EA002134B1 - Применение комплекса гиалуроната цинка для лечения пептической язвы - Google Patents
Применение комплекса гиалуроната цинка для лечения пептической язвы Download PDFInfo
- Publication number
- EA002134B1 EA002134B1 EA199900983A EA199900983A EA002134B1 EA 002134 B1 EA002134 B1 EA 002134B1 EA 199900983 A EA199900983 A EA 199900983A EA 199900983 A EA199900983 A EA 199900983A EA 002134 B1 EA002134 B1 EA 002134B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- zinc
- hyaluronate
- molecular weight
- dalton
- zinc hyaluronate
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 49
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 46
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 46
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 45
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 38
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 27
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 23
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 20
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 19
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 18
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 18
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 18
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 18
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 16
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 16
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 14
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 11
- -1 zinc hyaluronate Chemical compound 0.000 description 11
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 10
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- IQEIPKSTLDOYQR-UHFFFAOYSA-N [Zn+3] Chemical compound [Zn+3] IQEIPKSTLDOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PLSXAKJQEDOMBH-UHFFFAOYSA-N zinc(1+) Chemical compound [Zn+] PLSXAKJQEDOMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 4
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 101150104157 YES1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям против пептической язвы, а также к способу их получения. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают комплекс цинка гиалуроновой кислоты в качестве активного ингредиента в смеси с носителем и/или другими добавками, обычно применяемыми в фармацевтической промышленности.
Description
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим активностью против пептической язвы и содержащим ассоциат (комплекс) цинка гиалуроновой кислоты, а также к способу их получения.
Далее данное изобретение относится к применению ассоциата (комплекса) цинка гиалуроновой кислоты, т.е. гиалуроната цинка, для получения фармацевтических композиций, обладающих активностью против пептической язвы, и к способу лечения и профилактики пептической язвы. Данное изобретение также относится к применению гиалуроната цинка для профилактики реинфекции после заживления пептической язвы.
Макромолекула, известная как гиалуроновая кислота, обычно встречающаяся в виде ее натриевой соли, представляет собой соединение, известное более 50 лет. Меуег е! а1. (1. ΒίοΙ. Сйет., 107, 629 (1934)) впервые описали, что гиалуроновая кислота представляет собой высоковязкий нативный глюкозаминогликан, содержащий попеременно β 1-3 глюкуроновую кислоту и остатки β 1-4 глюкозамина, ее молекулярная масса составляет от 50000 до нескольких миллионов. Гиалуроновая кислота встречается в соединительных тканях всех млекопитающих; в наибольшем количестве она находится в коже, стекловидном теле глаза, синовиальной жидкости, пуповине, а также в хрящевой ткани.
До последнего времени гиалуроновая кислота применялась в виде натриевой соли для лечения, главным образом в офтальмологии, дерматологии, хирургии, суставной терапии, а также в косметике. Соли гиалуроновой кислоты, образованные со щелочью, щелочной землей, магнием, алюминием, аммонием и замещенными ионами аммония, могут служить как носители для стимулирования абсорбции лекарственных средств (см. описание к Бельгийскому патенту № 904547). Соли тяжелых металлов гиалуроновой кислоты, включая соль серебра, применяют в виде фунгицидов, в то время как соли золота могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита (см. описание к заявке № \νϋ 87/05517). Однако известны тяжелые побочные реакции соединений серебра и золота, т.е. их действие на иммунную систему, органы кроветворения и нервную систему (М. 81шюД. 8. Мае1/шш: ЕГГес! οί ргешбис1юп οί те!а11о1йюиеш οη 1155ие бМпЬШюп οί ыкет апб йераОс 1ίρί6 регох1ба1юп, Βίο1. Рйагт. Ви11. (1арап), Арг. 1993, 16 (4), р. 372-374; С. Ма^юп е! а1.,: Неу. Меб. 1п1егпе (Ргапсе), МауПипе 1992, 13 (3), р. 225-232 (1992)).
Ассоциаты (комплексы) гиалуроновой кислоты с удаленным протоном с ионами металлов 3б 4-го периода Периодической Таблицы, такие как гиалуронаты цинка и кобальта, обладающие лечебным действием, особенно против язв на ногах, пролежней и т.п., раскрыты в опи сании к венгерскому патенту № 203372 (которому соответствует νθ-Α-9010020) с подтверждением наружного применения.
В настоящее время было обнаружено, что ассоциат (комплекс) цинка гиалуроновой кислоты, т. е. гиалуронат цинка, обладает существенной гастрозащитной активностью, поэтому он может быть использован для профилактики и лечения пептических язв, включая язвы, вызванные ^ΙΕοΕκ^γ ру^п.
Пептическая язва - это сложное и многофакторное заболевание, наблюдающееся у большой части цивилизованного населения. Множество вопросов, касающихся точного патогенеза этого заболевания, ждут своих ответов. В течение последних пяти лет возник новый подход благодаря повторному открытию Нейру^п. Общеизвестно, что развитие пептической язвы у людей связано с инфицированием Η^κο6ηο&γ ру^п. однако, с другой стороны, Н. руЛл не может отвечать за все причины возникновения пептической язвы. До настоящего времени лечение пептической язвы существенно не изменилось: по-прежнему блокаторы Н2 и ингибиторы протонного насоса являются наиболее важными средствами терапевтического арсенала, в то время как в литературе преобладают возможные терапевтические способы умерщвления бактерий Н. ру^л. Кроме того, лечение гастродуоденальных повреждений, вызванных нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, заняло центральное место.
Пептическая язва, возникшая по любой причине, может быть охарактеризована нарушением баланса, существующего в здоровых условиях между агрессивными факторами, вызывающими развитие язвы, и защитными факторами, защищающими желудок от возникновения язвы. Таким образом, язва развивается в каждом случае, когда усиление агрессивных факторов выходит за определенные рамки и/или защитные факторы ослабевают. Защитные факторы включают такие факторы, как сопротивляемость слизистой оболочки желудка, достаточное кровоснабжение слизистой оболочки желудка и образование слизи (Н. 8йау: Εΐίοίο^ν οί рерйс и1сег. Ат. 1. Όίρ. Όίδ.,6, 29-49 (1961)). Среди агрессивных факторов ведущими факторами являются секреция соляной кислоты и пепсина, а также все факторы, стимулирующие секрецию любого из этих веществ. Секреция кислоты может быть также усилена патологическим вагусным раздражителем или повышенным образованием гастрина аутоиммунным механизмом и, в некоторых случаях, гормональным действием. Кроме того, равновесие между агрессивными и защитными факторами может быть также нарушено повреждениями, затрагивающими весь организм. Таким образом, пептическая язва является многофакторным заболеванием. Средства, применяемые для лечения язв, предназначены для снижения роли агрессивных факторов и/или усиления роли защитных факторов. До последнего времени фармакологические исследования были направлены на ослабление действия агрессивных факторов, таким образом, первичной целью являлось сдерживание выработки кислоты и пепсина. Лекарственные средства, применяемые для лечения язв, в первую очередь, были направлены на нейтрализацию кислоты (антациды, такие как двууглекислый натрий или гидроокись алюминия) либо на ингибирование ее секреции (блокаторы Н2, например, циметидин, фамотидин, ингибиторы протонного насоса, например, омепразол). Только в последнее время большее значение приобрело исследование агентов, усиливающих роль защитных факторов, помимо развития монотерапии, применяемой для умерщвления Не1юоЬас1ег ру1оп.
Однако существует ограниченное количество композиций, усиливающих защитные факторы, при этом они обладают побочным действием. Такими композициями являются коллоидный субцитрат висмута (СВ 8, ОеНОЬ), сукралфат и мизопростол. СВ 8 содержит висмут, вызывающий токсикологические проблемы. Сукралфат, основная соль алюминия сульфатированной сахарозы, вызывает некоторые побочные реакции, например, тошноту, рвоту, интоксикацию алюминием и т.д.; а мизопростол, синтетический аналог простагландина, вызывает усиленную интестинальную активность или тошноту.
Из вышеизложенного следует, что существует дальнейшая потребность в эффективных и безопасных лекарственных средствах для лечения язв, не вызывающих повышенную секрецию кислоты. Такие композиции могут с успехом применяться в тех случаях, когда целью является предупреждение поражений желудка в результате раздражающего и повреждающего действия, например, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как индометацин, аспирин, путем усиления защитного механизма слизистой. Количество пациентов, имеющих пептические язвы из-за употребления нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΙΌ), может в будущем возрасти, если принять во внимание данные, показывающие, что ежедневно во всем мире употребляется более десяти миллионов таблеток нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, образующих группу наиболее часто употребляемых в настоящее время лекарственных препаратов.
Усиление защитного механизма может быть также важным для язв, возникающих в результате инфицирования Не11соЬас1ег ру1оп, поскольку эти бактерии продуцируют множество токсинов и ферментов (уреаза, протеаза, каталаза, липаза), повреждающих слизистую обо лочку желудка и открывающих доступ кислоте и пепсину к эпителию желудка.
Для удовлетворения вышеописанной потребности было выбрано лечение пептической язвы путем исследования предполагаемой гастрозащитной активности гиалуроната цинка, ассоциата (комплекса) цинка с гиалуроновой кислотой. В соответствии с результатами экспериментов гиалуронат цинка обладает существенным гастрозащитным действием и весьма подходит для вышеуказанных целей, т. е. для предупреждения (профилактики) возникновения пептической язвы и/или лечения возникшей язвы, соответственно.
Таким образом, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим активностью против пептической язвы и содержащим ассоциат (комплекс) цинка с гиалуроновой кислотой, а также к способу его получения путем смешивания активного ингредиента, т.е. гиалуроната цинка (полученного известным способом), с терапевтически приемлемыми носителями и/или добавками и превращения смеси в фармацевтическую композицию.
Далее данное изобретение относится к применению ассоциата (комплекса) цинка с гиалуроновой кислотой для получения фармацевтических композиций, обладающих активностью против пептической язвы, и способу лечения и профилактики пептической язвы.
В литературе известны подобные по структуре гастрозащитные соединения. Действие солей цинка кислых полисахаридов, включая мукополисахариды, против язвы желудка описано в опубликованной японской заявке на патент № 6-48950, где приводится перечень агара агропектина, полученного из водорослей морского происхождения, каррагинина, альгиновой кислоты в виде кислых полисахаридов; гиалуроновой кислоты, гепарина, сульфата хондроитина в виде мукополисахаридов; а также других соединений, таких как декстран сульфат, карбоксиметилцеллюлоза и т. п., и пектиновой кислоты растительного происхождения. Однако в соответствии с этой заявкой молекулярная масса кислых полисахаридов составляет приблизительно несколько тысяч, предпочтительно, приблизительно 20000. Цинковая соль гиалуроновой кислоты и ее фармакологическая активность вообще не упоминается в примерах.
В патенте США № 5514660 раскрывается противоязвенное действие фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент типа олигосахарида, а также содержит примеры исследования действия этих соединений на язву, вызванную Не11соЬас1ег ру1оп. Однако в этом описании не упоминается ни гиалуроновая кислота, ни ее цинковый ассоциат, равно как и их ранозаживляющее действие.
Гастрозащитное действие гиалуроната цинка подтверждается различными фармакологическими исследованиями. Для этих исследо ваний использовались растворы гиалуроната цинка в соответствии с венгерской заявкой на патент № 203372. Также исследовались натрий гиалуронат и хлорид цинка, т.е. соединения, из которых получают гиалуронат цинка.
В фармакологических экспериментах, проводившихся для подтверждения гастрозащитного действия гиалуроната цинка, также определялось, как изменяется эффективность при изменении его молекулярной массы и при различных степенях чистоты. Для этой цели исследовались растворы гиалуроната цинка (I), гиалуроната цинка (II) и гиалуроната цинка (III), молекулярная масса которых составляет 750000, 900000 и 1200000, соответственно, имеющие высшую степень чистоты (риШатит). Гиалуронат цинка (М) имеет степень чистоты ригит, т.е. получен из низкокачественного материала. Последней задачей является сравнение гиалуроната цинка и одного из наиболее часто используемых гастрозащитных соединений сукралфата.
Специалисту в данной области очевидно, что смеси молекул с различными степенями полимеризации и молекулярными массами в очень широком диапазоне, например, соединений гиалуроновой кислоты, не могут быть охарактеризованы точной величиной молекулярной массы. В случае с гиалуронатом цинка, а также всеми другими соединениями гиалуроновой кислоты, под молекулярной массой подразумевается средняя величина молекулярных масс смеси молекул с различной степенью полимеризации, установленная с помощью конкретного способа определения молекулярной массы.
Для фармакологических экспериментов ассоциаты гиалуроната цинка растворяют в 1,0% водном растворе. Нижеследующие примеры описывают процедуру получения 1,0% раствора гиалуроната цинка. Если не указано иначе, процентные величины означают величины мас./об.%.
Пример 1. Получение 1,0% раствора гиалуроната цинка.
Гиалуронат натрия (1,0 г) подвергают набуханию в 30 мл воды при постоянном перемешивании, а затем после добавления 18,75 мл 0,1-молярного раствора хлорида цинка объем доводят до 100 мл дистиллированной водой.
Характеристики гиалуроната натрия, используемые для получения растворов гиалуроната цинка с различными молекулярными массами и степенями чистоты, применяемых в наших фармакологических исследованиях, суммированы в нижеследующей таблице.
| Характеристики гиалуроната натрия, используемые для растворов, содержащих | ||||
| Гиалуронат цинка (I) | Гиалуронат цинка (II) | Гиалуронат цинка (III) | Гиалуронат цинка (М) | |
| Содержание гиалуроната натрия | 97,77 | 97,50 | 99,07 | 96,25 |
| Молекулярная масса | 750000 | 900000 | 1200000 | 982000 |
| Содержание белка | 0,018% | 0,032% | 0,019% | 0,16% |
| Вязкость | 14,0 дл/г | 16,0 дл/г | 19,0 дл/г | 17,0 дл/г |
| Поглощение УФ А0,2% 260 нм | 0,017 | 0,018 | 0,016 | 0,045 |
Для исследований используемые дозы растворов, содержащих гиалуронат цинка с различными молекулярными массами и степенями чистоты, разбавляют дистиллированной водой и вводят в объеме, составляющем 10 мл/кг массы тела. Дозы сукралфата, используемого для сравнения, индометацин и порошок древесного угля суспендируют в 1-2 каплях Твин 80 и разбавляют физиологическим раствором до 5 мл/кг массы тела (0,9% вес./объем хлорида натрия). Используемые дозы Ν-этилмалеимида и метилового эфира №-нитро-Ь-аргинина (Γ-ΝΆΜΕ) разбавляют до 5 мл/кг массы тела. Фактор активации тромбоцитов (РАГ) растворяют в 0,25% вес/объем альбумина бычьей сыворотки, приготовленной с 0,9% вес/объем раствора хлорида натрия. Используются вещества следующих производителей.
Гиалуронат цинка (I), (II), (III) и (М), а также гиалуронат натрия (Себеоп КтсЫег); хлорид цинка (Мегск); сукралфат (И1сег1т1пк С1ш да1); индометацин (81дша); Ν-этилмалеимид (Г1ика); метиловый эфир № -нитро-Ь-аргинина (81дша); Ь-аргинин (свободное основание) (81дша); Ό-аргинин (свободное основание) (81§та); альбумин бычьей сыворотки (81§та); древесный уголь (8щта).
Фармакологическую активность ассоциата гиалуроната цинка исследуют, применяя следующие способы.
1. Ингибирование поражений желудка, вызванных подкисленным этанолом.
Используют самок крыс РС-ХУМаг весом 120-150 г. Перед экспериментами животные голодают в течение 24 ч, но получают вволю воды.
Эксперименты проводят в соответствии с методом, подобным методу, описанному А. РоЬеП (Са81гоеп1его1о§у, 77, 7661 (1979)).
В качестве сильных раздражителей используют подкисленный этанол (смесь 50 мл абс. этанола и 1 мл концентрированной НС1).
При внутрижелудочном введении доза подкисленного этанола составляет 0,5 мл/100 г массы тела. Исследуемые соединения вводят перорально за 30 мин до введения подкисленного этанола. При исследовании продолжительности действия указанного соединения исследуемый материал вводят за 60 или 120 мин до провоцирующего действия, вызванного подкисленным этанолом. Через час после введения подкисленного этанола крыс умерщвляют путем цервикального смещения. Желудки удаляют, раскрывают вдоль большой кривизны и осторожно промывают. Измеряют длину продольных геморрагических поражений.
Величину ЕБ50 определяют в виде дозы, вызывающей 50% снижение индекса язвы.
Для изучения механизма действия исследуемого соединения роль эндогенной N0 в развитии желудочного повреждения, вызванного подкисленным этанолом, также исследуют путем интраперитонеального введения метилового эфира Ь-№-нитроаргинина (Ъ-ΝΑΜΕ). ЬΝΑΜΕ в дозе, составляющей 25 мг/кг, вводят в виде инъекции за 15 мин до исследуемого соединения. В последующих экспериментах вводят исследуемое соединение (перорально), ЬΝΑΜΕ (25 мг/кг, интраперитонеально), Ьаргинин (400 мг/кг, внутривенно) за 30, 45 или 60 мин до перорального введения подкисленного этанола.
Результаты суммированы в нижеследующих таблицах. Контрольная группа, включенная в таблицы, получала только носитель (дистиллированная вода) вместо гиалуроната цинка.
Таблица1
Действие гиалуроната цинка (I) на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок | Ингибирование, % | |
| Контроль | 12 | - | 82,4±11,5 | - |
| 6 | 1 | 95,3±14,8 | 0 | |
| 13 | 10 | 53,6±7,3* | 35,0 | |
| Гиалуронат цинка | 7 | 50 | 27,4±7,6* | 66,7 |
| (I) | 13 | 100 | 5,4±2,0* | 93,4 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 15,9 мг/кг/10 мл перорально
Таблица 2
Действие гиалуроната цинка (II) на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм^ЕМ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 21 | - | 83,7±7,3 | - |
| 13 | 10 | 48,0±10,9* | 42,7 | |
| 6 | 25 | 19,0±4,4* | 77,3 | |
| Гиалуронат цинка (II) | 8 | 50 | 13,3±4,8* | 84,1 |
| 8 | 100 | 1,6±0,5* | 98,1 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 11,1 мг/кг/10 мл перорально 8.Ε.Μ. - средняя квадратичная ошибка
Таблица 3
Действие гиалуроната цинка (III) на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мийизм. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 14 | - | 69,4±12,8 | - |
| 14 | 10 | 98,4±12,7 | 0 | |
| 7 | 25 | 43,7±7,7 | 37,0 | |
| Гиалуронат цинка (III) | 13 | 50 | 14,9±4,5* | 78,5 |
| 8 | 100 | 9,9±3,5* | 85,7 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 33,18 мг/кг/10 мл перорально
Таблица 4
Действие гиалуроната цинка (М) на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм±8.Ε.Μ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 18 | - | 110,7±16,0 | - |
| 18 | 10 | 57,9±8,2* | 47,7 | |
| 6 | 25 | 33,3±7,7* | 69,9 | |
| Гиалуронат цинка (М) | 6 | 50 | 13,0±3,0* | 88,3 |
| 6 | 100 | 2,7±1,4* | 97,6 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 10,4 мг/кг/10 мл перорально, -30 мин
Таблица 5
Действие гиалуроната натрия на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мнИЕМ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 18 | - | 77,8±10,3 | - |
| 18 | 50 | 65,7±9,8 | 15,6 | |
| Гиалуронат натрия | 18 | 100 | 49,9±6,0* | 35,9 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой
Таблица 6
Действие хлорида цинка на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм^ЕМ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 10 | - | 51,5±13,8 | - |
| 10 | 3,2 | 29,0±4,0 | 43,7 | |
| Хлорид | 10 | 6,4 | 24,7±7,7 | 52,0 |
| цинка | 10 | 12,8 | 6,7±1,6* | 87,0 |
*р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 4,5 мг/кг/10 мл перорально, -30 мин
Таблица 7
Действие сукралфата на желудочный некроз, вызванный подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм^ЕМ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 4 | - | 60,8±14,6 | - |
| 4 | 50 | 64,0±25,9 | 0 |
| Сукралфат | 4 4 | 100 400 | 15,0±5,5* 7,5±3,0* | 75,3 87,7 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 112,2 мг/кг/перорально
Таблица 8 Действие гиалуроната цинка (М) на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом после увеличения времени предварительной обработки до 60 мин
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок «^.ΕΜ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 18 | - | 69,7±7,1 | - |
| 11 | 25 | 49,7±5,9 | 28,7 | |
| Гиалуро- | 12 | 50 | 37,9±12,2* | 45,6 |
| нат цинка (М) | 12 | 100 | 4,6±1,7* | 93,4 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой ΕΙ)5ο = 44,1 мг/кг/10 мл перорально, -60 мин
Таблица 9 Действие гиалуроната цинка (М) на желудочное повреждение, вызванное подкисленным этанолом после увеличения времени предварительной обработки до 120 мин
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм^Е^. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 12 | - | 60,6± 7,4 | - |
| 12 | 25 | 53,2±7,7 | 12,2 | |
| Гиалуронат цинка | 12 | 50 | 32,8±7,5* | 45,9 |
| (М) | 12 | 100 | 10,3±4,6* | 83,0 |
*р <0,05 по сравнению с контрольной группой ΕΙ)5ο = 53,0 мг/кг/10 мл перорально, -120 мин
Таблица 10 Действие метилового эфира №-нитро-Ь-аргинина (Ь-ΝΆΜΕ) на защитное действие гиалуроната цинка (М) (ΖΗ/Μ) против желудочного повреждения, вызванного подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм^Е^. | Ингибированиеа, % | |
| Носитель+ носитель | 20 | 0+0 | 60,5±6,8 | |
| Носитель+ΖΗ/Μ | 20 | 0+50 | 18,4±2,3* | 69,6 |
| Ε-ΝΑΜΕ+ΖΗ/Μ | 20 | 25+50 | 41,2±4,6*е | 31,9 |
| Ι.-.\Γ>’·|.-ν.\\Ιΐ: +ΖΗ/Μ | 21 | 400+25+50 | 24,1±4,4*в | 60,2 |
| 1)-.\ы-|.-\.\\11··. +ΖΗ/Μ | 21 | 400+25+50 | 31,2±3,5*г | 48,4 |
а по сравнению с носителем + группа носителя * р <0,05 по сравнению с носителем + группа носителя б р <0,05 по сравнению с носителем + группа ΖΗ/Μ в р <0,05 по сравнению с Ε-ΝΆΜΕ + группа ΖΗ/Μ г р <0,05 по сравнению с носителем + группа ΖΗ/Μ
Таблица 11 Действие метилового эфира №-нитро-Ь-аргинина (Ь-ΝΑΜΕ) на защитное действие хлорида цинка против желудочного повреждения, вызванного подкисленным этанолом
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина повреждения/ желудок мм±8.Е.Μ. | Ингибированиеа, % | |
| Носитель + носитель | 23 | 0+0 | 74,3±13,5 | |
| Носитель + хлорид цинка | 22 | 0+25 | 8,0±2,6* | 89,2 |
| ь-ναμε + хлорид цинка | 22 | 25+25 | 19,9±5,5* | 73,2 |
а по сравнению с носителем + группа носителя * р <0,05 по сравнению с носителем + группа носителя
Из результатов, представленных в табл. 1, 2, 3 и 4, следует, что гиалуронат цинка, имеющий различные молекулярные массы и степени чистоты, обладает существенным гастрозащитным действием: после перорального введения он ингибирует, в зависимости от дозы, образование желудочного повреждения, вызванного подкисленным этанолом. Величины ЕЭ50 различных гиалуронатов цинка составляют: гиалуронат цинка (I) 15,9 мг/кг; гиалуронат цинка (II) 11,1 мг/кг; гиалуронат цинка (III) 33,2 мг/кг и гиалуронат цинка (М) 10,4 мг/кг. В отличие от ассоциатов гиалуроната цинка (I), (II), (III) и (М), гиалуронат натрия, вводимый перорально в дозе 100 мг/кг, оказывает защитное действие только на 36% желудочных повреждений, вызванных подкисленным этанолом (табл. 5). Величина ΕΌ5Ο, относящаяся к хлориду цинка, составляет 4,5 мг/кг после перорального введения (табл. 6). Сукралфат, известный цитозащитный агент, используемый для сравнения, обладает меньшей активностью (величина ΕΌ50 составляет 112 мг/кг), чем исследуемые гиалуронаты цинка (табл. 7).
Продолжительность действия определяют с применением ассоциата гиалуроната цинка (М). С увеличением времени предварительной обработки величина ΕΌ50 возрастает (табл. 8 и 9). Из представленных результатов следует, что гиалуронат цинка (М) не связывается со слизистой оболочкой желудка необратимым способом.
Изучают связь между цитозащитным действием гиалуроната цинка и эндогенной ΝΟ, используя ингибитор окиси азота (II), в частности, метиловый эфир №-нитро-Ь-аргинина (ЬΝΑΜΕ). Учитывая, что гиалуронат цинка (II) и гиалуронат цинка (М) проявили одинаковую активность в тесте с применением подкисленного этанола, последний явился лишь предметом данного эксперимента.
Из наших результатов (табл. 10) следует, что предварительная обработка при помощи ЬΝΑΜΕ существенно снижает гастрозащитную активность гиалуроната цинка (М); она замед ляется в результате обработки Ь-аргинином, но не устраняется в результате предварительной обработки Ό-аргинином. С другой стороны, в этом тесте предварительная обработка при помощи Ь-ΝΆΜΕ не влияет на защитное действие хлорида цинка (табл. 11). Гиалуронат натрия не сравнивали с Ь-ΝΆΜΕ, потому что гастрозащитное действие этого вещества настолько слабое (табл. 5), что оно не может быть точно определено. Тот факт, что Ь-ΝΆΜΕ существенно снижает защитное действие гиалуроната цинка, в то же время не влияя на хлорид цинка, вероятно, доказывает, что N0 играет роль в развитии цитозащитного действия гиалуроната цинка (М).
2. Ингибирование поражений желудка, вызванных индометацином.
Используют самок крыс ВС \УЬ1аг весом 120-150 г. Перед экспериментами животные голодают в течение 24 ч, но получают вволю воды. Исследуемые соединения вводят перорально, через 30 мин животным подкожно вводят индометацин в дозе 40 мг/кг. Через 4 ч после раздражающего введения индометацина животных умерщвляют путем цервикального смещения. Желудки удаляют, раскрывают вдоль большой кривизны и подсчитывают количество геморрагических поражений на гландулярном желудке.
Величина ΕΌ50 представляет дозу, на 50% защищающую желудок от повреждающего действия индометацина.
Результаты представлены в нижеследующих таблицах. Контрольная группа, включенная в таблицы, получала только носитель (дистиллированная вода) вместо гиалуроната цинка.
Таблица 12
Действие гиалуроната цинка (I) на желудочное повреждение, вызванное индометацином
| № | Доза мг/кг р.о. | Количество повреждений/желудок ±8.Ε.Μ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 6 | - | 8,3±2,1 | - |
| 6 | 1,0 | 4,7±2,1 | 43,4 | |
| Гиалуронат цинка (I) | 6 | 10,0 | 3,7±1,9 | 55,4 |
| 6 | 100,0 | 0,8±0,4* | 90,4 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 2,8 мг/кг/10 мл перорально
Таблица 13
Действие гиалуроната цинка (II) на желудочное повреждение, вызванное индометацином
| № | Доза мг/кг р.о. | Количество повреждений/ желудок ±8.Ε.Μ | Ингибирование, % | |
| Контроль | 14 | - | 12,9±2,7 | - |
| Гиалуронат цинка (II) | 14 | 1,0 | 8,8±2,1 | 31,8 |
| Контроль | 14 | - | 17,0±3,3 | - |
| Гиалуронат цинка (II) | 14 | 10,0 | 7,4±1,9* | 56,5 |
| 7 | 100,0 | 3,7±0,8* | 78,2 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 5,79 мг/кг/10 мл перорально
Таблица 14
Действие гиалуроната цинка (III) на желудочное повреждение, вызванное индометацином
| № | Доза мг/кг р.о. | Количество повреждений/ желудок ±8.Ε.Μ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 7 | - | 18,4±3,4 | - |
| 7 | 1,0 | 17,0±4,5 | 7,6 | |
| Гиалуронат цинка (III) | 7 | 10,0 | 7,9±2,5* | 57,6 |
| 7 | 100,0 | 3,0±1,4* | 83,7 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 10,2 мг/кг/10 мл перорально
Таблица 15
Действие гиалуроната цинка (М) на желудочное повреждение, вызванное индометацином
| № | Доза мг/кг р.о. | Количество повреждений/ желудок +8.Ε.Μ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 24 | - | 18,5±2,9 | - |
| 18 | 1,0 | 15,6±6,2 | 15,7 | |
| Гиалуронат цинка(М) | 12 | 10,0 | 5,9±1,9* | 68,1 |
| 6 | 100,0 | 2,0±0,9* | 89,2 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 6,2 мг/кг/10 мл перорально
Таблица 16
Действие гиалуроната натрия и хлорида цинка на желудочное повреждение, вызванное индометацином
| № | Доза мг/кг р.о. | Количество повреждений/ желудок ±8.Ε.Μ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 18 | - | 22,9±3,1 | - |
| Гиалуронат натрия | 18 | 100 | 14,6±3,3 | 36,2 |
| Контроль | 12 | - | 12,2±3,6 | - |
| Хлорид цинка | 11 | 25 | 15,1±3,7 | 0 |
Таблица 17
Действие сукралфата на желудочное повреждение, вызванное индометацином
| № | Доза мг/кг р.о. | Количество повреждений/ желудок ±8.Ε.Μ. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 11 | - | 16,9±3,4 | - |
| 11 | 40 | 14,4±4,8 | 14,8 | |
| Сукралфат | 11 | 80 | 6,4±2,2* | 62,1 |
| 11 | 160 | 2,9±1,4* | 82,8 |
* р <0,05 по сравнению с контролем
Εϋ50 = 74,9 мг/кг перорально
Из представленных результатов следует, что гиалуронаты цинка (I), (II), (III) и (М) эффективны против желудочных повреждений, вызванных индометацином (табл. 12, 13, 14 и 15). Из представленных результатов также очевидно, что гиалуронаты цинка ингибируют развитие желудочных поражений, вызванных индометацином, в зависимости от дозы. После перорального введения их величины ΕΌ50 составляют 2,8, 5,8, 10,2 и 6,2 мг/кг соответственно (см. табл. 12, 13, 14 и 15).
Из данных, представленных в табл. 16, следует, что гиалуронат натрия и хлорид цинка не обеспечивают защиты слизистой желудка против повреждающего действия индометацина. Более того, из наибольшей величины ΕΌ50 (74,9 мг/кг) сукралфата (табл. 17) следует, что защитное действие гиалуроната цинка превышает действие сукралфата.
3. Ингибирование поражений желудка, вызванных стрессом.
Используют самок крыс ЯС XV ί 51а г весом 120-150 г. Перед экспериментами животные голодают в течение 24 ч, но получают вволю воды. Эксперименты проводят в соответствии со способом, подобным способу, описанному 8епау е! а1. (1967). (Ргос. 8ое. Ехр. ΒίοΙ. Меб., 124, 1221 (1967)).
Исходя из результатов тестов с подкисленным этанолом, где гиалуронат цинка (II) и гиалуронат цинка (М) проявили одинаковую активность, на стрессовой модели изучают только гиалуронат цинка (М).
Исследуемые соединения вводят перорально. 30 мин спустя животных иммобилизуют в пластиковых фиксирующих камерах, а затем помещают в холодильник при температуре от 4 до -8°С. Спустя 4 ч животных удаляют из холодильника и фиксирующих камер и через час умерщвляют путем цервикального смещения. Желудки удаляют, раскрывают вдоль большой кривизны и геморрагические поражения оценивают баллами от 0 до 3: желудки, не имеющие повреждений, получают 0 баллов, желудки с небольшим количеством геморрагических повреждений получают 1 балл, желудки с более чем 10 поражениями получают 2 балла, и желудки с множеством повреждений получают 3 балла.
Величину ΕΌ50 определяют как дозу, необходимую для снижения количества желудочных поражений на 50%. Результаты представлены в нижеследующих таблицах.
Таблица 18
Действие гиалуроната цинка (М) на желудочное повреждение, вызванное стрессом
| № | Доза мг/кг р.0. | Степень поражения/ желудок ±8.Е.М. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 10 | - | 1,7±0,4 | - |
| 5 | 25 | 1,0±0,3 | 41,2 | |
| Гиалуронат цинка (М) | 5 | 50 | 0,4±0,2* | 76,5 |
| 5 | 100 | 0* | 100 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой Εϋ50 = 29,4 мг/кг/10 мл перорально, -30 мин
Таблица 19
Действие гиалуроната натрия и хлорида цинка на желудочное повреждение, вызванное стрессом
| № | Доза мг/кг р.о. | Степень повреждения (баллы)/ желудок ±8.Е.М. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 30 | 1,5±0,2 | - | |
| Гиалуронат натрия | 29 | 100 | 0,9±0,2* | 40,0 |
| Хлорид цинка | 29 | 25 | 0,6±0,2* | 40,0 |
Различные стрессовые ситуации, такие как холод и существенное ограничение движения, вызывают острые желудочные поражения у крыс. Из представленных результатов следует, что гиалуронат цинка (М) предотвращает стресс, вызванный холодом и ограничением движения, в зависимости от дозы с ΕΌ50 = 29,4 мг/кг при пероральном введении (табл. 18). С другой стороны, натрий гиалуронат и хлорид цинка оказывают лишь небольшое защитное действие на поражения желудка, вызванное холодом и ограничением движения (табл. 19).
4. Ингибирование поражений желудка, вызываемых фактором активации тромбоцитов (РАЕ).
Используют самцов крыс ЯС-ХУ151аг весом 200-250 г. Перед экспериментами животные голодают в течение 24 ч, но получают вволю воды. Эксперименты проводят в соответствии со способом, подобным способу, описанному ХУа11асе апб ^Ый1е (1986). (Вг. I. Рйаттас., 89, 415 (1986)). Животных подвергают анестезии в результате интраперитонеального введения уретана в дозе, составляющей 1 г/кг и в объеме 10 мл/кг. Затем готовят бедренную вену и канюлируют для введения фактора активации тромбоцитов, вызывающего язвы. После операции фактор активации тромбоцитов вливают внутривенно со скоростью 0,1 мл/мин в течение 10 мин в дозе, составляющей 200 нг/кг/мин. Исследуемые соединения вводят за 30 мин до введения фактора активации тромбоцитов. Через час после вливания фактора активации тромбоцитов животных умерщвляют путем цервикального смещения, их желудки удаляют и раскрывают вдоль большой кривизны. Геморрагические эрозии оценивают системой баллов от 0 до 3. Желудки, не имеющие повреждений, получают 0 баллов, желудки с небольшим отличием от нормальных получают 1 балл, желудки с умеренными повреждениями получают 2 балла, а желудки с тяжелой диффузной гиперемией и/или кровотечением получают 3 балла.
Фактор активации тромбоцитов (РАЕ) представляет собой эндогенный фосфолипид, который в настоящее время описан как наиболее сильное средство, вызывающее язву желудка. Его эндогенное выделение может играть роль в развитии некоторых форм пептической язвы (Вокат е! а1. (1986); \Уа11асе е! а1. (1986)). Результаты представлены в нижеследующей табл. 20.
Таблица 20 Действие гиалуроната цинка (М), гиалуроната натрия и хлорида цинка на фактор активации тромбоцитов, вызывает желудочное повреждение
| № | Доза мг/кг р.°. | Степень повреждения желудка (баллы) ± 8.Е.М. | Ингибирование, % | |
| Контроль | 32 | - | 2,2±0,1 | - |
| 5 | 50 | 1,6±0,4 | 27,3 | |
| Гиалуронат цинка (М) | 15 | 100 | 1,3±0,2* | 40,9 |
| Гиалуронат натрия | 5 | 100 | 2,6±0,2а | 0 |
| Хлорид цинка | 15 | 25 | 1,7 ± 0,2*ь | 22,7 |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой а р <0,05 по сравнению с группой гиалуроната цинка,
100 мг/кг ь р <0,05 по сравнению с группой гиалуроната натрия
В соответствии с процедурами, описанными в стрессовой модели, в модели, индуцируемой фактором активации тромбоцитов, исследованию подвергался только гиалуронат цинка (М). Этот гиалуронат цинка сильно снижает вызывающее язву действие фактора активации тромбоцитов, в то время как гиалуронат натрия не оказывает такого действия. Хлорид цинка проявляет некоторое защитное действие против фактора активации тромбоцитов, однако, оно намного слабее действия, оказываемого гиалуронатом цинка (табл. 20).
5. Ингибирование хронической язвы желудка, вызываемой уксусной кислотой.
Используют самок крыс ВС XV Да г весом 120-150 г. Перед операцией животные голодают в течение 24 ч, но получают вволю воды.
Хроническую язву желудка получают в результате инъекции 25 мкл/животное 20% (об./об.) уксусной кислоты в стенку желудка под легкой анестезией эфиром в соответствии со способом, подобным способу, описанному Такащ е! а1. (1969). Пероральное введение исследуемых соединений начинают через 5 дней после операции и продолжают по одному разу в сутки до 14-го дня. На 15-й день животных умерщвляют, а их желудки вскрывают. Тяжесть язвенного поражения определяют путем измерения диаметра язв и подсчитывают пораженную площадь.
Заживляющее действие выражено в виде разницы процентных величин контрольной и исследуемой группы.
Уксусная кислота раздражает стенку желудка и вызывает хорошо очерченную язву, очень похожую на человеческую язву как по форме, так и по микроскопическому изображению. Результаты представлены в нижеследующих таблицах.
Таблица 21
Действие гиалуроната цинка (II) на хроническую язву желудка, вызванную уксусной кислотой
| № | Доза мг/кг р.о. | Площадь язвенного поражения мм2±8.Е.М. | Заживляющее действие, % | |
| Контроль | 27 | - | 8,9±1,2 | - |
| 10 | 0,01 | 6,2±1,0 | 30,3Ф | |
| 10 | 0,1 | 5,8±1,1 | 34,8Ф | |
| Гиалуронат цинка (II) | 10 | 1,0 | 3,7±0,6* | 58,4Ф |
Ф: заживление замедляется * р <0,05 по сравнению с контрольной группой
Таблица 22 Действие гиалуронатов цинка, имеющих различные молекулярные массы, на хроническую язву желудка, вызванную уксусной кислотой
| № | Доза мг/кг р.о. | Площадь язвенного пора- 2 жения мм ±8.Е.М. | Заживляющее действие | |
| Контроль | 9 | - | 9,2±1,6 | - |
| Гиалуронат цинка (I) | 10 | 1,0 | 10,0±2,3 | 8,84 |
| Контроль | 27 | - | 8,9±1,2 | - |
| Гиалуронат цинка (II) | 10 | 1,0 | 3,7±0,6* | 58,4Ф |
| Контроль | 9 | - | 9,2±1,6 | - |
| Гиалуронат цинка (III) | 10 | 1,0 | 6,8±0,8 | 26,1 Ф |
4: замедление заживления Ф: ускорение заживления
Таблица 23
Действие сукралфата на язву желудка, вызванную уксусной кислотой
| № | Доза мг/кг р.о. | Площадь язвенного поражения мм2 ± 8.Е.М. | Заживляющее действие, % | |
| Контроль | 9 | - | 5,7±1,2 | - |
| Сукралфат | 10 | 100 | 6,7±1,5 | 18,04 |
| Контроль | 10 | - | 9,2±1,6 | |
| Сукралфат | 10 | 500 | 4,3±1,3* | 53,0Ф |
4: замедление заживления Ф: ускорение заживления * р <0,05 по сравнению с контрольной группой
Таблица 24
Действие гиалуроната цинка (М) на хроническую язву желудка, вызванную уксусной кислотой
| № | Доза мг/кг р.°. | Площадь язвенного поражения мм2±8.Е.М. | Заживляющее действие, % | |
| Контроль | 10 | 12,9±2,5 | ||
| 10 | 0,1 | 9,4±2,3 | 27,1 Ф | |
| Гиалуронат цинка(М) | 9 | 1,0 | 7,6 ±1,4 | 41,1Ф |
Ф: ускорение заживления
Гиалуронат цинка (II) ускоряет заживление хронической язвы желудка, вызываемой уксусной кислотой (табл. 21). Существенное (р <0,005) изменение наблюдается при дозе, составляющей 1 мг/кг, однако, заметное заживляющее действие наблюдается даже при дозе, составляющей 0,01 мг/кг. Ни гиалуронат цинка (I), ни гиалуронат цинка (III) не оказывают какого-либо действия на заживление хронической язвы при дозе, составляющей 1,0 мг/кг (табл. 22).
Как следует из табл. 23, эталонный сукралфат также менее эффективен для ускорения заживления язвы желудка, чем гиалуронат цинка (II). Доза сукралфата должна быть увеличена до 500 мг/кг для увеличения лечебного действия на 53%.
Гиалуронат цинка (М) также ускоряет заживление язвы, вызываемой уксусной кислотой, однако, это ускорение меньше, чем при использовании гиалуроната цинка (II). Гиалуронат цинка (М) также проявляет максимальную активность при дозе, составляющей 1 мг/кг, результат, подтверждающий наши вышеописанные наблюдения, т.е. что действие гиалуронатов цинка различного происхождения не сильно отличается одно от другого (табл. 24 и чертеж).
6. Ингибирование кишечной язвы, вызываемой индометацином.
Используют самок не голодавших крыс КС-ХУМаг весом 120-150 г. Кишечную язву вызывают в результате перорального введения 15 мг/кг индометацина. Исследуемое соединение вводят животным 3 раза в течение 48 ч с интервалами, составляющими 24 ч. Через 60 мин после первого введения исследуемого соединения вводят разовую дозу индометацина. Животных умерщвляют через 72 ч после первого введения исследуемого соединения. Контрольные животные получают наполнитель вместо исследуемого соединения, а выражение нормальные крысы означает не голодавшие и не обработанные крысы.
Небольшой сегмент кишечника от привратника до слепой кишки удаляют, помещают в 0,9% (вес/об.) раствор хлорида натрия при 37°С, и один из его концов через полиэтиленовую канюлю соединяют с записывающим устройством ВР. После лигирования обоих концов препарата давление внутри кишечника увеличивают до тех пор, пока на ослабленном участке стенки кишечника не появятся воздушные пузырьки. Это давление выражают в мм Нд и обозначают как предел прочности на растяжение (Т8). Результаты представлены в нижеследующей табл. 25.
Таблица 25
Действие гиалуроната цинка (II) на кишечную язву, вызванную индометацином
| № | Доза мг/кг р.0. | Предел прочности стенки кишечника как индекс язвенного поражения мм рт.столба ± 8.Е.М. | |
| Нормальные | 7 | - | 227,1±1,6 |
| Контроль | 18 | Наполнитель | 16,7±6,0 |
| Гиалуронат | 7 | 3 х 1 | 27,9±8,9 |
| цинка (II) | 8 | 3 х 10 | 41,3±10,9* |
| 8 | 3 х 100 | 48,8±11,3* |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой
Из экспериментальных результатов следует, что гиалуронат цинка (II) оказывает защитное действие на стенку кишечника против язвенного поражения, вызываемого индометацином. При дозах, составляющих 10 и 100 мг/кг, предел прочности стенки кишечника увеличивается почти в три раза по сравнению с контрольной группой. Однако увеличение предела прочности не сопровождается существенным снижением язвенного поражения (табл. 25).
7. Ингибирование желудочно-кишечной перистальтики в исследовании на проталкивание древесного угля.
Помимо исследований гиалуронатов цинка на различных острых и хронических моделях, изучалось, может ли это вещество оказывать какое-либо действие на желудочно-кишечную перистальтику.
Эксперименты проводят с использованием самок крыс ΚΟ-\νί5ΐ;π весом 120-140 г, голодавших в течение 24 ч, но получавших вволю воды.
Экспериментальную процедуру осуществляют в соответствии со способом, подобным способу, описанному Р.А. 1ап55сп апй ЛЭ. 1адепеаи (1. Рйагш. Рйагшасо1. 9, 381 (1957)).
Исследуемые соединения вводят перорально в дозе, составляющей 100 мг/кг. Контрольные животные вместо исследуемых соединений получают физиологический солевой раствор. Через 30 мин перорально вводят 5% (вес/об.) суспензию древесного угля в объеме, составляющем 0,5 мл/животное. Через 60 мин после введения древесного угля животных умерщвляют путем цервикального смещения. Участок кишечника от привратника до слепой кишки удаляют и измеряют его длину, а также длину участка, занимаемого древесным углем.
Перистальтику выражают в виде отношения длины суспензии древесного угля к длине всего кишечника. Результаты представлены в нижеследующих таблицах.
Таблица 26
Действие гиалуронатов цинка (I), (II) и (III) на желудочно-кишечную перистальтику
| № | Доза мг/к г р.о. | Длина кишечника мм±8.Е.М. | Проталкивание суспензии древесного угля мм ± 8.Е.М. | Отношение** | |
| Контроль | 5 | - | 766±2,0 | 604±3,1 | 0,79±0,04 |
| Гиалуронат цинка (I) | 5 | 100 | 916±3,4 | 718±5,6 | 0,79±0,07 |
| Гиалуронат цинка (II) | 5 | 100 | 792±2,7 | 610±3,9 | 0,77±0,04 |
| Гиалуронат цинка иш | 5 | 100 | 768±3,8 | 68±2,5 | 0,89±0,03* |
* р <0,05 по сравнению с контрольной группой ** отношение суспензии древесного угля ко всей части кишечника
Таблица 27 Действие гиалуроната цинка (М) на желудочно кишечную перистальтику
| № | Доза мг/кг р.о. | Длина кишечника мм±8.Е.М. | Проталкивание суспензии древесного угля мм + 8.Е.М. | Отношение** | |
| Контроль | 6 | - | 782±2,3 | 688±4,0 | 0,88±0,03 |
| Гиалуронат цинка (М) | 6 | 100 | 788±2,5 | 655±3,9 | 0,83±0,03 |
** Отношение суспензии древесного угля ко всей части кишечника
Из результатов экспериментов следует (табл. 26 и 27), что ни гиалуронат цинка (I) и (II), ни гиалуронат цинка (М) не оказывают никакого действия на перистальтику кишечника: отсутствие изменений активности показывает, что они не прилипают к слизистой желудка необратимым образом и, с другой стороны, они не раздражают кишечник, делая его гиперактивным.
Сравнив эффективность гиалуронатов цинка с различной молекулярной массой в некоторых исследованиях язвы, неожиданно было обнаружено, что между гастрозащитным действием и молекулярной массой существует определенная связь. Из предыдущих экспериментов следует, что наивысшая эффективность гиалуроната цинка, имеющего различную молекулярную массу в интервале 700000-1200000 Да, проявляется при молекулярной массе, составляющей приблизительно 900000 Да. Дальнейшее увеличение молекулярной массы не сопровождается усилением действия. В результате этого экспериментального наблюдения был сделан вывод, что молекулярная масса играет большую роль в достижении оптимального эффекта.
Изучение активности против бактерий НейсоЬас1ег ру1оп.
Эти эксперименты проводят на штаммах НейсоЬас1ег ру1огг культивируемых из образцов биопсии желудков пациентов, страдающих от различных язв. В качестве образца используют 1% (вес/вес) раствора Эе-№1 (коллоидный субцитрат висмута). Используют агаровую среду, дополненную 10% бычьей крови. В качестве контроля используют чашки, не содержащие исследуемое вещество. Инокулированные чашки инкубируют при 37°С в атмосфере газа, содержащего 5% кислорода и 7-8% двуокиси углерода, в течение 3-5 дней.
Величину минимальной ингибирующей концентрации (М1С) принимают за самую низкую концентрацию веществ, полностью ингибирующих рост (размножение) хорошо размножающихся бактерий на контрольных планшетах. Величины М1С ассоциата гиалуроната цинка и Пе-Ыо1, измеренные на исследуемых штаммах, представлены в нижеследующей таблице.
| Признак штамма | Гиалуронат цинка М1С мкг/мл | 1)е-\о1 М1С мкг/мл |
| 822/96 | 500 | 500 |
Из данных, представленных в вышеприведенной таблице, следует, что активность ίη уйго гиалуроната цинка против НейсоЬас1ег ру1оп соизмерима с активностью Пе-Ыо1, применяемого в терапии. Этот факт удивителен, поскольку Эе-№1 является содержащим висмут соединением, побочным действием которого нельзя пренебречь (проблемы с токсичностью; его проглатывание неприятно для пациента), в то время как такое побочное действие не ожидается при использовании ассоциата гиалуроната цинка.
Выводы.
Данное исследование показывает, что гиалуронаты цинка с различными молекулярными массами обладают существенной гастрозащитной активностью. Их противоязвенное действие исследовалось на нескольких острых и хронических моделях язвы желудка и в большинстве случаев сравнивалось с хорошо известным гастрозащитным лекарственным препаратом, т.е. сукралфатом.
Результаты подтверждают, что все виды гиалуронатов цинка являются сильными цитозащитными агентами, поскольку они предохраняют слизистую оболочку желудка от повреждающего действия подкисленного этанола. Из вышеприведенных результатов может быть сделан вывод, что гиалуронаты цинка, имеющие молекулярную массу 700000-1200000 Да, являются эффективными цитозащитными агентами независимо от качества сырого материала (ригит или ριιπδδ). используемого для их получения. Максимальная эффективность достигается при молекулярной массе, составляющей 900000 Да.
При увеличении времени предварительной обработки цитозащитное действие снижается всего лишь в небольшой степени, факт, означающий продление активности, не сопровождаемой нежелательными, необратимыми изменениями. Наши эксперименты, предназначенные для прояснения механизма действия (которые проводились с применением гиалуроната цинка качества ригит, основанного на вышесказанных), подтверждают, что гиалуронат цинка оказывает свое гастрозащитное действие с помощью механизма, не характерного ни для хлорида цинка, ни гиалуроната натрия. Нашей целью было прояснить этот механизм путем исследования роли эндогенной N0. Эксперименты показали, что N0, вероятно, играет роль в развитии цитозащитного действия гиалуроната цинка. Это является важным, поскольку в последнее время все больше внимания уделяется возможной связи между развитием гастрозащиты и эндогенной N0. Существует мнение (Койигек е! а1., 1994), что N0, который биосинтезируется из Ь-аргинина (Мопсаба е! а1., 1991), способствует гастрозащитному действию различных противоязвенных лекарственных препаратов, например, алюминийсодержащих антацидов. Кроме того, было установлено, что эндогенная N0 играет регулирующую роль в кровотоке слизистой оболочки желудка (Ь1рре е! а1., 1992), а также в реактивности тучных клеток (8а1уеш1ш е! а1., 1994).
Из вышеописанных экспериментов также очевидно, что степень гастрозащитного действия гиалуронатов цинка на порядок превышает действие сукралфата, который является характерным противоязвенным лекарственным средством.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΆΙΌ) вызывают желудочные поражения или, в более серьезных случаях, язвы желудка, возникающие в результате их прямого повреждения слизистой оболочки желудка, местного раздражения и их косвенного действия, которое является следствием системного ингибирования синтеза простагландинов. Гиалуронат цинка (I), (II), (III) и (М) также доказали свою эффективность против желудочных повреждений, вызываемых индометацином. При сравнении эффективности гиалуроната цинка (II) с активностью гиалуроната цинка (М) можно сделать вывод о том, что величины их ΕΌ50 почти одинаковы (5,8 и 6,2 мг/кг соответственно), а также предположение, что (вместе с результатами исследования поражений желудка, вызванных подкисленным этанолом) гиалуронаты цинка, независимо от источника, из которого они были получены (ригит или ршгкк), обладают одинаковой гастрозащитной активностью.
Результаты исследований с применением индометацина также поддерживают вывод о том, что гиалуронат цинка - это нечто большее, чем просто физико-химический барьер между просветом и слизистой оболочкой желудка, поскольку его действие проявляется не только после перорального (см. исследование с применением кислого спирта), но также и после подкожного введения.
Можно сделать вывод о том, что гиалуронаты цинка защищают слизистую оболочку желудка от повреждающего действия индометацина. Более того, защитное действие гиалуронатов цинка также превосходит действие сукралфата.
Результаты исследований на стрессовой модели предоставляют дальнейшее доказательство гастрозащитного действия гиалуроната цинка. Эти исследования очень важны, поскольку одной из основных причин язв, вызываемых стрессом, может быть повышенное выделение гистамина из тучных клеток, и нельзя исключить тот факт, что существенное гастрозащитное действие гиалуроната цинка против поражений, провоцируемых стрессом, вероятно, связано с его гипотетическим стабилизирующим действием на тучные клетки.
Результаты исследований желудочных повреждений, вызываемых фактором активации тромбоцитов, еще более поддерживают наблюдение, подтверждаемое острыми моделями, что гиалуронат цинка обладает необычным гастрозащитным действием, поскольку гиалуронат цинка защищает слизистую оболочку желудка от повреждающего действия на фактор активации тромбоцитов. Кроме того, результаты исследований предоставляют дальнейшие подтверждения того, что гиалуронат цинка обеспечивает не только физико-химический барьер для слизистой оболочки желудка, защищающий ее от повреждающего действия химических веществ местного действия, но и активирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка.
Самым важным для результатов, полученных на модели хронической язвы, вызванной уксусной кислотой, является доказательство того, что в отличие, например, от блокаторов Н2, гиалуронат цинка проявляет активность не только на острых моделях, но и на моделях хронических язв. Исходя из этих результатов, можно предположить, что гиалуронат цинка стимулирует реэпителизацию и таким образом способствует заживлению язвы.
Из результатов вышеописанной модели также следует, что относительно эффективности существует значительное различие между гиалуронатами цинка, имеющими различные молекулярные массы. Оказалось, что гиалуронат цинка, имеющий молекулярную массу 900000 Да, более эффективен, чем гиалуронат цинка, имеющий более высокую или более низкую молекулярную массу, что выявляет связь между молекулярной массой и активностью.
Результаты экспериментов на модели язвы желудка, вызываемой индометацином, показывают, что гиалуронат, помимо своего выдающегося гастрозащитного действия, также оказывает защитное действие на кишечник, в то время как сукралфат в этом испытании совсем неэффективен. Наличие такого действия еще больше поддерживает наш вывод о том, что гиалуронат цинка - это нечто большее, чем физикохимический барьер между слизистой оболочкой и просветом кишечника.
Помимо исследований эффективности гиалуронатов цинка на различных острых и хронических моделях желудка, нашей целью было выяснить, имеют ли они какое-либо нежелательное побочное действие, поэтому было проведено исследование перистальтики кишечника.
Из экспериментальных результатов следует, что гиалуронат цинка не изменяет перистальтики кишечника. Это свойство, наряду с возрастанием величины ΕΌ50 на модели язвы желудка, вызываемой подкисленным этанолом, после увеличения времени предварительной обработки, дает возможность предположить, что гиалуронат цинка не прилипает к слизистой оболочке желудка необратимо и, с другой стороны, он не раздражает кишечник, делая его гиперактивным.
Резюме.
Исходя из результатов, описанных и разъясненных выше, можно утверждать, что гиалуронат цинка может считаться сильным гастрозащитным веществом и что его эффективность превосходит эффективность сукралфата, обычно используемого для лечения пептических язв.
Из исследований ίη νίίτο следует, что гиалуронат цинка ингибирует рост НеНсоЬас1ег ру1ог1. Можно сделать вывод о том, что гиалуронат цинка может быть также использован для лечения язв, вызываемых НеНсоЬас1ег ру1оп.
Благодаря своему гастрозащитному действию и одновременной активности против НейсоЬас1сг ру1оп гиалуронат цинка может быть использован в качестве дополнительной терапии при лечении язв, вызываемых НеНсоЬас1ег ру1оп, или для профилактики реинфекции. В результате его применения количество антибиотиков, используемых против НеНсоЬас1ег ру1оп, может быть снижено, а также агенты, используемые в настоящее время против НеНсоЬас1ег ру1оп и вызывающие некоторое побочное действие, возможно, могут быть заменены.
Гиалуронат цинка может быть превращен в фармацевтические композиции путем его смешивания с нетоксичными, инертными твердыми или жидкими носителями и/или другими вспомогательными средствами, обычно используемыми в терапии для энтерального введения. Подходящие носители включают, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, растительные масла, такие как арахисовое масло, оливковое масло и т.п. Активный ингредиент может быть составлен в виде любой обычной фармацевтической композиции для перорального приема, полученной из порошка, получаемого известным способом, такой как таблетка, пилюля, капсула, раствор и т.п. Активное соединение предпочтительно вводят в виде концентрированного водного раствора, который может быть получен, как описано в примерах 1 и 4. Преимуществом состава в виде водного раствора является то, что для растворения активного вещества в желудочном соке не требуется времени, композиция может быть получена без добавок, а суточная доза может быть выбрана оптимально и точно.
Композиции могут быть получены известным способом с применением обычной фармацевтической технологии и при желании они могут быть подвергнуты другим обычным операциям, например, стерилизации.
Следующие примеры иллюстрируют композиции в соответствии с данным изобретением, а также их получение, не ограничивая наши притязания этими примерами.
Пример 2.
Таблетки весом 200 мг, содержащие 10 мг активного ингредиента:
Гиалуронат цинка 10 мг
Лактоза безводная 106 мг
Предварительно желатинизированный крахмал (ЬусаЮз РО8) 6 мг
Кукурузный крахмал (Ату1ит тау<йз) 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Аи1се1 РН102) 30 мг
Аэросил 200 1 мг
Тальк 6 мг
Стеарат магния 1 мг
После обычного мокрого гранулирования активного ингредиента и добавок смесь прессуют в таблетки весом по 200 мг.
Пример 3.
Фармацевтическая композиция весом 200 мг, содержащая 10 мг активного ингредиента, в виде пилюль для использования в саше, флаконах или капсулах.
Гиалуронат цинка 10 мг
Лактоза 95 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (А\асе1 РН101) 95 мг
Из активного ингредиента и добавок известным способом получают пилюли, например, в вихревом грануляторе. Пилюли используют в саше, флаконах или капсулах.
Пример 4.
Фармацевтическая композиция в виде 100 мл водного раствора, содержащая 1,0 г активного ингредиента.
Гиалуронат цинка Дистиллированная вода, достаточное количество
1,0 г
100 мл
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения пептической язвы, включающая в качестве активного ингредиента комплекс гиалуроната цинка, имеющий молекулярную массу в интервале от 500000 до 1200000 Да, в смеси с носителем и/или другими фармацевтически приемлемыми добавками.
- 2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, включающая комплекс гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу 900000 Да.
- 3. Способ получения пероральной фармацевтической композиции для лечения пептической язвы, включающий смешивание в качестве активного ингредиента комплекса гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу в интервале от 500000 до 1200000 Да, с носителем и/или другими фармацевтически приемлемыми добавками и превращение смеси в фармацевти25 ческую композицию для перорального применения.
- 4. Применение комплекса гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу в интервале от 500000 до 1200000 Да, для получения пероральной фармацевтической композиции для лечения пептической язвы.
- 5. Применение комплекса гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу в интервале от 500000 до 1200000 Да, для лечения пептических язв, а также для предупреждения образования язв.
- 6. Применение комплекса гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу в интервале от 500000 до 1200000 Да, для профилактики реинфекции после заживления пептической язвы, включающее введение пациенту, подлежащему профилактике, терапевтически эффективного количества комплекса гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу в интервале 500000-1200000 Да, отдельно или в виде пероральной фармацевтической композиции.
- 7. Способ лечения пептических язв, а также профилактики образования язв, включающий введение пациенту, подлежащему лечению, терапевтически эффективного количества комплекса гиалуроната цинка, имеющего молекулярную массу в интервале от 500000 до 1200000 Да, отдельно или в виде пероральной фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| PCT/HU1998/000044 WO1998048815A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900983A1 EA199900983A1 (ru) | 2000-08-28 |
| EA002134B1 true EA002134B1 (ru) | 2001-12-24 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900983A EA002134B1 (ru) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Применение комплекса гиалуроната цинка для лечения пептической язвы |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656921B1 (ru) |
| EP (1) | EP1017403B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001522361A (ru) |
| KR (1) | KR100572190B1 (ru) |
| CN (1) | CN1126548C (ru) |
| AT (1) | ATE320814T1 (ru) |
| BG (1) | BG64458B1 (ru) |
| BR (1) | BR9809354A (ru) |
| CA (1) | CA2286756C (ru) |
| CZ (1) | CZ297317B6 (ru) |
| DE (1) | DE69833937T2 (ru) |
| DK (1) | DK1017403T3 (ru) |
| EA (1) | EA002134B1 (ru) |
| EE (1) | EE04953B1 (ru) |
| ES (1) | ES2259813T3 (ru) |
| HK (1) | HK1025250A1 (ru) |
| HU (1) | HU225991B1 (ru) |
| IL (1) | IL132214A0 (ru) |
| NO (1) | NO328313B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ500978A (ru) |
| PL (1) | PL189526B1 (ru) |
| PT (1) | PT1017403E (ru) |
| SK (1) | SK284864B6 (ru) |
| TW (1) | TW501927B (ru) |
| UA (1) | UA62964C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998048815A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA983626B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| WO2007030733A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Wms Gaming Inc. | Wagering game system with community gaming system |
| CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
| ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
| TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
| WO2013129577A1 (ja) * | 2012-03-01 | 2013-09-06 | キユーピー株式会社 | ＴＧＦ－β発現促進経口剤、痛み物質産生抑制経口剤及び浮腫抑制経口剤 |
| WO2015076294A1 (ja) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | キユーピー株式会社 | 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法 |
| CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
| CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| AU600483B2 (en) * | 1986-03-14 | 1990-08-16 | Bio-Technology General Corporation | Heavy metal salts of hyaluronic acid |
| HU203372B (en) * | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
| US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| JPH0648950A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002134B1 (ru) | Применение комплекса гиалуроната цинка для лечения пептической язвы | |
| US5023245A (en) | Improved niacin formulation | |
| EP0645143B1 (en) | Antiulcer agent and adhesion inhibitor for Helicobacter pylori | |
| EP2371371B1 (en) | Composition for preventing adhesion | |
| US11690867B2 (en) | Liquid composition for use in the treatment of gastroesophageal reflux | |
| KR20040089628A (ko) | 생체내에서 상전이하는 액상 매트릭스 및 액상 경구 제제 | |
| EP3773615B1 (en) | Liquid composition for use in the treatment of the mucosa of the oro-pharyngo-laryngo-esophageal tract | |
| CA2132427A1 (en) | Method and composition for suppresion of side effects of anti-inflammatory drugs | |
| JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
| US4826826A (en) | Methylated chitosans and their use for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| JPH1017478A (ja) | 潰瘍性大腸炎の予防又は治療剤 | |
| AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| EP0814773B1 (en) | Pectin liquid pharmaceutical compositions | |
| MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| US5661137A (en) | Antacid pharmaceutical composition in the form of a suspension based on sucralfate gel | |
| CN114432425B (zh) | 一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用 | |
| US20160287627A1 (en) | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same | |
| KR101349200B1 (ko) | 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JPH10158158A (ja) | 抗内毒素剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |