TW501927B - Pharmaceutical compositions against peptic ulcer - Google Patents

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Janos Illes
Judit Matuz
Erzsebet Neszmelyi
Gaborne Nee Zsoka Erik Forrai
Bela Stefko
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Description

501927 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於包含透明質酸之鋅複合物的可抗消化性 潰瘍之藥學組成物及其製法。 本發明又關於透明質酸之鋅複合物（亦即，透明質酸 鋅）在製備具抗消化性潰瘍活性的藥學組成物中的用途以 及治療與預防消化性潰瘍的方法。本發明亦關於透明質酸 在用以預防消化性潰瘍痊癒後之再感染的用途。 通常以其鈉鹽形態存在之透明質酸巨分子是已知超過 5 0 年的化合物。首先，據 Meyer and al [J. Biol. Chem. ϋΐ，629 (1934)]所載透明質酸本質上是包含交替沒i 一 3 尿甘酸及/3 1 - 4匍萄糖胺部份的高粘度聚匍萄糖胺，其 分子量介於5 0 0 0 0與幾百萬之間。透明質酸具於所有 哺乳類之連接組織內；它存在於較高層肌肉，眼睛之玻璃 狀體，關節液，臍帶以及軟骨組織中。 直到近幾年來，透明質酸以其鈉鹽形態被用於治療中 ’主要用於眼科學，皮膚學，外科，動脈治療一及化粧品 中。透明質酸與鹼金屬，鹼土金屬，鎂，鋁，銨及經取代 銨離子形成之鹽類可充作促進藥物吸收之載體（見於比利 時專利說明書9 0 4 5 4 7號）。在透明質酸之重金屬鹽 類中，銀鹽被用爲殺黴菌劑；而金鹽可用以治療類風濕性 關節炎（見專利說明書W0 87/055 17)。但是 ，銀及金化合物之多種不良作用是已知的，亦即，它們對 免疫系統，造血器官及神經系統的作用〔M. Shniogi，S. Maeizumi: Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） --------f V V: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消黄合作，#印$ -4- 501927 A7 ____________ 五、發明説明g )
Biol. Pharm. Bull. (Japan), Apr. 1993 16,(4), p.J72-374; C. Masson et al.: Rev. Med. Interne(France) May-June 1992，ϋ(3)ρ· 225-232 頁（1992)〕。 特別是對股潰瘍，褥瘡，等具有治病作用之去質子透 明質酸與週期表第4族金屬離子的複合體（諸如，透明質 酸鋅及鈷鹽）係論述於匈牙利專利申請書2 0 3 3 7 2號 中並由外在使用證實。 現在，吾人已發現透明質酸之鋅複合體（亦即，透明 質酸鋅）具有顯著的胃保護活性，因此，它可用於預防及 治療消化性潰瘍（包括Helicobacter pylori引起之潰瘍）中 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 消化性潰瘍疾病是大部份文明人常罹患之複雜且多因 素疾病。有關此一疾病之確切致病原因仍有許多問題有待 解答。近五年來，由於H e 1 i c 〇 b a c t e r p y 1 〇 r i之''再度發現々 而萌生了新的觀點。一般認爲人類消化性潰瘍的發展係與 Helicobater pylori之感染有關，但另一方面，H. pylori不會g 爲所有消化性潰瘍之成因負責。迄今，消化性潰瘍治療基 本上未曾改變：Η 2阻斷劑及質子泵取抑制劑仍是各種治療 法中之最重要要件，當其時，殺死Η · Pglori細菌之可能 治療方法是文獻中最主要的方法。此外，由非類固醇消炎 藥引起之胃一十二指腸傷害的治療最引入注目。 由上述任一方式所致之消化性潰瘍可以健康情況下， 在攻擊性因子-其引起潰瘍-以及防禦性子-其保護胃免 於潰瘍-間的平衡關係混亂爲特徵。因此，在當攻擊性因 -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X297公釐） 501927 A7 B? 五、發明説明0 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 子增強至超越某一限値或/或防禦性因子變成較弱之情況 下產生潰瘍。防禦性因子包括諸如胃粘膜之抗性，胃粘膜 之充份血液供應，以及粘膜形成〔H. Shay: Etiology of peptic ulcer，Am. J· Dig. Dis 429-49 (1 961 )〕。在攻擊性因 子當中，主要因子是氫氯酸與胃蛋白酶的分泌以及刺激二 物質分泌之所有因子。酸之分泌亦可由病理學的迷走神經 刺激或較高的胃激素形成，經由自動免疫機轉以及在某些 情況下，經由激素作用而加強。此外，攻擊性與防禦性因 子間的平衡亦可被影響全身之傷受所擾亂。因此，消化性 潰瘍係屬多重因子疾病。潰瘍治療中所用之藥劑係期望降 低攻擊性因子之角色和/或增強防禦性因子之角色。近年 來，藥理發明已著眼於減弱攻擊性因子之作用，因此，主 要標的係爲調節酸-胃蛋白酶活性。潰瘍治療中所用藥物 首先著眼於中和酸性（制酸劑，諸如，碳酸氫鈉，或氫氧 化鋁）或抑制它的分泌（Η 2阻斷劑，例如，甲腈脒胺（ cimeticline )，氯苯氫異喹（famotidine )，質子泵取抑制 劑，例如，歐米普哗（omeprazole )):僅近幾年來，增 強防禦性因子之藥劑的硏究變成較殺死Helicobactor pylori 有用之單一治療的發展爲重要。 但是，加強防禦性因子之組成物僅有限數量可供使用 且具有少許副作用。前述組成物是膠態亞檸檬酸鉍（CBS， De Nol )，舒卡費特（sucralfate)及米索普斯托（ misoprostol ) 。C B S包含鉍，其具有毒性問題。舒卡費 特及硫酸化蔗糖之鹼性鋁鹽具有某些不良作用，例如，噁 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 501927 A7 B7___ 五、發明説明θ ) 心，喔吐，中毒，等，而米索普斯托（一種合成的前列腺 素同系物）會引起增強之小腸活性或噁心。 由以上可看出還需要可治療潰且不伴隨胃酸分泌增加 的有效且安全藥物。前述組成物可成功地藉由增強粘膜保 護機構而令胃病害免遭受例如，非類固醇性消淡藥物（諸 如，D引噪米梭辛（indomethacin)，阿斯匹林（aspirin) 所引起的胃刺激，傷害作用。罹患N S A D (非類固醇性 消炎藥物）所引起之消化性潰瘍的病人數目若慮及每天有 大於1千萬顆非類固醇性消炎藥片劑在全界上消耗掉而形 成今日最廣泛使用藥物族群的數據的話，則未來可能此種 病人數目愈來愈多。 保護機構之強化作用對因Helicobactor pylori感染所弓丨 起之潰瘍可能亦很重要，因爲細菌會產生大量傷害胃粘膜 並讓胃酸及胃蛋白酶自由進入胃上皮的毒素與酵菌（尿素 酶，蛋白質酵素，接觸酵菌，脂肪酵素）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了達到上述要求，吾人專注於藉由檢查透明質酸鋅 (透明質酸之鋅複合體）的假設胃保護活性以治療消化性 潰瘍。根據我們的實驗結果，透明質酸鋅具有相當的胃保 護活性且似乎極有用於上述作用領域（亦即，預防消化性 潰瘍形成和/或治療已逐漸擴大之潰瘍）中。 因此，本發明係關於包含透明質酸鋅複合體（亦即， 透明質酸鋅）作爲主成份之具有抗消化性潰瘍作用的藥學 組成物；以及其製法，該製法係藉由混合透明質酸鋅活性 成份（依已知方式製成）與治療有用載體和/或添加物並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 777 501927 A7 B7 五、發明説明0 ) 將混合物轉化成藥學組成物。 本發明復關於透明質酸之鋅複合體在製備具有抗消化 1'生潰瘍活性之藥學組成物中的用途以及治療與預防消化性 潰瘍的方法。 在文獻中已知有結構類似之胃保護化合物。酸性多醣 類且在其中，粘多醣類之鋅鹽的抗胃潰瘍作用載於已公告 之曰本專利申請案6 — 4 8 9 5 0號中，其列出海產來源 之藻類衍生瓊脂瓊脂膠，鹿角菜膠，藻朊酸作爲酸性多醣 類’透明質酸，肝素，硫酸軟骨素作爲粘多醣類；以及其 他化合物，諸如，硫酸葡聚糖，羧基甲基纖維素，等以及 植物來源之果膠酸。但是，根據此案，酸性多醣類之分子 量爲約幾千，宜爲約2萬。透明質酸之鋅鹽及其藥理活性 並未公布於實例中。 美國專利說明書5 5 1 4 6 6 0號揭示包含寡醣形態 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性成份之藥學組成物的抗潰瘍作用以及化合物對 H e 1 i c 〇 b a c t 〇 r p y 1 〇 r i所引起潰瘍之作用的檢視實例。但在該 說明書中未涉及透明質酸或其鋅複合體且未提及任何傷口 痊癒作用。 透明質酸鋅之胃保護作用利用各種藥理檢視證明。根 據匈牙利專利說明書2 0 3 3 7 2號之透明質酸溶液係供 這些檢視之用。透明質酸鈉及氯化鋅，可製得透明質酸鋅 之化合物亦經檢測。 亦在用以證明透明質酸鋅之胃保護作用的藥理實驗中 檢測，但其作用隨分子量之調節以及純度之不同級數而變 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 501927 A7 ___；_B7 五、發明説明0 ) 。爲了此一目的’測定分子量分別爲750，000、 900，000及1，200，〇〇〇且實驗中純度最高 ('、purissimum夕）的透明質酸鋅（I)，透明質酸鋅（ ί Ϊ)及透明質酸鋅（I I I)。透明質酸鋅（M)係爲 、Purum "級，其係由低級品質材料製成。我們的目的乃 爲比較透明質酸鋅與最廣泛使用之胃保護劑（舒卡費特） 之間的差異。 熟悉此藝之士顯而易了解具有不同聚合程度且分子量 介乎極廣大範疇內之分子混合物（諸如透明質酸化合物） ，則不能以確切分子量値爲其特徵。在透明質酸鋅之情況 下，和所有其他透明質酸化合物相似地，、分子量〃係指 具不同聚合程度之分子混合物利用給定分子量測定法測得 之分子量平均値。 不同分子量之透明質酸鋅複合體係溶於1 · 〇 %水溶 液中以供藥理實驗之用。以下實例說明1 · 〇 %透明質酸 鋅溶液的製備程序。若無另外指明，則百比分係指重量/ 體積％ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 製備透明質酸鋅之1 %溶液 在固定攪拌同時會透明質酸鈉（1 · 0g)在30m£ 中膨脹，在加入1 8 · 7 5 m£之〇 · 1 m氯化鋅溶液後， 用蒸餾水加至1 〇 〇 W。 用以製備藥理檢視中所用之具有不同分子量及純度的 -9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 501927 Α7 Β7 五、發明説明0 ) 透明質酸鋅溶液之透明質酸鈉特徵列於下表中 供包含下列丨 或份之溶液戶 目的透明質酸鈉特性 透明質酸鋅 (I ) 透明質酸鋅 (II) 透明質酸鋅 (III) 透明質酸鋅 (Μ ) 一 透明質酸鈉 含量 97.77 97.50 99.07 96.25 分子量 750.000 900.000 1.200.000 982.000 一 蛋白質含量 0.018% 0.032% 0.019% 0.16% 粘度 14.0dl/g 16.0dl/g 19.0dl/g 17.0dl/g _ U V吸收 A°-2%260nm 0.017 0.018 0.016 0.045 n I ^ ^ V -·- (請先閱讀背面之注意事項蒋填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 爲供檢視之用，所用劑量之包含不同分量與純度之透 明質酸鋅的溶液以及透明質酸鈉與氯化鋅的溶液用蒸餾水 稀釋並以1 Omg/k g體重之體積投服。用爲參考物質 之舒卡費特以及吲哚美梭辛及粉化碳懸浮在1 — 2滴Tween 8 0中並用生理食鹽水（〇 · 9重量/體積％氯化鈉）稀 釋至5m£/k g體重。所用劑量之n -乙基馬來醯亞胺及 NG -硝基一 L —精胺酸甲酯（l — NAME)經稀釋至 5 / k g體重之體積。將血小板活化因子（p a F )溶 入0 · 2 5重量/體積％胎牛血淸白蛋白（用〇 · 9重量 /體積％氯化鈉溶液製成）。所用物質來源如下。 透明質酸鋅（I )、 （II)、 （ I I I )和（Μ ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公麓） -10- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 501927 A 7 _ B7 五、發明説明P ) 以及透明質酸鈉（GedeonRichter);氯化鋅（Merck); 舒卡費特（UlcerlminRChugai) ; D引 D杂美梭辛（Sigma); N —乙基馬來醯亞胺（Fluka ) ;Ν° —硝基—L —精胺酸 甲酯（Sigma ) ; L —精胺酸（解離鹼）（Sigma ) ; D — 精胺酸（解離鹼）（Sigma);胎牛血淸白蛋白（Sigma) :炭（Sigma )。 透明質酸鋅複合體之藥理活性係利用以下方法硏究。 1 ·酸化乙醇引起之胃病害的抑制作用 使用重量爲1 20〜1 50克之RG — Wistar雌家鼠 。實驗前動物餓食2 4小時而僅自由喝水。 根據類似 A· Robert [ Gastroenterology 7661 1979)] 之技術進行實驗。 使用酸化乙醇（5 0 絕對酒精與1 m£濃鹽酸之混合 物）作爲刺激物。酸化乙醇之胃內投服劑量爲0 . 5 / 1 0 0克體重。測試化合物在酸化乙醇刺激前3 0分鐘口 服。當硏究測試化合物之作用期間之時，測試物質係在利 用酸化乙醇作用引起之刺激作用前6 0或1 2 0分鐘投服 。酸化乙醇處理1小時以後，家鼠利用切頸殺死。移出胃 並沿較大曲線剖開且溫和洗滌。徑向出血病害利用長度分 析。 E D 5 Q値係定義爲令潰瘍指數降低5 0 %之劑量。 爲了硏究測試化合物之作用機轉，亦利用腹膜內注射 N Q —硝基精胺酸甲酯（L 一 N A Μ E )以硏究酸化乙醇引 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、ya 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -11 - 501927 A7 B7 五、發明説明g ) 起之胃傷害發展過程中，內源性N 0之影響。劑量爲2 5 mg/k g之L — NAME係在測試化合物前1 5分鐘注 射。在隨後實驗中，在口服酸化乙醇之3 0，4 5或6 0 分鐘前投服測試化合物（口服），L — N A Μ E ( 2 5 mg/kg，i ·ρ·) ，L —精胺酸（400mg/ k g ，i · v · ) 〇 結果總列於下表中。表中所示對照組僅接受載體（蒸 餾水）取代透明質酸鋅。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） 501927 A7 B7 五、發明説明（10)
I 寸 L·0 9 9 900 0 鎏锬 s _ 遯11:忉键 lrtnilN3AJ、>^iiΐ 0
Μ \MMlniE LO· +|寸，38 * 0 ,2+1寸· 9 *9 ,ζ+ι寸·Ζ(Χ1 二· Ζ+Ι9 ·Co9 00·寸 i+!co‘lo6 ----------- V\- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •crd gM/gal iislf®:^:
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M τ if歷ϋ 00 009 C I I ) 敢遲氧誃鰥 a 10rH\boM\3mx.Ir-HHolnaw鎰？I II 歷 ϋ ϋ 9 0 ·0>0.* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 501927 A7 B7
五、發明説明（G
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羅 CD ① 1 LO in r—l CO CO 并 • • 00 O 11 Ο • * \ • rH CD CO 倒 CO +1 +i +1 UiK +1 00 S • ♦ • 體 S [> m ίτ- CD 寸 ο o _ ο, o o 匿 to) Ι m t—H 6 00 00 00 Τ~{ r-H r-H rSI m 韹 » Mi IS 鎰丑 ΙΙ^ϋϋ9ο·ο>α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) ’^^衣.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規梏（210X29?公釐） 一 17 - 501927 A7 B7 五、發明説明（IS ) 嘉el at · m\ 0 · Z00Ο」ln z-co寸 00 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 靈菘 sinilMW 瑠一rln®K]^Mis&^喊 9 撇 S Ή to in MmKin® +ig . ο
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* 9 二+lz · 9 Z ·[>+!Λ 0 ·寸 Ή 0 · 6S oo.cxl 寸· 9 cxl-co 0 ο ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 顧 Φ 0CO— · d 10r—f\biD>4\bolug ·寸 yolnQw鎰丑II盔蔬隸90 ·0> f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣. 訂 _ 18 - 501927 A7 B7 五、發明説明（ie) 嘉ei ο L· 00 L· % LnE> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L· 撇 S· 3 · S+I曰 ε IIC\M111K獅體 •o.d g^gln iliflf#: * Ο ·ειη· Ζ *LO*LO+I0 · 9 I 6 *ιη(χι+ιο ·寸 9 9 ·寸 ΐΉοο·ο9 ο 00 寸 Ο Οΐ 寸寸寸寸 d\boM\boUIcvl.(xlII"olnQw 鎰丑 II 蹂蔬1(9 0 ·ο>α* ---------— -\- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 - 501927 A7 B7 五、發明説明（Π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 繼揆S _螺_忉顛^黢2^馨諒，_麵伞0 9£酲盤脚||鹋瞰域袒(^)歡綴1;誃鰥 00撇 f画Βί
s · w * ^ Ή ε s Μ \MlilKiniI •o*d 3Λ4/3ε ¥Μ2: 寸· ε 6 9 Ζ · 82 *ζ · ΐ+19 ·寸 *CV]*CX1I+I6 · ACO 6 · 9+ιζ · 6 寸 ΐ · z+iz · 6 9 0 0 ϊ 09 LOCV3 2 1 2 1 ΐ ΐ ( S )歡瀣»誃鰥 οοΐ Ιϊϋ 鎰丑 II 歷 ϋ ϋιηο·ο>α* • a roI\sy\bo 0In a at ---------- -\- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 20 - 501927 A7 B7 五、發明説明（IS) fi$ei s· 3 · S Ή 曰日 Μ \Μ¥_· ζ · ζ 寸 ο·ε8 * 9* 9 L· 1 寸+ICO Ζ βοο ζ+13 ζ+19 01 Ζ Ζ 009 09 賴 φοονιΐ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •o.d g^gln iliflf歡 LOCS] οοϊ οιο SI CXII cgI ( S )漶ΜΜ 誃鰥 οοΐ 枭_寂 鎰丑一Γκ^€ιηο·ο>α roT\^y\bomo*coLO":Q3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 501927 A7 B7 五、發明説明（19) 0 撇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
鎏揆 s _4}廳迷«ΠΜ-Ν瑠一rlniiN] ^^^(W\HZ) (s)&^»Kai^i(wHVMIl)^frM$i—l:l«@ioM 次 ·s· 3 · s+ιε s 嘉¾il\MlliK修輕 *d g^gm¥ f& z 寸OC寸 29 6.U 9·69 ρ * rcn+lr I e i>+lr 寸CN 寸+ΙΓΙ 寸 * ΓοαΉ 寸001 °°9ΉΓ09 οςϋ 寸rHCJ + + I(xl 0S + S3 οCXI OS + Oocxl 0 + 0 ocxl s/HZ+HMVz-l+SJV-a H/ffiz+pqwvz-l+OJOJV-l S/HZ + 3SVZ丨 Ί M\H Z + illi00 + 00 鎰丑 IIS/HZ+ hsmloo.o〉， 鎰 qJ-ΛΙΙ 5ΗΖ+3ΗνΝ-Ίϋ9ο·ο>^鎰 qJLAHS/HZ+ illiMLOo ·0〉， 鎰丑 Ιϊ«+1ι«1(α Ο ·0> d* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 22 501927 B7 五、發明説明（20) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 篇餃s旺e體__攀il^gllrlDiiK]^鍫运蔬歡与減|1 ( 3PMVNI Ί )餵&-靈襲海|1|糊羥 —，2: ϊ ΐ 撇 fffiB-ί s.w.co+l日曰 ·0·{! j/gl iIn:\M蝤修健 Ϊ蘅 Z/iL Γ600 *Γ$+ι6α;Ι *9·ζ+ι0οο ς·ΠΉΓη vnCNl+unCNlcvlCXISCN1+0 Z Z 0 + 0Cow &^M+3WVN 丨口00 + 00
^^¥ϊ»+ϋ·ϋ5ο·ο>α* 鎰丑1|1|»+ nsliM -------—-- • ·> V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -f- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規輅（210X 297公釐） 一 23 一 501927 A7 B7 五、發明説明幻） 由表1、2、3和4中所示結果可看出不同分子量與 純度之透明質酸鋅具有顯著的胃保護效驗；在口服後，它 們以劑量相關方式抑制酸化乙醇引起之胃傷害的形成。各 種透明質酸鋅之ED5〇値係爲：透明質酸鋅（I): 1 5 · 9 m g / k g ;透明質酸鋅（I I ) ·· 1 · 1 1 mg/kg ;透明質酸鋅（I I I) : 33 · 2mg/ kg ;以及透明質酸鋅（M) : 10 · 4mg/kg。與 透明質酸鋅複合體（I)、 （II)、 （III)及（Μ )相反地，透明質酸鈉（1 0 0 m g / k g 口服劑量）對 酸化乙醇引起之胃病害僅產生3 6 %的保護作用（表5 ) 。與氯化鋅相關之ED5〇値在口服後是爲4 · 5mg/ k g (表6 )。舒卡費特（用爲參考化合物之已知細胞保 護作用）活性（E D 5 〇値爲1 1 2 m g / k g )弱於所測 試透明質酸鋅活性（表7 )。 檢視透明質酸鋅複合體（Μ )之作用期間長短。加長 預處理時間，ED5。値加大（表8及9 )。由結果可看出 透明質酸鋅（M)並不以逆轉方式結合至胃粘膜上。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 透明質酸鋅之細胞保護作用與內源性N〇之間的關聯 利用氧化氮（I I )生化合成抑制劑（亦即，N e —硝基一 L 一精胺酸甲酯（L — NAME)硏究。慮及透明質酸鋅 (I I )及透明質酸鋅（Μ )在酸化乙醇測試中具有相同 活性，後者係此一實驗中之唯一主題。 由我們的結果（表1 0 )顯而易見利用L 一 N A Μ Ε 之預處理相當地減低透明質酸鋅（Μ )的胃保護活性；此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X 297公釐） -24 - 501927 , A7 B7 五、發明説明辟） 可藉由使用L -精胺酸預處理而暫停，但不藉由使用D — 精胺酸預處理而完全廢除。另一方面，氯化鋅之保護作用 在此測試中，不受L — N A Μ E預處理之影響（表i丄） 。透明質酸納並不針- NAME測試，因爲此—物暂 之胃保護作用是如此溫和，以致無法確實評估其結果。由 透明質酸鋅之保護作用顯著因L - NAME而降低，而氯 化鋅之保護作用不受影響的現象似乎證明N 0可能在透明 質酸鋅之胃保護作用發展中扮演重要的角色。 2 ·吲哚美梭辛引起之胃病害的抑制作用 使用120 - 150g之RG Wistar雌性家鼠。在實驗 前，動物經餓食2 4小時而僅自由飮水。測試化合物係在 動物經皮下注射4 0 m g / k g劑量之吲哚美梭辛後3 〇 分鐘予以口服。吲哚美梭辛刺激投服後4小時，繼頸殺死 動物。移出胃，沿著較大曲線剖開且計數有腺的胃上之出 血病害。E D 5 〇値代表保護5 0 %胃免於受到吲哚美梭辛 之傷害作用的劑量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結果示於下表中。表中所示對照組係僅接受載體（蒸 餾水）取代透明質酸鋅。 -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規枱（210X 297公釐） 501927 A7 明 説 明 發 % 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鶬揆(I )湓觀Ms賴 egT 撇 嘉 寸寸寸 * * ， • cn m 〇 寸1^ CTs |1 ^ \ · 皿 w U · 铺D⑺. 體+1 * 二 — OS 寸 ^ 〇3 ^ 〇 +! + 丨 +1 +1 cn 卜卜 ⑺ 〇〇 寸 cn 〇 〇 _ ^ 勸：^ ε Ο Ο 〇 1 · · * — 〇 〇 — 〇 r"_丨丨丨丨丨丨丨4 CD CO CD CD 戡 綴 键氧 匿盔 蓀鰥 α1οΐ\3^\3ιποο·(χ1=οιορω ^iiIfKMi(?o,o>f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 一 2·^* — 501927 A7 五、發明説明（游) 嘉ei ZOOLς·9α οο·Ιε 靈较s»®踺一rlnlfr邀撇滏营蔬( Ο0Ϊ 0 • Μ · 3 · s+i11/皿鑼細遯 *000+!//£ *6·ϊ+ι寸〆 Γζ+ιο·ζ>Ι I ΎΉΟΟΟΟ ζ/ζ+ι6·ζϊ 0001 001 °Ι ---^-------- -·>\- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |適 度 尺 I張 紙 I本 I )歡經Ms賴 I準 標 家 國 L· 寸 寸 寸 寸 (I I )&鍫»誃鰥 題餒Μ (ί I )湓籃Μ誃鰥 枭餒！i d 1oI\boM\boui6z · snotoaw^^ϋΜΜΜιοο·ο>α*
S 公 501927
B 五、發明説明) 龌较S細遯fc^glirlnffi·邈撇窆弪蒜1 ΐ 漱
III L.i% 9· ίΛ r l • Η · Ή · S+Im \ 0000 • ο · d 3Λ4/3 ui¥ li歡 * 寸· I+I5 *rcsl+l6·卜 Γ 寸 ΉΟ,Ζ,Ι 寸，ε+ι寸οοί 0001 0*01 0.1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適 度 尺 i張 紙 I本
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L· L L L (I I I )歡鍫»誃鰥 枭 ΙίίΙ a 1QrH\boM\smc<loIHOLDQw鎰丑 Is 蓀i(so· 0 > d * 驗 I釐 公 2 501927 A7 B7 五、發明説明（W) 嘉Β-Ι
Γ68 Γ89 Z/SI 螌揆s _遯11:^键1&^鹚撇滏营蔬 ιηϊ 撇 Η · 3 · S+I0^0000 • 〇·d gM/glu 5歉 *6o+loc.* *6·ϊ+ι6·ς 『9屮9·π 6'ε+ιςοοϊ ΟΟΟΙ 001 0·Ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ I度 尺 張 紙 I本 Μ 9 2ΐ οοΐ 寸CV3 (ΡΜ)歡瀣»§:賴 II醒蔬 d 10I\boM\3mr9HosQ3 :準 標 國 一國 聽 |釐 公 2 501927 A7 B7 五、發明説明（〕7) •d 3M/3UI_匿 0 ζ/ε+ιΓΠ9·£+ιΓζΙ Γ£+ι9·寸 I Ι·ε Ή 6dcsl 001 SCN1 —^^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 CXI 00 Co 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
If歷ϋ 霾觀M s鰥 II 匿is 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 501927 A? B7 五、發明説明（4 ) 審Βί
s· 3 · s+i ii:\DLnsiniI •o*d gy/gln ¥観 000;00 ΙΟΓ9 r寸ι * 寸二+I6J *°icsl+i寸J °°.寸+i寸 >1 K£+I°l9i 09 I 000 0寸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II陛ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一孓j 一 501927 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明扣） 由以上結果可看出透明質酸鋅（I )、 （II)、（ 1 ί ί )和（Μ )對引哚美梭辛引起之胃病害是有效驗的 (表12、13、14及15)。由該等結果證明透明質 酸鋅係以劑量相關方式抑制吲哚美梭辛引起之胃病害的發 展。在口服後，它們的E D 5。値分別爲：2 · 8 m g / kg、5.8mg/kg、l〇.2mg/kg 及 6·2 mg/kg (見表 12、13、14 及 15)。 由表1 6之數據顯而易見透明質酸鈉及氯化鋅並不提 供任何保護胃粘膜免受吲哚美梭辛之傷害作用的效驗。此 外，由舒卡費特之較高ED5d値（74 · 9mg/kg) (表17)可看出透明質酸鋅的保護作用大於舒卡費特。 3 ·屋_力引起之胃病害的抑制作用 使用重量介於1 2 0 - 1 5 0克之間的RG Winstar雌 性家鼠。在實驗前，動物經餓食2 4小時而僅自由飮水。 實驗係依類似 Senay et al·，（ 1967)[ Proc· Soc· Exp· Biol· Med· 124, 1221 (1967)]所述之技術進行。 根據酸化乙醇測試之結果，透明質酸鋅（I I )及透 明質酸鋅（Μ )經證明具有相同活性之情況下，透明質酸 鋅（Μ)僅在壓力模式中硏究。 測試化合物係以口服方式投藥。在3 0分鐘後，將動 物固定於塑膠約束箱內，再放至4 °C - 8 t下之冰箱中。 4小時後，從冰箱及約束箱移出動物而在1小時後，斷頸 殺死動物。移除胃，沿著較大曲線剖開並以〇 一 3級予以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ρ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） 32 501927 A7 B7 五、發明説明00 ) 評定出血病害：無任何傷害之胃爲0分，僅少許出血病害 之胃爲1分，病害數目大於1 0之胃爲2，而很多病害之 胃爲3分。 E D 5 〇値係定義爲降低5 0 %胃傷害分數所需之劑量 。結果可於下表中見及。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 501927 A7 B7
五、發明説明（W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 繼餃S榔遯11忉键一nr>*Rs S (S)歡靈S誃賴 8 Ϊ 撇 抑制 % 41.2 76.5 -100 病害分數/胃 土 S · E · Μ · 1·7 土 0·4 1·0 土 0.3 0·4 土 -0·2* 0* 劑量 mg/kg p.o. ο in ο , 〇 CM LO r-H 2 ο rH LO LO LO 對照組 透明質酸鋅（Μ ) ®φοει·ο·αrQI\bow\boUI 寸.6CNIH I α ω 鎰运键歷諒1(50‘0>0,* (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 3Φ - 501927 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00寸 *ζο+ι9·ο πτ 6CX1歡^碱 00寸 *ΓΟ+ι6ο001 6CXI蟊Mftsls 丨 ζ · 〇+|ς · I ·οε _ί' _^ S ^ Ή ·ο · : γ/¥ε 嘉ei Μ \籲φ _㈣ ¥ f歡 ^. 鐲镔 sini·ill^^^ ^ m ^ ^ ^ S麟 6 1 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栘（210X 297公釐） 一认― 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 501927 A7 __B7___ 五、發明説明$3 ) 各種壓力情況（諸如，寒冷及動作之嚴格限制）會引 起家鼠之急性胃傷害。由該等結果可看出寒冷一限制壓力 藉由口服方式投與透明質酸鋅（Μ )而可以劑量相關方式 避免，ED5q=29 .Amg/kg (表 18)。相反地 ，透明質酸鈉及氯化鋅對寒冷一限制引起之胃傷害僅有輕 微之保護作用（表19)。 4 .由血小板活化因子（P A F )引起之胃傷害的抑制作 使用重量爲200 - 250克之RG-Wis tar雄性家鼠。 在實驗前，動物經餓食2 4小時而僅自由飮水。實驗係依 類似 Wallace and Whit (1 986). [Br. J· Pharmac·，89,415， ( 1986)]所述之技術進行。動物用lg/kg劑量之尿烷， 由腹膜內投服而予以麻醉（體積爲10W/kg)。然後 ，製備股靜脈並插管投服潰瘍生成的P A F。手術後， PAF 以 〇 · lJ/min 之速率，在 200ng/kg /m i η之劑量下靜脈內輸入1 〇分鐘。在PAF刺激前 3 0分鐘給予測試化合物。輸入P A F後1小時，動物以 斷頸方式殺死，移出胃部且沿較大曲線剖開。利用0 — 3 評分系統評估出血性腐飩。無任何傷害之胃爲0分，僅與 正常有少許變化之胃爲1分，中度傷害之胃爲2分，而嚴 重，擴散性充血和/或出血之胃爲3分。 ‘ P A F (血小板活化因子）是內生的燐脂類，其現在 被稱爲最強的胃潰瘍生成。它的內在釋出在某些形態之肽 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐〉 _ 36 - " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
501927 A7 B7 五、發明説明知） 潰瘍發展中可能扮演重要角色〔Rosam et al. (1986); Wallace et al. ( 1 986)〕。 結果示於以下表2 0中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37- 501927 A7 B7 五、發明説明（ 繼锬 s _ 體 M*N瑠一rln ffiei
L.lz 0 60寸 V LI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fcv d )rfE^艇sTf/启蔬翠感赵綦湯»誃鰥 OS 撇 s· 3 · s+l m\0Φ00 •o.d gy/3m _礙
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LOT 9 CXICO 戡与|| 靈瀣»誃鰥(s)tMasla 11 歷！i 鎰丑一Ires Μ 誃賴MLO0 · 0 >, 鎰 qqlfs3l\sln00 ΐοΗ)駄瀣»誃|9€90 · ovd,鎰丑 Iliuii(so.o>a* ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一纟d 一 501927 A 7 B7 五、發明説明06 ) 根據壓力模式中所述內容，僅透明質酸鋅（M)在 p A F引起之模式中經測試。透明質酸鋅（Μ )大大地減 低P A F的潰瘍生成效驗，而透明質酸鈉不具有此等作用 。氯化鋅對P A F具有少許保護作用，但是，其作用小於 透明質酸鋅複合體（表2 0)。 5 .乙酸引起之慢性胃清瘍的抑制作用 使用重量爲1 20 — 1 50g之RG Wistar雌性家鼠。 在手術前，動物經餓食2 4小時，但僅自由飮水。慢性胃 潰瘍係根據類似Takagi et al. (1 969)所述之方法，在微量乙 醚麻醉下，將2 0% (v/v)乙酸注入胃壁中（每隻動 物2 5 μ <)測試化合物之口服治療係在手術後5天開始 並持續每天治療一次直到第14天爲止。在第15天殺死 動物且切除它們的胃。潰瘍之嚴重程序係利用測量潰瘍直 徑且計算罹病面積而予以評估。痊癒效驗係以對照組與測 試組數値間的差異百分比表示。 乙酸刺激胃壁而引起極明確的潰瘍，此潰瘍之形態以 及顯微鏡的照片都和人類潰瘍極其類似。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. ,\0° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 501927 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（1) 靈揆賴· i 寸oos 4°°寸 e icnoco 靈锬 S 懷«_#1_^键1&經Kl^( IS 0 Η · 3 · S+IS εMxmlM雜遯 d 加乂/sm _『歡 Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 90+I//CO Γϊ+Ιοο·ς °ϊ+ι^9 11+1600 0.1 ΓΟΐοο 01 01 01 L Ζ 鎰iiIfMli 鄯 S 0 · 0 >α* ffiM·姻‘ 適 |度 尺 張 紙 I本 一準 I標 一家 公 501927 A7 B7 五、發明説明（3》） m 较Μ· toooo φ 寸οος t，9z 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 篤揆 s «Ka# N®lrtnMKls 歡湿 M S 鰥β調屮 φ[1:^ CV1CXI漱 s * ω · ω Ή - ε 0 0 00 •o.d gy/gm iMf歡 00-0+100.9 9.Ι+ΙΓ6 *9d+irco r I+I600 Γ2+Ι00Ι 9·Ι+ΙΓ6 0.1 '1 0·Ι 0 ΐ ( I I I )歡氍Ms鰥 6 li01 (I I)ife^M^ls L Z II 蔬 οΐ ( I )駄瀣》s鰥 6 Ιί、蔬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規輅（210Χ 297公釐）一今/ _ (請先閱讀背ίδ·之注意事項再填寫本頁) 501927 A7 res /(\ 明丨 説 明 發 五 集嵚齷_
toooI tcrcotn 籮揆g懷«瑠一Γιη瀣Κ3ί€ ( 2^ίΞ0η: oocxl0 • s+12 in 0 000 •crd 3w/3m_蘅 之 *ΓΙ+ΙΓ 寸 9·Ι+ίΓ6 ΓΙ+ιζ/9 csl· Ι+ιζ/νο 0 0 ΐ 0 0 1 ο ο ο (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t:獄—駘 鎰丑键駿 _1(9σ· 0 > d *mas·; 00 0 0.^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '42 501927 A7 B7 五、發明説明（#) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 彰异·姻‘ iI· Ϊ寸 寸.-Ή ^ 0.11^ irGcn.csl+l寸ο;一oorH( I I It )歡瀣 _誃鰥 丨 Γ3+Ι6ΎΪ tOrH1|醒猄 次 ·Η· Ή · S+I3 ε 曰 ·οά gv/g 曰 M崁職· 0000 _ 観 ζ0_^^^ ^0^^ S lcvi撇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X 297公釐）身'-43 501927 A7 B7 五、發明説明㈦） 透明質酸鋅（I I )加速乙酸引起之慢性胃潰瘍的痊 癒（表2 1 )。顯著（P < 0 · 0 0 5 )的變化在1 m g /kg劑量下見及；但是，甚至在〇·〇img/kg劑 量下亦未測得可忽視之治療效驗。透明質酸鋅（I )或透 明質酸鋅（I I I )在1 · 0 m g / k g劑量下均對慢性 潰瘍之座癒無任何效驗。 參考物質舒卡費特在加速胃潰瘍痊癒的效驗如表2 3 中所示地，小於透明質酸鋅（I I )。舒卡費特之劑量必 需提高至5 0 Omg/k g以獲致增強5 3%的治療效驗 〇 透明質酸鋅（Μ )亦加速乙酸引起之潰瘍的痊癒，但 是，加速作用小於透明質酸鋅（I I )。透明質酸鋅（Μ )亦在1 m g / k g劑量下發揮它的最大活性，比證實以 上所述之吾人觀察的結果，亦即，不同來源之透明質酸鋅 作用彼此並無顯著差異（表2 4與附圖1 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______B7 五、發明説明峠） 移出從幽門至盲腸之小腸部份，放入Ο · 9 % ( w/ v )氯化鈉溶液（3 7 t )中且其經由聚乙烯套管連接至 β P記錄器之一端。製備物兩端粘接後，提高腸內壓力直 到腸壁之變弱位置產生氣泡爲止。此一壓力以毫米汞柱高 袠示且係代表張力強度（TS)。結果示於以下表2 5中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -45-
本紙張尺度適财_家^⑼ox29^FT 501927 A7 B7 五、發明説明（430 盤、歓s懷«麼^键1&( uoHioplq 102
•s· w · s+lggi3JQH *Co· I τ+ιοο·8 寸 * 6 · 0 T+ICO-I1 6 - 8+Ι6 ο· 9+ιζ · 9 I 9 ·ΖΉ I - 2,22 0 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 修邀撇逄ΗΕπϋ ( I I )&鍫»誃鰥 概 a gM/gm _Μz 【xco t xco t xoo 00
00 Co L· 8 L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一4·乙一 501927 Α7 Β7 五、發明説明料） 由實驗結果顯而易見透明質酸鈉（I I )對吗丨D朵美梭 辛引起之腸潰瘍且有保護作用。在1 〇mg/k g及 1 0 0 m g / k g劑量下’腸壁之張力強度提高至對照組 之近乎3倍左右。但是’張力強度之提高並未伴隨著潰瘍 的顯著減少（表2 5 )。 7 .在炭推進測試中，胃腸蠕動的抑制作用 除了透明質酸鋅對各種急性與慢性模式之檢視外，若 此一物質對胃腸蠕動具有任何作用亦加以硏究。 實驗係對重量爲1 2 0 - 1 40 g之RG Winstar雌性 家鼠進行，其經餓食2 4小時而僅自由飮水。實驗過程係 依類似 Ρ· A· Janssen 與 A· JL JageneauP. Pharm· Pharmacol. 乙38 1 ( 1 957)]所述之技術進行。 測試化合物予以口服1 0 0 m g / k g劑量。對照組 動物接受生理食鹽水溶液而非測試化合物。3 0分鐘後， 以口服方式投服以5 % ( w /·ν )炭懸浮液（〇 · 5 2 / 動物）。炭處理6 0分鐘後，斷頸殺死動物。移出從幽門 至盲腸的小腸部份，測出炭粉經過之距離長度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蠕動以炭懸浮液長度對全部小腸長度的比値表示。結 果示於下表中。 -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 501927 A7 明説 明發 \五 4Γ mi *so+l6ooo 寸 oo+luo /.00+16//0 寸 00+I6Z/0 籮揆忉蝱輾酸11蔬(I I I )运(I I ) 9OV]撇 • Η· ω · S Ή εβ 賴#ί*Ν擦¾鍥遐长 ΡΤ ΕΓ s+ι一 Μιιικ^ϋ •crd 3W/31 S f歡 SCN+IOC9 6*£+i0I9 9·ς+ιοοΙΔ rcn+l寸09 °°ε+ιοο9ί L.Z Ή 16L 寸·ΓηΉ 916 °csl+i99r- ΟΞοοϊ 001 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ς (III)駄瀣Μ誃賴 s 二1)駄瀣»誃鰥 ? (1)&瀣氣誃賴 ; II ' 葙 M}丑£^铌|||5啪 _燦1!1|趑长** 鎰丑 II 陛寂MLO0 ·0>α* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（21 OX 297公釐） 501927 A7 B7 五、發明説明（蚪 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 婴丑盈甶铝|||5啪蓀嫠&韜遐长* * ^0.0 Ή ^^.ο 6·『Ή ?S9 ^一 ^2- & 0 Μ 盛鱗 so+looooo0·寸+ΙΟ089 i.l^il%L , 9 II 匿蔬 • H.3.S+ISS · lArars+iss *0.d gM/g 日 …壊丑 賴繫忉燦躲籙遐长， 制瞰忉||_〖歡 艺^ ^ Ϊ - & Μ » S 麟 L Ζ 撇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 501927 A7 __ B7 五、發明説明) 由檢測結果（表2 6及2 7 )可看出透明質酸鋅（I )和（I I )與透明質酸鋅（Μ )對腸蠕動物均無任何作 用：活性變化的不存在證明它們並不以不可逆方式粘附於 胃粘膜上，相反地，它們並不刺激腸而使其過度活化。 在某些潰瘍測試中比較不同分子量之透明質酸鋅效力 大小後，吾人意外地發現在胃保護活性及分子量大小間存 在明確的關係。由先前實驗可見及分子量在7 0 0，0 0 至1，200，000道耳吞範圍內之透明質酸鋅的最大 效驗及出現於約9 0 0，0 0 0道耳吞分子量時。分子量 進一步提高並未隨之加強其效驗。我們由此一實驗觀察獲 致分子量在獲致最大效驗中扮演顯著的角色。 對抗Helicobacter pylori細菌之效力的硏究 這些實驗係針對由罹患各種潰瘍之病人的胃活體組織 檢查樣品培養出之Helicobacter pylori屬細菌進行。使用1 % ( w /w ) ) D e - Ν ο 1 (膠態亞檸檬酸鉍）溶液作 爲參考物質。使用含1 〇%胎牛血液之瓊脂介質。使用不 包含任何測試物質之平皿培養板作爲對照組。平皿培養皿 在3 7°C下，在含5%氧氣與7 - 8%二氧化碳的氣體氛 圍中孵養3—5天。 最小抑制濃度（Μ I C )値係爲完全抑制對照平皿培 養板上，分格一傳播細园成長（傳播）的物質最低濃度。 在檢視菌屬中測得之透明質酸鋅複合體之Μ I C値及D e 一 No i示於下表中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0X 297公楚1 Γ50 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、νδ 501927 A 7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明伸） --—---------------------- … 菌屬符號 ———— 透明質酸鋅 MIC μ g / m 1 De-Nol MIC μ g / m 1 8 2 2 / 9 6 5 0 0 5 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由上表之數據顯見透明質酸鋅對Helicobacter pylori之 體外活性乃與治療中之D e - N 〇 1活性是相稱的。此一 事實是顯著的，因爲D e - Ν ο 1是不具有可忽視副作用 (毒性問題；它的攝食對病人是不舒服的）的含鉍組成物 ’而前述副作用係使用透明質酸鋅複合體時，不預期產生 的。 fcfc： ΞΑ., 尔口刪· 本硏究證明具有不同分子量的透明質酸鋅具有相當的 胃保護作用。它們的抗潰瘍作用係對幾種急性與慢性胃潰 瘍模式檢視過且在大多的情況下，與已知之胃保護藥物-舒卡費特作比較。 結果證明所有種類之透明質酸鋅由於可促使胃粘膜對 抗酸化乙醇之傷害作用而爲有效的胃保護劑。由此結果可 獲得以下結論：不管製備之原料品質爲何（'、purum 〃或 punss )，分子量介於7 00 ，0〇〇及 1 ’ 2 0 0 ’ 〇 〇 〇道耳頓之間的透明質酸鋅是有效的細 胞保護劑。分子量爲900，000道耳頓之透明質酸鋅 具有最大效力。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 501927 A7 _____ B7 ___ 五、發明説明⑻） 延長預處理時間，細胞保護作用減低至小程度，此一 事實代表延長活性伴隨著不合宜，不可逆之變化。我們的 實驗期望說明作用機轉-（根據以上所述，僅對、、purum "品質之透明質酸鋅進行）-似乎證明了透明質酸鋅經由 既非氯化鋅，亦非透明質酸鈉特徵之機轉發揮它的胃保護 作用。其目的在於藉由檢視內源性N〇的角色來認淸此一 機轉。實驗證明N 0在透明質酸鋅之細胞保護作用的發展 中可能扮演重要的角色。此係重要的，因爲近來人們愈來 愈注意到胃保護作用的發展與內源性N〇間的可能關聯性 。根據某些意見（Konturek et al·，1994 )，由L 一精胺酸 生化合成之N〇（Moncada et al.，1991 )涉及各種抗潰瘍 藥物（例如，含鋁之制酸劑）之胃保護作用。此外，內源 性N 0業經證實在胃粘膜血流（Lippe et al·，1992 )及肥大 細胞反應力（Salvemini et al. 1 994 )中扮演調節的角色。 由以上實驗亦證明透明質酸鋅之胃保護怍用程度遠大 於-（一倍大）-舒卡費特（其係爲代表性抗漬瘍藥物） 的作用。 非類固醇性消炎藥（N S A I D )引起胃病害或者在 更嚴重的情況下，引起胃潰瘍，此係由於它們對胃粘膜之 直接傷害，局部刺激以及由前列腺素合成之全身性抑制作 用而產生的間接作用。透明質酸鋅（I )、 （II)、（ I I I )和（Μ )經證明亦可有效對抗吲哚美梭辛引起之 胃傷害。比較透明質酸鋅（I I )與透明質酸鋅（Μ)的 效力大小，可得到以下結論一 E D 5 〇値近乎相同（分別爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -52- 501927 Α7 Β7 五、發明説明§0 ) 5 · 8mg/kg及6 · 2mg/kg)，此與對酸乙醇 引起之胃病害測試中之觀察一起暗示一不管製備來源爲何 (a purum "或、' puriss夕），透明質酸鋅具有同等胃保護 活性。 吲哚美梭辛測試結果亦支持透明質酸鋅不僅僅是胃腔 與胃粘膜間的單純生化障壁而已的論點，因爲它的作用不 僅在口服後（見於：酸性乙醇測試），亦在皮下投服時出 現。 吾人還可進一步獲得以下結論··透明質酸鋅保護胃粘 膜免於吲哚美梭辛的傷害。透明質酸鋅的保護作用亦遠超 過舒卡費特。 對壓力模式之檢視結果提供透明質酸鋅之胃保護作用 的進一步證據。這些實驗係極其重要的，因爲壓力性潰瘍 之一主因可能係出自於組織胺從肥大細胞過度釋出且其不 能排除透明質酸鋅對壓力引起之病害的顯著胃保護作用極 可能連結至假設之肥大細胞安定作用上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P A F引起胃傷害的結果進一步支持急性模式下之觀 察結果，透明質酸鋅因爲保護胃粘膜免於受到P A F之傷 害作用而具有超乎尋常的胃保護作用。此外，檢視結果進 一步提供透明質酸鋅不僅代表胃粘膜上之物化障壁以避免 它受到局部作用化學品的傷害，而且可活化胃粘膜之保護 機轉的證據。 在乙酸引起之慢性潰瘍模式中所得結果之最大重要性 係爲提供與例如，Η 2阻斷劑不同地，透明質酸鋅不僅在急 -53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 501927 A7 B7 五、發明説明) 性模式中，亦且在慢性模式中均具有活性。根據此等結果 可推論出透明質酸鋅刺激上皮再生，因而促進潰瘍痊癒。 由以上模式之結果亦可看出不同分子量之透明質酸鋅 所具有之效力顯著不同。分子量爲900，000道耳頓 之透明質酸鋅證明效力大於分子量較高或較低之透明質酸 鋅，此一事實說明了分子量與活性間的關聯。 吲哚美梭辛引起之腸潰瘍模式之實驗結果顯示出透明 質酸鈉除了傑出的胃保護作用以外，還具有腸保護作用， 而舒卡費特在此一測試中則全然無效。此一作用之存在更 強化吾人的觀點-透明質酸鋅遠超乎粘膜與腸腔間的一種 物化障壁。 除了檢視透明質酸鋅在不同急性與慢性胃模式中的作 用以外，吾人還著眼於檢視它是否具有任何不想要的副作 用。因此，檢視腸蠕動性。 由實驗結果顯而易見透明質酸鋅並不改變腸蠕動性。 由延長預處理時間後，酸化乙醇引起之胃潰瘍模式的 E D 5 〇値提高的性質暗指透明質酸鋅並非以不可逆方式粘 附於胃粘膜上，另一方面，它並不刺激腸而使其過度活化 〇 總結論： 根據以上討論與說明之結果可證實透明質酸鋅可被視 爲一種有力的胃保護劑，且其效力遠大於消化性潰瘍治療 中常用之舒卡費特（Sucralfate) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) -54- 501927 A7 B7 五、發明説明$2 ) 由體外fei測見及透明質酸鲜可抑制Helicobacter pylori 的成長。由此可推論出透明質酸鋅亦可用於治療 Helicobacter pylori 引起之潰瘍。 由於透明質酸鋅之胃保護作用及對抗Helicobacter pylori的活性，透明質酸鋅可被用爲Helicobacter pylori引 起之潰瘍治療或對再度感染之預防治療中的補充治療。由 於它的使用可能減少Helicobacter pylori治療中所用抗生素 的數量；以及目前使用之抗—Helicobacter pylori試劑（其 會引起幾種副作用）可能被其取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 透明質酸鋅可藉由混合無毒性，惰性固態或液態載體 和/或其他輔助劑（其係腸投藥中通常使用的）而轉化成 藥學組成物。有用的載體係爲：例如，水，明膠，乳糖， 澱粉，果膠，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石粉，植物油（諸如 ，花生油，橄欖油，等。活性成份可調配於任何一般口服 藥學組成物（其係由已知方式製成）的粉末產製出，諸如 ，片劑，膠囊，溶液，等。活性化合物宜以濃縮水溶液形 態投服，該形態可如實例1及4中所述製成。調製爲水溶 液的優點是活性物質不需要時間以溶入胃液中，組成物可 不含添加劑製成；而每日劑量可任意及確切的選擇。 組成物可利用一般藥物技術而以已知方式製成，且若 必要的話，可經其他一般操作（例如，消毒）。 以下實例說明本發明之組成物及其製備，但我們的申 請專利範圍並不以這些實例爲限。 本紙張尺度適用中國國家標舉（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 501927 A7 B7 五、發明説明§3 ) 實例2 含1 0 m g活化成份之2 0 Omg重片劑： 透明質酸鋅 1 0 mg 母乳糖（無水的） 10 6 mg 預膠凝澱粉（Lycatos PGS ) 6 mg 玉米澱粉（Amylum maydis ) 4 0 ： mg 微晶狀纖維素（Avicel PH 102 ) 3 0 mg Aerosil 200 1 I n g 滑石粉 6 r n g 硬脂酸鎂 1 I n g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一般濕式粒化活性成份與添加劑之後，將混合物壓 製成2 0 Omg重的片劑。 實例3 含1 0 m g活性成份之2 0 0 m g重藥.學組成物，其 經調製成小藥囊，安瓿或膠囊中之九粒。 透明質酸鋅 1 0 m g 乳糖 9 5 m g 微晶狀纖維素（Auicel PH 101 ) 9 5 m g 依已知方式（例如，在反轉粒化儀器中）將活性成份 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 501927 A7 ___ B7 五、發明説明（54 與添加劑製成九粒。此九粒再調製於小藥囊，安瓿或膠囊 cJk 〇 實驗4 : 含1 · 0 g活性成份之1 0 0 j水溶液形態的藥學組 成物： 透明質酸鋅 1 0 g 蒸餾水加至1 〇 0 me 圖式之簡II說明 圖1示出透明質酸鋅（I I )、透明質酸鋅（Μ)及 舒卡費特（Sucralfate)對乙酸引起之慢性胃潰瘍的作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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  1. 501927 A8 B8 C8 D8 申請專利籌圍—____g本 1/，球、s| 附件一 A
    第87 1 06525號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年5月修正 活性成份之 體和/或其 具有5 〇 〇 內之分子量 2 ·如 子量爲9 0 3 ·如 療消化性潰 4 ·如 防消化性潰 種可抗消化性潰瘍之藥學組成物，其包含作爲 透明質酸鋅複合體以及藥學組成物中常用之載 他添加劑的混合物，其中該透明質酸鋅複合體 ，0 0 0道耳頓至1，2 0 0,0 0 0道耳頓範圍 〇 申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含分 0,0 0 0道耳頓之透明質酸鋅複合體。 申請專利範圍第1項之藥學組成物，可用於治 瘍以及預防潰瘍形成。 申請專利範圍第1項之藥學組成物，可用於預 瘍痊癒後再度感染。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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