la motilidad
gastrointestinal.
Los experimentos se llevaron a cabo en ratas
hembra, RG-Wistar con un peso entre
120-140 g, las cuales fueron sometidas a ayuno
durante 24 horas pero recibieron agua ad limitum. El
procedimiento experimental se ejecutó de acuerdo con una técnica
similar a la descrita por P.A. Janssen y A.J. Jageneau [J. Pharm.
Pharmacol. 9, 381 (1957)]. Los compuestos de prueba fueron
suministrados oralmente en una dosificación de 100 mg/kg. Los
animales de control recibieron solución salina fisiológica en lugar
de los compuestos de prueba. Treinta minutos más tarde, el 5%
(peso/volumen) de la suspensión de carbón vegetal fue administrada
oralmente en un volumen de 0.5 ml/animal. Sesenta minutos después
del tratamiento con carbón vegetal los animales se sacrificaron por
dislocación cervical. Se removió el intestino del píloro al ciego,
se midió su longitud a lo largo con la distancia atravesada por la
ingesta del carbón vegetal.
La motilidad se expresó como la relación entre
la longitud de la suspensión de carbón vegetal y la longitud del
intestino total. Los resultados se muestran en las siguientes
tablas.
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud del intestino | Propulsión de la suspensión | Relación ** | |
| mm \pm S.E.M. | de carbón activado | ||||
| mm \pm S.E.M. | |||||
| Control | 5 | - | 766 \pm 2.0 | 604 \pm 3.1 | 0.79 \pm 0.04 |
| Hialuronato de | 5 | 100 | 916 \pm 3.4 | 718 \pm 5.6 | 0.79 \pm 0.07 |
| Zinc (I) | |||||
| Hialuronato de | 5 | 100 | 792 \pm 2.7 | 610 \pm 3.9 | 0.77 \pm 0.04 |
| Zinc (II) | |||||
| Hialuronato de | 5 | 100 | 768 \pm 3.8 | 68 \pm 2.5 | 0.89 \pm 0.03* |
| Zinc (III) | |||||
| p < 0.05 comparado con el grupo de control | |||||
| ** relación entre la suspensión de carbón vegetal y la parte intestinal total |
\vskip1.000000\baselineskip
| N | Dosis mg/kg p.o. | Longitud del intestino | Propulsión de la suspensión | Relación ** | |
| mm \pm S.E.M. | de carbón vegetal | ||||
| mm \pm S.E.M. | |||||
| Control | 6 | - | 782 \pm 2.3 | 688 \pm 4.0 | 0.88 \pm 0.03 |
| Hialuronato de | 6 | 100 | 788 \pm 2.5 | 655 \pm 3.9 | 0.83 \pm 0.03 |
| Zinc (I) | |||||
| ** relación entre la suspensión de carbón vegetal y la parte intestinal total |
Puede apreciarse a partir de los resultados de
las investigaciones (Tablas 26 y 27) que ni los hialuronatos de
zinc (I) y (II) ni el hialuronato de zinc (M) tienen ningún efecto
en la motilidad intestinal: la ausencia de cambio en la actividad
demuestra que ellos no se adhieren a la mucosa gástrica
irreversiblemente y por otra parte no irritan el intestino para
hacerlo hiperactivo.
Habiendo comparado la eficacia de los
hialuronatos de zinc de diferentes pesos moleculares en algunas
pruebas de úlcera, se encontró sorprendentemente que existe una
definida relación entre la acción gastroprotectora y el peso
molecular. A partir de los experimentos previos puede observarse que
la más alta efectividad del hialuronato de zinc con diferentes
pesos moleculares en un rango entre 700000 y 1200000 Dalton,
aparece en un peso molecular de aproximadamente 900000 Dalton. Un
incremento adicional del peso molecular no se acompaña por un
aumento del efecto. Nuestra conclusión de esta observación
experimental es que el peso molecular tiene un papel prominente para
lograr el efecto óptimo.
Estos experimentos fueron llevados a cabo con
cepas de Helicobacter pylori cultivadas a partir de muestras
de biopsia gástrica de pacientes que sufrían de diversas úlceras. Un
1% (peso/peso) de soluciones de De-Nol (subcitrato
de bismuto coloidal) fue utilizado como sustancia de referencia. Se
empleó un agar medio suplementado con 10% de sangre bovina. Como
control se usaron placas que no contenían la sustancia que se iba a
probar. Las placas inoculadas se incubaron a 37ºC en una atmósfera
de gas que contenían 5% de oxígeno y 7-8% de dióxido
de carbono durante 3-5 días.
El valor de la concentración inhibitoria mínima
(CIM) se consideró como la concentración más baja de las sustancias
que inhiben totalmente el crecimiento (propagación) de las bacterias
que se han propagado bien sobre las placas de control. Los
valores CIM del hialuronato de zinc asociado y del
De-Nol medidos sobre las cepas investigadas se
muestran en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Marca de la cepa | Hialuronato de zinc CIM \mug/ml | De-Nol CIM \mug/ml |
| 822/96 | 500 | 500 |
\vskip1.000000\baselineskip
De los datos de la tabla de arriba aparece que
la actividad in vitro del hialuronato de zinc contra el
Helicobacter Pylori es conmensurable con la actividad del
De-Nol usado en terapéutica. Este hecho merece una
atención especial ya que el De-Nol es una
composición que contiene bismuto, con no insignificantes efectos
colaterales (problemas de toxicidad; su ingestión es desagradable
para el paciente) mientras que tales efectos colaterales puede que
no se esperen al usar el asociado del hialuronato de zinc.
El presente estudio demuestra que los
hialuronatos de zinc con diversos pesos moleculares poseen
considerables actividades gastroprotectoras. Sus efectos anti-úlcera
fueron investigados en varios modelos de úlcera gástrica crónica y
aguda y se compararon en la mayoría de los casos con un medicamento
gastroprotector bien conocido, el sucralfato.
Los resultados confirmaron que todos los tipos
de hialuronatos de zinc son potentes agentes citoprotectores en
cuanto previnieron a la mucosa gástrica contra el efecto dañino del
etanol acidificado. A partir de los resultados puede concluirse que
los hialuronatos de zinc que tienen un peso molecular entre 700000 y
1200000 Dalton, son citoprotectores efectivos sin tener en cuenta la
calidad de la materia prima ("purum" o
"puriss") empleada para su preparación. Su máxima
efectividad se obtiene con un peso molecular de 900.000 Dalton.
Incrementando el tiempo de pretratamiento, el
efecto citoprotector se reduce únicamente a una pequeña magnitud,
un hecho que indica la actividad prolongada, la cual no está
acompañada por alteraciones indeseables, irreversibles. Nuestros
experimentos - que han sido llevados a cabo únicamente sobre
calidad "purum" del hialuronato de zinc basado en lo
señalado anteriormente - intentaron dilucidar el mecanismo de acción
y parecen confirmar que el hialuronato de zinc ejerce su acción
gastroprotectora a través de un mecanismo que no es característico
ni del cloruro de zinc ni del hialuronato de sodio. Se fijó en la
mira hacer claro este mecanismo examinando el papel del NO
endogénico. Los experimentos revelaron que el NO probablemente juega
un papel en el desarrollo del efecto citoprotector del hialuronato
de zinc. Esto es importante ya que una creciente atención se ha
consagrado recientemente a una posible relación entre el desarrollo
de la gastroprotección y el NO endogénico. De acuerdo con ciertas
opiniones, (Konturek et al., 1994), El NO que es
biosintetizado a partir de L-arginina (Moncada
et al., 1991) ha sido implicado en los efectos gástricos
protectores de diferentes medicamentos anti-úlcera por ejemplo,
antiácidos que contienen aluminio. Además, el NO endógeno ha probado
tener un papel regulador en el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica
(Lippe et al., 1992) y también en la reactividad de los
mastocitos (Salvemini et al. 1994).
Es también evidente a raíz de los experimentos
mencionados que el grado de la acción gastroprotectora de los
hialuronatos de zinc excede además - por un orden - el efecto del
sucralfato, que es un medicamento anti-úlcera representativo.
Los medicamentos antiinflamatorios no
esteroidales (MAINE) causan lesiones gástricas o en casos más
severos úlceras gástricas debido al daño que ejercen directamente a
la mucosa gástrica, irritación tópica y a su efecto indirecto que
surge de la inhibición sistémica de la síntesis de la
prostaglandina. Los hialuronatos de zinc (I), (II), (III), y (M)
también probaron ser efectivos contra el daño gástrico inducido por
la indometacina. Comparando la efectividad del hialuronato de zinc
(II) con la del hialuronato de zinc (M) puede concluirse que los
valores ED_{50} son aproximadamente los mismos (5.8 mg/kg y 6.2
mg/kg, respectivamente), sugiriendo que junto con las observaciones
de la prueba de la lesión gástrica inducida por etanol acídico -los
hialuronatos de zinc sin tener en cuenta la fuente de la que han
sido preparados desde ("purum" o "puriss"),
poseen iguales actividades gastroprotectoras.
Los resultados de las pruebas de indometacina
también apoyan el punto de vista de que el hialuronato de zinc es
más que justamente una simple barrera fisicoquímica entre el lumen
gástrico y la mucosa gástrica, ya que su acción aparece no
únicamente después de su administración oral (ver la prueba del
alcohol acídico) sino también después de su administración
subcutánea.
Adicionalmente puede concluirse que los
hialuronatos de zinc protegen a la mucosa gástrica contra el efecto
dañino de la indometacina. La acción protectora de los hialuronatos
de zinc excede también además el efecto del sucralfato.
Los resultados de las investigaciones sobre el
modelo del estrés proporcionan adicionalmente una prueba del efecto
gastroprotector del hialuronato de zinc. Estos experimentos son muy
importantes puesto que una de las causas principales de úlcera por
estrés puede ser debida a la liberación excesiva de histamina de los
mastocitos y no puede excluirse que el considerable efecto
gastroprotector del hialuronato de zinc contra las lesiones
provocadas por el estrés estén probablemente ligadas a su efecto
estabilizante condicional puesto como hipótesis de los
mastocitos.
Los resultados del daño gástrico inducido por
FAP apoyan adicionalmente la observación que se probó en los
modelos agudos de que el hialuronato de zinc posee una
extraordinaria acción gastroprotectora ya que el hialuronato de
zinc protegió a la mucosa gástrica del efecto dañino del PAF.
Además, los resultados de las investigaciones proporcionan
evidencias adicionales de que el hialuronato de zinc representa no
solamente una barrera fisicoquímica sobre la mucosa gástrica para
protegerla del efecto dañino de sustancias químicas que actúan
localmente sino que activan los mecanismos protectores de la mucosa
gástrica.
La más alta importancia de los resultados
obtenidos en el modelo de la úlcera crónica inducida por ácido
acético es probar la observación que difícilmente a, por ejemplo
los bloqueadores H_{2}, el hialuronato de zinc posee una
actividad no solamente en modelos agudos sino también en los
modelos de úlcera crónica. Basado en estos resultados, puede
suponerse que el hialuronato de zinc estimula la
re-epitelización promoviendo así la curación de la
úlcera.
A partir de los resultados del modelo anterior
también puede apreciarse que en cuanto a la efectividad, existe una
diferencia significativa entre los hialuronatos de zinc que tienen
diversos pesos moleculares. El hialuronato de zinc con un peso
molecular de 900000 Dalton probó ser más efectivo que el hialuronato
de zinc de más alto o más bajo peso molecular, un hecho que
demuestra una relación entre peso molecular y actividad.
Los resultados de los experimentos relacionados
con la úlcera intestinal inducida por indometacina indican que el
hialuronato, más allá de sus efectos gastroprotectores
sobresalientes, posee también una acción que protege al intestino,
mientras que el sucralfato es totalmente inefectivo en este ensayo.
La existencia de tal efecto además fortalece nuestra opinión de que
el hialuronato de zinc es más que una barrera fisicoquímica entre la
mucosa y el lumen intestinal.
Más allá de la investigación de la efectividad
de los hialuronatos de zinc en diferentes modelos gástricos agudos y
crónicos nuestro objetivo fue examinar si presentaban o no un efecto
colateral no deseado. De aquí, que se haya investigado la motilidad
intestinal.
A partir de los resultados experimentales es
obvio que el hialuronato de zinc no modifica la motilidad
intestinal. Esta propiedad junto con el incremento del valor
ED_{50} del modelo de úlcera gástrica inducida por etanol
acidificado después de aumentar el tiempo de pretratamiento,
sugiere que el hialuronato de zinc no se adhiere a la mucosa
gástrica de forma irreversible y por otra parte no irrita el
intestino para hacerlo hiperactivo.
Resumiendo:
Basado en los resultados discutidos y explicados
anteriormente, puede probarse que el hialuronato de zinc puede ser
considerado como un poderoso agente gastroprotector y su efectividad
sobrepasa la del sucralfato que es usualmente el empleado en el
tratamiento de úlceras pépticas.
Por las investigaciones in vitro parece
que el hialuronato de zinc inhibe el crecimiento del Helicobacter
pylory. Puede concluirse que el hialuronato de zinc puede ser
también útil en la cura de las úlceras inducidas por
Helicobacter pylori.
Debido a su efecto gastroprotector y actividad
simultánea contra el Helicobacter pylori, el hialuronato de
zinc puede ser útil como terapia suplementaria en la cura de úlceras
inducidas por Helicobacter pylori o en un tratamiento
profiláctico contra la reinfección. Por su uso, By its use pueden
ser posiblemente reducidas las cantidades de antibióticos usadas en
la terapia de Helicobacter pylori; así como los agentes
anti-Helicobacter pylory usados en el momento presente, que
inducen varios efectos colaterales, y posiblemente pueden ser
sustituidos.
El hialuronato de zinc puede ser convertido en
composiciones farmacéuticas mezclándolo con excipientes líquidos o
sólidos inertes y/o otros auxiliares los cuales son comúnmente
utilizados en el tratamiento por administración enteral.
Excipientes útiles son por ejemplo, agua,
gelatina, lactosa, almidón, pectina, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, aceites vegetales tales como aceite de cacahuete,
aceite de oliva y similares. El componente activo puede ser
formulado en cualquier composición farmacéutica oral usual producida
a partir de un polvo preparado en una forma conocida, tales como
tabletas, pellas, cápsulas, soluciones y similares. El componente
activo puede ser administrado preferiblemente en una forma de
solución acuosa concentrada, que puede ser preparada como se
describió en los ejemplos 1 y 4. La ventaja de la formulación en
forma de solución acuosa es que ningún tiempo se requiere para que
la sustancia activa se disuelva en el jugo gástrico, la composición
puede prepararse sin aditivos y la dosis diaria puede ser escogida
opcionalmente y de forma exacta.
Las composiciones pueden ser preparadas de una
manera conocida por la tecnología farmacéutica usual y si se desea
pueden estar sujetas a otras operaciones usuales, por ejemplo, la
esterilización.
Los siguientes ejemplos ilustran las
composiciones de acuerdo con la invención y sus preparaciones, sin
que nuestra reivindicación sea limitada a estos ejemplos.
| Hialuronato de zinc | 10 mg |
| Lactosa, anhidra | 106 mg |
| Almidón pregelado (Lycatos PGS) | 6 mg |
| Almidón de maíz (Amylum maydis) | 40 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH102) | 30 mg |
| Aerosil 200 | 1 mg |
| Talco | 6 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
Después de la granulación usual en húmedo del
componente activo y de los aditivos, la mezcla se comprime en
tabletas de 200 mg de peso
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica con 200 mg de peso
que contiene 10 mg de componente activo formulado como pellas para
su uso en sobres, viales o cápsulas.
| Hialuronato de zinc | 10 mg |
| Lactosa | 95 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH101) | 95 mg |
A partir del componente activo y aditivos, un
pellet se prepara de forma conocida, por ejemplo, en un equipo de
granulación vortex. La pella se formula en sobres, viales o
cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición farmacéutica en la forma de 100
ml de solución acuosa que contiene 1.0 g de componente activo:
| Hialuronato de zinc | 1.0 g |
| Agua destilada q.s. | 100 ml |
Claims (3)
1. Utilización del complejo asociado del
hialuronato de zinc que tiene un peso molecular en el rango de
500000 Dalton a 1200000 Dalton para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a administración oral para el
tratamiento y/o prevención de úlceras pépticas.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el complejo asociado del hialuronato de zinc tiene un
peso molecular de 900.000 Dalton.
3. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de uso oral destinada al tratamiento y/o
prevención de úlceras pépticas, que comprende mezclar como
componente activo, un complejo asociado del hialuronato de zinc
con un peso molecular en el rango de 500.000 Dalton a 1.200.000
Dalton con un excipiente y/o otros aditivos comúnmente empleados en
la industria farmacéutica y la transformación de esta mezcla en una
composición farmacéutica para uso oral.
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