HU225991B1 - Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer - Google Patents
Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer Download PDFInfo
- Publication number
- HU225991B1 HU225991B1 HU9700826A HUP9700826A HU225991B1 HU 225991 B1 HU225991 B1 HU 225991B1 HU 9700826 A HU9700826 A HU 9700826A HU P9700826 A HUP9700826 A HU P9700826A HU 225991 B1 HU225991 B1 HU 225991B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hyaluronate
- zinc
- effect
- gastric
- ulcer
- Prior art date
Links
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 title claims description 54
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 97
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 67
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 64
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 36
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 32
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 22
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 21
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 20
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 20
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 16
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 16
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 16
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 16
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 14
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 13
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 10
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 8
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- -1 alkaline earth Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 3
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 3
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CYUKTRXBNIAEBL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-nitramidopentanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N[N+]([O-])=O)CCCNC(N)=N CYUKTRXBNIAEBL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011944 nitrogen(II) oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya cink-hialuronát asszociátum (komplex) alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy 500 000-1 200 000 dalion közötti molekulatömegű hialuronsav-cink asszociátumot (komplexet) alkalmazunk orális, peptikus fekély kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezi ezen túlmenően cinkhialuronát alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására peptikus fekély újbóli kialakulásának megelőzésére is.
A hialuronsav néven ismert makromolekula, amely többnyire nátriumsója formájában fordul elő, több mint ötven éve ismert vegyület, amelyet első ízben Meyer és munkatársai írtak le [J. Bioi. Chem., 107, 629 (1934); J. Bioi. Chem., 114, 689 (1939)]. A hialuronsav a természetben előforduló nagy viszkozitású glükózaminoglikán, amely váltakozva β1-3 glükuronsav- és β1—4 glükózaminegységeket tartalmaz. Molekulatömege 50 OOO-től több millióig terjed. A hialuronsav minden emlős kötőszövetében megtalálható, nagyobb koncentrációban fordul elő a bőrben, a szem üvegtestében, a szinoviális folyadékban, a köldökzsinórban, valamint a porcszövetben.
Az utóbbi évekig a hialuronsavat nátriumsója alakjában használták a gyógyászatban - elsősorban a szemészetben, bőrgyógyászatban, sebészetben, ízületi terápiában - és a kozmetikában. A 904 547 számú belga szabadalmi leírásban ismertetettek szerint a hialuronsav alkáli-, alkáli-földfém-, magnézium-, alumínium-, ammónium- és szubsztituált ammóniumionokkal képzett sói gyógyszerek felszívódását segítő hordozóanyagként is szolgálhatnak. A hialuronsav nehézfémsóit, ezen belül az ezüstsót gombaölő szerként, az aranysót a rheumatoid arthritis gyógyítására használják (WO 87/05517 számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés). Ismertek azonban a nehézfémvegyületek, így az ezüst- és aranyvegyületek súlyos mellékhatásai: immunológiai, a vérképző szervekre, valamint az idegrendszerre gyakorolt hatásaik kérdésessé teszik alkalmazásuk előnyösségét [Shinogi M., Maeizumi S. „Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation Bioi. Pharm. Bull. (Japan), Apr., 199316(4) p 372-4; Masson C., Boulu P., Henin D.: Rév. Med. Interné (Francé) May-Jun 1992 13(3) p. 225-32.].
A deprotonált hialuronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett asszociátumait, így a cink- és kobalt-hialuronátot a 203 372 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti, hatástani adatokkal alátámasztva külsőleges alkalmazásra, főként ulcus cruris, decubitus stb. gyógyítására ajánlva.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a hialuronsav-cink asszociátuma figyelemre méltó gasztroprotektív hatást mutat, és így jól alkalmazható peptikus fekélyek - beleértve a Helicobacter pylori okozta fekélyeket - gyógyításában, valamint a megelőző kezelésben is.
A peptikus fekély betegség a civilizált népesség igen nagy részét érinti, s a betegség pontos patogenezise tekintetében még ma is számos kérdés vár megválaszolásra. Az utóbbi öt év jelentős változásokat hozott a problémakör megítélésében, aminek alapját a Helicobacter pylori baktérium „újrafelfedezése” révén létrejött szemléletváltozás képezte. A terápiás megközelítés napjainkig lényegesen nem változott, továbbra is az endoszkópia, a H2-blokkolók és a protonpumpabénítók jelentik a terápiás fegyvertár fő kellékeit, miközben a baktérium kiirtásával kapcsolatos teendők, lehetséges terápiás utak uralják a szakirodalom idevágó hasábjait. Emellett a nem szteroid gyulladásgátlók által indukált gasztroduodenális károsodások kezelése és megelőzése került az érdeklődés homlokterébe.
A peptikus fekély azonban bármilyen úton is fejlődött ki, annak az egyensúlynak a megbomlásával jellemezhető, ami egészséges körülmények között az agresszív - fekély keletkezését kiváltó - és defenzív - fekély létrejöttével szemben védő - tényezők között fennáll. Fekély képződik tehát mindazokban az esetekben, amikor az agresszív tényezők bizonyos határon túl felerősödnek, és/vagy a defenzív faktorok gyengülnek. A védőfaktorok közé a nyálkahártya rezisztenciáját, annak megfelelő vérellátását és a kellő nyákképződést sorolhatjuk (Shay, H. Etiology of peptic ulcer, Am. J. Dig. Dis., 6, 29-49, 1961). Az agresszív faktorok között a sósav- és pepszinelválasztás szerepel elsősorban, valamint mindazok a tényezők, amik ennek a két anyagnak a szekrécióját serkentik. A savelválasztás fokozódhat kóros váguszingerre, fokozott gasztrintermelésre, autoimmunmechanizmussal, esetleg hormonális hatásokra is. Mindezeken kívül az egész szervezetet ért ártalmak is megzavarhatják az agresszív és defenzív erők egyensúlyát. A peptikus fekély tehát multifaktoriális megbetegedés. A fekélyterápiában használatos szerek az agresszív tényezők szerepének csökkentését, illetve a defenzív faktorok hatásának erősítését célozzák. A farmakológiai kutatások a legutóbbi évekig elsősorban az agresszív tényezők hatásának csökkentésére irányultak, így elsődleges cél volt a sav-pepszin aktivitás mérséklése. A fekély kezelésében használatos szerek elsősorban a sav közömbösítését (antacidok, például nátrium-hidrogén-karbonát, alumíniumhidroxid), illetve szekréciójának gátlását (H2-blokkolók, például Cimetidin, Famotidin, protonpumpagátlók, például Omeprazol) vették célba, és csak az utóbbi években kapott és kap egyre nagyobb teret a defenzív tényezők szerepét fokozó szerek kutatása a Helicobacter pylori kiirtására alkalmas monoterápia kidolgozása mellett.
A defenzív tényezők szerepét befolyásoló kezelés területén használható készítmények azonban korlátozott számban állnak rendelkezésre, és mellékhatásuk is számottevő. Ilyen készítmény például a DeNol és a Sucralfát, amelyeknek hátránya bizmut-, illetve alumíniumtartalmuk; valamint a Misoprostol, amely mint szintetikus prosztaglandinanalóg, fokozott bélműködést okoz.
A fentiekből látható, hogy a peptikus fekély kezelésében nagy szükség lenne mellékhatásoktól mentes, nagy hatékonyságú készítményekre, amelyeket azon fekélytípusoknál lehetne eredményesen alkalmazni, amelyek nem járnak együtt fokozott savszekrécióval.
HU 225 991 Β1
Az ilyen készítmények eredményesen lennének alkalmazhatók olyan esetekben is, ahol a cél a gyomorkárosodás megelőzése: például nem szteroidális gyulladásgátlók, például indomethacin, aszpirin stb. szedésekor a védekezőmechanizmus megerősítésével megelőzhető ezen gyomorirritáló anyagoknak károsítóhatása. A nem szteroid gyulladásgátlók által indukált nyálkahártya-károsodás nagyságát mutatja az az adat, amely szerint ma már a nem szteroid gyulladásgátlók a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek csoportját al- 10 kotják, amelyekből a világon naponta több mint 50 millió tablettát fogyasztanak.
A Helicobacter pylori-fertőzés okozta fekélyek esetében is fontos lehet a védekezőmechanizmus erősítése, mert ez a baktérium sok toxint és enzimet (ureáz, 15 proteáz, kataláz, lipáz) termel, amelyek a gyomornyálkahártyát károsítva utat engednek a sav és a pepszin számára a gyomor epithéliumához.
A fentieknek megfelelően találmányunk célja volt a Zn-hialuronát-oldat gasztroprotektív hatásának vizsgálata peptikus fekély kezelése során. Kísérleti eredményeink szerint a hialuronsav-cink asszociátum figyelemre méltó gasztroprotektív hatást mutat, és jól alkalmazhatónak látszik a fenti hatásterületen a peptikus fekély kialakulásának megelőzésében, illetve a kialakult 25 fekély gyógyításában.
A találmány tárgya tehát hatóanyagként 500 000 és 1 200 000 dalton közötti molekulatömegű hialuronsavcink asszociátumot, azaz cink-hialuronátot tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazása peptikus fekély kezelésére, valamint a találmány tárgykörébe tartozik az eljárás ilyen készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított cink-hialuronát asszociátum hatóanyagot a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyá- 35 szati készítménnyé alakítjuk.
Az irodalomban ismerünk szerkezetileg hasonló gasztroprotektív hatású vegyületeket. A 6-48950 számú japán nyilvánosságra hozatali irat savas poliszacharidok és ezen belül mukopoliszacharidok cinksói- 40 nak gyomorfekély-ellenes hatásáról ír. Savas poliszacharidként tengeri eredetű algaszármazék agar agaropektint, karragenint, alginsavat, mukopoliszacharidként hialuronsavat, heparint, kondroitin-szulfátot, valamint egyéb vegyületeket, így dextrán-szulfátot, karboxi-me- 45 til-cellulózt stb., és növényi eredetű pektinsavat említ.
A savas poliszacharidok molekulasúlya a leírás szerint néhány ezer, előnyösen 20 000 körüli. A leírás példáiban a hialuronsav cinksóját és ennek farmakológiai hatását konkrétan nem ismertetik.
Az 5 514 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás oligoszacharid típusú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények fekélyellenes hatását ismerteti, példáiban a vegyületek hatását a Helicobacter pylori okozta fekély esetében vizsgálva. A leírásban nem szerepel sem cink, sem hialuronsav, és 5 nem beszélnek sebgyógyítóhatásról sem.
A hialuronsav-cink asszociátum gasztroprotektív hatását különféle farmakológiai vizsgálatokkal igazoltuk. A vizsgálatokhoz a 203 372 számú magyar szabadalmi leírás szerinti cink-hialuronát- és nátrium-hialuronát-oldatokat használtuk.
A cink-hialuronát gasztroprotektív hatását bizonyító farmakológiai kísérletekben azt is megvizsgáltuk, hogy a cink-hialuronát gyomorvédő hatása összefügg-e a cink-hialuronát molekulatömegének változásával, és van-e szerepe a hatás létrejöttében a cink-hialuronát különböző tisztaságú - purum vagy puriss - formáinak. A kísérleteinkhez éppen ezért három különböző molekulatömegű cink-hialuronát-oldatot használtunk: (I), (II) és (lll) jelű oldatok, ezek mindegyike purissminőségű 20 volt, az egyes oldatokban a molekulatömeg rendre 750 000, 900 000 és 1 200 000 dalton. Az (M) jelű oldat purumminőségű. További célunk volt a cink-hialuronát és a széles körben használt gyomorvédő sucralfate összehasonlítása.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az olyan oldatban, amely különböző mértékben polimerizált molekulákat tartalmaz, a molekulatömeg igen széles határok között mozoghat, mint például a hialuronsavat tartalmazó oldat esetében is, tehát a molekulatömeg nem 30 határozható meg pontosan. A cink-hialuronát esetében, hasonlóan az összes hialuronsavat tartalmazó vegyülethez, molekulatömeg alatt azt a molekulatömeget értjük, amelyet az oldatban különböző fokban polimerizált molekulát tartalmazó molekulatömeg meghatározásához használatos módszerrel meghatároznak.
A farmakológiai vizsgálatokban a különböző molekulatömegű cink-hialuronát asszociátumokat 1,0%-os vizes oldatban vizsgáltuk. Az alább következő példa az 1,0%-os cink-hialuronát-oldat előállítását ismerteti. A későbbiekben a %-ok mindig tömeg/térfogat%-os adatokat jelölnek, hacsak nincs másképpen megadva.
1. példa
1,0%-os cink-hialuronát-oldat előállítása 1,0 g nátrium-hialuronátot 30 ml vízben duzzasztunk állandó keverés közben, majd 18,75 ml 0,1 mol-os cink-klorid-oldatot adunk hozzá, és desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki.
A farmakológiai vizsgálatokban alkalmazott külön50 féle molekulatömegű és tisztaságú cink-hialuronát-oldatok készítéséhez használt nátrium-hialuronát jellemzőit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
| Zn-hialuronát-oldat jele (I) | Zn-hialuronát-oldat jele (II) | Zn-hialuronát-oldat jele (lll) | Zn-hialuronát-oldat jele (M) | |
| Na-hialuronát-tartalom | 97,77 | 97,50 | 99,07 | 96,25 |
| Molekulatömeg | 750 000 | 900 000 | 1 200 000 | 982 000 |
HU 225 991 Β1
Táblázat (folytatás)
| Zn-hialuronát-oldat jele (I) | Zn-hialuronát-oldat jele (II) | Zn-hialuronát-oldat jele (III) | Zn-hialuronát-oldat jele (M) | |
| Proteintartalom | 0,018% | 0,032% | 0,019% | 0,16% |
| Viszkozitás | 14,0 dl/g | 16,0 dl/g | 19,0 dl/g | 17,0 dl/g |
| UV-abszorpció A °·2% 260 nm | 0,017 | 0,018 | 0,016 | 0,045 |
A vizsgálatokhoz az (I), (II), (III) és (M) jelű cink-hialuronát-oldat, valamint a nátrium-hialuronát- és cink-klorid-oldat alkalmazott dózisait desztillált vízzel hígítottuk, és 10 ml/testsúly-kg térfogatban adtuk be. A referenciaanyagként alkalmazott sucralfát, valamint az indomethacin és porított csontszén alkalmazott dózisait 1-2 csepp Tween 80-ban szuszpendáltuk, majd fiziológiás sóoldattal (0,9 tömeg/tf%-os nátrium-klorid) 5 ml/testtömeg-kg térfogatra hígítottuk. Az N-etil-maleimid és NG-nitro-Larginin-metil-észter (L-NAME) alkalmazott dózisát fiziológiás sóoldattal 5 ml/testtömeg-kg térfogatra hígítottuk. A vérlemezke-aktiváló faktort (PAF) 0,25 tömeg/tf%-os marha szérumalbuminban oldottuk, amelyet 0,9 tömeg/tf%-os sóoldattal állítottunk elő. Az alkalmazott anyagok forrásait az alábbiakban közöljük:
Zn-hialuronát (I), (II), (III), (M), és Na-hialuronát (G. Richter); ZnCI2 (Merck); sucralfát (Ulcerlmin®, Chugai); indomethacin, (Sigma); N-etil-maleimid (Fluka); NGnitro-L-arginin metil-észter (Sigma), L-Arginin (szabad bázis) (Sigma), D-Arginin (szabad bázis) (Sigma), marhaszérum-albumin (Sigma), csontszén (Reanal).
A cink-hialuronát farmakológiai hatását az alábbi biológiai módszerekkel vizsgáltuk.
1. Savas etanollal kiváltott gyomornekrózis gátlása
A vizsgálatokat 24 órát éheztetett, 120-150 g-os nőstény Wistar-patkányokon végeztük. A. Róbert (Gastoenterology 77, 761,1979) módszerét követve.
A kísérleti állatok gyomorirritációját 0,5 ml/100 g testtömeg térfogatú savas alkohol (50 ml abs. etanol és 1 ml tömény sósav elegye) orális beadásával váltottuk ki. A vizsgálandó vegyületet 30 perccel a savas-etanolos kezelést megelőzően orálisan juttattuk be az állatoknak. A hatástartam vizsgálatakor ezt az időt 60, illetve 120 percre növeltük. Az állatokat az alkoholos kezelés után 1 órával leöltük. A gyomrokat kivettük, a nagygörbület mentén felvágtuk és enyhén leöblítettük. A mirigyes részeken található, igen erős hosszanti bevérzések (nekrózis) hosszát lemértük.
Az ED50-érték azt a dózist jelenti, amelynél a fekélyindex 50%-os csökkenést mutat.
A fent leírt savas-alkoholos tesztben került sor - a tesztvegyület hatásmechanizmusát vizsgálandó - az endogén NO szerepének tanulmányozására is L-NGnitro-arginin metil-észter (L-NAME) ip. beadásával. A 25 mg/kg dózisban beadott L-NAME-val történő kezelés 15 perccel megelőzte a tesztanyag orális bevitelét. A kísérlet folytatását képező további vizsgálatokban L-NAME mellett még L-arginint (400 mg/kg iv.) és D-arginint (400 mg/kg iv.) is kaptak az állatok a savas-alkoholos irritálás előtt 30, 45, illetve 60 perccel.
Az eredmények az alább következő táblázatokban láthatók. A táblázatokban a kontrollcsoport csak vivőanyagot (desztillált vizet) kapott cink-hialuronát helyett.
1. táblázat
Zn-hialuronát (I) hatása savas etanollal kiváltott gyomomekrózisra
| Vizsgált anyag | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mm±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 12 | - | 82,4±11,5 | - |
| Zn-hialuronát (I) | 6 | 1 | 95,3±14,8 | 0 |
| 13 | 10 | 53,6±7,3* | 35,0 | |
| 7 | 50 | 27,4±7,6‘ | 66,7 | |
| 13 | 100 | 5,4±2,0* | 93,4 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
ED50=15,9 mg/kg/10 ml po.
HU 225 991 Β1
2. táblázat
Zn-hialuronát (II) hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmis.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 21 | - | 83,7±7,3 | - |
| Zn-hialuronát (II) | 13 | 10 | 48,0±10,9* | 42,7 |
| 6 | 25 | 19,0±4,4* | 77,3 | |
| 8 | 50 | 13,3±4,8* | 84,1 | |
| 8 | 100 | 1,6i0,5* | 98,1 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=11,1 mg/kg/10 ml po.
3. táblázat
Zn-hialuronát (III) hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmts.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 14 | - | 69,4±12,8 | - |
| Zn-hialuronát (III) | 14 | 10 | 98,4±12,7 | 0 |
| 7 | 25 | 43,7±7,7 | 37,0 | |
| 13 | 50 | 14,9±4,5* | 78,5 | |
| 8 | 100 | 9,9±3,5* | 85,7 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=33,18 mg/kg/10 ml po.
4. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmts.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 18 | - | 110,7±16,0 | - |
| Zn-hialuronát (M) | 18 | 10 | 57,9±8,2* | 47,7 |
| 6 | 25 | 33,3±7,7* | 69,9 | |
| 6 | 50 | 13,0±3,0‘ | 88,3 | |
| 6 | 100 | 2,7±1,4* | 97,6 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=10,4 mg/kg/10 ml po. -30 perc
5. táblázat
Na-hialuronát hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmts.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 18 | - | 77,8±10,3 | - |
| Na-hialuronát | 18 | 50 | 65,7±9,8 | 15,6 |
| 18 | 100 | 49,916,0* | 35,9 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
HU 225 991 Β1
6. táblázat
ZnCI2 hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmls.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 10 | - | 51,5±13,8 | - |
| ZnCI2 | 10 | 3,2 | 29,0±4,0 | 43,7 |
| 10 | 6,4 | 24,7±7,7 | 52,0 | |
| 10 | 12,8 | 6,7±1,6* | 87,0 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva EDS0=4,5 mg/kg/10 ml po. -30 perc
7. táblázat
Sucralfát hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mm±s.e.m. | Inhibition, % |
| Kontroll | 4 | - | 60,8±14,6 | - |
| Sucralfát | 4 | 50 | 64,0±25,9 | 0 |
| 4 | 100 | 15,0±5,5* | 75,3 | |
| 4 | 400 | 7,5±3,0* | 87,7 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=112,2 mg/kg/po.
8. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása savas etanollal kiváltott gyomornekrózisra az előkezelési idő 60 percre történő emelése után
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mm±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 18 | - | 69,7±7,1 | - |
| Zn-hialuronát (M) | 11 | 25 | 49,7±5,9 | 28,7 |
| 12 | 50 | 37,9±12,2* | 45,6 | |
| 12 | 100 | 4,6±1,7* | 93,4 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=44,1 mg/kg/10 ml po. -60 perc
9. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása savas etanollal kiváltott gyomorlézióra az előkezelési idő 120 percre történő emelése után
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mm±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 12 | - | 60,6±7,4 | - |
| Zn-hialuronát (M) | 12 | 25 | 53,2±7,7 | 12,2 |
| 12 | 50 | 32,8±7,5* | 45,9 | |
| 12 | 100 | 10,3±4,6* | 83,0 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
ED50=53,0 mg/kg/10 ml po. -120 perc
HU 225 991 Β1
10. táblázat
NG-nitro-L-arginin metil-észter (L-NAME) hatása Zn-hialuronát (Μ) (ZH/M) savas etanollal kiváltott gyomomekrózis elleni védőhatására
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmls.e.m. | Gátlás3, % |
| Vivőanyag+vivőanyag | 20 | 0+0 | 60,5±6,8 | - |
| Vivőanyag+Zn-hialuronát (M) | 20 | 0+50 | 18,4±2,3* | 69,6 |
| L-NAME+Zn-hialuronát (M) | 20 | 25+50 | 41,2±4,6*b | 31,9 |
| L-Arg+L-NAME+ZH/M | 21 | 400+25+50 | 24,1±4,4*c | 60,2 |
| D-Arg+L-NAME+ZH/M | 21 | 400+25+50 | 31,2±3,5*d | 48,4 |
3 a vivőanyag+vivőanyag csoporthoz viszonyítva *p<0,05 a vivőanyg+vivőanyag csoporthoz viszonyítva bp<0,05 a vivőanyag+Zn-hialuronát (M) csoporthoz viszonyítva cp<0,05 az L-NAME+Zn-hialuronát (M) csoporthoz viszonyítva dp<0,05 a vivőanyag+Zn-hialuronát (M) csoporthoz viszonyítva
11. táblázat
NG-nitro-L-arginin metil-észter (L-NAME) hatása a ZnCI2 savas etanollal kiváltott gyomomekrózis elleni védőhatására
| Vizsgált anyag | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzés hossza/gyomor, mmis.e.m. | Gátlás, % |
| Vivőanyag+vivőanyag | 23 | 0+0 | 74,3±13,5 | - |
| Vivőanyag+ZnCI2 | 22 | 0+25 | 8,0±2,6* | 89,2 |
| L-NAME+ZnCI2 | 22 | 25+25 | 19,9±5,5‘ | 73,2 |
a a vivőanyag+vivőanyag csoporthoz viszonyítva *p<0,05 a vivőanyag+vivőanyag csoporthoz viszonyítva
Az eredményekből (1., 2., 3. és 4. táblázat) látható, hogy a különböző molekulatömegű cink-hialuronátok jelentős gasztroprotektív hatással rendelkeznek: orális beadás után dózisfüggően gátolják a savas etanollal kiváltott gyomomekrózisok kialakulását. A különböző cinkhialuronátok EDgQ-értékei a következőképpen alakultak: Zn-hialuronát (I): 15,9 mg/kg, Zn-hialuronát (II): 11,1 mg/kg, Zn-hialuronát (III): 33,2 mg/kg és Zn-hialuronát (M): 10,4 mg/kg. A cink-hialuronátokkal szemben viszont a nátrium-hialuronát 100 mg/kg-os dózisban orálisan beadva csak 36%-ban védi a gyomornyálkahártyát a savas etanollal kiváltott gyomorkárosodás ellen (5. táblázat). A cink-kloridra vonatkozó EDso-érték 4,5 mg/kg orális beadás esetén (6. táblázat). A referenciavegyületként használt ismert gyomorfekély-ellenes szer, a sucralfát kisebb hatékonyságot (ED^112,2 mg/kg) mutatott, mint a vizsgált cink-hialuronátok (7. táblázat).
A hatástartam alakulását a Zn-hialuronát (M) esetében vizsgáltuk. Az előkezelési idő megnövelése emelte az ED50-értéket (8., 9. táblázat), ebből az látszik, hogy a Zn-hialuronát (M) nem kötődik irreverzíbilisen a gyomornyálkahártyához.
A Zn-hialuronát citoprotektív hatása és az endogén NO közötti összefüggés vizsgálatát a nitrogén(ll)-oxid bioszintézisinhibitorával, az NG-nitro-L-arginin metil50 észter (L-NAME) alkalmazásával végeztük. Tekintettel arra, hogy a Zn-hialuronát (II) és Zn-hialuronát (M) a savas-etanolos vizsgálatokban azonos hatáserősséget mutatott, csak ez utóbbit vizsgáltuk meg ezen a teszten.
Az eredményeinkből (10. táblázat) látszik, hogy az L-NAME-val történő előkezelés számottevően csökkentette a Zn-hialuronát (M) gasztroprotektív aktivitását, amely csökkenés L-arginin előzetes beadásakor felfüggesztődött, D-argininnel történő előkezelés hatására meg nem. Ezzel szemben a cink-klorid védő hatását ugyanezen a teszten vizsgálva nem befolyásolta az L-NAME előzetes beadása (11. táblázat). A Na-hialuronát tesztelését L-NAME-val szemben nem végeztük el, mert az anyag csak kismértékben gasztroprotektív (5. táblázat) és így az eredmény értékelhetősége bizonytalan. Az a jelenség, hogy a Zn-hialuronát védőhatása L-NAME következtében jelentősen lecsökken, míg a cink-kloridé nem, azt látszik bizonyítani, hogy a NO feltehetőleg szerepet játszik a Zn-hialuronát (M) citoprotektív hatásának kifejlődésében.
2. Indomethacinnal kiváltott gyomorléziók gátlása órán át éheztetett, 120-150 g nőstény RG-Wistar-patkányokat 30 perccel a vizsgálandó vegyület be7
HU 225 991 Β1 adása után indomethacinnal kezeltünk szubkután, mg/testtömeg-kg dózisban. Az indomethacin beadása után 4 órával az állatokat leöltük, gyomrukat kiemeltük, a nagygörbület mentén felvágtuk, és megszámoltuk a mirigyes gyomron található bevérzé- 5 seket.
Az ED50-érték azt a dózist jelenti, amely 50%-os védelmet nyújt a gyomornak az indomethacin károsító hatásával szemben.
Az eredmények az alábbi táblázatokban láthatók. A táblázatokban a kontrollcsoport csak vivőanyagot (desztillált vizet) kapott cink-hialuronát helyett.
12. táblázat
Zn-hialuronát (I) hatása indomethacinnal kiváltott gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzésszám/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 6 | - | 8,3±2,1 | - |
| Zn-hialuronát (1) | 6 | 1,o | 4,7±2,1 | 43,4 |
| 6 | 10,0 | 3,7±1,9 | 55,4 | |
| 6 | 100,0 | 0,8±0,4* | 90,4 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=2,8 mg/kg/10 ml po.
13. táblázat
Zn-hialuronát (II) hatása indomethacinnal kiváltott gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzésszám/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 14 | - | 12,9±2,7 | - |
| Zn-hialuronát (II) | 14 | 1,0 | 8,8±2,1 | 31,8 |
| Kontroll | 14 | - | 17,0±3,3 | - |
| Zn-hialuronát (II) | 14 | 10,0 | 7,4±1,9‘ | 56,5 |
| 7 | 100,0 | 3,7±0,8* | 78,2 |
*p<0,05^ kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=5,79 mg/kg/10 ml po.
14. táblázat
Zn-hialuronát (III) hatása indomethacinnal kiváltott gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzésszám/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 7 | - | 18,4±3,4 | - |
| Zn-hialuronát (III) | 7 | 1,0 | 17,0±4,5 | 7,6 |
| 7 | 10,0 | 7,9±2,5* | 57,6 | |
| 7 | 100,0 | 3,0±1,4‘ | 83,7 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ED50=10,2 mg/kg/10 ml po.
15. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása indomethacinnal kiváltott gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzésszám/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 24 | - | 18,5±2,9 | - |
| Zn-hialuronát (M) | 18 | 1,0 | 15,6±6,2 | 15,7 |
| 12 | 10,0 | 5,9±1,9* | 68,1 | |
| 6 | 100,0 | 2,0±0,9* | 89,2 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
ED50=6,2 mg/kg/10 ml po.
HU 225 991 Β1
16. táblázat
Na-hialuronát és ZnCI2 hatása indomethacinnal kiváltott gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzésszám/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 18 | - | 22,9±3,1 | - |
| Na-hialuronát | 18 | 100 | 14,6±3,3 | 36,2 |
| Kontroll | 12 | - | 12,2±3,6 | - |
| ZnCI2 | 11 | 25 | 15,1±3,7 | 0 |
17. táblázat
Sucralfát hatása indomethacinnal kiváltott gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Bevérzésszám/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 11 | - | 16,9±3,4 | - |
| Sucralfát | 11 | 40 | 14,4±4,8 | 14,8 |
| 11 | 80 | 6,4±2,2* | 62,1 | |
| 11 | 160 | 2,9±1,4* | 82,8 |
*p<0,05 a kontrolihoz viszonyítva ED50=74,9 mg/kg po.
Az eredményekből látszik, hogy a Zn-hialuronát (I), (II), (III) és Zn-hialuronát (M) hatásos az indomethacin által indukált gyomorkárosodás kivédésében (12., 13., 14. és 15. táblázatok). A táblázatok adataiból az is kitűnik, hogy a cink-hialuronátok dózisfüggőén gátolták az indomethacinnal kiváltott gyomorléziók kialakulását. ED50-értékeik orális beadás esetén: 2,8 mg/kg, 5,8 mg/kg, 10,2 mg/kg és 6,2 mg/kg, megfelelőleg, a táblázatok sorrendjének megfelelően.
A 16. táblázat adataiból láthatóan a nátrium-hialuronát és a cink-klorid semmiféle védelmet nem nyújt a gyomornyálkahártyának az indomethacin hatásával szemben. A 17. táblázatból láthatóan ugyanebben a kísérletben a sucralfát magasabb ED50-értéket (74,9 mg/kg) mutatott, mint a cink-hialuronátok, jelezvén ez utóbbiak nagyobb hatékonyságát.
3. Stresszindukált gyomorléziók gátlása
A vizsgálatban 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény RG-Wistar-patkányokat alkalmaztunk. A vizs30 gálatokat - némi módosítással - Senay és társai által 1967-ben leírt módszere szerint végeztük.
A savas-alkoholos tesztek eredményei alapján ahol a Zn-hialuronát(ll) és a Zn-hialuronát (M) azonos hatásúnak bizonyult - a stresszmodellben már csak a Zn-hialuronát (M) vizsgálatát végeztük el.
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be. 30 perccel később az állatokat műanyag kalodába zártuk, és így helyeztük őket hűtőszekrénybe, azt 4 °C-8 °C hőmérsékleten tartva. 4 órával később az állatokat kivettük a hűtőszekrényből és a kalodából, majd 1 órával később leöltük őket. A gyomrukat el távol itattuk, a nagygörbület mentén felvágtuk, és egy nullától háromig teijedő skála szerint osztályoztuk a léziókat. A károsodástól mentes gyomor 0 osztályzatot, a csak néhány bevérzést mutató gyomor 1-es osztályzatot, a 10-nél több léziót tartalmazó gyomor 2-es osztályzatot, és a sok léziót mutató gyomor 3-as osztályzatot kapott. Az ED50-érték azt a dózist jelenti, amely 50%-kal csökkenti a gyomorléziókat jellemző osztályzatot. Az eredmények az alábbi táblázatokban láthatók.
18. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása stresszindukált gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Léziókategória/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 10 | - | 1,7±0,4 | - |
| Zn-hiluronát (M) | 5 | 25 | 1,0±0,3 | 41,2 |
| 5 | 50 | 0,4±0,2* | 76,5 | |
| 5 | 100 | 0* | 100 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
ED50=29,4 mg/kg/10 ml po. -30 perc.
HU 225 991 Β1
19. táblázat
Na-hialuronát és ZnCl2 hatása stresszindukált gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Léziókategória/gyomor ±s.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 30 | - | 1,5±0,2 | - |
| Na-hialuronát | 29 | 100 | 0,9±0,2* | 40,0 |
| ZnCI2 | 29 | 25 | 0,6±0,2* | 40,0 |
Különböző stressz-szituációk, így a hideg és a mozgás jelentős korlátozása akut gyomorléziókat és fekélyesedéseket okoznak patkányoknál. Ahogy az a kísérleti eredményeinkből látható (18. táblázat) a Zn-hialuronát (M) jelentős gyomorvédő hatást mutatott a hideg és a mozgás jelentős korlátozása miatt kialakult eróziók ellen. A Zn-hialuronát (M)-mel ellentétben a nátrium-hialuronát és cink-klorid nem mutatott jól jellemezhető védőhatást ezen a modellen (19. táblázat).
4. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) indukálta gyomorléziók gátlása
A vizsgálatot Wallace és Whittle 1986-ban leírt módszeréhez hasonlóan végeztük. A kísérletekhez 24 órán át éheztetett 200-250 g-os hím patkányokat használtunk. Az állatokat 1 g/kg dózisú uretán 10 ml/kg térfogatban történő intraperitoneális beadásával altattuk el. Ezután a femorális vénát kipreparáltuk, és azt az ulcerogén hatású PAF beadása céljából kanüllel láttuk el. A műtét után a PAF-ot intravénásán, 0,1 ml/perc sebességgel, 10 percen át adagoltuk, 200 ng/kg/perc dózisban. A PAF terhelés előtt 30 perccel adtuk be a vizs15 gálandó vegyületeket. A PAF-infúzió után 1 órával az állatokat leöltük, a gyomrokat kivettük, a nagygörbület mentén felvágtuk, és egy nullától háromig terjedő skála szerint osztályoztuk a bevérzéseket. Az ép gyomrok nulla, a normálistól kissé eltérő, kevés elváltozást mu20 tató gyomrok 1-es, a mérsékelt károsodást (vérbő állapot v. néhány bevérzés) mutató gyomrok 2-es, és a komoly, diffúz vérbő és/vagy bevérzéses gyomrok 3-as osztályozást kaptak.
A vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) egy endogén foszfolipid, amelyről kutatók napjainkban bebizonyították, hogy rendkívül erős gyomorfekélykeltő anyag, aminek endogén felszabadulása szerepet játszhat a peptikus fekély kialakulásában (Rosam és társai, 1986. Wallace és társai, 1986).
Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók.
20. táblázat
Zn-hialuronát (M), Na-hialuronát, és ZnCI2 hatása vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) indukálta gyomorlézióra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Léziókategória/gyomor ts.e.m. | Gátlás, % |
| Kontroll | 32 | - | 2,2±0,1 | - |
| Zn-hiluronát (M) | 5 | 50 | 1,6±0,4 | 27,3 |
| 15 | 100 | 1,3±0,2‘ | 40,9 | |
| Na-hialuronát | 5 | 100 | 2,6±0,2a | 0 |
| ZnCI2 | 15 | 25 | 1,7±0,2*b | 22,7 |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ap<0,05 a Zn-hialuronát (M) 100 mg/kg csoporthoz viszonyítva bp<0,05 a Na-hialuronát-csoporthoz viszonyítva
A stresszmodellnél leírtaknak megfelelően a PAF indukálta gyomorkárosodás teszten is csak a Zn-hialuronát (M) oldatát vizsgáltuk. A Zn-hialuronát (M) erőteljesen csökkentette a PAF ulcerogén hatását, míg a nátrium-hialuronát nem mutatott ilyen hatást. A cinkklorid mutatott valamennyi védőhatást a PAF-fal szemben, de ez sokkal kisebb volt, mint a cink-hialuronát hatása (20. táblázat).
5. Ecetsawal kiváltott krónikus gyomorfekély
A vizsgálatban 24 órán át éheztetett 120-150 g-os nőstény RG-Wistar-patkányokat használtunk. A króni50 kus gyomorfekélyt 20%-os ecetsavnak 25 μΙ/állat dózisban, éteres narkózisban a gyomorfalba való beinjektálásával váltottuk ki, Takagi és társa, 1969-ben leírt módszere szerint eljárva. A vizsgálandó vegyületek orális beadását a műtét után 5 nappal kezdtük meg és a 14. napig naponta egyszer megismételtük. A 15. napon az állatokat leöltük és gyomrukat kiemeltük.
A fekélyesedés súlyosságát úgy értékeltük, hogy megmértük a fekélyek átmérőjét, és kiszámítottuk a fekélyesedés által érintett területet. A gyógyítóhatást a kontroll- és a vizsgált csoport közötti %-os különbséggel fejezzük ki.
HU 225 991 Β1
Az ecetsav izgatja a gyomorfalat és jól definiálható fekélyt okoz, amely formájában és mikroszkópiái képében igen hasonló a humán fekélyhez.
Az eredmények az alábbi táblázatokban láthatók.
21. táblázat
Zn-hialuronát (II) hatása ecetsavval kiváltott krónikus gyomorfekélyre
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Fekélyes terület mm2 ±s.e.m. | A gyógyulásra gyakorolt hatás, % |
| Kontroll | 27 | - | 8,9±1,2 | - |
| Zn-hialuronát (II) | 10 | 0,01 | 6,2±1,0 | 30,3t |
| 10 | 0,1 | 5,8±1,1 | 34,8 T | |
| 10 | 1,0 | 3,7±0,6* | 58,4 T |
Alt+0173: a gyógyulás fokozódása *p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
22. táblázat
Különböző molekulatömegű Zn-hialuronátok hatása ecetsavval kiváltott krónikus gyomorfekélyre
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Fekélyes terület mm2 ±s.e.m. | A gyógyulásra gyakorolt hatás, % |
| Kontroll | 9 | - | 9,2±1,6 | - |
| Zn-hialuronát (I) | 10 | 1,0 | 10,0±2,3 | 8,8l |
| Kontroll | 27 | - | 8,9±1,2 | - |
| Zn-hialuronát (II) | 10 | 1,0 | 3,7±0,6‘ | 58,4 T |
| Kontroll | 9 | - | 9,2±1,6 | - |
| Zn-hialuronát (lll) | 10 | 1,0 | 6,8±0,8 | 26,1 T |
4-: a gyógyulás csökkenése T: a gyógyulás fokozódása
23. táblázat
Sucralfát hatása ecetsavval kiváltott krónikus gyomorfekélyre
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Fekélyes terület mm2 ±s.e.m. | A gyógyulásra gyakorolt hatás, % |
| Kontroll | 9 | - | 5,7±1,2 | - |
| Sucralfát | 10 | 100 | 6,7±1,5 | 18,0 4- |
| Kontroll | 10 | - | 9,2±1,6 | - |
| Sucralfát | 10 | 500 | 4,3±1,3* | 53,0 T |
4-: a gyógyulás csökkenése t: a gyógyulás fokozódása *p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
24. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása ecetsavval kiváltott krónikus gyomorfekélyre
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | Fekélyes terület mm2 ts.e.m. | A gyógyulásra gyakorolt hatás, % |
| Kontroll | 10 | - | 12,9±2,5 | - |
| Zn-hialuronát (M) | 10 | 0,1 | 9,4±2,3 | 27,1 T |
| 9 | 1,0 | 7,6±1,4 | 41,1 T |
T: a gyógyulás fokozódása
HU 225 991 Β1
A Zn-hialuronát (II) erőteljes hatást mutatott az ecetsav kiváltotta krónikus fekély gyógyulása elősegítésében (21. táblázat). Szignifikáns változást 1 mg/kg dózisnál találtunk, de nem elhanyagolható gyógyítóhatást mértünk még 0,01 mg/kg dózisnál is. Hatástalan- 5 nak találtuk azonban a Zn-hialuronát (l)-et és a Zn-hialuronát (lll)-at, mint ahogyan azt a 22. táblázat mutatja.
A referenciaanyagként használt sucralfát hatásossága is elmaradt a Zn-hialuronát (II) gyógyítóhatása mellett, ugyanis, ahogy azt a 22. táblázat is mutatja, 10 53% gyógyulás fokozódás eléréséhez 500 mg/kg-ra kellett emelni a sucralfát dózisát.
A Zn-hialuronát (ll)-höz hasonlóan a Zn-hialuronát (M) is elősegítette az ecetsav indukálta krónikus gyomorfekély gyógyulását, de ez a hatás nem volt olyan 15 erőteljes, mint a Zn-hialuronát (II) esetében. A hatáserősség maximumát a Zn-hialuronát (M) is az 1 mg/kg-os dózisnál mutatta, ami alátámasztja azt az előzőekben részletezett véleményünket, hogy a különböző eredetű Zn-hialuronátok hatása nem különbözik 20 szignifikánsan egymástól (24. táblázat és 1. ábra).
6. Indomethacinnal kiváltott bélfekély gátlása
A vizsgálatban 120-150 g-os, nem éheztetett nőstény RG-patkányokat alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be az állatoknak háromszor 24 órás egyenlő időintervallumokban 48 órán keresztül. A vizsgálandó vegyület első beadása 60 perccel megelőzte az indomethacinos kezelést. A tesztvegyülettel történő első kezelés után 72 órával az állatokat leöltük. A kontrollállatok a vizsgálandó vegyületek helyett vivőanyagot kaptak. A normálpatkányok nem éheztetett, nem kezelt patkányokat jelentenek.
A vékonybél pylorus és cecum közötti részét eltávolítottuk, 37 °C-on 0,9%-os nátrium-klorid-oldatba tettük, és egy BP rekorderhez csatlakoztattuk a béldarab egyik végéhez illesztett polietilénkanülön keresztül. A preparátum mindkét végének lekötése után a bél belsejében a nyomást addig emeltük, amíg levegőbuborékok jelentek meg a bélfal elvékonyodott részén. A nyomást Hgmm-ben fejeztük ki, és értéke adja az úgynevezett szakítószilárdságot (TS). Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók.
25. táblázat
Zn-hialuronát (II) hatása on indomethacinnal kiváltott bélfekélyre
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | A bélfal szakítószilárdsága mint fekélyesedési index Hgmm ±s.e.m. |
| Normál | 7 | - | 227,1±7,6 |
| Kontroll | 18 | vivőanyag | 16,7±6,0 |
| Zn-hialuronát (II) | 7 | 3x1 | 27,9±8,9 |
| 8 | 3*10 | 41,3±10,9* | |
| 8 | 3x100 | 48,8±11,3* |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva
A vizsgálati eredményekből az látszik, hogy a Zn-hialuronát (II) védőhatással rendelkezik az indomethacinnal kiváltott bélfekély ellen. 10 mg/kg és 100 mg/kg-os dózisoknál a bélfal szakítószilárdsága 40 csaknem háromszorosa volt a kontrollcsoport bélfalán mért szakítószilárdságoknak. A szakítószilárdság emelkedéshez azonban nem társult lényeges fekélyszámcsökkenés (25. táblázat).
7. Gyomor-bél motilitás gátlása szénpasszázstesztben A cink-hialuronátok különféle akut és krónikus modelleken végzett vizsgálatai mellett arra kerestük a választ, hogy a vegyületnek a gyomor-bél motilitásra van-e valamilyen hatása. 50
A vizsgálatokat Janssen, P. A. és Jageneau A. J. módszere szerint [J. Pharm. Pharmacol, 9, 381 (1957)] végeztük. 24 órán át éheztetett 120-140 g-os nőstény RG-Wistar-patkányoknak 100 mg/kg dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. A kontrollállatok fiziológiás sóoldatot kaptak. 30 perccel később 0,5 ml/állat mennyiségben 5%-os aktívszén-szuszpenziót adtunk be az állatoknak. 60 perc múlva az aktív szénnel kezelt állatokat leöltük, a pylorus és cecum közötti béldarabot eltávolítottuk, és megmértük benne a szén előrehaladásának hosszát. A motilitást az aktívszén-szuszpenziónak és a teljes béldarabnak egymáshoz viszonyított aránya fejezi ki.
Az eredmények az alábbi táblázatokban láthatók.
26. táblázat
Zn-hialuronátok (I, II, III) hatása a gyomor-bél motilitásra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | A bél hossza mm ±s.e.m. | A szénszuszpenzió előrehaladása mm ±s.e.m. | Arány |
| Kontroll | 5 | - | 766±2,0 | 604±3,1 | 0,79±0,04 |
| Zn-hialuronát (I) | 5 | 100 | 916±3,4 | 718±5,6 | 0,79±0,07 |
HU 225 991 Β1
26. táblázat (folytatás)
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | A bél hossza mm is.e.m. | A szénszuszpenzió előrehaladása mm is.e.m. | Arány** |
| Zn-hialuronát (II) | 5 | 100 | 792±2,7 | 610±3,9 | 0,7710,04 |
| Zn-hialuronát (III) | 5 | 100 | 76813,8 | 68±2,5 | 0,8910,03* |
*p<0,05 a kontrollcsoporthoz viszonyítva ** a szénszuszpenzió és a teljes béldarab egymáshoz viszonyított aránya
27. táblázat
Zn-hialuronát (M) hatása a gyomor-bél motilitásra
| Vizsgált vegyület | N | Dózis, mg/kg po. | A bél hossza mm is.e.m. | A szénszuszpenzió előrehaladása mm is.e.m. | Arány** |
| Kontroll | 6 | - | 78212,3 | 68814,0 | 0,8810,03 |
| Zn-hialuronát (M) | 6 | 100 | 78812,5 | 65513,9 | 0,8310,03 |
** A szénszuszpenzió és a teljes béldarab egymáshoz viszonyított aránya
A vizsgálatainkból (26., 27. táblázat) látszik, hogy sem a Zn-hialuronát (I) és (II), sem a Zn-hialuronát (M) nincs hatással a bélmotilitásra, ugyanis az aktivitásváltozás elmaradása mutatja, hogy nem irritálják a belet.
Meglepődéssel tapasztaltuk, hogy a gasztroprotektív hatás és a molekulatömeg között határozott összefüggés van. Az előző vizsgálatokból jól látszik, hogy a hatáserősség maximuma a körülbelül 700 000-1 200 000 dalion közötti Zn-hialuronát molekulatömeg-tartományban, és azon belül is legelőnyösebben a körülbelül 900 000 daltonos molekulatömegnél jelentkezik. A molekulatömeg további növelése nem jár együtt a hatás fokozódásával. Ebből a vizsgálati tapasztalatból arra a következtetésre jutottunk, hogy a molekulatömegnek kiemelkedő jelentősége van a hatás optimalizálásában.
A Helicobacter pylori baktériummal szembeni hatékonyság vizsgálata
A vizsgálatokat 1,0 tömeg%-os cink-hialuronát-oldatokkal, különböző fekélyes betegek gyomorbiopsziás mintáiból kitenyésztett H. pylori törzsekkel végeztük. Referenciaanyagként De-Nol (kolloid bizmut-szubcitrát) 1 %-os oldatát alkalmaztuk. A vizsgálatokhoz 10% marhavérrel kiegészített agar táptalajt használtunk. Kontrollként a vizsgálandó vegyületeket nem tartalmazó lemezeket használtunk. A beoltott lemezeket 5% oxigént és 7-8% szén-dioxidot tartalmazó gázatmoszférában 37 °C-on, 3-5 napig inkubáltuk.
Minimális gátlókoncentráció (MlC)-értéknek az anyagok azon legkisebb koncentrációját tekintettük, amely a kontroli-lemezeken jól növekedő baktérium szaporodását teljes mértékben gátolta. A cink-hialuronátnak és a De-Nol-nak a vizsgált törzsek esetében mért MIC-értékeit az alábbi táblázat mutatja.
| Törzs jele | Cink-hialuronát MIC pg/ml | De-Nol MIC pg/ml |
| 822/96 | 500 | 500 |
A táblázat adataiból az látható, hogy a cink-hialuronátnak a H. pylorival szembeni in vitro hatékonysága összemérhető a terápiában használatos De-Nol hatékonyságával. Ez a tény azért figyelemre méltó, mert a De-Nol bizmuttartalmú készítmény, melynek mellélhatásai (toxicitási problémák, emellett a betegnek is kellemetlen a szedése) nem elhanyagolhatóak, míg cinkhialuronát alkalmazása esetén ilyen mellékhatások feltehetően nem várhatók.
Az eredmények értékelése
Az eredményekből láthatóan a különböző molekulatömegű Zn-hialuronátok jelentős gasztroprotektív hatással rendelkeznek. Fekélyellenes hatásukat néhány akut- és krónikusfekély-modellen vizsgáltuk, összehasonlító anyagként a legtöbb esetben a jól ismert gasztroprotektív szert, a sucralfátot alkalmazva.
A savas alkohollal kiváltott fekélymodell-kísérietek eredményeiből jól látszik, hogy minden vizsgált cink-hialuronát határozott gasztroprotektív hatással rendelkezik. Megállapíthatjuk a kísérleti eredményekből azt is, hogy hatékonyság szempontjából nincs különbség purum és puriss anyag között. Meglepő módon összefüggés mutatkozik a hatás és molekulatömeg között. A hatáserősség maximuma a körülbelül 700 000-1 200 000 dalton közötti molekulatömeg-tartományban, s azon belül is legelőnyösebben a körülbelül 900 000 dalton molekulatömegnél jelentkezik.
Az előkezelési idő növelésével a hatás csak kismértékben csökken, jelezve a tartós hatékonyságot,
HU 225 991 Β1 ami ugyanakkor nem jár együtt nem kívánt irreverzíbilis változásokkal. A hatásmechanizmus tisztázására irányuló vizsgálataink - amelyeket a fentiek alapján csak purum anyaggal végeztünk el - azt látszanak alátámasztani, hogy a cink-hialuronát olyan mechanizmus útján fejti ki gasztroprotektív hatását, ami sem a cinkkloridra, sem a nátrium-hialuronátra nem jellemző. Ezt a mechanizmust kívántuk vizsgálni az endogén NO szerepének tisztázása céljából végzett kísérleteinkkel, amelyek megmutatták, hogy a NO feltehetőleg szerepet játszik a cink-hialuronát hatásának kifejtésében. Ez azért fontos, mert napjainkban a kutatók egyre erősödő figyelemmel fordulnak a gasztroprotekció kifejlődése és az endogén NO közötti lehetséges össszefüggés felé. Egyes kutatók (Konturek és társai, 1994) szerint a NO-nak, ami L-argininból bioszintetizálódik (Moncada és társai, 1991) köze van különböző fekélyellenes szerek, például az alumíniumtartalmú savkötő szerek fekély elleni hatásához. Emellett úgy tűnik, hogy az endogén NO-nak szabályozószerepe van a gyomornyálkahártya véráramlásának fenntartásában, (Lippe és társai, 1992) és a hízósejtek aktivitásában (Salvemini és társai, 1994) is.
A fenti kísérletekből láthatóan a cink-hialuronátok gasztroprotektív hatásának mértéke egy nagyságrenddel meghaladja a hasonló jellegű fekélyellenes szerek egyik reprezentáns képviselőjének, a sucralfátnak hatékonyságát.
A nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) gyomorléziókat és komolyabb esetekben gyomorfekélyt okoznak, amely az ilyen szereknek a gyomornyálkahártyára gyakorolt direkt károsítóhatásának, és a prosztaglandinszintézis szisztémás gátlásának következménye. A Zn-hialuronát (I), (II), (III) és (M) hatásosnak bizonyult az indomethacin által indukált gyomorkárosodás kivédésében is. A Zn-hialuronát (II) és Zn-hialuronát (M) hatásosságát összehasonlítva indomethacinnal szemben, azt mondhatjuk, hogy az ED50-értékek közel azonosak (5,8 mg/kg és 6,2 mg/kg), amely a savas etanollal kiváltott gyomorkárosodás-teszten tapasztaltakkal együtt azt bizonyítja, hogy az előállításukhoz használt kiindulási anyagtól (purum vagy puriss) függetlenül a Zn-hialuronátok egyforma gasztroprotektív aktivitást mutatnak.
Az indomethacinos kísérletekben kapott eredményekből arra a nagyon fontos tényre is következtethetünk, hogy a cink-hialuronát nemcsak egy egyszerű fizikokémiai gát a gyomor lumene és nyálkahártyája között, hiszen hatása nemcsak orális beadáskor jelentkezik (lásd savas alkohol), hanem a szubkután beadott indomthacinnal szemben is megmutatkozik.
A fentiek alapján megállapítható, hogy az indomethacinnal kiváltott gyomorlézió-gátlásában is kimagasló hatásúnak bizonyult a cink-hialuronát, felülmúlva a sucralfát hatását is.
A stresszmodellen végzett vizsgálatok eredményei további bizonyítékot szolgáltatnak a cink-hialuronát gasztroprotektív hatásáról. A vizsgálatok azért is nagyon fontosak, mivel a stresszfekély kiváltó okai között szerepel a hízósejtekből történő jelentős mennyiségű hisztaminfelszabadulás, és elképzelhető, hogy a cinkhialuronát gasztroprotektív hatása a stresszléziókkal szemben a cink-hialuronát feltételezett hízósejt-stabilizáló hatásához kapcsolódik.
A PAF indukálta gyomorléziók gátlása modellen végzett vizsgálatok eredményeiből arra következtethetünk, hogy a cink-hialuronát PAF-fal szemben mutatott hatása is alátámasztja azt az akutfekély-modelleken bizonyított kísérleti tapasztalatot, hogy a cink-hialuronát rendkívüli gyomorvédő hatással rendelkezik. A vizsgálat eredményei ezenkívül további bizonyítékkal szolgálnak arra, hogy a cink-hialuronát nemcsak egyszerűen fizikokémiai gátként szolgál a gyomornyálkahártya védelmében, hanem aktiválja annak védőmechanizmusait is.
Az ecetsavval kiváltott krónikusgyomorfekély-modellen kapott eredmények legnagyobb jelentősége annak bizonyítása, hogy szemben például a H2-blokkoló szerekkel, a cink-hialuronát nemcsak akut-, hanem krónikusfekély-modellen is hatékony. Az eredmények alapján valószínűsíthetjük, hogy a cink-hialuronát stimulálja az újrahámosodást, és így segíti elő a fekély gyógyulását.
Talán ezen a modellen látható legjobban, ami más kísérletekben szintén látható, hogy jelentős különbség van a különböző molekulatömegű cink-hialuronátok között. A 900 000 dalton molekulatömegű cink-hialuronát hatékonyabbnak bizonyult a kisebb, illetve nagyobb molekulatömegű cink-hialuronátoknál, bizonyítva a molekulatömeg-hatás közötti összefüggést.
Az indomethacinnal kiváltott bélfekély modelljén végzett vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a cink-hialuronát rendelkezik bélvédő hatással is, szemben az ezen a területen teljesen hatástalan sucralfáttal.
Az a tény, hogy ez a hatás létezik, tovább bizonyítja azt, hogy a cink-hialuronát több mint egy fizikokémiai gát a nyálkahártya és a bél lumene között.
A cink-hialuronát lehetséges mellékhatásainak vizsgálata céljából végeztük el a bélmotilitás tesztelését.
A vizsgálatok eredményéből látszik, hogy a cinkhialuronát nincs hatással a bélmotilitásra. Ez a tulajdonság a savas-etanolos gyomorfekélyteszten az előkezelési idő megnövelésekor mutatott ED50-érték növekedéssel együtt azt jelentheti, hogy a cink-hialuronát nem kötődik irreverzíbilisen a gyomornyálkahártyához, valamint az aktivitásváltozás elmaradása mutatja, hogy nem irritálja a belet.
Összefoglalva:
A fentiekben ismertetett és magyarázott eredmények alapján bizonyítható, hogy a cink-hialuronát erőteljes gasztroprotektív szernek tekinthető, melynek hatásossága felülmúlja a peptikusfekély-terápiában szokásosan használt sucralfát hatásosságát.
Az in vitro H. pylori-ellenes vizsgálatokból az látszik, hogy a vegyület gátolja a baktérium szaporodását, amiből arra következtethetünk, hogy a H. pylori okozta fekélyek gyógyításában is jól alkalmazható lehet a cink-hialuronát.
A vegyületet együttes H. pylori elleni hatása és gasztroprotektív hatása alkalmassá teheti arra, hogy
HU 225 991 Β1 kiegészítő terápiaként H. pylori okozta fekélyek gyógyításában, illetve az újrafertőződés elleni megelőző kezelésben jól alkalmazható lehessen. Alkalmazásával esetleg csökkenthető lesz a H. pylori-ellenes terápiában alkalmazott antibiotikumok mennyisége is, valamint kiválthatók a sok mellékhatást mutató, jelenleg alkalmazott H. pylori-ellenes szerek.
A hialuronsav-cink asszociátumot a gyógyászatban szokásos, enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró-olaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos orális gyógyászati készítmények formájában készíthetjük ki. A szilárd kiszerelési formák, mint amilyen a tabletta, pellet stb. mellett a hatóanyag koncentrált vizes oldat formájában is alkalmazható, melynek előállítása az 1. és a 4. példákban ismertetettek szerinti lehet. A koncentrált vizes oldatos kiszerelési forma előnye, hogy a hatóanyag gyomornedvben való oldódásához nem szükséges idő, a készítmény előállítása segédanyagok nélkül történhet, a napi dózis tetszőlegesen és pontosan megválasztható.
A készítmény előállítható a már ismert gyógyszerészeti technológiákkal, és ha szükséges alkalmazható más szokásos művelet is, mint például a sterilizálás.
A következő példák a találmány alátámasztását szolgálják, anélkül, hogy arra korlátoznák.
2. példa
200 mg - os tabletta, amely 10 mg hatóanyagot tartalmaz
Cink-hialuronát 10 mg
Vízmentes laktóz 106 mg
Zselésedést gátló anyag (Lycatos PGS) 6 mg
Keményítő (Amylum maydis) 40 mg
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) 30 mg
Aerosil 200 1 mg
Talkum 6 mg
Magnézium-sztearát 1 mg.
A szokásos nedvesgranulálása után a hatóanyagnak és adalékoknak a keveréket 200 mg tömegű tablettává préselik.
3. példa
200 mg-os gyógyszerészeti készítmény 10 mg hatóanyaggal formuláivá mint a pellet kiszerelve zacskóban, üvegcsében vagy kapszulában.
Cink-hialuronát 10 mg
Laktóz 95 mg
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH102) 95 mg.
A hatóanyagot és az adalékokat az ismert módon pelletté alakítva például egy örvényes granulálóban, a pellet zacskóba csomagolva, üvegcsébe vagy kapszulába.
4. példa
Gyógyszerészeti készítmény 100 ml-es vizes oldatban 1,0 g hatóanyag-tartalommal.
Cink-hialuronát 1,0 g
Desztillált víz 100 ml.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1.500 000-1 200 000 dalton közötti molekulatömegű cink-hialuronát asszociátum (komplex) alkalmazása peptikus fekély kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló orális gyógyászati készítmény előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti cink-hialuronát asszociátum, melynek molekulatömege körülbelül 900 000 dalton.
- 3. Eljárás cink-hialuronát asszociátumot (komplexet) tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 500 000-1 200 000 dalton közötti molekulatömegű cink-hialuronát asszociátumot (komplexet) az orális gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve peptikus fekély kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló orális gyógyászai készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (29)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| AU73468/98A AU749757B2 (en) | 1996-09-12 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
| ES98920684T ES2259813T3 (es) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Utilizacion del hialuronato de zinc contra la ulcera peptica. |
| SI9830830T SI1017403T1 (sl) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Uporaba cinkovega hialuronata proti pepticnemu ulkusu |
| PL98336482A PL189526B1 (pl) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Farmaceutyczna kompozycja do stosowania doustnegoprzeciw wrzodowi trawiennemu, sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji oraz zastosowanie asocjatu hialuronianu cynkowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji |
| TW087106525A TW501927B (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Pharmaceutical compositions against peptic ulcer |
| CN98804672A CN1126548C (zh) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | 透明质酸锌抗消化性溃疡的应用 |
| SK1468-99A SK284864B6 (sk) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Použitie komplexu hyaluronátu zinku na prípravu farmaceutickej kompozície proti peptickým vredom |
| DE69833937T DE69833937T2 (de) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Verwendung von zinkhyaluronat gegen magengeschwür |
| EEP199900470A EE04953B1 (et) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Tsinkhaluronaadi kasutamine ja meetod ravimkoostise valmistamiseks |
| CZ0382799A CZ297317B6 (cs) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Farmaceutická kompozice pro orální pouzití proti peptickému vredu |
| KR1019997010037A KR100572190B1 (ko) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | 소화성궤양에 대한 아연 히알루로네이트의 사용 |
| DK98920684T DK1017403T3 (da) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Anvendelse af zinkhyaluronat mod peptisk ulcer |
| UA99116468A UA62964C2 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Pharmaceutical compositions against peptic ulcer, manufacture process, and method for treating peptic ulcer |
| PCT/HU1998/000044 WO1998048815A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
| CA002286756A CA2286756C (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
| BR9809354-1A BR9809354A (pt) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Uso de hialuronato de zinco contra úlcera péptica |
| JP54638898A JP2001522361A (ja) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | 消化性潰瘍に対するヒアルロン酸亜鉛の利用 |
| NZ500978A NZ500978A (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate complex against peptic ulcer |
| EP98920684A EP1017403B1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
| AT98920684T ATE320814T1 (de) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Verwendung von zinkhyaluronat gegen magengeschwür |
| PT98920684T PT1017403E (pt) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Utilizacao de hialuronato de zinco contra a ulcera peptica |
| EA199900983A EA002134B1 (ru) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Применение комплекса гиалуроната цинка для лечения пептической язвы |
| US09/403,714 US6656921B1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
| IL13221498A IL132214A0 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
| ZA983626A ZA983626B (en) | 1997-04-29 | 1998-04-29 | Pharmaceutical compositions against peptic ulcer |
| BG103822A BG64458B1 (bg) | 1997-04-29 | 1999-10-19 | Използване на цинков хиалуронат срещу пептична язва |
| NO19995229A NO328313B1 (no) | 1997-04-29 | 1999-10-26 | Fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus og anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i omradet fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasoytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus |
| HK00104494A HK1025250A1 (en) | 1997-04-29 | 2000-07-20 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700826D0 HU9700826D0 (en) | 1997-06-30 |
| HUP9700826A1 HUP9700826A1 (hu) | 1998-12-28 |
| HU225991B1 true HU225991B1 (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1996-09-12 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656921B1 (hu) |
| EP (1) | EP1017403B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001522361A (hu) |
| KR (1) | KR100572190B1 (hu) |
| CN (1) | CN1126548C (hu) |
| AT (1) | ATE320814T1 (hu) |
| BG (1) | BG64458B1 (hu) |
| BR (1) | BR9809354A (hu) |
| CA (1) | CA2286756C (hu) |
| CZ (1) | CZ297317B6 (hu) |
| DE (1) | DE69833937T2 (hu) |
| DK (1) | DK1017403T3 (hu) |
| EA (1) | EA002134B1 (hu) |
| EE (1) | EE04953B1 (hu) |
| ES (1) | ES2259813T3 (hu) |
| HK (1) | HK1025250A1 (hu) |
| HU (1) | HU225991B1 (hu) |
| IL (1) | IL132214A0 (hu) |
| NO (1) | NO328313B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ500978A (hu) |
| PL (1) | PL189526B1 (hu) |
| PT (1) | PT1017403E (hu) |
| SK (1) | SK284864B6 (hu) |
| TW (1) | TW501927B (hu) |
| UA (1) | UA62964C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998048815A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA983626B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| WO2007030733A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Wms Gaming Inc. | Wagering game system with community gaming system |
| CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
| ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
| TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
| WO2013129577A1 (ja) * | 2012-03-01 | 2013-09-06 | キユーピー株式会社 | ＴＧＦ－β発現促進経口剤、痛み物質産生抑制経口剤及び浮腫抑制経口剤 |
| WO2015076294A1 (ja) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | キユーピー株式会社 | 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法 |
| CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
| CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| AU600483B2 (en) * | 1986-03-14 | 1990-08-16 | Bio-Technology General Corporation | Heavy metal salts of hyaluronic acid |
| HU203372B (en) * | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
| US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| JPH0648950A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer | |
| US11690867B2 (en) | Liquid composition for use in the treatment of gastroesophageal reflux | |
| ES2405314T3 (es) | Composiciones y uso oral de glicosaminoglicanos | |
| RU2015103723A (ru) | Продукт применения в профилактическом или терапевтическом лечении отрицательных эмоций или интровертного поведения | |
| EP2435021B1 (en) | Use of a glycosaminoglycan fixed combination and chewable composition comprising said fixed combination | |
| EP3773615B1 (en) | Liquid composition for use in the treatment of the mucosa of the oro-pharyngo-laryngo-esophageal tract | |
| US9241953B2 (en) | Glycosaminoglycan oral use and compositions | |
| JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
| AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| US20160287627A1 (en) | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same | |
| CA2373166C (en) | Antiulcer agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |