JP2001522361A - 消化性潰瘍に対するヒアルロン酸亜鉛の利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は消化性潰瘍に対する医薬組成物及びその調製のための方法に関する。本発明の医薬組成物は活性成分としてのヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）を医薬産業において汎用されている担体及び／又はその他の添加剤との混合において含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】 消化性潰瘍に対するヒアルロン酸亜鉛の利用 本発明はヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）を含む消化性潰瘍に対する活性を 有する医薬組成物及びその調製方法に関する。 本発明は更にヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）、即ちヒアルロン酸亜鉛の消 化性潰瘍に対する活性を有する医薬組成物の調製のための利用、並びに消化性潰 瘍の処置及び予防のための方法に関する。本発明は更に消化性潰瘍の治癒の後の 再感染の防止のためのヒアルロン酸亜鉛の利用に関する。 そのナトリウム塩の形態で通常存在するヒアルロン酸として知られる巨大分子 は50年以上も前から知られている化合物である。Meyerら〔J．Biol．Chem．107 ，629(1934)〕により最初にヒアルロン酸は交互となったβ１−３グルクロン酸 及びβ１−４グルコサミン成分を含む高度に粘性なグルコサミングリカンであり 、その分子量は50,000から数百万の間にあると発表されている。ヒアルロン酸は 全ての哺乳類の接続組織の中に見い出されている；それは皮膚、眼の硝子体、滑 液、臍帯及び軟骨組織の中で高レベルで見い出せる。 ここ数年まで、治療、主としてヒアルロン酸は眼医学、皮膚学、外科、関節治 療、及び化粧品においてナトリウム塩として利用されてきた。アルカリ、アルカ リ土類、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム及び置換化アンモニウムイ オンにより形成されたヒアルロン酸の塩は薬剤の吸収を促進するための担体を担 うことができうる（ベルギー国特許明細書第904,547号参照のこと）。ヒアルロ ン酸の重金属塩のうち銀塩が殺真菌剤として利用されている；一方、金塩はリウ マチ様関節塩の処置のために有用である（特許明細書 WO 87／05517参照のこと）。しかしながら、銀及び金化合物の著しく有害な作 用、即ち、免疫系、造血幹器官及び神経系に対するその作用が知られている〔M ．Shinogi，S．Maeizumi：「Effect of preinduction of metallothionein on t issue distribution of siIver and hepatic lipid peroxidation」Biol．Pharm ．Bull．（Japan）Apr．1993 16(4)，p．372-374；C．Massonら：Rev．Med．Int erne（France）May-June 1992，13（3）p.225-232(1992)〕。 脱プロトン化ヒアルロン酸と周期表の第４周期の３ｄ金属イオンとの会合体（ 錯体）、例えば下腿潰瘍、褥瘡等に対して著しい治癒効果を有するヒアルロン酸 亜鉛及びコバルトがハンガリー国特許明細書第203,372号において、外適用途に よる確証と共に論じられている。 今回、ヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）、即ち、ヒアルロン酸亜鉛がヘリコ バクター・ピロリ(Helicobacter pylori)誘導型潰瘍等の消化性潰瘍の予防及び 処置において利用できるほどに有意義な胃保護活性を有することが見い出された 。 消化性潰瘍病は文明国民の大部分が関与する複雑且つ外因性の病気である。こ の病気の正確な病因に関する多くの問題が返答待ちの状態にある。ここ５年の間 にヘリコバクター・ピロリの「再発見」に基づき新しいアプローチが出現してい る。一般にヒトの消化性潰瘍病の発症はヘリコバクター・ピロリの感染に関わっ ているものと受け入れられているが、他方、Ｈ．ピロリは消化性潰瘍の全ての原 因を司るものではないであろう。今まで消化性潰瘍治療は本質的に変わっていな い：未だにＨ₂ブロッカー及びプロトンポンプインヒビターが治療的装備の最も 重要な必需品であり、一方でＨ．ピロリ細菌を殺すために考えられる治療方法が 論文を支配している。更に、非ステロイド系抗炎症薬により生ずる胃−十二指腸 の処置が注目 の的となっている。 何らかの態様で発症した消化性潰瘍は、潰瘍の発症を誘導する攻撃的な因子と 潰瘍の誘導に対して胃を守る防御的な因子との間での健康状態下で存在する均衡 の転覆を特徴としうる。かくして、各ケースにおいて潰瘍は攻撃的な因子が所定 の限界を超えるとき及び／又は防御性因子が弱くなりはじめるときに発症する。 防御性因子には胃粘膜の抵抗力、胃粘膜の十分な血液供給及び粘膜形成等が挙げ られる〔H．Shay：Etiology of peptic ulcer，Am．J．Dig．Dis．6，29-49(196 1)〕。攻撃的因子のうち、主たるものは塩酸及びペプシンの分泌並びに双方の物 質のいずれかの分泌を刺激する因子である。酸の分泌は病理的な迷走神経刺激又 は増加したガストリン生成、自己免疫機構、そして時折りホルモン作用によって も高まりうる。更に、攻撃的因子と防御性因子との間での均衡は、全身に影響を 及ぼす負傷によっても乱されうる。かくして、消化性潰瘍は多因的な病気である 。潰瘍治療に利用される薬剤は攻撃的因子の機能を低下及び／又は防御性因子の 機能を向上させることを目的とする。この数年まで、薬学研究者は攻撃的因子の 効果を弱めることを狙いとしており、それ故一次標的は酸−ペプシン活性を緩和 することにあった。潰瘍の処置に利用される薬剤は当初酸の中和（制酸、例えば 炭酸水素ナトリウム又は水酸化アルミニウム）又はその分泌の阻止（Ｈ₂ブロッ カー、例えばシメチジン、ファモチジン、プロトンポンプインヒビター、例えば オメプラゾール）を標的としていた；最近になってようやく、ヘリコバクター・ ピロリを殺すために有用な単独療法の開発よりも防御性因子の機能を高めるよう な薬剤の探索がより重要になりはじめた。 しかしながら、防御性因子を強化する化合物は限られた数しかなく、そしてそ れらは多少の副作用を示す。かかる化合物はコロイド 状ビスマススブシトレート（CBS，DeNol）、スクラルフェート及びミソプロスト ールである。CBSは毒素学の問題の原因となるビスマスを含む。スクラルフェー トはいくつかの有害な作用、例えば吐気、嘔吐、アルミニウム中毒症等を及ぼす 硫酸化スクロースの塩基性アルミニウム塩であり、そして合成プロスタグランジ ン類似体であるミソプロストールは増強した腸内活性又は吐気を誘導する。 以上からわかるように、酸分泌の増大の伴わない潰瘍を処置するために有効且 つ安全な薬剤についての更なるニーズがある。かかる組成物は、目標が粘膜保護 機構の強化を介するインドメタシン、アスピリンの如き非ステロイド系抗炎症薬 の胃刺激傷害効果から胃の損傷を守ることにある場合に有効に採用できうる。NS AID(非ステロイド系抗炎症薬)消費に基づく消化性潰瘍を有する患者の数は、今 日最も幅広く利用されている医薬品のグループを構成する非ステロイド系抗炎症 薬が毎日何千万錠以上消費されていることを示すデーターを考慮すると、将来に おいて更に増大しうるであろう。 防御機構の補強はヘリコバクター・ピロリ感染症により生ずる潰瘍にとっても 重要であり得、なぜなら細菌は胃粘膜に損傷を及ぼし、且つ酸及びペプシンが胃 の上皮細胞に向う自由路を供する多数の毒素及び酵素（ウレアーゼ、プロテアー ゼ、カタラーゼ、リパーゼ）を生成するからである。 上記の需要を満たすため、我々の狙いはヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）で あるヒアルロン酸亜鉛の推定胃保護活性を調べることによる消化性潰瘍の処置を 焦点とした。我々の実験結果に従うと、ヒアルロン酸亜鉛は著しい胃保護作用を 示し、そして上記の作用分野、即ち、消化性潰瘍形成の予防及び／又は発症した 潰瘍の処置のそれぞれにおいて極めて有用であるようである。 かくして、本発明は抗消化性潰瘍効果を有する医薬組成物であっ て、ヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）、即ちヒアルロン酸亜鉛を活性成分とし て含む組成物、並びに当該ヒアルロン酸亜鉛活性成分（公知の方法で調製）を治 療学的に有用な担体及び／又は添加剤と混合し、そしてその混合物を医薬組成物 にすることによるその組成物の製造のための方法に関する。 本発明は更に消化性潰瘍に対する活性を有する医薬組成物の調製のためのヒア ルロン酸の亜鉛会合体（錯体）の利用、並びに消化性潰瘍の処置及び予防のため の方法に関する。 論文に公知の構造的に類似する胃保護化合物がある。酸性多糖類及びそれに属 するムコ多糖類の亜鉛塩の抗胃潰瘍効果は特許公開公報第６−48950号に記載さ れており、それは酸性多糖類としての海洋起源のアルガー誘導寒天アガロペクチ ン、カラギーナン、アルギン酸；ムコ多糖類としてのヒアルロン酸、ヘパリン、 コンドロイチン硫酸；並びにその他の化合物、例えば硫酸デキストラン、カルボ キシメチルセルロース等及び植物起源のペクチン酸のリストを挙げている。しか しながら、この出願に従うと、酸性多糖類の分子量は約数千、好ましくは約２万 である。ヒアルロン酸の亜鉛塩及びその薬理活性はその実施例において全く公開 されていない。 米国特許明細書第5,514,660号はオリゴ糖型活性成分を含む医薬組成物の抗潰 瘍作用を、ヘリコバクター・ピロリ誘導型潰瘍に対する当該化合物の作用につい ての研究例と一緒に発表している。ヒアルロン酸もその亜鉛会合体もその明細書 に含まれておらず、そして創傷治癒作用は記載されていない。 ヒアルロン酸亜鉛の胃保護効果は様々な薬理学的研究により確認した。ハンガ リー国特許明細書第203,372号に従うヒアルロン酸亜鉛溶液がその実験のために 利用されている。ヒアルロン酸ナトリウム、及びヒアルロン酸亜鉛の製造の元と なる化合物塩化亜鉛も調べ ている。 ヒアルロン酸亜鉛の胃保護効果を証明するため、その分子量の変化及び様々な 純度を品質によりその効果がどのようにして変わるかを薬理実験において更に調 べた。この目的のため、最高の純度（「純粋」）を有する750,000、900,000及び 1,200,000の分子量を有するヒアルロン酸亜鉛（Ｉ）、ヒアルロン酸亜鉛（II） 及びヒアルロン酸亜鉛（III）の溶液それぞれをこの実験に用いた。ヒアルロン 酸亜鉛（Ｍ）は低級品材料から調製した「やや純粋(purum)」な品質のものとし た。我々の最後の狙いはヒアルロン酸亜鉛と最も幅広く利用されている胃保護剤 、スクラルフェートとの間比較を行うことにあった。 当業者にとって、非常に幅広い限界の間にある様々な重合度及び分子量を有す る分子の混合物では、それらの正確な分子量の値を特性決定できないことが明ら かである。ヒアルロン酸亜鉛の場合、その他のヒアルロン酸化合物と同様に、「 分子量」は所定の分子量測定方法により測定した様々な重合度を有する分子の混 合物により示される分子量の平均値を意味する。 様々な分子量のヒアルロン酸亜鉛会合体を薬理実験のために水性溶液の中に1. 0％となるように溶かした。以下の実施例は1.0％のヒアルロン酸亜鉛の溶液の調 製手順を述べる。何らかのことわりのない限り、パーセンテージは重量／容量％ 値を意味する。 実施例１ 1.0％のヒアルロン酸亜鉛溶液の調製 ヒアルロン酸ナトリウム(1.0ｇ)を30mlの水に定常撹拌しながら膨潤させ、18. 75mlの0.1モルの塩化亜鉛溶液を加えた後、蒸留水で100mlにまで満たした。 我々の薬理試験に採用した様々な分子量及び純度を有するヒアル ロン酸亜鉛の溶液の調製のために用いたヒアルロン酸ナトリウムの特徴を以下の 表にまとめる。 調査のため、様々な分子量及び純度を有するヒアルロン酸亜鉛を含む採用する 用量の溶液、並びにヒアルロン酸ナトリウム及び塩化亜鉛溶液を蒸留水で希釈し 、そして10ml／kg体重の容量で投与した。対照物質として利用したスクラルフェ ート並びにインドメタシン及び粉末チャーコールの用量を１〜２滴のTween 80に 懸濁し、そして生理食塩水(0.9重量／容量％の塩化ナトリウム)で５ml／kg体重 へと希釈した。利用する用量のＮ−エチルマレイミド及びＮ^G−ニトロ−Ｌ−ア ルギニンメチルエステル（Ｌ−NAME）を５ml／kg体重の容量へと希釈した。血小 板活性化因子(PAF)を0.9重量／容量％の塩化ナトリウム溶液により調製した0.25 重量／容量％の牛血清アルブミンに溶かした。利用した物質の起源は以下の通り である。 ヒアルロン酸亜鉛(Ｉ)，(II)，(III)及び（Ｍ）並びにヒアルロン酸ナトリウ ム（Gedeon Richter）；塩化亜鉛(Merck)；スクラルフェート(Ulcerlmin^RChugai )；エステル(Sigma)；Ｌ−アルギニ ン(フリーベース)(Sigma)；Ｄ−アルギニン(フリーベース)(Sigma)；牛血清アル ブミン(Sigma)；チャーコール(Sigma)。 ヒアルロン酸亜鉛会合体の薬理活性を下記の方法を利用することにより調べた 。 １．酸性化エタノール誘導型胃損傷の阻害 体重120〜150ｇの雌RG−Wistarラットを利用した。実験前に動物を24時間絶食 させたが、水は自由に与えた。 実験はA．Robert〔Gastroenterology 77，7661(1979)〕に記載と類似の技術に 従って実施した。 酸性化エタノール（50mlの無水エタノールと1mlの濃HCLとの混合物）を強い刺 激因子として利用した。酸性化エタノールの用量は胃内投与で0.5ml／100ｇ体重 とした。試験化合物を酸性化エタノール負荷の30分前に経口投与した。試験化合 物の作用期間を調べている間、酸性化エタノール効果により誘導される刺激作用 の60又は120分前に試験物質を投与した。酸性化エタノール処置の１時間後にラ ットを頸部切断により殺した。胃を取り出し、そして大弯に沿って開き、そして 軽く洗浄した。縦方向の出血損傷を長さにより検定した。 ED₅₀値は潰瘍指数の50％低下を及ぼす用量として定義した。 試験すべき化合物の作用機構を調べるため、酸性化エタノール誘導型胃損傷の 発症における内因性NOの関与もＬ−Ｎ^G−ニトロアルギニンメチルエステル（Ｌ −NAME）の腹腔内投与により調べた。25mg／kgの用量でＬ−NAMEを試験化合物の 15分前に注射した。次の実験において、試験化合物（p.o.）、Ｌ−NAME(25mg／k gi.p.)、Ｌ−アルギニン(400mg／kgi.v.)を酸性化エタノールの経口投与の30，4 5又は60分前に投与した。 その結果を以下の表にまとめる。表の中に示すコントロールグル ープはヒアルロン酸亜鉛の代わりにビヒクル（蒸留水）のみを与えた。 表１，２，３及び４に示す結果から様々な分子量及び純度を有するヒアルロン 酸亜鉛は有意な胃保護効果を有することがわかる：経口投与後、それらは酸性化 エタノール誘導型胃損傷の形成を用量依存式に阻害する。様々なヒアルロン酸亜 鉛のED₅₀値は下記の通りであった：ヒアルロン酸亜鉛（Ｉ）：15.9mg／kg；ヒア ルロン酸亜鉛（II）：11.1mg／kg；ヒアルロン酸亜鉛（III）：33.2mg／kg；及 びヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）：10.4mg／kg。ヒアルロン酸亜鉛会合体(Ｉ)，(II)， (III)及び（Ｍ）とは対照的に、100mg／kgの経口用量で付与したヒアルロン酸ナ トリウムは酸性化エタノール誘導型胃損傷に対してわずか36％の保護作用しか発 揮しなかった（表５）。塩化亜鉛についてのED₅₀値は経口投与を経て4.5mg／kg であった（表６）。対照化合物として用いた公知の細胞保護剤スクラルフェート は試験したヒアルロン酸亜鉛が示すのよりも弱い活性(112mg／kgのED₅₀値)を示 した（表７）。 ヒアルロン酸亜鉛会合体（Ｍ）について効果の時間を調べた。予備処置時間を 延長するとED₅₀値は上昇した（表８及び９）。その結果から、ヒアルロン酸亜鉛 （Ｍ）は胃粘膜に対して不可逆的に結合しないことがわかる。 ヒアルロン酸亜鉛と内因性NOとの細胞保護効果の間の関係を生合成酸化窒素（ II）のインヒビター、即ちＮ^G−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−N AME）を利用して調べた。ヒアルロン酸亜鉛（II）及びヒアルロン酸亜鉛（Ｍ） が酸性化エタノール試験において同じ活性を示すことを考えると、後者はこの実 験の対照にす ぎないものであった。 我々の結果から（表10）、Ｌ−NAMEによる予備処置がヒアルロン酸亜鉛（Ｍ） の胃保護活性を著しく低下させることが明らかである。これはＬ−アルギニンに よる予備処置により中止されるが、Ｄ−アルギニンによる予備処置によっては消 失しない。他方、塩化亜鉛の保護効果はこの試験においてＬ−NAMEによる予備処 置により左右されなかった（表11）。ヒアルロン酸ナトリウムはＬ−NAMEに対し ては試験しておらず、なぜならこの物質の胃保護作用は緩やかであり（表５）、 その結果が正確に評価できなかったからである。ヒアルロン酸亜鉛の保護効果が Ｌ−NAMEにより著しく低下せず、一方塩化亜鉛のそれは影響されない現象は、NO がヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）の細胞保護効果の展開において機能しうることを証明 するようである。 ２．インドメタシン誘導型胃損傷の阻害 体重120〜150ｇの雌RG Wistarラットを利用した。実験の前に動物を24時間絶 食させたが、水は自由に与えた。試験化合物を経口付与し、30分後動物をインド メタシンにより40mg／kgの用量で皮下処置した。刺激性インドメタシン投与の４ 時間後に動物を頸部切断により殺した。胃を取り出し、大弯に沿って開き、そし て出血損傷を胃腺上で数えた。ED₅₀値はインドメタシンの損傷効果から胃を50％ 保護する用量を表わす。 その結果を下記の表に示す。表の中に示すコントロールグループにはヒアルロ ン酸亜鉛の代わりにビヒクル（蒸留水）のみ与えた。 この結果から、ヒアルロン酸亜鉛(Ｉ)，(II)，(III)及び（Ｍ）はインドメタ シン誘導型胃損傷に対して有効であることがわかる（表12，13，14及び15）。ま た、ヒアルロン酸亜鉛はインドメタシン誘導型胃損傷の発症を用量依存式に阻害 することが明らかである。経口投与後のそのED₅₀値はそれぞれ2.8mg／kg、5.8mg ／kg、10.2mg／kg及び6.2mg／kgであった（表12，13，14及び15）。 表16のデーターからヒアルロン酸ナトリウム及び塩化亜鉛はインドメタシンの 損傷作用に対して胃粘膜を保護する効果を何ら供さないことが明らかである。更 に、スクラルフェートの高めのED₅₀値（74.9mg／kg）から（表17）、ヒアルロン 酸亜鉛の保護作用はスクラルフェートの効果に勝ることがわかる。 ３．ストレス誘導型胃損傷の阻害 体重120〜150ｇの雌RG Wistarラットを利用した。実験の前に動物を24時間絶 食させたが、水は自由に与えた。実験はSenayら（ 1967）〔Proc．Soc．Exp．Biol．Med．124，1221，(1967)〕により発表のものと 似かよった技術に従って実施した。 ヒアルロン酸亜鉛（II）及びヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）が同じ活性を有すること を実証する酸性化エタノール試験の結果に基づき、ヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）はス トレスモデルにおいてのみ調べた。 試験化合物を経口付与した。30分後、動物をプラスチック製拘束箱の中で固定 し、次いで４℃〜８℃の温度の冷蔵庫に入れた。４時間後、動物を冷蔵庫及び拘 束箱から解放し、そして１時間後にそれらを頸部切断により殺した。胃を取り出 し、大弯に沿って開き、そして出血損傷を０〜３のスケールで採点した。損傷の 全くない胃には０点を付与し、わずかな出血領域しかない胃には１点を付与し、 10より多くの数の損傷を有する胃には２点を付与し、そして大量の損傷を有する 胃には３点を付けた。 ED₅₀値は胃損傷の採点を50％下げるのに必要な用量と定義した。その結果を以 下の表に示す。 様々なストレス状況、例えば低温及び運動の著しい制限はラットに急性胃損傷 を誘導する。結果から、低温拘束ストレスはヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）により用量 依存式に阻止され、経口投与の場合のED₅₀は29.4mg／kgであった（表18）。他方 、ヒアルロン酸ナトリウム及び塩化亜鉛は低温拘束誘導型胃損傷に対してごくわ ずかな保護効果しかなかった（表19）。 ４．血小板活性化因子（PAF）により誘導された胃損傷の阻害 体重200〜250ｇの雄RG−Wistarラットを利用した。実験の前に動物を24時間絶 食させたが、水は自由に与えた。実験はWallace and Whittle(1986)〔Br．J．Ph armac.，89，415（1986）〕により発表のものと似かよった技術に従って実施し た。動物をウレタンの10ml／kgの容量での１ｇ／ｋｇの用量において腹腔内投与 することにより麻酔にかけた。次いで大腿静脈を用意し、そして潰瘍原PAFを投 与のためにカヌーレ挿入した。手術の後、PAFを0.1ml／minの速度で10分間、200 ng／kg／minの用量において静脈内点滴した。試験化合物はPAF負荷の30分前に与 えた。PAFの点滴の１時間後、動物を頸部切断により殺し、その胃を取り出し、 そして大弯に沿って開いた。出血性びらん０〜３採点系により評価した。損傷の 全くない胃には０点を付け、正常とはごくわずかにしか変化していない胃 には１点を付け、中程度の損傷を有する胃には２点を付け、そして重篤な拡散充 血及び／又は出血を有する胃には３点を付けた。 PAF(血小板活性化因子)は内因性リン脂質であり、それは今日最も有能な胃潰 瘍原として発表されている。その内因性放出は所定の形態の消化性潰瘍の発症に 機能しうる〔Rosamら(1986)；Wallaceら（1986）〕。 その結果を以下の表20に示す。 ストレスモデルに関する記載に従い、ヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）のみをPAF誘導 型モデルにおいて試験した。ヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）はPAFの潰瘍原効果を著し く低め、一方ヒアルロン酸ナトリウムはかかる効果を示さなかった。塩化亜鉛は PAFに対して多少の保護作用を示した。しかしながら、これはヒアルロン酸亜鉛 会合体のそれよりははるかに低かった（表20）。５．酢酸誘導型慢性胃潰瘍の阻害 体重150〜250ｇの雌RG Wistarラットを利用した。手術の前に動物を24時間絶 食させたが、水は自由に与えた。 慢性胃潰瘍を25μｌ／動物の20％（ｖ／ｖ）の酢酸をTakagiら（1969）により 発表のものと似かよった方法に従い軽いエーテル麻酔のもとで胃壁に注射するこ とにより誘導した。試験化合物による経口処置は手術の５日後に開始し、そして 14日目まで１日１回の療法で続けた。動物を15日目に殺し、そしてその胃を切除 した。潰瘍の症度を潰瘍の直径の測定により評価し、そして冒された面積を計算 した。 治癒効果はコントロールと試験グループの値との％差として表わす。 酢酸は胃壁を刺激し、そしてはっきりとした潰瘍を惹起し、それはヒトの潰瘍 とその形態及びその微視的な様子において非常に似かよっている。その結果を以 下の表に示す。 ヒアルロン酸亜鉛（II）は酢酸により誘導した慢性胃潰瘍の治癒を加速した（ 表21）。有意な変化(p＜0.005)が1mg／kgの用量で観察された。しかしながら、 無視できる累積的効果は0.01mg／kgの用量でさえも測定できなかった。ヒアルロ ン酸亜鉛（Ｉ）もヒアルロン酸亜鉛（III）も1.0mg／kgの用量では慢性潰瘍治癒 に対する効果を有さなかった（表22）。 対照スクラルフェートは、表23に示すように、ヒアルロン酸亜鉛（II）よりも 胃潰瘍治癒の加速においても効果が小さかった。累積効果の50％の増強を達成す るにはスクラルフェートの用量を500mg／kgにまで増やす必要があった。 ヒアルロン酸亜鉛（Ｍ）は酢酸誘導型潰瘍の治癒をも加速したが、その加速効 果はヒアルロン酸亜鉛（II）のそれよりもは弱かった。ヒアルロン酸亜鉛（Ｍ） は1mg／kgの用量においてその最大活性を発揮し、その結果は我々の上記の観察 、即ち、様々な起源のヒアルロン酸亜鉛の効果が互いと有意に相違しないことを 確証した（表24及び図１）。 ６．インドメタシン誘導型腸潰瘍の阻害 体重120〜150ｇの雌のRG Wistar非絶食ラットを利用した。腸潰瘍は15mg／kg のインドメタシンの経口投与により誘導した。試験化合物を動物に、24時間の均 等な間隔で48時間にわたり３回経口付 与した。試験化合物の一回目の導入は単独のインドメタシン処置の60分前にした 。動物を試験化合物の１回目の投与の72時間後に殺した。コントロール動物には 試験化合物の代わりにビヒクルを与え、そして正常なラットとは非絶食、未処置 ラットを意味する。 幽門から盲腸にかけての小腸区間を取り出し、37℃の0.9％（ｗ／ｖ）の塩化 ナトリウム溶液の中に入れ、そしてその一端をポリエチレンカヌーレを介してBP レコーダーに接続した。その調製品の両端を結紮した後、小腸の内側の圧力を気 泡がその腸壁の虚弱部位から出現するまで高めた。この圧力をHgmmで示し、引張 強さ（TS）を意味する。その結果を以下の表25に示す。 実験結果からヒアルロン酸亜鉛（II）がインドメタシンにより誘導される潰瘍 からの腸壁に対する保護効果を有することが明らかである。10mg／kg及び100mg ／kgの用量では小壁の引張強さはコントロールグループと比べてほぼ３倍上昇す る。しかしながら、引張強さの増大には潰瘍の著しい減少は付随しなかった（表 25）。 ７．チャーコール前方突進試験における胃腸運動の阻害 様々な急性及び慢性モデルに対するヒアルロン酸亜鉛の検査に加えて、この物 質が胃腸運動に対して何らかの効果を発揮できるかを調べた。 実験は体重120〜140ｇの雌RG−Wistarラットで実施し、それらは24時間絶食さ せたが、水は自由に与えた。 実験手順はP.A．Janssen and A.J．Jageneau〔J．Pharm．Pharmacol．9，381( 1957)〕の記載と似た技術に従って実施した。 試験化合物は100mg／kgの用量で経口付与した。コントロール動物には試験化 合物の代わりに生理食塩水溶液を与えた。30分後、５％（ｗ／ｖ）のチャーコー ル懸濁物を0.5ml／動物の容量で経口投与した。チャーコール処置の60分後、動 物を頸部切断により殺した。腸を幽門から盲腸にかけて除去し、チャーコールミ ールが通った距離伝いのその長さを測定した。 運動はチャーコール懸濁物の長さ、対、腸全体の長さの比として表わす。その 結果を以下の表に示す。 研究の結果から（表26及び27）、ヒアルロン酸亜鉛（Ｉ）及び（II）もヒアル ロン酸亜鉛(M)も腸運動に対して何ら効果を有さないことがわかった。活性の変 化のなさはそれらが胃粘膜に不可逆的に付着しないことを実証し、一方でそれら は腸を刺激して機能冗亢進させないことを実証する。 様々な分子量を有するヒアルロン酸亜鉛のいくつかの潰瘍試験に対する効能を 比較することにより、驚くべきことに胃保護作用と分子量との間に一定の関係が あることがわかった。今までの実験から700,000〜1,200,000ダルトンの範囲にお ける様々な分子量を有するヒアルロン酸亜鉛の最高の効果は約900,000ダルトン の分子量においてあることがわかった。分子量の更なる上昇には効果の増強は伴 わなかった。この実験観察からの我々の結論は、分子量が至適効果を達成するの に主たる役割を有することにある。 ヘリコバクター・ピロリ細菌に対する効果の研究 これらの実験は様々な潰瘍を患う患者の胃生検サンプルから培養したヘリコバ クター・ピロリ株に対して実施した。１％（ｗ／ｗ）のDe−Nol溶液（コロイド 状ビスマススブシトレート）を対照物質として用いた。10％の牛血液の入った寒 天培地を利用した。試験すべき物質を含まないプレートをコントロールとして用 いた。接種し たプレートを37℃で５％の酸素及び７〜８％の二酸化炭素を含む気体雰囲気下で ３〜５日間インキュベーションした。 最小阻害濃度（MIC）値はコントロールプレート上の良好に増殖する細菌の増 殖を完全に阻害する物質の最低濃度と考えた。調べた株に対して測定したヒアル ロン酸亜鉛会合体及びDe−NolのMIC値を下記の表に示す。 上記の表からヘリコバクター・ピロリに対するヒアルロン酸亜鉛のin vitro活 性は治療に用いたDe−Nolの活性と相応することがわかる。この事実は驚くべき ことであり、なぜならDe−Nolは無視できない副作用を有するビスマス含有組成 物であり（毒性問題：その接種は患者にとってよくない）、一方でかかる副作用 はヒアルロン酸亜鉛会合体を利用することによっては予測し得ないからである。 結論 本研究は様々な分子量を有するヒアルロン酸亜鉛が著しい胃保護活性を有する ことを示す。それらの抗潰瘍効果をいくつかの急性及び慢性胃潰瘍モデルで調べ 、そしてほとんどの場合、周知の胃保護薬、スクラルフェートと比較した。 これらの結果は、全てのタイプのヒアルロン酸亜鉛が有能な細胞保護剤である ことを確証し、なぜならそれらは酸性化エタノールの損傷効果から胃粘膜を保護 したからである。これらの結果から、700,000〜1,200,000ダルトンの分子量を有 するヒアルロン酸亜鉛は、その調製のために用いた原材料の品質（「やや純粋」 又は「純粋」）とは関係なく有効な細胞保護剤である。その最大の効果は900 ,000ダルトンの分子量においてある。 予備処置時間を延長することにより、細胞保護効果は若干低下し、これは所望 されない不可逆的な変化の伴わない長期化した活性を示唆する事実である。作用 機構を推論することを意図する我々の実験（これは上記のものに基づく「やや純 粋」なヒアルロン酸亜鉛に対してのみ実施した）はヒアルロン酸亜鉛がその機構 を介してその胃保護作用を発揮することを確証し、これは塩化亜鉛でもヒアルロ ン酸ナトリウムのものでもない特徴である。我々は内因性NOの機能を調べること によりこの機構を明確にすることを狙いとした。実験はNOがヒアルロン酸亜鉛の 細胞保護効果の展開において機能するようであることを示した。このことは重要 であり、なぜなら胃保護の展開と内因性NOとの間での可能な関係に対して増大し ていく関心が最近向けられているからである。一定の見解に従うと（Konturekら 、1994）、Ｌ−アルギニンから生合成されるNO（Moncadaら、1991）は様々な抗 潰瘍薬、例えばアルミニウム含有制酸の胃保護効果に関与する。他に、内因性NO は胃粘膜血流（Lippeら、1992）及び肥満細胞反応性（Salveminiら、1994）にお いても同様に調節機能を有すことが示された。 上記の実験からヒアルロン酸亜鉛の胃保護作用の程度は、代表的な抗潰瘍薬で あるスクラルフェートの効果よりも一桁高いことも明らかである。 非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は胃損傷を惹起し、又はより深刻な場合、胃 粘膜、局部刺激に対するその直接的な損傷に基づき、及びプロスタグランジン合 成の全身阻害により生ずる間接的な効果に基づき胃潰瘍を惹起する。ヒアルロン 酸亜鉛(Ｉ)，(II)，(III)及び（Ｍ）はインドメタシン誘導型胃損傷に対しても 有効であると証明された。ヒアルロン酸亜鉛（II）の効果とヒアルロン酸亜鉛（ Ｍ）のそれとを比較するとED₅₀値はほぼ同じであることがわかり（それぞれ5.8m g／kg及び6.2mg／kg）、酸性化エタノール誘導型胃損傷試験に基づく観察と共に 、ヒアルロン酸亜鉛はそれらが調製される起源とは関係なく（「やや純粋」又は 「純粋」）、同等の胃保護活性を有することを示唆する。 インドメタシン試験の結果はヒアルロン酸亜鉛が単に胃腔と胃粘膜との間の物 理化学的なバリヤーだけでないという観点をも裏付けし、なぜならその作用は経 口服用の後だけでなく（酸性アルコール試験参照）、皮下投与の後も認められる からである。 ヒアルロン酸亜鉛は胃粘膜をインドメタシンの損傷効果からも保護することが 更に考えられうる。ヒアルロン酸亜鉛の保護作用は更にスクラルフェートの効果 をも超える。 ストレスモデルに対する研究結果はヒアルロン酸亜鉛の胃保護効果の更なる証 明を供する。これらの実験は非常に重要であり、なぜならストレス性潰瘍の主た る原因の一つは肥満細胞からの過剰なヒスタミンの放出にあるようであり、そし てストレス生起損傷に対するヒアルロン酸亜鉛の著しい胃保護効果がその仮説の 肥満細胞安定化効果に結びつくようであることを排除できないからである。 PAF誘導型胃損傷の結果は、ヒアルロン酸亜鉛が著しい胃保護作用を有すると いう急性モデルで証明された観察を更に裏付けし、なぜならヒアルロン酸亜鉛は PAFに基づく損傷効果から胃粘膜を保護したからである。更に、研究結果はヒア ルロン酸亜鉛が胃粘膜を局部作用性化学物質の損傷効果から保護するためのその 上の単なる物理化学バリヤーではなく、胃粘膜の保護機構を活性化する更なる証 拠を提供する。 酢酸誘導型慢性潰瘍モデルに基づいて得られた結果の最大の重要性は、例えば Ｈ₂ブロッカーとは異なり、ヒアルロン酸亜鉛が急性 モデルのみならず、慢性潰瘍モデルでも活性を有する所見を証明したことにある 。これらの結果に基づき、ヒアルロン酸亜鉛は再上皮形成を刺激し、更には潰瘍 治癒も促進すると提案できうる。 上記のモデルの結果からも、その効果に関して、様々な分子量を有するヒアル ロン酸亜鉛間での有意な差が存在することがわかりうる。900,000ダルトンの分 子量を有するヒアルロン酸亜鉛はそれより高い又は低い分子量のヒアルロン酸亜 鉛よりも有効であることが証明され、それは分子量と活性との間の関係を証明す る事実である。 インドメタシン誘導型腸内潰瘍モデルに基づく実験結果はヒアルロン酸塩が、 その驚くべき胃保護効果の他に、腸内保護作用をも有することを示唆し、一方ス クラルフェートはこの試験において総合的に無効であった。かかる効果の存在は ヒアルロン酸亜鉛が粘膜と腸内腔の間の物理化学的バリヤーだけではないという 我々の見解を更に強化する。 様々な急性及び慢性胃モデルにおけるヒアルロン酸亜鉛の有効性の研究の他に 、我々の狙いはそれが任意の不要な副作用を有するか有しないかを調べることに あった。従って、腸運動を調べた。 この実験結果からヒアルロン酸亜鉛は腸運動を変化させないことが明らかであ る。この特性は、予備処置時間を延期した後の酸性化エタノール誘導型胃潰瘍モ デルのED₅₀値の上昇と共に、ヒアルロン酸亜鉛が胃粘膜に不可逆的に付着せず、 他方それは腸が機能亢進するように刺激しないことを示唆する。 まとめると、 上記に論じ、且つ説明した結果に基づき、ヒアルロン酸亜鉛は強力な胃保護剤 であり、そしてその有効性は消化性潰瘍の治療において通常利用されるスクラル フェートのそれを上回ると考えることが できうる。 このin vitro研究からヒアルロン酸亜鉛はヘリコバクター・ピロリの増殖を阻 害することがわかる。ヒアルロン酸亜鉛はヘリコバクター・ピロリ誘導型潰瘍の 治癒においても有用でありうる。 その胃保護効果及び同時のヘリコバクター・ピロリに対する活性に基づき、ヒ アルロン酸亜鉛はヘリコバクター・ピロリ誘導型潰瘍の治癒又は再感染に対する 予防処置における補助的療法として有用でありうる。それを利用することにより 、ヘリコバクター・ピロリの療法において利用される抗生物質の量におそらくは 下げることができる。同様に、いくつかの副作用を誘導する現在使用されている 抗ヘリコバクター・ピロリ剤は可能としては置き換えられうる。 ヒアルロン酸亜鉛はそれを無毒で不活性な固体又は液体担体及び／又は経腸投 与のための療法において汎用されているその他の助剤と混合することにより医薬 組成物にすることができる。有用な担体は例えば水、ゼラチン、ラクトース、デ ンプン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油 、例えばピーナッツ油、オリーブ油等である。活性成分は公知の手段で調製され た粉末から作った任意の通常の経口医薬組成物、例えば錠剤、ペレット、カプセ ル、溶液等の中に配合してよい。活性化合物は好ましくは濃縮水性溶液の形態で 投与してよく、それは実施例１及び４に記載の通りにして調製できうる。水性溶 液としての製剤の利点は活性物質が胃液の中で溶解するのに時間がかからない、 この組成物が添加剤抜きで調製できる；及び毎日の用量が任意的であり、そして 正確に選定できることにある。 当該組成物は通常の医薬技術により公知の態様で調製でき、そして所望するな らそれらはその他の通常の操作、例えば滅菌にかけてよい。 以下の実施例は本発明に係る組成物及びその調製を例示であり、かかる実施例 に限定されるわけではない。 実施例２ 10mgの活性成分含量を有する重さ200mgの錠剤 ヒアルロン酸亜鉛 10mg ラクトース・無水物 106mg α化デンプン（Lycatos PGS） 6mg コーンスターチ（Amylum maydis） 40mg 微結晶セルロース（Avicel PH102） 30mg Aerosil 200 1mg タルク 6mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 活性成分及び添加剤の通常のウェット顆粒化後、その混合物を２00mgの重量の 錠剤へと圧搾する。 実施例３ サッシェ、バイアル又はカプセルにおいて利用するためのペレットとして処方 する10mgの活性成分を含む重さ200mgの医薬組成物 ヒアルロン酸亜鉛 10mg ラクトース 95mg 微結晶セルロース（Avicel PH101） 95mg この活性成分及び添加剤からペレットを既知の手段、例えばボルテックス粉砕 装置で調製する。ペレットをサッシェ、バイヤル又はカプセルの中で処方する。 実施例４ 1.0ｇの活性成分を含む100mlの水性溶液の形態の医薬組成物： ヒアルロン酸亜鉛 1.0ｇ 蒸留水 適量100ml

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年５月１４日（１９９９．５．１４） 【補正内容】 ここ数年まで、治療、主としてヒアルロン酸は眼医学、皮膚学、外科、関節治 療、及び化粧品においてナトリウム塩として利用されてきた。アルカリ、アルカ リ土類、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム及び置換化アンモニウムイ オンにより形成されたヒアルロン酸の塩は薬剤の吸収を促進するための担体を担 うことができうる（ベルギー国特許明細書第904,547号参照のこと）。ヒアルロ ン酸の重金属塩のうち銀塩が殺真菌剤として利用されている；一方、金塩はリウ マチ様関節塩の処置のために有用である（特許明細書WO 87／05517参照のこと） 。しかしながら、銀及び金化合物の著しく有害な作用、即ち、免疫系、造血幹器 官及び神経系に対するその作用が知られている〔M．Shinogi，S．Maeizumi：「E ffect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silve r and hepatic lipid peroxidation」Biol．Pharm．Bull．(Japan）Apr．1993 1 6 (4)，p.372-374；C．Massonら：Rev．Med．Interne（France）May-June1992，1 3 (3)p.225-232（1992）〕。 脱プロトン化ヒアルロン酸と周期表の第４周期の３ｄ金属イオンとの会合体（ 錯体）、例えば下腿潰瘍、褥瘡等に対して著しい治癒効果を有するヒアルロン酸 亜鉛及びコバルトがハンガリー国特許明細書第203,372号（WO-A-9010020に対応 ）において、外適用途による確証と共に論じられている。 今回、ヒアルロン酸の亜鉛会合体（錯体）、即ち、ヒアルロン酸亜鉛がヘリコ バクター・ピロリ(Helicobacter pylori)誘導型潰瘍等の消化性潰瘍の予防及び 処置において利用できるほどに有意義な胃保護活性を有することが見い出された 。 消化性潰瘍病は文明国民の大部分が関与する複雑且つ外因性の病気である。こ の病気の正確な病因に関する多くの問題が返答待ちの状態にある。ここ５年の間 にヘリコバクター・ピロリの「再発見」 に基づき新しいアプローチが出現している。一般にヒトの消化性潰瘍病の発症は ヘリコバクター・ピロリの感染に関わっているものと受け入れられているが、他 方、Ｈ．ピロリは消化性潰瘍の全ての原因を司るものではないであろう。今まで 消化性潰瘍治療は本質的に変わっていない：未だにＨ₂ブロッカー及びプロトン ポンプインヒビターが治療的装備の最も重要な必需品であり、一方でＨ．ピロリ 細菌を殺すために考えられる治療方法が論文を支配している。更に、非ステロイ ド系抗炎症薬により生ずる胃−十二指腸の処置が注目の的となっている。 何らかの態様で発症した消化性潰瘍は、潰瘍の発症を誘導する攻撃的な因子と 潰瘍の誘導に対して胃を守る防御的な因子との間での健康状態下で存在する均衡 の転覆を特徴としうる。かくして、各ケースにおいて潰瘍は攻撃的な因子が所定 の限界を超えるとき及び／又は防御性因子が弱くなりはじめるときに発症する。 防御性因子には胃粘膜の抵抗力、胃粘膜の十分な血液供給及び粘膜形成等が挙げ られる〔H．Shay：Etiology of peptic ulcer，Am．J．Dig．Dis．6，29-49(196 1)〕。攻撃的因子のうち、主たるものは塩酸及びペプシンの分泌並びに双方の物 質のいずれかの分泌を刺激する因子である。酸の分泌は病理的な迷走神経刺激又 は増加したガストリン生成、自己免疫機構、そして時折りホルモン作用によって も高まりうる。更に、攻撃的因子と防御性因子との間での均衡は、全身に影響を 及ぼす負傷によっても乱されうる。かくして、消化性潰瘍は多因的な病気である 。潰瘍治療に利用される薬剤は攻撃的因子の機能を低下及び／又は防御性因子の 機能を向上させることを目的とする。この数年まで、薬学研究者は攻撃的因子の 効果を弱めることを狙いとしており、それ故一次標的は酸−ペプシン活性を緩和 することにあった。潰瘍の処置に利用される薬剤は当初酸の中和（制酸、例え ば炭酸水素ナトリウム又は水酸化アルミニウム）又はその分泌の阻止（Ｈ₂ブロ ッカー、例えばシメチジン、ファモチジン、プロトンポンプインヒビター、例え ばオメプラゾール）を標的としていた；最近になってようやく、ヘリコバクター ・ピロリを殺すために有用な単独療法の開発よりも防御性因子の機能を高めるよ うな薬剤の探索がより重要になりはじめた。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年７月２３日（１９９９．７．２３） 【補正内容】 請求の範囲 1. 消化性潰瘍に対する経口用途のための医薬組成物であって、活性成分とし ての500,000〜1,200,000ダルトンに範囲する分子量を有するヒアルロン酸亜鉛会 合体（錯体）を医薬組成物において汎用されている担体及び／又はその他の添加 剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 2. 900,000ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸亜鉛を含んで成る請求項 １記載の医薬組成物。 3. 消化性潰瘍に対する経口用途のための医薬組成物の調製のための方法であ って、活性成分としての500,000〜1,200,000ダルトンに範囲する分子量を有する ヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）を医薬産業において汎用されている担体及び／ 又はその他の添加剤と混合し、そしてこの混合物を経口用途のための医薬組成物 にすることを含んで成る方法。 4. 消化性潰瘍に対する経口用途のための医薬組成物の調製のための500,000 〜1,200,000ダルトンに範囲する分子量を有するヒアルロン酸会合体（錯体）の 利用。 5. 消化性潰瘍の処置及び潰瘍形成の予防のための500,000〜1,200,000ダルト ンに範囲する分子量を有するヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）の利用。 6. 消化性潰瘍の治癒の後の再感染を予防するための500,000〜1,200,000ダル トンに範囲する分子量を有するヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）の利用であって 、処置すべき者に治療的に有効な量の500,000〜1,200,000ダルトンに範囲する分 子量を有するヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）を単独で、又は医薬組成物の形態 で投与することを含んで成る利用。 7. 消化性潰瘍の処置及び潰瘍形成の予防のための方法であって、処置すべき 者に治療的に有効な量の500,000〜1,200,000ダルトンに範囲する分子量を有する ヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）を単独で、又は医薬組成物の形態で投与するこ とを含んで成る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マトゥーズ，イュディット ハンガリー国，ハー―1025 ブダペスト, オズギダ ウッツァ 32 (72)発明者 フォーライ，ガーボルネー ハンガリー国，ハー―1162 ブダペスト, ポジョニュイ ウッツァ 14 (72)発明者 ステフコー，ベーラ ハンガリー国，ハー―1117 ブダペスト, オルライ ウッツァ ２／ベー (72)発明者 サーギー，カタリン ハンガリー国，ハー―1082 ブダペスト, ウーロイ ウッツァ 60―62

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 消化性潰瘍に対する医薬組成物であって、活性成分としてのヒアルロン酸 亜鉛会合体（錯体）を医薬組成物において汎用されている担体及び／又はその他 の添加剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 2. 500,000〜1,200,000ダルトンに範囲する分子量を有するヒアルロン酸亜鉛 を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。 3. 900,000ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸亜鉛を含んで成る請求項 １又は２記載の医薬組成物。 4. 消化性潰瘍に対する医薬組成物の調製のための方法であって、活性成分と してのヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）を医薬産業において汎用されている担体 及び／又はその他の添加剤と混合し、そしてこの混合物を医薬組成物にすること を含んで成る方法。 5. 消化性潰瘍に対する医薬組成物の調製のためのヒアルロン酸会合体（錯体 ）の利用。 6. 消化性潰瘍の処置及び潰瘍形成の予防のためのヒアルロン酸亜鉛会合体（ 錯体）の利用。 7. 消化性潰瘍の治癒の後の再感染を予防するためのヒアルロン酸亜鉛会合体 （錯体）の利用であって、処置すべき者に治療的に有効な量のヒアルロン酸亜鉛 会合体（錯体）を単独で、又は医薬組成物の形態で投与することを含んで成る利 用。 8. 消化性潰瘍の処置及び潰瘍形成の予防のための方法であって、処置すべき 者に治療的に有効な量のヒアルロン酸亜鉛会合体（錯体）を単独で、又は医薬組 成物の形態で投与することを含んで成る方法。