PL189526B1 - Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnegoprzeciw wrzodowi trawiennemu, sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji oraz zastosowanie asocjatu hialuronianu cynkowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji - Google Patents
Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnegoprzeciw wrzodowi trawiennemu, sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji oraz zastosowanie asocjatu hialuronianu cynkowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycjiInfo
- Publication number
- PL189526B1 PL189526B1 PL98336482A PL33648298A PL189526B1 PL 189526 B1 PL189526 B1 PL 189526B1 PL 98336482 A PL98336482 A PL 98336482A PL 33648298 A PL33648298 A PL 33648298A PL 189526 B1 PL189526 B1 PL 189526B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- zinc
- hyaluronate
- gastric
- group
- zinc hyaluronate
- Prior art date
Links
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 36
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 30
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 30
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 27
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 25
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 25
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 24
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 24
- JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A chembl2367706 Chemical compound O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A 0.000 description 23
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 19
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 18
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 18
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 17
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 16
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 15
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 15
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 14
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 14
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 14
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 12
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 11
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- -1 alkaline earth Substances 0.000 description 7
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 5
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- IQEIPKSTLDOYQR-UHFFFAOYSA-N [Zn+3] Chemical compound [Zn+3] IQEIPKSTLDOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- PLSXAKJQEDOMBH-UHFFFAOYSA-N zinc(1+) Chemical compound [Zn+] PLSXAKJQEDOMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 2
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 2
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- QBNXAGZYLSRPJK-JEDNCBNOSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O QBNXAGZYLSRPJK-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124410 anti-helicobacter pylori agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008881 mucosal defense Effects 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000037309 reepithelialization Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnego przeciw wrzodowi tra- wiennemu, znamienna tym, ze jako czynny skladnik zawiera asocjat (kompleks) hialu- ronianu cynkowego o masie czasteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 w mie- szaninie z nosnikami i/lub innymi dodatkami, zwykle stosowanymi w farmaceutycznych kompozycjach. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu, sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji oraz zastosowanie asocjatu (kompleksu) hialuronianu cynkowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji przeciw wrzodowi trawiennemu.
Makrocząsteczka znana pod nazwą kwasu hialuronowego występującego zazwyczaj w postaci jego soli sodowej, jest związkiem znanym od ponad 50 lat. Po raz pierwszy Meyer i in. [J. Biol. Chem. 107, 629 (1934)] podali, że kwas hialuronowy jest bardzo lepkim naturalnym glukozaminoglikanem, zawierającym przemiennie fragmenty kwasu β1-3 glukuronowego i β1-4 glukozaminy, a jego masa cząsteczkowa waha się od 50000 do kilku milionów. Kwas hialuronowy znajduje się w tkankach łącznych wszystkich ssaków; występuje on na wysokim poziomie w skórze, w szklistce oka, w płynie maziowym, w pępowinie, a także w tkance chrzęstnej.
Kwas hialuronowy stosowano pod postacią soli sodowej w terapii - głównie w okulistyce, dermatologii, chirurgii, w leczeniu stawów i w kosmetyce. Sole kwasu hialuronowego, utworzone z alkaliami, ziemiami alkalicznymi, magnezem, glinem, amonem i podstawionymi jonami amoniowymi mogą służyć jako nośniki ułatwiające wchłanianie leków (belgijski opis patentowy nr 904 547). Sole kwasu hialuronowego z metalami ciężkimi, zwłaszcza sól srebrową, stosuje się jako środki grzybobójcze; natomiast jego sól złotowa jest użyteczna w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (publikacja WO 87/05517) Znane sa jednak ujemne skutki działania związków srebra i złota, tj. ich wpływ na układ odpornościowy, narządy krwiotwórcze i układ nerwowy [M. Shinogi, S. Maeizumi: „Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation” (Wpływ wstępnego wzbudzenia metalotioniny na rozmieszczenie srebra w tkance i wątrobową peroksydację lipidów), Biol. Pharm. Bull (Japonia), kwiecień 1993, 16 (4), strony 372-374; C. Masson i in., Rev. Med. Interne (Francja), maj-czerwiec 1992, 13 (3), strony 225-232 (1992)].
189 526
W publikacji WO-A-9010020 (węgierski opis patentowy nr 203 372) ujawniono związki kompleksowe deprotonowanego kwasu hialuronowego z jonami metali 3d czwartego okresu układu okresowego, takie jak hialuroniany cynku i kobaltu o leczniczym działaniu, zwłaszcza na wrzody goleniowe, odleżyny lub tym podobne, stosowane do użytku zewnętrznego.
W japońskim zgłoszeniu patentowym JP-A-6048950 ujawniono sole cynkowe kwaśnych polisacharydów, a wśród nich mukopolisacharydów, wykazujące działanie przeciw wrzodom żołądka. W szczególności wymieniono agaropektynę z alg pochodzenia morskiego, karrageninę, kwas alginowy, jako kwaśne polisacharydy; kwas hialuronowy, heparynę, siarczan chondroityny, jako mukopolisacharydy; a także inne związki, takie jak siarczan dekstranu, karboksymetylocelulozę itp. oraz kwas pektynowy pochodzenia roślinnego, przy czym wskazano, że masy cząsteczkowe ww. kwaśnych polisacharydów wynoszą około kilku tysięcy, korzystnie około 20 tysięcy. W powyższej publikacji nie ujawniono soli cynkowej kwasu hialuronowego ani jej farmakologicznego działania.
Opis patentowy USA nr 5 514 660 ujawnia farmaceutyczne kompozycje o działaniu przeciwwrzodowym, zawierające czynne składniki typu oligosacharydów, wraz z przykładami badań działania tych związków na wrzody, wywołane przez Helicobacter pylori. Opis ten nie ujawnia stosowania kwasu hialuronowego, jak też jego soli cynkowej.
Celem wynalazku jest opracowanie doustnej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej cynkowy związek kompleksowy kwasu hialuronowego, do stosowania przeciw wrzodowi trawiennemu.
Według wynalazku farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu charakteryzuje się tym, że jako czynny składnik zawiera asocjat (kompleks) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 w mieszaninie z nośnikami i/lub innymi dodatkami, zwykle stosowanymi w farmaceutycznych kompozycjach.
Korzystnie, kompozycja zawiera hialuronian cynkowy o masie cząsteczkowej 900000.
Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się asocjat (kompleks) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 jako składnik czynny, który miesza się z nośnikami i/lub innymi dodatkami, zwykle stosowanymi w kompozycjach farmaceutycznych i przekształca się tę mieszaninę w postać do stosowania doustnego.
Według wynalazku asocjat (kompleks) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 stosuje się do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że cynkowy związek kompleksowy kwasu hialuronowego, tj. hialuronian cynkowy, wykazuje znaczne działanie ochronne dla żołądka, dzięki czemu można go stosować w zapobieganiu (profilaktyce) powstawania wrzodów trawiennych i/lub w leczeniu rozwiniętych wrzodów, w tym wrzodów wywołanych przez Helicobacter pylori.
Sposób leczenia wrzodów trawiennych, a także zapobiegania powstawaniu wrzodów, polega na podawaniu osobom, które mają być leczone, skutecznie działających terapeutycznie ilości asocjatu (kompleksu) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 samoistnie lub w postaci kompozycji farmaceutycznych do stosowania doustnego.
Ponadto, asocjat hialuronianu cynkowego nadaje się do zapobiegania ponownemu zakażeniu po wygojeniu wrzodu trawiennego, poprzez podawanie osobom, które mają być leczone, skutecznie działających terapeutycznie ilości asocjatu (kompleksu) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 samoistnie lub w postaci kompozycji farmaceutycznych do stosowania doustnego.
Choroba powodująca wrzody trawienne jest chorobą złożoną i wieloczynnikową, a dotyczy dużej części cywilizowanej populacji. Wiele pytań czeka na odpowiedź w kwestii dokładnej patogenezy tej choroby. W ostatnich pięciu latach pojawił się nowy sposób podejścia, wywołany „ponownym odkryciem” Helicobacter pylori. Powszechnie przyjmuje się, że rozwój choroby powodującej wrzody trawienne u ludzi jest związany z zakażeniem przez Helicobacter pylori, ale z drugiej strony Helicobacter pylori nie może być odpowiedzialna za
189 526 wszystkie przypadki wrzodów trawiennych. Leczenie wrzodów trawiennych dotychczas nie zmieniło się zasadniczo: nadal najważniejszymi rekwizytami arsenału terapeutycznego sąblokery H2 i inhibitory pomp protonowych, podczas gdy w literaturze dominują potencjalne metody leczenia, zmierzające do niszczenia bakterii Helicobacter pylori. Ponadto w centrum zainteresowania znalazło się leczenie uszkodzeń żołądkowo-dwunastniczych, powodowanych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
Wrzody trawienne, rozwijające się w dowolny sposób, można scharakteryzować zakłóceniem tej równowagi, która występuje w stanie zdrowia między czynnikami agresywnymi, wywołującymi rozwój wrzodów, i czynnikami obronnymi, broniącymi żołądek przed wywołaniem wrzodów Wrzody rozwijają się w każdym przypadku, gdy czynniki agresywne wzrosną ponad określone granice i/lub gdy czynniki obronne ulegną osłabieniu. Czynniki obronne obejmują takie czynniki, jak błona śluzowa żołądka, dostateczny dopływ krwi do błony śluzowej żołądka oraz wytwarzanie śluzu [H. Shay: Etiology of peptic ulcer (Etiologia wrzodu trawiennego), Am. J. Dig. Dis. 6, 29-49 (1961)]. Wśród czynników agresywnych wiodącymi są wydzielanie kwasu solnego i wydzielanie pepsyny, a także wszystkie czynniki pobudzające wydzielanie którejkolwiek z tych dwóch substancji. Wydzielanie kwasu może zostać podwyższone również przez patologiczny błędny bodziec lub powiększone wytwarzanie gastryny przez mechanizm autoimmunologiczny, a w niektórych przypadkach przez działanie hormonalne. Równowaga między czynnikami agresywnymi i obronnymi może być ponadto zakłócona również przez urazy wpływające na całe ciało.
Wrzody trawienne są więc chorobą wieloczynnikową. Środki, stosowane w leczeniu tych wrzodów, mają na celu zmniejszenie roli czynników agresywnych i/lub powiększenie roli czynników obronnych. Do ostatnich lat pracownicy naukowi w farmakologii stawiali sobie za cel osłabienie wpływu czynników agresywnych, a głównym dążeniem było zahamowanie działania tego kwasu i pepsyny. Leki stosowane w leczeniu tych wrzodów były ukierunkowane przede wszystkim na zobojętnianie kwasu (takie związki zobojętniające kwas jak wodorowęglan sodowy lub wodorotlenek glinowy) albo na powstrzymywanie jego wydzielania (blokery H2, np. cymetydyna, famotydyna, inhibitory pomp protonowych, np. omeprazol. Dopiero ostatnio stały się bardziej ważne badania takich środków, które powiększają rolę czynników obronnych, poza rozwijaniem monoterapii, nadającej się do niszczenia Helicobacter pylori.
Kompozycje wzmacniające czynniki obronne są jednak dostępne jedynie w ograniczonej liczbie i wykazują one pewne skutki uboczne. Do kompozycji wzmacniających należą, przykładowo, koloidalny kwaśny cytrynian bismutowy (CBS, DeNol), sukralfat i mizoprostol. CBS zawiera bizmut, który stwarza problemy toksykologiczne. Sukralfat, będący zasadową solą glinową siarczanu sacharozy wywołuje pewne skutki ujemne, np. mdłości, wymioty, zatrucie glinem itp., zaś mizoprostol, syntetyczny analog prostaglandyny wywołuje podwyższone czynności jelitowe lub mdłości.
Na podstawie powyższego można zauważyć, że nadal istnieje zapotrzebowanie na skutecznie działające i bezpieczne leki do leczenia wrzodów, nie towarzyszących podwyższonemu wydzielaniu kwasu. Takie kompozycje mogłyby być stosowane z powodzeniem w tych przypadkach, w których celem jest zapobieganie uszkodzeniom żołądka ze strony podrażniających i uszkadzających żołądek skutków działania np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak indometacyna, aspiryna, przez wzmacnianie śluzówkowego mechanizmu obronnego. Liczba chorych na wrzody trawienne wskutek przyjmowania NSAID (niesteroidowych leków przeciwzapalnych) może w przyszłości wzrosnąć, jeśli wziąć pod uwagę dane wskazujące, że na świecie przyjmuje się dziennie ponad dziesięć milionów tabletek niesteroidowych leków przeciwzapalnych, stanowiących grupę leków bardzo szeroko stosowanych.
Wzmocnienie mechanizmu ochronnego może być również ważne w przypadku wrzodów, powodowanych zakażeniem przez Helicobacter pylori, ponieważ te bakterie wytwarzają szereg toksyn i enzymów (ureazę, proteazę, katalazę, lipazę), uszkadzając błonę śluzową żołądka oraz dając wolną drogę kwasom i pepsynom do nabłonka żołądkowego.
Działanie ochronne dla żołądka hialuronianu cynkowego zweryfikowano w różnych badaniach farmakologicznych. W badaniach tych stosowano roztwory hialuronianu cynkowego według węgierskiego opisu patentowego nr 203 372 (WO 90/10020).
189 526
Badano również hialuronian sodowy i chlorek cynkowy będące związkami, z których wytwarza się hialuronian cynkowy.
W doświadczeniach farmakologicznych prowadzonych w celu udowodnienia działania ochronnego dla żołądka hialuronianu cynkowego, badano również jak zmienia się jego skuteczność wraz ze zmianą jego masy cząsteczkowej oraz wraz ze zmianą stopnia jego czystości. W tym celu w doświadczeniach tych badano roztwory hialuronianu cynkowego (I), hialuronianu cynkowego (III) i hialuronianu cynkowego (II) o masach cząsteczkowych wynoszących odpowiednio 750000, 900000 1200000 oraz o najwyższym stopniu czystości („purissimum”). Hialuronian cynkowy (M) miał stopień czystości „czysty” („purum”), tj. został wytworzony z materiałów o niższym stopniu czystości. Działanie hialuronianu cynkowego porównano z działaniem sukralfatu, będącego jednym z najszerzej stosowanych środów ochronnych dla żołądka.
Dla specjalistów w tej dziedzinie jest oczywiste, że mając do czynienia z mieszaninami cząsteczek o różnych stopniach polimeryzacji i różnych masach cząsteczkowych w bardzo szerokich granicach, tak jak w przypadku związków kwasu hialuronowego, nie można ich charakteryzować dokładną wartością masy cząsteczkowej. W przypadku hialuronianu cynkowego, podobnie jak i wszystkich innych związków kwasu hialuronowego, „masa cząsteczkowa” jest średnią wartością mas cząsteczkowych, wykazywanych przez mieszaninę cząsteczek o różnych stopniach polimeryzacji i mierzonych daną metodą oznaczania masy cząsteczkowej.
Asocjaty hialuronianu cynkowego o różnych masach cząsteczkowych rozpuszczano w wodnych roztworach o stężeniu 1,0% w celu wykonania doświadczeń farmakologicznych. Następujący przykład przedstawia sposób postępowania przy sporządzaniu 1%o roztworów hialuronianu cynkowego. Jeśli nie zaznaczono inaczej, to procenty oznaczają wartości % wagowo-objątościowych.
Przykład I
Wytwarzanie 1,0% roztworów hialuronianu cynkowego
Hialuronian sodowy (1,0 g) poddaje się spęcznianiu w 30 cm3 wody podczas ciągłego mieszania, a następnie, po dodaniu 18,75 cm3 0,1M roztworu chlorku cynkowego, uzupełnia się wodą destylowaną do 100 cm3.
Charakterystyki preparatów hialuronianu sodowego, używanych do wytwarzania roztworów hialuronianu cynkowego o różnych masach cząsteczkowych i stopniach czystości, stosowanych w naszych badaniach farmakologicznych, zebrano w następującej tablicy.
| Charakterystyki hialuronianu sodowego, używanego do roztworów zawierających | ||||
| Hialuronian cynkowy (I) | Hialuronian cynkowy (II) | Hialuronian cynkowy (HI) | Hialuronian cynkowy (M) | |
| Zawartość hialuronianu sodowego | 97,77 | 97,50 | 99,07 | 96,25 |
| Masa cząsteczkowa | 750000 | 900000 | 1200000 | 982000 |
| Zawartość białka | 0,018% | 0,032% | 0,019% | 0,16% |
| Lepkość | 14,0 dl/g | 16,0 dl/g | 19,0 dl/g | 17,0 dl/g |
| Absorpcja w nadfiolecie A0,2% 260 nm | 0,017 | 0,018 | 0,016 | 0,045 |
W celu wykonania badań stosowane dawki roztworów zawierających hialuronian cynkowy o różnych masach cząsteczkowych i różnych stopniach czystości, a także roztworów hialuronianu sodowego i chlorku cynkowego rozcieńczano wodą destylowaną i podawano w objętości 10 cm3kg wagi ciała. Z dawek sukralfatu jako substancji odniesienia, a także z indometacyny i sproszkowanego węgla drzewnego sporządzano zawiesiny w 1-2 kroplach Tween 80 i rozcieńczano do 5 cm3/kg wagi ciała roztworem fizjologicznym soli (0,9% wagowo-objętościowo chlorku sodowego). Stosowane dawki imidu kwasu N-etylomaleinowego i me6
189 526 tyłowego estru NG-nitro-L-argininy (L-NAME) rozcieńczano do objętości 5 cm3/kg wagi ciała. Czynnik aktywujący płytki (PAF) rozpuszczano w 0,25% wagowo-objętościowo albuminie surowicy wołowej, sporządzonej z 0,9% wagowo-objętościowo roztworem chlorku sodowego. Źródła stosowanych substancji były następujące. Hialuronian cynkowy (I), (II), (ΠΓ) i (M), a także hialuronian sodowy (Gedeon Richter); chlorek cynkowy (Merck); sukralfat (UlcerlminR Chugai); indometacyna (Sigma); imid kwasu N-etylomaleinowego (Fluka); metylowy ester NG-nitro-L-argininy (Sigma); L-arginina (wolna zasada) (Sigma); D-arginina (wolna zasada) (Sigma); albumina surowicy wołowej (Sigma); węgiel drzewny (Sigma).
Farmakologiczne działanie asocjatów hialuronianu cynkowego badano stosując następujące metody.
1. Hamowanie uszkodzeń żołądka, wywoływanych zakwaszonym etanolem
Wykorzystywano żeńskie szczury rasy RG-Wistar o wadze 120-150 g. Przed doświadczeniami zwierzęta te pościły przez 24 godziny, ale otrzymywały wodą do woli.
Doświadczenia przeprowadzano techniką podobną do opisanej przez A. Roberta [Gastroenterology 77, 7661 (1979)].
Jako silny czynnik drażniący stosowano zakwaszony etanol (mieszaninę 50 cm3 absolutnego etanolu i 1 cm3 stężonego HC1). Dawka zakwaszonego etanolu wynosiła 0,5 cm3/100 g wagi ciała z podawaniem wewnątrz-żołądkowym. Badane związki podawano doustnie 30 minut przed prowokacją zakwaszonym etanolem. Przy badaniu czasu trwania działania badanych związków badane substancje podawano 60 lub 120 minut przed działaniem prowokującym, wywoływanym przez działanie zakwaszonego etanolu. Po upływie godziny od podania zakwaszonego etanolu szczury uśmiercano przez skręcenie kręgów szyjnych. Usuwano żołądki i otwierano wzdłuż większej krzywizny i łagodnie przemywano. Mierzono długość wzdłużnych uszkodzeń krwotocznych.
Wartości ED50 określano jako dawki, które powodują 50% obniżenie wskaźnika wrzodowego.
W celu zbadania mechanizmu działania badanych związków śledzono również włączanie się endogennego NO w rozwój uszkodzeń żołądka, wywoływanych zakwaszonym etanolem, przez wewnątrzotrzewnowe podawanie metylowego estru L-NG-nitroargininy (L-NAME). L-NAME w dawkach 25 mg/kg wstrzykiwano 15 minut przed badanym związkiem. W kolejnych doświadczeniach podawano badane związki (doustnie) L-NAME (25 mg/kg wewnątrzotrzewnowo), L-argininę (400 mg/kg dożylnie), 30, 45 lub 60 minut przed doustnym podaniem zakwaszonego etanolu.
Wyniki zebrano w następujących tabelach. Kontrolne grupy przedstawione w tych tabelach otrzymywały tylko zaróbkę (wodę destylowaną) zamiast hialuronianu cynkowego.
Tabela 1
Wpływ hialuronianu cynkowego (I) na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 12 | - | 82,4 ± 11,5 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (II) | 6 | 1 | 95,3 ± 14,8* | 0 |
| 13 | 10 | 53,6 ± 7,3* | 35,0 | |
| 7 | 50 | 27,4 ± 7,6* | 66,7 | |
| 13 | 100 | 5,4 ± 2,0* | 93,4 |
p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
Ed50 = 15,9 mg/10 cm3 doustnie
189 526
Tabela 2
Wpływ hialuronianu cynkowego (II) na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 21 | - | 83,7 ± 7,3 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (II) | 13 | 10 | 48,0 ± 10,9* | 42,7 |
| 6 | 25 | 19,0 ±4,4* | 77,3 | |
| 8 | 50 | 13,3 ± 14,8* | 84,1 | |
| 8 | 100 | 1,6 ±0,5* | 98,1 |
’p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną ED50= 11,1 mg/kg/10 cm3 doustnie S.E.M. = standardowy błąd średniej
Tabela 3
Wpływ hialuronianu cynkowego (III) na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem
| N | Dawka douslna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 14 | - | 69,4 ± 12,8 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (III) | 14 | 10 | 98,4 ± 12,7 | 0 |
| 7 | 25 | 43,7 ± 7,7 | 37,0 | |
| 13 | 50 | 14,9 ±4,5* | 78,5 | |
| 8 | 100 | 9,9 ±3,5* | 85,7 |
*p <0,05 w porównaniu z grupą kontrolną EDS0= 33,18 mg/kg/10 cm3 doustnie
Tabela 4
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 18 | - | 110 ± 16,0 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 18 | 10 | 57,9 ± 8,2* | 47,7 |
| 6 | 25 | 33,3 ± 7,7* | 69 9 · | |
| 6 | 50 | 13,0 ±3,0* | 88,3 | |
| 6 | 100 | 2,7 ± 1 ,4* | 97,6 |
”p < 0,05 w porównaniu z grupa kontrolną ED5o= 10,4 mg/kg/10 cm3 doustnie - 30 minut
189 526
Tabela 5
Wpływ hialuronianu sodowego na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 18 | - | 77,8 ± 10,3 | - |
| Grupa hialuronianu sodowego | 18 | 50 | 65 ± 9,8 | 15,6 |
| 18 | 100 | 49,9 ± 6,0* | 35,9 |
*p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
Tabela 6
Wpływ chlorku cynkowego na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 10 | - | 51,5 ± 13,8 | - |
| 10 | 3,2 | 29,0 ± 4,0 | 43,7 | |
| Grupa chlorku cynkowego | 10 | 6,4 | 24,7 ± 7,7 | 52,0 |
| 10 | 12,8 | 6,7 ± 1,6* | 87,0 |
’p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną ED,(1 = 4,5 mg/kg/10 cm3 doustnie - 30 minut
Tabela 7
Wpływ sukralfatu na martwicą żołądka, wywołaną zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 4 | - | 60,8 ± 14,6 | - |
| 4 | 50 | 64,0 ± 25,9 | 0 | |
| Grupa sukralfatu | 4 | 100 | 15,0 ±5,5* | 75,3 |
| 4 | 400 | 7,5 ± 3,0* | 87,7 |
*p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną EDS0= 112,2 mg/kg/10 cm3 doustnie
Tabela 8
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem, po wydłużeniu czasu wstępnego leczenia do 60 minut
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 18 | - | 69,7 ±7,1 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 11 | 25 | 49 ± 5,9 | 28,7 |
| 12 | 50 | 37,9 ± 12,2* | 45,6 | |
| 12 | 100 | 4,6 ± 1,7* | 93,4 |
’p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
ED5,= 44,1 mg/kg/10 cm3 doustnie - 60 minut
189 526
Tabela 9
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na uszkodzenia żołądka, wywołane zakwaszonym etanolem, po wydłużeniu czasu wstępnego leczenia do 120 minut
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 12 | - | 60,6 ± 7,4 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 12 | 25 | 53,2 ±7,7 | 12,2 |
| 12 | 50 | 32,8 ± 7,5* | 45,9 | |
| 12 | 100 | 10,3 ±4,6* | 83,0 |
p < 0,05 w porównaniu z grupa kontrolna ED«,= 53,0 mg/kg/10 cm3 doustnie - 120 minut
Tabela 10
Wpływ metylowego estru NG-nitro-L-argininy (L-NAME) na ochronne działanie hialuronianu cynkowego (M) (ZH/M) przeciw uszkodzeniom żołądka, wywołanym zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa „zaróbka + zaróbka” | 20 | 0 + 0 | 60,5 ± 6,8 | - |
| Grupa „zaróbka” + ZH/M | 20 | 0 + 50 | 18,4 ±2,3’ | 69,6 |
| Grupa L-NAME + ZH/M | 20 | 25+50 | 41,2 ±4,6* | 31,9 |
| Grupa L-Arg + L-NAME + ZH/M | 21 | 400 + 25 + 50 | 24,1 ± 4,4 * | 60,2 |
| Grupa D-Arg + L-NAME + ZK/M | 21 | 400 + 25 + 50 | 31,2 ± 3,5’d | 48,4 |
a w porównaniu z grupa zaróbka + zaróbka *p < 0,05 w porównaniu z grupa zaróbka + zaróbka bp < 0,05 w porównaniu z grupa zaróbka + ZH/M cp < 0,05 w porównaniu z grupa + L-NAME + ZH/M dp < 0,05 w porównaniu z grupa zaróbka + ZH/M
Tabela 11
Wpływ metylowego estru NG-nitro-L-argininy (L-NAME) na ochronne działanie chlorku cynkowego przeciw uszkodzeniom żołądka, wywołanym zakwaszonym etanolem
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa „zaróbka + zaróbka” | 23 | 0 + 0 | 74,3 ± 13.5 | - |
| Grupa „zaróbka + chlorek cynkowy” | 22 | 0 + 25 | 8,0 ± 2,6’ | 89,2 |
| Grupa „L-NAME + chlorek cynkowy” | 22 | 25 +25 | 19,9 ± 5,5’ | 73,2 |
a w porównaniu z grupa „zaróbka + zaróbka” ’p < 0,05 w porównaniu z grupa „zaróbka + zaróbka”
Na podstawie wyników przedstawionych w tabelach 1, 2, 3 i 4 można stwierdzić, że hialuronian cynkowy o różnych masach cząsteczkowych i różnych stopniach czystości wykazuje znaczne działanie ochronne dla żołądka: po podaniu doustnym hamuje on w sposób zależny od dawki powstawanie uszkodzeń żołądka, wywoływanych zakwaszonym etanolem.
189 526
Wartości ED50 różnych rodzajów hialuronianu cynkowego wynosiły: hialuronianu cynkowego (I): 15,9 mg/kg; hialuronianu cynkowego (II): 11,1 mg/kg; hialuronianu cynkowego III: 33,2 mg/kg i hialuronianu cynkowego (M): 10,4 mg/kg. W przeciwieństwie do asocjatów hialuronianu cynkowego (I), (II), (III) i (M) hialuronian sodowy, podany w dawce doustnej 100 mg/kg, powodował jedynie 36% działanie ochronne przeciw uszkodzeniom żołądka, wywoływanym zakwaszonym etanolem (tabela 5). Wartość ED50 w odniesieniu do chlorku cynkowego wynosi 4,5 mg/kg przy podawaniu doustnym (tabela 6). Sukralfat, znany środek cytoochronny, zastosowany jako związek odniesienia, wykazał słabsze działanie (z wartością ED50 wynoszącą 112 mg/kg) niż badane hialuroniany cynkowe (tabela 7).
Czas trwania działania badano na przykładzie asocjatu hialuronianu cynkowego (M). Wraz z wydłużaniem wyprzedzającego czasu leczenia wartości ED50 rosły (tabele 8 i 9). Na podstawie tych wyników można zauważyć, że hialuronian cynkowy (M) nie wiąże się z błoną śluzową żołądka w sposób nieodwracalny.
Powiązanie między cytoochronnym działaniem hialuronianu cynkowego i endogennym NO badano z zastosowaniem inhibitora biosyntezy tlenku azotu (II), mianowicie metylowego estru NG-nitro-L-argininy (L-NAME). Biorąc pod uwagą, że hialuronian cynkowy (II) i hialuronian cynkowy (M) wykazywały takie samo działanie w próbach z zakwaszonym etanolem, to tylko ten drugi był przedmiotem tego doświadczenia.
Z naszych wyników jest oczywiste (tabela 10), że wyprzedzające podawanie L-NAME znacznie zmniejszyło ochronne działanie dla żołądka hialuronianu cynkowego (M); było ono wstrzymywane przez wyprzedzające podawanie L-argininy, ale nie było znoszone przez wyprzedzające podawanie D-argininy. Natomiast na ochronne działanie chlorku cynkowego w próbie tej nie wpływało wyprzedzające podawanie L-NAME (tabela 11). Hialuronianu sodowego nie badano wzglądem L-NAME, gdyż ochronne działanie dla żołądka tej substancji było tak słabe (tabela 5), że wyników nie można byłoby dokładnie ocenić. Takie zjawisko, że L-NAME znacznie obniża ochronne działanie hialuronianu cynkowego, a nie wpływa na ochronne działanie chlorku cynkowego, zdaje się dowodzić, iż NO może odgrywać jakąś rolę w rozwoju cytoochronnego działania hialuronianu cynkowego (M).
2. Hamowanie uszkodzeń żołądka, wywoływanych indometacyną
Wykorzystywano żeńskie osobniki szczurów rasy RG Wistar o wadze 120-150 g. Przed doświadczeniami zwierzęta te pościły przez 24 godziny, ale otrzymywały wodę do woli. Badane związki podawano doustnie, a po upływie 30 minut zwierzętom tym podawano podskórnie indometacynę w dawkach 40 mg/kg. Po upływie 4 godzin od podania drażniącej indometacyny zwierzęta te uśmiercano przez skręcenie kręgów szyjnych. Usuwano żołądki, otwierano je wzdłuż większej krzywizny i liczono krwotoczne uszkodzenia na gruczołowych żołądkach. Wartość ED50 oznacza dawkę, która chroni żołądek w 50% przed uszkadzającym działaniem indometacyny.
Wyniki przedstawiają następujące tabele. Grupy kontrolne przedstawione w tych tabelach otrzymywały tylko zaróbkę (wodę destylowaną) zamiast hialuronianu cynkowego.
Tabela 12
Wpływ hialuronianu cynkowego (I) na uszkodzenia żołądka, wywoływane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 6 | - | 8,3 ±2,1 | - |
| 6 | 1,0 | 4,7 ±2,1 | 43,4 | |
| Grupa hialuronianu cynkowego (I) | 6 | 10,0 | 3,7 ± 1,9 | 55,4 |
| 6 | 100,0 | 0,8 ± 0,4* | 90,4 |
’p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
ED50 = 2,8 mg/kg/10 cm3 doustnie
189 526
Tabela 13
Wpływ hialuronianu cynkowego (II) na uszkodzenia żołądka, wywołane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 14 | - | 12,9 ±2,7 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (II) | 14 | 1,0 | 8,8 ±2,1 | 31,8 |
| Grupa kontrolna | 14 | - | 17,0 ±3,3 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (II) | 14 | 10,0 | 7,4 ±1,9* | 56,5 |
| 7 | 100,0 | 3,7 ±0,8* | 78,2 |
’p < 0,05 w porównaniu z grupa kontrolną ED50= 5,79 mg/kg/10 cm3 doustnie
Tabela 14
Wpływ hialuronianu cynkowego (III) na uszkodzenia żołądka, wywoływane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 7 | - | 18,4 ± 13,4 | - |
| 7 | 1,0 | 17,0 ±4,5 | 7,6 | |
| Grupa hialuronianu cynkowego (III) | 7 | 10,0 | 7,9 ± 2,5* | 57,6 |
| 7 | 100,0 | 3,0 ± 1,4* | 83,7 |
*p < 0,05 w porównaniu z grupa kontrolną EDS0= 10,2 mg/kg/10 cm3 doustnie
Tabela 15
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na uszkodzenia żołądka, wywoływane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 24 | - | 18,5 ±2,9 | - |
| 18 | 1,0 | 15,6 ± 6,2 | 15,7 | |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 12 | 10,0 | 5,9 ± 1,9* | 68,1 |
| 6 | 100,0 | 2,0 ± 0,9. | 89,2 |
‘p < 0,05 w porównaniu z grupa kontrolną ED»= 6,2 mg/kg/10 cm3 doustnie
189 526
Tabela 16
Wpływ hialuronianu sodowego i chlorku cynkowego na uszkodzenia żołądka, wywoływane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 18 | - | 22,9 ±31 | - |
| Grupa hialuronianu sodowego | 18 | 100 | 14,6 ±3,3 | 36,2 |
| Grupa kontrolna | 12 | - | 12,2 ±3,6 | - |
| Grupa chlorku cynkowego | 11 | 25 | 15,1 ±3,7 | 0 |
Tabela 17
Wpływ sukralfatu na uszkodzenia żołądka, wywoływane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 11 | - | 16,9 ±3.4 | - |
| 11 | 40 | 14,4 ±4,8 | 14,8 | |
| Grupa sukralfatu | 11 | 80 | 6,4 ± 2,2* | 62,1 |
| 11 | 160 | 2,9 ±1,4* | 82,8 |
’p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną ED50 = 74,9 mg/kg doustnie
Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że hialuroniany cynkowe (I), (II), (III) i (M) skutecznie działają przeciw uszkodzeniom żołądka wywoływanym przez indometacynę (tabele 12, 13, 14 i 15). Wyniki te dowodzą również, iż hialuroniany cynkowe hamują rozwój uszkodzeń żołądka wywoływanych indometacyną w sposób zależny od dawki. Przy doustnym podawaniu ich wartości ED50 odpowiednio wynoszą: 2,8 mg/kg, 5,8 mg/kg, 10,2 mg/kg i 6,2 mg/kg (patrz tabele 12, 13, 14 i 15).
Z danych zamieszczonych w tabeli 16 jasno wynika, że hialuronian sodowy i chlorek cynkowy nie wykazują żadnego działania ochronnego dla błony śluzowej żołądka przed uszkadzającym działaniem indometacyny. Ponadto na podstawie wyższej wartości ED50 (74,9 mg/kg) sukralfatu (tabela 17) można stwierdzić, że ochronne działanie hialuronianu cynkowego przewyższa to działanie sukralfatu.
3. Hamowanie uszkodzeń żołądka, wywoływanych stresami
Wykorzystywano żeńskie osobniki szczurów rasy RG Wistar o wadze 120-150 g. Przed doświadczeniami zwierzęta te pościły przez 24 godziny, ale otrzymywały wodę do woli. Doświadczenia przeprowadzano w sposób podobny do opisanego przez Senaya i in., (1967). [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 124, 1221 (1967)]. Bazując na wynikach prób z zakwaszonym etanolem, w których hialuronian cynkowy (II) i hialuronian cynkowy (M) wykazywały identyczne działanie, w modelu stresowym badano tylko hialuronian cynkowy (M).
Badane związki podawano doustnie. Po upływie 30 minut zwierzęta unieruchamiano w pozbawiających swobody ruchów skrzynkach z tworzywa sztucznego, umieszczanych następnie w chłodziarce w temperaturze 4°C-8°C. Po upływie czterech godzin zwierzęta te wyjmowano z chłodziarki i ze skrzynek pozbawiających swobody ruchów, a godzinę później uśmiercano je przez skręcenie kręgów szyjnych. Usuwano żołądki, otwierano je wzdłuż większej krzywizny i punktowano krwotoczne uszkodzenia w skali od zera do 3: żołądkom bez jakichkolwiek uszkodzeń przyznawano punktację 0, żołądkom zawierającym tylko parę uszkodzeń krwotocznych przyznawano punktację 1, żołądkom o liczbie uszkodzeń większej
189 526 od 10 przyznawano punktację 2, a żołądki o licznych uszkodzeniach charakteryzowano punktacją 3. Wartość ED50 określano jako dawkę, niezbędną do obniżenia punktacji uszkodzeń żołądka o 50%. Wyniki można obejrzeć w następujących tabelach.
Tabela 18
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na uszkodzenia żołądka, wywoływane stresami
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 10 | - | 1,7 ±0,4 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 5 | 25 | 1,0 ±0,3 | 41,2 |
| 5 | 50 | 0,4 ± 0,2* | 76,5 | |
| 5 | 100 | 0* | 100 |
p < 0,05 w porównaniu z grupą, kontrolną ED50 = 29,4 mg/kg doustnie - 30 minut
Tabela 19
Wpływ hialuronianu sodowego i chlorku cynkowego na uszkodzenia żołądka, wywoływane stresami
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 30 | - | 1,5 ±0,2 | - |
| Grupa hialuronianu sodowego | 29 | 100 | 0,9 ± 0,2’ | 40,0 |
| Grupa chlorku cynkowego | 29 | 25 | 0,6 ± 0,2* | 40,0 |
Różne sytuacje stresowe, takie jak zimno oraz znaczne ograniczenie swobody ruchów, wywołują u szczurów ostre uszkodzenia żołądka. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że hialuronian cynkowy (M) chronił przed stresami ochładzająco-unieruchamiającymi w sposób zależny od wielkości dawki z wartością ED50 = 29,4 mg/kg w przypadku doustnego podawania (tabela 18). Natomiast hialuronian sodowy i chlorek cynkowy wykazują jedynie słabe działanie ochronne przed uszkodzeniami żołądka, wywoływanymi przez ochładzanie i pozbawianie swobody ruchów (tabela 19).
4. Hamowanie aszkotizeń żołądka, wtovotyyvanych czynnikiem aktywującym płytki (PAF)
Wykorzystywano męskie osobniki szczurów rasy RG Wistar o wadze 200-250 g. Przed doświadczeniami zwierzęta te pościły przez 24 godziny, ale otrzymywały wodą do woli. Doświadczenia przeprowadzano w sposób podobny do opisanego przez Wallace'a i Whittle'a (1986). [Br. J. Pharmac., 89, 415 (1986)]. Zwierzęta znieczulano przez wewnątrzotrzewnowe podawanie uretanu w dawce 1 g/kg w objętości 10 cm3/kg. Następnie przygotowywano ich żyły udowe i wprowadzano do nich kaniule w celu podawania PAF, powodującego wrzody. Po tych zabiegach dożylnie wlewano PAF z prędkością 0,1 cm3/min przez -10 minut, podając dawkę 200 ng/kg/min. Badane związki podawano 30 minut przed prowokacją PAF. Po upływie godziny od wlewu PAF zwierzęta uśmiercano przez skręcenie kręgów szyjnych, usuwano ich żołądki i otwierano je wzdłuż większej krzywizny. Nadżerki krwotoczne oceniano w układzie punktacji od zera do trzech. Żołądki bez jakichkolwiek uszkodzeń charakteryzowano punktacją zero, żołądkom zawierającym tylko parę drobnych odchyleń od normalności przyznawano punktację 1, żołądki z umiarkowanymi uszkodzeniami charakteryzowano punktacją 2, a żołądkom z poważnymi rozlanymi przekrwieniami i/lub krwotocznościami przyznawano punktacją 3.
189 526
PAF (czynnik aktywujący płytki) oznacza endogenny fosfolipid, który obecnie przedstawia się jako najmocniejszy czynnik, powodujący wrzody żołądka. Jego endogenne uwalnianie może odgrywać rolę w rozwoju niektórych postaci wrzodów trawiennych [Rosam i in. (1986); Wallach i in., (1986)].
Wyniki przedstawiono w następującej tabeli 20.
Tabela 20
Wpływ hialuronianu cynkowego (M), hialuronianu sodowego i chlorku cynkowego na uszkodzenia żołądka, wywoływane czynnikiem aktywującym płytki (PAP)
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość uszkodzeń żołądka (mm ± S.E.M.) | Hamowanie (%) | |
| Grupa kontrolna | 32 | - | 2,2 ± 0,1 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 5 | 50 | 1,6 ±0,4 | 27,3 |
| 15 | 100 | 1,3 ±0,2’ | 40,9 | |
| Grupa hialuronianu sodowego | 5 | 100 | 2,6 ± 0,2a | 0 |
| Grupa chlorku cynkowego | 15 | 25 | 1,7 ± 0,2’b | 22,7 |
*p < 0 05 w porównaniu z grupą kontrolną ap < 0,05 w porównaniu z grupa hialuronianu cynkowego (M) 100 mg/kg bp < 0,05 w porównaniu z grupą hialuronianu sodowego
Zgodnie z tym, co napisano o przypadku modelu stresowego, w przypadku modelu wywoływanego przez PAF badano tylko hialuronian cynkowy (M). Hialuronian cynkowy (M) silnie zmniejszał działanie PAF powodujące wrzody, natomiast hialuronian sodowy nie wykazywał takich skutków Chlorek cycowy wykazywał pewne działanie ochronne przeciw PAF, było ono jednak znacznie słabsze, niż w przypadku asocjatu hialuronianu cynkowego (tabela 20).
5. Harnowame przewlekfych wrzodów żołąd ko, w;kaotywanych kwas em octowym
Wykorzystywano żeńskie osobniki szczurów rasy RG Wistar o wadze 1^^)-150 g. Przed zabiegami zwierzęta były pozbawione pokarmu przez 24 godziny, ale otrzymywały wodą do woli. Przewlekły wrzód żołądka wywoływano przez wstrzyknięcie każdemu zwierzęciu 0,025 cm3 20% (objętościowo) kwasu octowego do ścianki żołądka pod lekką narkozą eterową sposobem podobnym do opisanego przez Takagi i in. (1969). Doustne leczenie badanymi związkami rozpoczynano po upływie pięciu dni po tym zabiegu i kontynuowano w trybie podawania raz na dzień aż do czternastego dnia. Zwierzęta uśmiercano piętnastego dnia i rozcinano ich żołądki. Ciężkość owrzodzenia oceniano przez pomiary średnie wrzodów i obliczano dotknięte nimi powierzchnie. Skutek gojenia się wyrażano jako procentowe różnice między wartościami dla grup kontrolnych i badanych.
Kwas octowy podrażnia ścianki żołądka i powoduje powstawanie ściśle określonych wrzodów, które są bardzo podobne do wrzodów u człowieka, zarówno pod wzglądem ich kształtu, jak i ich obrazu mikroskopowego. Wyniki przedstawiono w następujących tabelach.
Tabela 21
Wpływ hialuronianu cynkowego (II) na przewlekły wrzód żołądka, wywołany kwasem octowym
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Powierzchnia owrzodzenia (mm2 ± S.E.M.) | Skutek gojenia się (%) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Grupa kontrolna | 27 | - | 8,9 ± 11,2 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (Π) | 10 | 0,01 | 6,2 + 1,0 | 30,3T |
189 526
Ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 10 | 0,10 | 5,8 ± 1,1 | 34,8’ | |
| 10 | 1,00 | 3,7 ±0,6’ | 58,4’ |
spowolnione gojenie się ’p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
Tabela 22
Wpływ hialuronianów cynkowych o różnych masach cząsteczkowych na przewlekły wrzód żołądka, wywołany kwasem octowym
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Powierzchnia owrzodzenia (mm2 ± S.E.M.) | Skutek gojenia się (%) | |
| Grupa kontrolna | 9 | - | 9,2 ± 1,6 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (I) | 10 | 1,0 | 10,0 ±2,3 | 8,841 |
| Grupa kontrolna | 27 | - | 8,9 ± 1.2 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (11) | 10 | 1,0 | 3,7 ± 0,6* | 58,4’ |
| Grupa kontrolna | 9 | - | 9,2 ± 1,6 | - |
| Grupa hialuronianu cynkowego (III) | 10 | 1,0 | 6,8 ±0,8 | 26,1’ |
*: spowolnione gojenie się T: przyspieszone gojenie się
T a b e 1 a 23
Wpływ sukralfatu na wrzód żołądka, wywołany kwasem octowym
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Powierzchnia owrzodzenia (mm2 ± S.E.M.) | Skutek gojenia się (%) | |
| Grupa kontrolna | 9 | - | 5,7 ± 1,2 | - |
| Grupa sukralfatu | 10 | 100 | 6,7 ± 1,5 | 18,01 |
| Grupa kontrolna | 10 | - | 9,2 ± 1,6 | |
| Grupa sukralfatu | 10 | 500 | 4,3 ± 1,3* | 53,0’ |
*: spowolnione gojenie się ’: przyspieszone gojenie się p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
Tabela 24
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na przewlekły wrzód żołądka, wywołany kwasem octowym
| · - - - | N | Dawka doustna (mg/kg) | - Powierzchnia owrzodzenia (mm2 ± S.E.M.) | Skutek gojenia się (%) |
| Grupa kontrolna | 10 | - | 12,9 ±2,5 | - |
| Grupa sukralfatu | 10 | OJ | 9,4 ± 2,3 | 27,7’ |
| Grupa sukralfatu | 9 | 1,0 | 7,6 ± 1,4 | 41,1’ |
ł: przyspieszone gojenie się
189 526
Hialuronian cynkowy (II) przyspieszał gojenie się przewlekłych wrzodów żołądka wywołanych przez kwas octowy (tabela 21). Znaczne zmiany (p < 0,005) zaobserwowano w przypadku dawki 1 mg/kg, ale znaczący skutek leczniczy zmierzono nawet przy dawce 0,01 mg/kg. Ani hialuronian cynkowy (I), ani hialuronian cynkowy (II) nie wykazywały żadnego wpływu na gojenie się przewlekłych wrzodów w dawkach 1,0 mg/kg (tabela 22).
Sukralfat jako związek odniesienia był również mniej skuteczny w przyspieszaniu gojenia się wrzodów żołądka niż hialuronian cynkowy (II), jak to wykazano w tabeli 23. Dawką sukralfatu należało podwyższyć do 500 mg/kg, aby osiągnąć 53%o podwyższenie skutku leczniczego.
Hialuronian cynkowy (M) również przyspieszał gojenie się wrzodów wywołanych kwasem octowym, ale skutek przyspieszania był mniej wyraźnie zaznaczony niż w przypadku hialuronianu cynkowego (II). Hialuronian cynkowy (M) również powoduje największe działanie przy dawce 1 mg/kg. Wynik ten potwierdza nasze wyżej omówione obserwacje, tj., że działania hialuronianów cynkowych o różnym pochodzeniu nie różnią się znacznie między sobą (tabela 24 i figura 1).
6. Hamowanie wrzodu jelit, wywoływanego indometacyną
Wykorzystywano żeńskie, nie pozbawiane pokarmu szczury rasy RG-Wistar o wadze 120-150 g. Wrzody jelit wywoływano przez doustne podawanie indometacyny w dawce 15 mg/kg. Badany związek podawano zwierzętom doustnie 3 razy w ciągu 48 godzin w równych odstępach czasu co 24 godziny. Pierwsze podanie badanego związku miało miejsce 60 minut przed pojedynczym podaniem indometacyny. Zwierzęta uśmiercano po upływie 72 godzin od pierwszego podania badanego związku. Zwierzęta kontrolne otrzymywały zaróbkę zamiast badanego związku, a pojęcie „szczury normalne” oznacza szczury nie pozbawiane pokarmu, którym nic nie podawano.
Usuwano małe odcinki jelit od odźwiemika do kątnicy, umieszczano w 0,9% (wagowo-objętościowo) roztworze chlorku sodowego w 37°C i łączono z rejestratorem BP (ciśnienia barometrycznego) jednym z ich końców przez polietylenowe kaniule. Po podwiązaniu obydwu końców preparatów podwyższano ciśnienie wewnątrz jelita aż do pojawienia się pęcherzyków powietrza w osłabionych miejscach ścianek jelit. Ciśnienie to wyrażano w mm Hg i oznaczano jako wytrzymałość na rozciąganie (TS). Wyniki przedstawiono w następującej tabeli 25.
Tabela 25
Wpływ hialuronianu cynkowego (II) na wrzody jelit, wywoływane indometacyną
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Wytrzymałość na rozciąganie ścianek jelit jako wskaźnik owrzodzenia (mm Hg ± S.E.M.) | |
| Szczury normalne | 7 | - | 227,1 ±7,6 |
| Grupa kontrolna | 18 | Zaróbka | 16,7 ±6,0 |
| Grupa hialuronianu cynkowego (II) | 7 | 3 x 1 | 27,9 ± 8,9 |
| 8 | 3 x 10 | 41,3 ± 10,9* | |
| 8 | 3 x 100 | 48,8 ± 11,3* |
p < 0,05 w porównaniu z grupa kontroiną
Z wyników doświadczalnych widać, że hialuronian cynkowy (II) wykazywał ochronne działanie dla ścianek jelit przed owrzodzeniem wywoływanym przez indometacynę. W przypadku dawek 10 mg/kg i 100 mg/kg wytrzymałość na rozciąganie ścianek jelit wzrastała prawie trzykrotnie w porównaniu z grupą kontrolną. Temu wzrostowi wytrzymałości na rozciąganie nie towarzyszyło jednak znaczne zmniejszenie owrzodzenia (tabela 25).
189 526
7. Hamowanie ruchliwości żołądkowo-jelitowej w próbie propulsji węgla drzewnego
Oprócz badań hialuronianu cynkowego w różnych modelach ostrych i przewlekłych zbadano, czy ta substancja mogłaby wywierać wpływ na ruchliwość żołądkowo-jelitową.
Doświadczenia wykonywano na żeńskich osobnikach szczurów rasy RG-Wistar o wadze 120-140 g, które pościły przez 24 godziny, ale otrzymywały wodę do woli. Doświadczalne postępowanie przeprowadzano sposobem podobnym do opisanego przez P. A. Janssena i A. J. Jageneau [J. Pharm. Pharmacol. 9, (1957)].
Badane związki podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg. Kontrolne zwierzęta otrzymywały roztwór fizjologiczny soli zamiast badanych związków. 30 minut później podawano doustnie 5% (wagowo-objątościowo) zawiesinę węgla drzewnego w objętości 0,5 cm3 dla każdego zwierzęcia. Po upływie 60 minut od podania węgla drzewnego zwierzęta te uśmiercano przez skręcenie kręgów szyjnych. Usuwano jelita od odźwiernika do kątnicy i mierzono ich długość na odcinku pokonanym przez mąkę z węgla drzewnego.
Ruchliwość wyrażano jako stosunek długości z zawiesiną węgla drzewnego do długości całego jelita. Wyniki przedstawiono w następujących tabelach.
Tabela 26
Wpływ hialuronianu cynkowego (I), (II) i (III) na ruchliwość żołądkowo-jelitową
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość jelita (mm ± S.E.M.) | Propulsja zawiesiny węgla drzewnego (mm ± S.E.M.) | Stosunek’’ | |
| Grupa kontrolna | 5 | - | 766 ± 2,0 | 604 ±3,1 | 0,79 ± 0,04 |
| Grupa hialuronianu cynkowego (I) | 5 | 100 | 916 ±3,4 | 718 ±5,6 | 0,79 ± 0,07 |
| Grupa hialuronianu cynkowego (Π) | 5 | 100 | 792 ± 2,7 | 610 ± 3,9 | 0,77 ± 0,04 |
| Grupa hiaiuronianu cynkowego (III) | 5 | 100 | 768 ± 3,8 | 68 ±2,5 | 0,89 ± 0,03’ |
*p < 0,05 w porównaniu z grupa kontrolna ** stosunek długości z zawiesina węgla drzewnego do długości całej części jelita
Tabela 27
Wpływ hialuronianu cynkowego (M) na ruchliwość żołądkowo-jelitową
| N | Dawka doustna (mg/kg) | Długość jelita (mm ± S.E.M.) | Propulsja zawiesiny węgla drzewnego (mm ± S.E.M.) | Stosunek” | |
| Grupa kontrolna | 6 | - | 782 ± 2,3 | 688 ±4,0 | 0,88 ± 0,03 |
| Grupa hialuronianu cynkowego (M) | 6 | 100 | 788 ±2,5 | 655 ± 3,9 | 0,83 ± 0,03 |
** stosunek długości z zawiesina węgla drzewnego do długości całej części jelita
Na podstawie wyników tych doświadczeń można zauważyć (tabele 26 i 27), że ani hialuronian cvnkowv (I) i (TT), ani hialuronian cvnkowv (M) nie wpływaja na ruchliwość jelitowa: brak zmian w działaniu dowodzi, że substancje te nie przywierają do błony śluzowej żołądka w sposób nieodwracalny, a z drugiej strony nie podrażniają one jelit czyniąc je nadmiernie ruchliwymi.
Porównując skuteczność działania hialuionianów cynkowych o różnych masach cząsteczkowych w niektórych próbach z wrzodami nieoczekiwanie odkryto, że istnieje określona zależność między ochronnym działaniem dla żołądka i masą cząsteczkową. Na podstawie poprzednich doświadczeń można zauważyć, że największa skuteczność działania wśród hialu18
189 526 ronianów cynkowych o różnych masach cząsteczkowych w zakresie od 700000 do 1200000 daltonów występuje dla masy cząsteczkowej, wynoszącej około 900000 daltonów. Dalszemu wzrostowi masy cząsteczkowej nie towarzyszy podwyższenie skuteczności działania. Naszym wnioskiem z tych obserwacji doświadczalnych jest to, że masa cząsteczkowa odgrywa wybitną role w uzyskiwaniu optymalnych skutków
Badania skuteczności działania przeciw bakteriom Helicobacter pylori
Doświadczenia te wykonywano z użyciem szczepów Helicobacter pylori, wyhodowanych z próbek biopsji żołądkowej chorych, cierpiących na różne rodzaje wrzodów. Jako substancje odniesienia stosowano 1% (wagowo) roztwory De-Nola (koloidalny zasadowy cytrynian bizmutowy). Stosowano pożywkę agarową uzupełnioną 10% krwi bydlęcej. Jako próby kontrolne stosowano płytki nie zawierające badanych substancji. Płytki z posiewem inkubowano w 37°C w atmosferze gazu, zawierającego 5% tlenu i 7-8% dwutlenku węgla, przez okres 3-5 dni.
Za najniższe stężenie hamujące (MIC) uznawano wartość najniższego stężenia substancji, całkowicie hamującego wzrost (rozmnażanie) bakterii dobrze rozmnażających się na płytkach kontrolnych. Wartości MIC dla asocjatu hialuronianu cynkowego oraz roztworów De-Nola, zmierzone dla badanych szczepów, przedstawiono w następującej tablicy.
| Oznakowanie szczepu | Hialuronian cynkowy MIC pg/cm3 | De-Nol MIC pg/cm3 |
| 822/96 | 500 | 500 |
Z danych powyższej tablicy widać, że działanie in vitro hialuronianu cynkowego przeciw Helicobacter pylori jest współmierne z działaniem roztworu De-Nola, stosowanego w lecznictwie. Fakt ten jest godny uwagi, gdyż roztwór De-Nola stanowi kompozycją zawierającą bizmut, dającą skutki uboczne nie bez znaczenia (problemy toksyczności; jej przyjmowanie jest nieprzyjemne dla pacjentów), podczas gdy takich skutków ubocznych nie należy oczekiwać przy stosowaniu asocjatu hialuronianu cynkowego.
Wnioski
Niniejsze badania dowodzą, że hialuroniany cynkowe o różnych masach cząsteczkowych wykazują znaczne działanie ochronne dla żołądka. Ich działanie przeciwwrzodowe badano na kilku modelach ostrych i przewlekłych wrzodów żołądka i w większości przypadków porównywano z powszechnie znanym lekiem ochronnym dla żołądka, jakim jest sukralfat.
Wyniki ich potwierdzają, że wszystkie rodzaje hialuronianów cynkowych są potencjalnymi środkami cytoochronnymi, ponieważ chronią one błonę śluzową żołądka przed uszkadzającym działaniem zakwaszonego etanolu. Z wyników tych można wywnioskować, że hialuroniany cynkowe o masie cząsteczkowej od 700000 do 1200000 daltonów są skutecznymi środkami cytoochronnymi niezależnie od jakości surowca („purum” albo „purissimum”), użytego do ich wytworzenia. Największa skuteczność działania występuje w przypadku masy cząsteczkowej wynoszącej 900000 daltonów.
Przy wydłużaniu czasu wyprzedzającego leczenia działanie cytoochronne maleje jedynie w niewielkim stopniu, co wskazuje na przedłużone działanie, któremu nie towarzyszą niepożądane, nieodwracalne zmiany. Nasze doświadczenia zmierzające do wyjaśnienia mechanizmu działania, które przeprowadzono tylko z użyciem hialuronianu cynkowego o czystości „purum” na podstawie tego co powiedziano wyżej potwierdziły chyba, że hialuronian cynkowy wywiera swoje działanie ochronne dla żołądka mechanizmem, który nie jest charakterystyczny zarówno ani dla chlorku cynkowego, ani dla nialuronianu sodowego. Celem ich było wyjaśnienie tego mechanizmu przez zbadanie roli endogennego NO. Doświadczenia te wykazały, że NO prawdopodobnie odgrywa rolę w rozwoju cytoochronnego działania hialuronianu cynkowego. Jest to ważne, ponieważ ostatnio coraz większą uwagę poświęca się zależnościom między rozwojem ochrony żołądka i endogennym NO. Według niektórych opinii (Konturek i in., 1994) NO, który biologicznie syntetyzuje się z L-argininy (Moncada i in., 1991) jest wmieszany w działania ochronne żołądka różnych leków przeciwwrzodowych, np. związków zobojętniających kwas, które zawierają glin. Wykazano ponadto, że endogenny NO od189 526 grywa rolę regulatora w przepływie krwi śluzówkowej żołądka (Lippe i in., 1992) oraz w reaktywności komórek tucznych (Salvemini i in., 1994).
Powyższe doświadczenia dowodzą również, iż stopień działania ochronnego dla żołądka hialuronianów cynkowych przewyższa ponadto - o rząd wielkości - działanie sukralfatu, który jest reprezentatywnym lekiem przeciwwrzodowym.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) powodują uszkodzenia żołądka lub w ostrzejszych przypadkach wrzody żołądka, co wynika z ich bezpośredniego uszkadzania błony śluzowej żołądka, miejscowych podrażnień oraz ich pośredniego działania, wynikającego z układowego hamowania syntezy prostaglandyn. Hialuronian cynkowy (I), (II), (III) i (M) okazuje się również środkiem skutecznie działającym przeciw uszkodzeniom żołądka wywoływanym indometacyną. Porównując skuteczność działania hialuronianu cynkowego (II) i hialuronianu cynkowego (M) można wywnioskować, że ich wartości ED50 są prawie takie same (odpowiednio 5,8 mg/kg i 6,2 mg/kg), co wraz z obserwacjami z prób nad uszkodzeniami żołądka wywoływanymi zakwaszonym etanolem sugeruje, że hialuroniany cynkowe niezależnie od surowca, z którego zostały wytworzone („purum” lub „purissimum”) wykazują takie same działania ochronne dla żołądka.
Wyniki prób z indometacyną także podtrzymują punkt widzenia, że hialuronian cynkowy stanowi więcej niż tylko prostą fizykochemiczną barierę między światłem przewodu żołądka i błoną śluzową żołądka, ponieważ jego działanie pojawia się nie tylko po doustnym podaniu (patrz próby z zakwaszonym alkoholem), ale również po dodaniu podskórnym.
Można dalej wywnioskować, że hialuroniany cynkowe ochraniają błonę śluzową żołądka przed uszkadzającym działaniem indometacyny. To ochronne działanie hialuronianów cynkowych przewyższa ponadto również działanie sukralfatu.
Wyniki badań na modelu stresowym dostarczają dalsze dowody na działanie ochronne żołądka hialuronianu cynkowego. Doświadczenia te są bardzo ważne, gdyż jednym z głównych powodów owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem może być nadmiar histaminy uwalnianej z komórek tucznych i nie można wykluczyć, że znaczne działanie ochronne dla żołądka hialuronianu cynkowego przed uszkodzeniami wywoływanymi stresami prawdopodobnie jest związane z jego hipotetycznym działaniem stabilizującym komórki tuczne.
Wyniki uszkodzeń żołądka wywołanych przez PAF, dalej podtrzymują obserwacje poczynione na ostrych modelach, że hialuronian cynkowy wykazuje niezwykłe działanie ochronne dla żołądka, ponieważ hialuronian cynkowy ochraniał błonę śluzową żołądka przed uszkadzającym działaniem PAF. Ponadto wyniki tych badań dostarczyły dalszych dowodów, że hialuronian cynkowy nie tylko stanowi fizykochemiczną barierę nad błoną śluzową żołądka w celu jej ochrony przed uszkadzającym działaniem miejscowo działających chemikalii, ale również aktywuje ochronne mechanizmy błony śluzowej żołądka.
Najważniejszym wynikiem, uzyskanym na modelu przewlekłego wrzodu wywołanego kwasem octowym jest udowodnienie spostrzeżenia, że w odróżnieniu np. od blokerów H2 hialuronian cynkowy wykazuje działanie nie tylko w modelach ostrych, ale także w modelach wrzodu przewlekłego. Na podstawie tych wyników można przyjąć, że hialuronian cynkowy pobudza reepitelializację i w ten sposób wzmaga gojenie się wrzodów.
Na podstawie wyników dla powyższego modelu można również zauważyć, że w kwestii skuteczności działania występują znaczne różnice między hialuronianami cynkowymi o różnych masach cząsteczkowych. Hialuronian cynkowy o masie cząsteczkowej wynoszącej 900000 daltonów udowodnił, że jest bardziej skuteczny niż hialuroniany cynkowe o wyższej i niższej masie cząsteczkowej, co jest faktem dowodzącym zależności między masą cząsteczkową i skutecznością działania.
Wyniki doświadczeń na modelu wrzodów jelitowych wywoływanych indometacyną wskazują, że hialuronian, oprócz jego znakomitych skutków działania ochronnego dla żołądka, przejawia również działanie ochronne dla jelit, natomiast sukralfat jest całkowicie nieskuteczny w tej próbie. Występowanie takiego działania dodatkowo wzmacnia nasz pogląd, że hialuronian cynkowy jest czymś więcej niż tylko fizykochemiczną barierą między błoną śluzową i światłem przewodu jelitowego.
189 526
Oprócz badań skuteczności działania hialuronianów cynkowych w różnych modelach żołądkowych, ostrych i przewlekłych, naszym celem było zbadanie, czy wykazują one jakieś niepożądane skutki uboczne, czy też nie. Zbadano więc ruchliwość jelitową..
Z wyników doświadczalnych jest oczywiste, że hialuronian cynkowy nie zmienia ruchliwości jelitowej. Ta właściwość wraz ze wzrostem wartości ED50 w modelu wrzodu żołądka wywoływanego zakwaszonym etanolem po wydłużeniu czasu wyprzedzającego leczenia sugerują, że hialuronian cynkowy nie przywiera do błony śluzowej żołądka nieodwracalnie, a z drugiej strony nie podrażania jelita czyniąc je nadczynnym.
Podsumowanie
Na podstawie omówionych i objaśnionych wyżej wyników można udowodnić, że hialuronian cynkowy można uznać za silny środek ochronny dla żołądka, a jego skuteczność działania przewyższa skuteczność działania sukralfatu, zwykle stosowanego w leczeniu wrzodów trawiennych.
Na podstawie badań in vitro okazuje się, że hialuronian cynkowy hamuje wzrost Helicobacter pylori. Można wnioskować, że hialuronian cynkowy może być użyteczny również w leczeniu wrzodów, wywołanych przez Helicobacter pylori.
Dzięki działaniu ochronnemu dla żołądka i równoczesnemu działaniu przeciw Helicobacter pylori hialuronian cynkowy może być użyteczny w charakterze uzupełniającej terapii w leczeniu wrzodów wywołanych przez Helicobacter pylori albo w profilaktycznym leczeniu przeciw ponownemu zakażeniu. W przypadku jego stosowania można ewentualnie zmniejszyć ilości antybiotyków, używanych w leczeniu Helicobacter pylori; można też zastąpić nim obecnie używane środki przeciw Helicobacter pylori, które wywołują szereg skutków ubocznych.
Hialuronian cynkowy można przekształcać w farmaceutyczne kompozycje przez zmieszanie z nietoksycznymi, obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami i/lub innymi środkami pomocniczymi, które powszechnie stosuje się w leczeniu do podawania dojelitowego. Korzystnymi nośnikami są: woda, żelatyna, laktoza, skrobia, pektyna, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, talk, oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej z oliwek itp. Ten czynny składnik można wprowadzać do dowolnych powszechnie stosowanych doustnych kompozycji farmaceutycznych, wytwarzanych z proszku wytwarzanego w znany sposób, takich jak tabletki, granulki, kapsułki, roztwory itp. Ten czynny związek można korzystnie podawać w postaci stężonych roztworów wodnych, które można wytwarzać tak, jak to opisano w przykładach I i IV. Zaletą kompozycji w postaci wodnych roztworów jest to, że nie wymagają one czasu na rozpuszczenie czynnej substancji w soku żołądkowym, kompozycje te można wytwarzać bez dodatków, a dzienne dawki można dobierać dowolnie i dokładnie.
Kompozycje te można wytwarzać w znany sposób zwykle stosowanymi technikami farmaceutycznymi, a w razie potrzeby można je poddawać innym powszechnie stosowanym operacjom, np. sterylizacji.
Następujące przykłady ilustrują kompozycje według niniejszego wynalazku oraz ich wytwarzanie bez ograniczenia naszych zastrzeżeń do tych przykładów.
Przykład II
Tabletki ważące 200 mg z zawartością 10 mg czynnego składnika
Hialuronian cynkowy 10 mg
Laktoza bezwodna 11)6 mg
Wstępnie żelowana skrobia (Lycatos PGS) 6 mg
Skrobia kukurydziana (Amylum maydis) 40 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102) 30 mg
Aerosol 2001 mg
Talk 6 mg
Stearynian magnezowy 1 mg
Po zwykłym zgranulowaniu na mokro czynnego składnika i dodatków mieszaninę tę prasuje się w tabletki o masie 200 mg.
Przykład III
Farmaceutyczna kompozycja o masie 200 mg, zawierająca 10 mg czynnego składnika, wytworzona w postaci granulek do stosowania w torebkach, fiolkach lub kapsułkach.
189 526
Hialuronian cynkowy 10 mg
Laktoza 95 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 95 mg
Z czynnego składnika i dodatków wytwarza się granulki w znany sposób, np. w wirującym urządzeniu do granulowania. Granulki te umieszcza się w torebkach, fiolkach lub kapsułkach.
Przykład IV
Farmaceutyczna kompozycja w postaci 100 cm3 wodnego roztworu, zawierającego 1,0 g czynnego składnika.
Hialuronian cynkowy 1, 0 g
Woda destylowana ile trzeba do 100 cm
189 526
Hialuronian Zn (II) Hialuronian Zn (M) Sukralfat
en
Ok ε
(%) Jis BjuafoS jpjnąs
(%) 5js niuafoS >f3jnąs
os ^4 ok ε
<0
Q (%) 5is BiuafoS ąajnąs g
fi
NI s
fi .2 a
o ł-l
J3 g
•s a
fi
NJ fi fi fi • CM fi o
u,
J3 g
£ a, *
rs fi
-ii fi •N fi
N
U.
* >>
© £
4)
N ła
S, fi fi tS
Μ-» fi ςΛ ε
ί· o
*->
u o
s
4) (Λ fi *
>.
fi
Jfi ź
£ eh
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu, znamienna tym, że jako czynny składnik zawiera asocjat (kompleks) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 w mieszaninie z nośnikami i/lub innymi dodatkami, zwykle stosowanymi w farmaceutycznych kompozycjach.
- 2. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera hialuronian cynkowy o masie cząsteczkowej 900000.
- 3. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu, znamienny tym, że stosuje się asocjat (kompleks) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 jako składnik czynny, który miesza się z nośnikami i/łub innymi dodatkami, zwykle stosowanymi w kompozycjach farmaceutycznych i przekształca się tę mieszaninę w postać do stosowania doustnego.
- 4. Zastosowanie asocjatu (kompleksu) hialuronianu cynkowego o masie cząsteczkowej w granicach od 500000 do 1200000 do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do stosowania doustnego przeciw wrzodowi trawiennemu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| PCT/HU1998/000044 WO1998048815A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336482A1 PL336482A1 (en) | 2000-06-19 |
| PL189526B1 true PL189526B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336482A PL189526B1 (pl) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnegoprzeciw wrzodowi trawiennemu, sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji oraz zastosowanie asocjatu hialuronianu cynkowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656921B1 (pl) |
| EP (1) | EP1017403B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001522361A (pl) |
| KR (1) | KR100572190B1 (pl) |
| CN (1) | CN1126548C (pl) |
| AT (1) | ATE320814T1 (pl) |
| BG (1) | BG64458B1 (pl) |
| BR (1) | BR9809354A (pl) |
| CA (1) | CA2286756C (pl) |
| CZ (1) | CZ297317B6 (pl) |
| DE (1) | DE69833937T2 (pl) |
| DK (1) | DK1017403T3 (pl) |
| EA (1) | EA002134B1 (pl) |
| EE (1) | EE04953B1 (pl) |
| ES (1) | ES2259813T3 (pl) |
| HK (1) | HK1025250A1 (pl) |
| HU (1) | HU225991B1 (pl) |
| IL (1) | IL132214A0 (pl) |
| NO (1) | NO328313B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ500978A (pl) |
| PL (1) | PL189526B1 (pl) |
| PT (1) | PT1017403E (pl) |
| SK (1) | SK284864B6 (pl) |
| TW (1) | TW501927B (pl) |
| UA (1) | UA62964C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998048815A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA983626B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| WO2007030733A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Wms Gaming Inc. | Wagering game system with community gaming system |
| CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
| ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
| US20150209384A1 (en) * | 2012-03-01 | 2015-07-30 | Kewpie Corporation | Oral preparation for promoting expression of tgf-beta, oral preparation for inhibiting production of pain-mediating substance, and oral preparation for preventing edema |
| US20160287627A1 (en) * | 2013-11-22 | 2016-10-06 | Kewpie Corporation | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same |
| CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
| CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| EP0259485A4 (en) * | 1986-03-14 | 1988-07-29 | Bio Technology General Corp | HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT. |
| US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
| HU203372B (en) | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| JPH0648950A (ja) | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189526B1 (pl) | Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnegoprzeciw wrzodowi trawiennemu, sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji oraz zastosowanie asocjatu hialuronianu cynkowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji | |
| US5023245A (en) | Improved niacin formulation | |
| EP0645143B1 (en) | Antiulcer agent and adhesion inhibitor for Helicobacter pylori | |
| US11690867B2 (en) | Liquid composition for use in the treatment of gastroesophageal reflux | |
| EP1488812A1 (en) | Liquid matrix undergoing phase transfer in vivo and liquid oral preparations | |
| EP3773615B1 (en) | Liquid composition for use in the treatment of the mucosa of the oro-pharyngo-laryngo-esophageal tract | |
| CA2175282A1 (en) | Use of forms of hyaluronic acid (ha) for the treatment of cancer | |
| US9241953B2 (en) | Glycosaminoglycan oral use and compositions | |
| JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
| AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| WO2008038423A1 (fr) | Composition antiphlogistique et analgésique pour une utilisation orale | |
| MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| US20160287627A1 (en) | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same | |
| WO2016107894A1 (en) | Composition for joint and cartilage disorders comprising flurbiprofen, glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, hyaluronic acid and methylsulfonylmethane | |
| KR20080050760A (ko) | 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| MXPA01002469A (en) | Lipstatin derivative-soluble fiber tablets |