JP2670081B2 - 尿路結石抑制剤 - Google Patents
尿路結石抑制剤Info
- Publication number
- JP2670081B2 JP2670081B2 JP11471788A JP11471788A JP2670081B2 JP 2670081 B2 JP2670081 B2 JP 2670081B2 JP 11471788 A JP11471788 A JP 11471788A JP 11471788 A JP11471788 A JP 11471788A JP 2670081 B2 JP2670081 B2 JP 2670081B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- urolithiasis
- inhibitor
- sulfate
- chondroitin
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、コンドロイチン多硫酸又はその薬学的に許
容される塩を有効成分とする尿路結石抑制剤に関するも
のである。
容される塩を有効成分とする尿路結石抑制剤に関するも
のである。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ 尿路結石症は、日本人では生涯罹患率が100人中４人
であり、罹患者のうち、上部尿路結石の再発率は約９年
間で40％と高い。これらの患者に対する再発予防薬につ
いては、満足すべきものは未だ存在しない。尿路結石の
成分はカルシウム結石が約８割を占め、中でもシュウ酸
カルシウムを主成分とする結石が７割以上を占めてい
る。即ち、尿中のシュウ酸及びカルシウムの濃度は結石
形成に及ぼす主要な危険因子となっており、結石患者尿
ではこれらの塩類の過飽和度が健常人より高いとの報告
がある。結石の形成には、その核となるマトリックス形
成及び結晶凝集育成のステップがあり、それぞれに関与
する成分が存在し、発症に至るまでに種々の要因がある
と考えられているが、いずれにしてもシュウ酸カルシウ
ム結晶の晶出又は成長を抑制することは結石防止の最大
の要点である。
であり、罹患者のうち、上部尿路結石の再発率は約９年
間で40％と高い。これらの患者に対する再発予防薬につ
いては、満足すべきものは未だ存在しない。尿路結石の
成分はカルシウム結石が約８割を占め、中でもシュウ酸
カルシウムを主成分とする結石が７割以上を占めてい
る。即ち、尿中のシュウ酸及びカルシウムの濃度は結石
形成に及ぼす主要な危険因子となっており、結石患者尿
ではこれらの塩類の過飽和度が健常人より高いとの報告
がある。結石の形成には、その核となるマトリックス形
成及び結晶凝集育成のステップがあり、それぞれに関与
する成分が存在し、発症に至るまでに種々の要因がある
と考えられているが、いずれにしてもシュウ酸カルシウ
ム結晶の晶出又は成長を抑制することは結石防止の最大
の要点である。
他方、健常人の尿中には結石形成を抑制する阻止物質
があることが知られており、シュウ酸カルシウム系結石
の防止にはグリコサミノグリカンの一種であるコンドロ
イチン硫酸がその作用を有すると報告されている（J.Ur
ol.,136,128（1986）;Clin.Chim.Acta.,112,349（198
1））。
があることが知られており、シュウ酸カルシウム系結石
の防止にはグリコサミノグリカンの一種であるコンドロ
イチン硫酸がその作用を有すると報告されている（J.Ur
ol.,136,128（1986）;Clin.Chim.Acta.,112,349（198
1））。
尿中には、その他のグリコサミノグリカンとしてヒア
ルロン酸やヘパラン硫酸があるが、これらの酸性多糖体
は結石の抑制ではなく、むしろ結石中から発見されてお
り、結石の核になりうるものとして凝集促進物質と見な
す場合もある。
ルロン酸やヘパラン硫酸があるが、これらの酸性多糖体
は結石の抑制ではなく、むしろ結石中から発見されてお
り、結石の核になりうるものとして凝集促進物質と見な
す場合もある。
本発明者らは、これらのグリコサミノグリカンの作用
の相違は硫酸基のないヒアルロン酸や硫酸基含量の低い
ヘパラン硫酸と硫酸基含量の比較的高いコンドロイチン
硫酸との相違に起因しているのではないかと考え、コン
ドロイチン硫酸に更に硫酸基を導入すれば高活性の結石
抑制物質が得られるのではないかと推定し、鋭意研究を
重ねた結果、本発明を完成するに至った。
の相違は硫酸基のないヒアルロン酸や硫酸基含量の低い
ヘパラン硫酸と硫酸基含量の比較的高いコンドロイチン
硫酸との相違に起因しているのではないかと考え、コン
ドロイチン硫酸に更に硫酸基を導入すれば高活性の結石
抑制物質が得られるのではないかと推定し、鋭意研究を
重ねた結果、本発明を完成するに至った。
［課題を解決するための手段及び作用］ 本発明の尿路結石抑制剤は、構成単位２糖当りの硫酸
基のモル数が1.3以上であるコンドロイチン多硫酸又は
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とするものである。
基のモル数が1.3以上であるコンドロイチン多硫酸又は
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とするものである。
本発明に用いるコンドロイチン多硫酸は、サメ、クジ
ラ、牛などの動物の軟骨や臓器及び魚類のヒレなどから
得られるコンドロイチン硫酸を氷点下で糊化した濃硫酸
と練合する方法（特公昭46−9570号公報）やピリジン、
ホルムアミド等の塩基性有機溶媒中でクロロスルホン酸
などと反応させる方法（特公昭56−31955号公報）、そ
の他選択的な硫酸化法（特公昭56−52897号公報）など
により調製することができる。
ラ、牛などの動物の軟骨や臓器及び魚類のヒレなどから
得られるコンドロイチン硫酸を氷点下で糊化した濃硫酸
と練合する方法（特公昭46−9570号公報）やピリジン、
ホルムアミド等の塩基性有機溶媒中でクロロスルホン酸
などと反応させる方法（特公昭56−31955号公報）、そ
の他選択的な硫酸化法（特公昭56−52897号公報）など
により調製することができる。
本発明に用いるコンドロイチン多硫酸又はその薬学的
に許容される塩は、構成単位２糖当りの硫酸基のモル数
が1.3以上であることが必要であり、1.5以上であること
が好ましい。該モル数が1.3未満であると結石抑制効果
が不充分となる。
に許容される塩は、構成単位２糖当りの硫酸基のモル数
が1.3以上であることが必要であり、1.5以上であること
が好ましい。該モル数が1.3未満であると結石抑制効果
が不充分となる。
また、その分子量は、3500〜7000であることが好まし
い。分子量が2500未満であると結石抑制効果が不充分と
なり、7000を超えると抗凝固活性が徐々に高まり、約2.
5万以上になると血中のフィブリノーゲンと複合体を形
成し毒性が高まる。
い。分子量が2500未満であると結石抑制効果が不充分と
なり、7000を超えると抗凝固活性が徐々に高まり、約2.
5万以上になると血中のフィブリノーゲンと複合体を形
成し毒性が高まる。
構成単位２糖当りの硫酸基のモル数が２を超え、か
つ、分子量が7000を超えるコンドロイチン多硫酸は、そ
の両者の値が高まるに従って血中における毒性が強くな
るが、結石抑制活性も同時に強くなることから、局所投
与すれば副作用を伴うことなく、より高い効果を得るこ
とができる。
つ、分子量が7000を超えるコンドロイチン多硫酸は、そ
の両者の値が高まるに従って血中における毒性が強くな
るが、結石抑制活性も同時に強くなることから、局所投
与すれば副作用を伴うことなく、より高い効果を得るこ
とができる。
なお、コンドロイチン多硫酸の薬学的に許容される塩
としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等が
挙げられる。
としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等が
挙げられる。
本発明の尿路結石抑制剤の適用に際しては、顆粒剤、
細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤
もしくは液剤等の剤型にして、又は原末のまま経口投与
してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又
は皮下投与してもよい。また、坐剤等の剤型にして、経
腸又は非経口投与してもよい。経口、経腸もしくは非経
口投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体
の担体もしくは希釈剤を本発明の尿路結石抑制剤の調製
に用いることができる。水、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジルアルコー
ル、ガム、ポリアルキレングリコール、石油樹脂、やし
油、ラノリン又は医薬に用いられる他のキャリアー（担
体）は全て、本発明に用いるコンドロイチン多硫酸又は
その塩の担体として適用することができる。また、安定
剤、湿潤剤、乳化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適
切なpHを維持するための塩類を補助薬剤として適宜用い
ることもできる。
細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤
もしくは液剤等の剤型にして、又は原末のまま経口投与
してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又
は皮下投与してもよい。また、坐剤等の剤型にして、経
腸又は非経口投与してもよい。経口、経腸もしくは非経
口投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体
の担体もしくは希釈剤を本発明の尿路結石抑制剤の調製
に用いることができる。水、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジルアルコー
ル、ガム、ポリアルキレングリコール、石油樹脂、やし
油、ラノリン又は医薬に用いられる他のキャリアー（担
体）は全て、本発明に用いるコンドロイチン多硫酸又は
その塩の担体として適用することができる。また、安定
剤、湿潤剤、乳化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適
切なpHを維持するための塩類を補助薬剤として適宜用い
ることもできる。
臨床投与量は、コンドロイチン多硫酸の分子量によっ
て異なるが、通常、経口投与する場合には、成人の対し
コンドロイチン多硫酸又はその塩として、１日100mg〜1
0g内服するのが好ましく、年令、病態、症状により適宜
増減することが更に好ましい。前記１日量の尿路結石抑
制剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２
もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与して
もよい。
て異なるが、通常、経口投与する場合には、成人の対し
コンドロイチン多硫酸又はその塩として、１日100mg〜1
0g内服するのが好ましく、年令、病態、症状により適宜
増減することが更に好ましい。前記１日量の尿路結石抑
制剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２
もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与して
もよい。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対しコン
ドロイチン多硫酸又はその塩として、１回量10〜200mg
を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
ドロイチン多硫酸又はその塩として、１回量10〜200mg
を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
なお、本発明に用いるコンドロイチン多硫酸と類似の
作用を有する活性物質としては、他に多糖体硫酸である
ペントザンポリサルフェート（キシラン硫酸）やデキス
トラン硫酸などがあり、その活性については本発明者ら
によって確認されている。
作用を有する活性物質としては、他に多糖体硫酸である
ペントザンポリサルフェート（キシラン硫酸）やデキス
トラン硫酸などがあり、その活性については本発明者ら
によって確認されている。
しかしながら、本発明に用いるコンドロイチン多硫酸
が本来動物に普遍的に存在しているコンドロイチン硫酸
を基本骨格としており毒性が低いのに対し、前記多糖体
硫酸は植物や微生物に由来する骨格構造を有しており本
発明に用いるコンドロイチン多硫酸に比し毒性が高いた
め医薬への応用には制限があると思われる。
が本来動物に普遍的に存在しているコンドロイチン硫酸
を基本骨格としており毒性が低いのに対し、前記多糖体
硫酸は植物や微生物に由来する骨格構造を有しており本
発明に用いるコンドロイチン多硫酸に比し毒性が高いた
め医薬への応用には制限があると思われる。
［実施例］ 以下、調製例、実施例及び試験例により本発明を更に
詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。
詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。
なお、以下の調製例において、コンドロイチン多硫酸
の分子量は高速液体クロマトグラフによるゲルクロマト
グラフィーからコンドロイチン硫酸標準品のカーブより
算出した。また、硫酸基含量は「日局11」一般試験法第
19項酸素フラスコ燃焼法によって分解して得た検液を滴
定法によって求めた。
の分子量は高速液体クロマトグラフによるゲルクロマト
グラフィーからコンドロイチン硫酸標準品のカーブより
算出した。また、硫酸基含量は「日局11」一般試験法第
19項酸素フラスコ燃焼法によって分解して得た検液を滴
定法によって求めた。
調製例 コンドロイチン硫酸ナトリウム50gを、−10℃以下に
冷却して糊状化した95％濃硫酸250mlに撹拌しながら加
えた。添加後、−10℃で２時間撹拌反応させた後、細砕
氷塊2.5kg上に反応液を注ぎ混和した。これに炭酸カル
シウムを徐々に加え中和し、そのろ液を炭酸ナトリウム
でpH10に調整した後、酢酸で微酸性とし、エタノールを
加えてコンドロイチン多硫酸ナトリウムを沈殿せしめ回
収した。
冷却して糊状化した95％濃硫酸250mlに撹拌しながら加
えた。添加後、−10℃で２時間撹拌反応させた後、細砕
氷塊2.5kg上に反応液を注ぎ混和した。これに炭酸カル
シウムを徐々に加え中和し、そのろ液を炭酸ナトリウム
でpH10に調整した後、酢酸で微酸性とし、エタノールを
加えてコンドロイチン多硫酸ナトリウムを沈殿せしめ回
収した。
分析値 平均分子量 6500 イオウ含有率 14％ （構成単位２糖当りの硫酸基のモル数3.2に相当） 実施例１ シュウ酸カルシウム結石抑制作用 Baumannらの方法（Urol.Res.,７,183（1979））に従
って、シュウ酸カルシウム結石に対する本発明の尿路結
石抑制剤の抑制効果を検討した。
って、シュウ酸カルシウム結石に対する本発明の尿路結
石抑制剤の抑制効果を検討した。
過飽和シュウ酸カルシウム溶液（塩化カルシウム１ミ
リモル、シュウ酸ナトリウム0.2ミリモル）5mlにたい
し、試料液（10μm/ml）又は水を0.5ml加え、これに14C
ラベルのシュウ酸とシュウ酸カルシウムの種結晶を入
れ、撹拌した後、37℃で１時間放置した。生じたシュウ
酸カルシウム結石を0.22μのろ紙で補足し、試料を加え
たろ過液のカウントＢ、ろ過前のカウントＡ及び水を加
えたブランクのろ過液のカウントＣを測定し、結石抑制
率を次式から算出した。
リモル、シュウ酸ナトリウム0.2ミリモル）5mlにたい
し、試料液（10μm/ml）又は水を0.5ml加え、これに14C
ラベルのシュウ酸とシュウ酸カルシウムの種結晶を入
れ、撹拌した後、37℃で１時間放置した。生じたシュウ
酸カルシウム結石を0.22μのろ紙で補足し、試料を加え
たろ過液のカウントＢ、ろ過前のカウントＡ及び水を加
えたブランクのろ過液のカウントＣを測定し、結石抑制
率を次式から算出した。
結果を表１に示す。
表１から、本発明の尿路結石抑制剤はシュウ酸カルシ
ウム結石を明らかに抑制することがわかる。
ウム結石を明らかに抑制することがわかる。
実施例２ 尿へ添加したときの結石抑制 実施例１の系に試料として健常者もしくは患者の尿、
又はそれぞれにコンドロイチン多硫酸Na（以下「CPS」
という）（平均分子量6000;構成単位２糖当りの硫酸基
のモル数3.2）10μg/mlを添加した尿を用いて同様の実
験を行った。結果を表２に示す。
又はそれぞれにコンドロイチン多硫酸Na（以下「CPS」
という）（平均分子量6000;構成単位２糖当りの硫酸基
のモル数3.2）10μg/mlを添加した尿を用いて同様の実
験を行った。結果を表２に示す。
患者尿ではシュウ酸カルシウム結石抑制力価がしばし
ば低下していることが知られているが、表２から、本発
明の尿路結石抑制剤を添加することにより正常化しうる
ことがわかる。
ば低下していることが知られているが、表２から、本発
明の尿路結石抑制剤を添加することにより正常化しうる
ことがわかる。
実施例３ 動物モデルにおける結石抑制 （経口投与） 体重約200gの雄性ウィスター系ラット１群16匹を岡田
らの方法（泌尿紀要，31,565（1985））に準じ、0.5％
エチレングリコール水溶液の自由飲水と、ビタミンD30.
2mg/100g体重の胃内隔日投与法により４週間処置し、腎
結石を起こさせた。この系に、コンドロイチン硫酸、ペ
ントザンポリサルフェート又はCPS（分子量6000;構成単
位２糖当りの硫酸基のモル数3.2）の0.1％溶液をモデル
作製開始時よりエチレングリコール水溶液に混ぜて自由
飲水させた。４週間後ラットより腎を摘出し、尿細管内
の結石の有無を偏光顕微鏡で判定した。なお、対照群に
は試料を含まないエチレングリコール水溶液のみを与え
た。結果を表３に示す。
らの方法（泌尿紀要，31,565（1985））に準じ、0.5％
エチレングリコール水溶液の自由飲水と、ビタミンD30.
2mg/100g体重の胃内隔日投与法により４週間処置し、腎
結石を起こさせた。この系に、コンドロイチン硫酸、ペ
ントザンポリサルフェート又はCPS（分子量6000;構成単
位２糖当りの硫酸基のモル数3.2）の0.1％溶液をモデル
作製開始時よりエチレングリコール水溶液に混ぜて自由
飲水させた。４週間後ラットより腎を摘出し、尿細管内
の結石の有無を偏光顕微鏡で判定した。なお、対照群に
は試料を含まないエチレングリコール水溶液のみを与え
た。結果を表３に示す。
表３から、本発明の尿路結石抑制剤は経口投与により
尿路結石を有効に抑制しうることがわかる。
尿路結石を有効に抑制しうることがわかる。
実施例４ 動物モデルにおける結石抑制 （皮下投与） 実施例３と同一モデルにおいて、モデル作製開始時よ
り、朝、夕２回同じ試料を1.5mg/100g体重/0.5ml皮下投
与した。なお、対照群には生理食塩水のみを与えた。結
果を表４に示す。
り、朝、夕２回同じ試料を1.5mg/100g体重/0.5ml皮下投
与した。なお、対照群には生理食塩水のみを与えた。結
果を表４に示す。
表４から、本発明の尿路結石抑制剤は皮下投与により
尿路結石を有効に抑制しうることがわかる。
尿路結石を有効に抑制しうることがわかる。
試験例 急性毒性試験 CPS（平均分子量6000;構成単位２糖当りの硫酸基のモ
ル数3.2）について急性毒性試験を行いLD50値を求め
た。結果を表５に示す。
ル数3.2）について急性毒性試験を行いLD50値を求め
た。結果を表５に示す。
［発明の効果］ 本発明によれば、優れた効果を有しかつ安全性の高い
尿路結石抑制剤を提供することができる。
尿路結石抑制剤を提供することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】構成単位２糖当りの硫酸基のモル数が1.3
以上であるコンドロイチン多硫酸又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする尿
路結石抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11471788A JP2670081B2 (ja) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 尿路結石抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11471788A JP2670081B2 (ja) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 尿路結石抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01287030A JPH01287030A (ja) | 1989-11-17 |
| JP2670081B2 true JP2670081B2 (ja) | 1997-10-29 |
Family
ID=14644857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11471788A Expired - Lifetime JP2670081B2 (ja) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 尿路結石抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2670081B2 (ja) |
-
1988
- 1988-05-13 JP JP11471788A patent/JP2670081B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01287030A (ja) | 1989-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fassler et al. | Magnesium toxicity as a cause of hypotension and hypoventilation: occurrence in patients with normal renal function | |
| JPH10500423A (ja) | アヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩を含む薬剤組成物、エンドルフィン介在病状の治療のためのこれらの使用法 | |
| US8093374B2 (en) | Bismuth hyaluronate, the preparation method and the use thereof | |
| TW501927B (en) | Pharmaceutical compositions against peptic ulcer | |
| PT79604B (en) | Treatment of hypertension compounds and compositions for antihypertension and diuresis | |
| EP0019403A2 (en) | Hydroxyalkyl-starch drug carrier | |
| WO1990006108A1 (en) | Polyvalent antiinflammatory agent | |
| EP0249779B1 (en) | Methylated chitosans and their use for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| JP2670081B2 (ja) | 尿路結石抑制剤 | |
| WO1997000075A1 (fr) | Medicament contre le prurit cutane accompagnant l'insuffisance renale | |
| US5137722A (en) | Extract and pharmaceutical composition for treatment of calcium oxalate stone disease | |
| JPH11269076A (ja) | 抗線維化剤 | |
| JPS59110621A (ja) | 利尿剤 | |
| AU749673B2 (en) | Use of glycosaminoglycans for producing pharmaceutical preparations for treating diabetes-associated diseases of the eye | |
| Tostes et al. | Low-molecular-weight dextran sulfate prevents experimental urolithiasis in rats | |
| Malhotra et al. | The complex pathophysiology of urolithiasis (kidney stones) and the effect of combinational drugs | |
| CN115671118B (zh) | 一种褐藻寡糖的用途 | |
| US4402982A (en) | Antihypertension treatment and composition therefor | |
| JPH0840915A (ja) | 抗炎症剤 | |
| JPH08165243A (ja) | 抗炎症剤 | |
| CA2037088A1 (en) | Prostaglandins for inhibiting cartilage damage | |
| JPH01500751A (ja) | 処置方法 | |
| WO2014068516A2 (en) | A method of managing urolithiasis and related urological disorders | |
| JPS6054320A (ja) | 腎疾患治療剤 | |
| UA139145U (uk) | Засіб з нефропротекторною та гіпоазотемічною дією |