KR20040089628A - 생체내에서 상전이하는 액상 매트릭스 및 액상 경구 제제 - Google Patents

생체내에서 상전이하는 액상 매트릭스 및 액상 경구 제제 Download PDF

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KR20040089628A
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히데아키라 요코야마
아키히코 히라타
히데토시 하마모토
게이코 야마사키
다케루 후지이
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가부시키가이샤 메드렉스
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Abstract

약제를 용이하게 가용화, 분산화 혹은 현탁화할 수 있고, 액상이기 때문에 연하가 용이하며, 멸균 등의 조작성이 높고 안정하고, 쓴맛의 마스킹 효과도 가짐과 동시에, 생체내에서 겔화함으로써 약제의 방출속도를 제어할 수 있는 액상의 의약용 매트릭스 및 이를 이용한 경구 액상 제제를 제공한다. 본 발명의 액상 매트릭스는, 약제의 연하를 용이하게 하는 액상 보조제로서, 산성조건하에서 겔화하는 수용성 고분자를 포함하고, 겔의 파단응력이 약 3.00×103N/㎡ 이상인 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 경구 액상 제제는 액상임에도 불구하고 높은 서방성을 가진다.

Description

생체내에서 상전이하는 액상 매트릭스 및 액상 경구 제제{Liquid matrix undergoing phase transfer in vivo and liquid oral preparations}
일반적으로, 투약형태의 대부분은 경구투여이고, 그 제형은 산제, 과립제, 환제, 정제, 캅셀제 등의 고형 제제가 중심을 이룬다.
그러나, 원래 약제의 복용이 곤란한 유아나 노인, 그리고 뇌졸중 후유증, 외상성 뇌좌상, 뇌성마비나 파킨슨병이라고 하는 질병이나 노화 등의 원인에 의해 연하장해를 가진 환자에게는 복용하기 쉬운 액상 제제가 바람직하다.
한편, 최근 약제가 가진 부작용 등을 고려하여, 약제를 소망의 장소(소장이나 환부 등)에서 방출시키는 기술인 약물 전달 체계(drug delivery system)가 한창개발되고 있다. 즉, 제제의 조성을 연구함으로써, 소화관내에서 소화되는 것에 의해 제제가 붕괴하는 속도 등을 이용하여 약제의 방출속도를 제어하는 것이 이루어지고 있다. 예를 들면, 일본국 특허공개 평8-231435호 공보에는 생체내 분해에 따라 약제가 방출되는 생체내 분해성 고분자 하이드로겔이 기재되어 있다.
그러나, 종래에는 액상 제제이면서 동시에 약제의 방출속도를 제어할 수 있는 기술은 없었다. 즉, 고형제제의 경우에는 일반적으로 소화관내에서 소화되는 것에 의해 제제가 붕괴하는 속도를 이용하여 약제의 방출속도를 제어할 수 있지만, 액상 제제의 경우에는, 원래 약제가 가용화되기 때문에 방출속도를 제어하는 것은 생각하기가 몹시 어려웠다.
예를 들면, 일본국 특허공개 평8-231435호 공보에 기재된 제제는, 생체내에서의 약제방출을 제어하기 위해 수용성 고분자를 구성성분으로 하고 있지만, 결국에는 겔 제제이기 때문에 연하장해 환자 등이 섭취하기가 쉽지 않다.
이에 반해, 유아, 노인, 연하장해자나 약제 복용량이 많은 환자의 경우 액상 제제를 경구투여하는 것은 가장 유효한 투여방법이긴 하지만, 액상 제제는 약제의 서방성을 가지지 않아 그 약효를 지속시킬 수 없으므로, 복용회수를 줄일 수 없다. 또한, 액상 제제는 약제의 흡수성이 좋아 혈중 농도가 급격히 상승하기 쉽기 때문에, 부작용이 생기기도 한다. 따라서, 이들 액상 제제가 가진 본질적인 문제를 해결할 수만 있다면, 본래의 특징인 복용 용이성 이외에, 복용회수의 경감이나 부작용을 경갑하는 등의 치료효과를 높힐 수 있어, 환자의 컴플라이언스를 향상시키는 등 의료상 많은 이점을 향수할 수 있다.
또한, 약제중에는 난용성인 것이나 가용화되었을 때의 안정성이 악화되는 것도 다수 볼 수 있어, 액상 제제로 만드는데 본질적인 문제를 가진 경우가 있다. 게다가, 약제 등이 가진 쓴맛을 마스킹할 수만 있다면, 약제투여에 대한 유아의 저항을 경감시킬 수 있다.
그런데, 일본국 특허공개 평8-99885호 공보에는 제산성 물질 및 알긴산염으로 구성되고, 탄산마그네슘을 포함할 수 있는 점도안정 수성 제산성 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 이 조성물은 처음부터 일정 이상의 점도를 가진 겔(알긴산마그네슘 등)이라서, 반드시 연하가 용이한 것은 아니다. 또한, 겔상 물질은 고압 또는 고열하에서 겔과 물로 분리되기 때문에, 멸균조작이 용이하지 않다는 약제제조상의 큰 난점을 가진다.
그리고, 알칼리 토금속 등의 산 중화제(제산성 물질)를 포함하는 제제는 일본특허 제 2710375호 공보에도 개시되어 있다. 이 제제는 산성 pH하에서 응집겔을 형성 할 수 있는 펙틴, 완충제 및 산 중화제로 구성되며, 위내에서 유리성 라프트(raft)를 형성하고, 위내의 산성 환경하에서 라프트를 형성함으로써, 위 내용물이 식도로 역류하는 것을 방지함과 동시에 약효를 지속시키는 것을 의도하고 있다. 일본국 특허공고 소46-21672호 공보에도 제산제와 겔화제를 포함하는 조성물이 개시되어 있으며, 약시 약효의 지속을 의도하고 있다.
그러나, 이들은 다량의 제산성 물질을 포함하기 때문에, 위내가 중화됨으로써 충분한 강도를 가진 겔을 형성할 수 없고, 그 약효의 지속성은 충분하지 않다. 게다가, 음용해야할 양이 많기 때문에, 투여에 대한 환자의 컴플라이언스를 얻기어렵다. 그리고, 무엇보다도 위점막장해에서 위궤양에 이른 경우에는 이미 제산제만 투여하는 것으로는 근본적 치료가 되지 않기 때문에, 위궤양 등의 치료제가 될 수 없다는 결점이 있다.
그런데, 최근 사람의 위점막에서 헬리코박터·파일로리(Helicobacter pylori)라 명명된 균이 분리되며, 이것이 위염 원인의 거의 80% 이상 관계가 있다는 점, 또 소화성 궤양, 특히 십이지장궤양이 재발하는 큰 원인의 하나인 점이 밝혀졌다. 게다가, 헬리코박터·파일로리 균의 감염이 지속되면 위점막 위축이 진전됨과 동시에 상피화생이 생기고, 위암으로 진행되는 것으로 판명되고 있다.
따라서, 이 헬리코박터·파일로리(이하, 「H. 파일로리」라 한다)를 제균하는 것이 위염이나 위궤양 등의 근본적인 치료가 되기 때문에, 미국 FDA는 1995년에 마크롤라이드계 항생물질인 클라리트로마이신(clarithromycin)과, 위산분비 저해제로서 오메프라졸(omeprazole) 또는 라니티딘 비스무스(ranitidine bithmus)와의 병용요법에 의한 H. 파일로리의 제균치료를 권장하였다. 일본에서도 5년뒤인 2000년 9월에 프로톤 펌프 저해제인 란소프라졸(lansoprazole)에 락탐계 아목시실린(amoxicillin) 및 마크롤라이드계 클라리트로마이신이라는 두 종류의 항생물질을 조합시킨 3 제제 병용투여가, 위·십이지장 궤양에서의 H. 파일로리 감염의 제균요법으로서 인정되었다. 이후, 2002년 2월에는 상술한 오메프라졸을 사용한 3 제제 병용요법도 승인되는 등, H. 파일로리의 제균요법은 십이지장염, 동미란(sinus erosion), 미란성 십이지장염이나 소화성 퀘양 등 다수의 병변의 근치치료법으로서 확대되고 있다.
그러나, H. 파일로리에 사용되는 항생물질은 강산성 조건에 약하기 때문에, 다량 투여에 의해 항균활성을 보충하지 않을 수 없다. 한편, 항생물질을 대량 투여하면 부작용이 생기기 쉽다. 그래서, H. 파일로리의 제균치료의 경우에는 항균제에 프로톤 펌프 저해제를 병용하여 위산분비를 저하시키고, 항균제의 이용률을 높히는 것이 중요하다.
그러나, 이 프로톤 펌프 저해제는, 위산분비능 저하에 따른 장해나, 위내의 잡균번식, 투여후의 위 팽만, 리바운드에 의한 위산의 급격한 분비를 원인으로 하는 역류성 식도염 발생 등의 부작용이 있음에도 불구하고, H. 파일로리의 제균치료에 이용되는 투여량은 통상 사용되는 양의 배 이상으로 상당히 다량이다. 또한, 프로톤 펌프 저해제에 대해 전혀 효과가 없는 환자가 대략 수% 정도있는 것도 제균치료를 저해하는 요인이 되고 있다.
또, 위나 십이지장의 궤양에 대해서는, H. 파일로리의 제균요법 이외에도 궤양 자체를 치료하는 것도 이루어지고 있다. 그러나, 종래의 궤양치료제는 경구섭취된 후에 소화관으로부터 흡수되어 문맥을 거쳐 간장에서 대사된 후에 혈액에 의해 환부에 운반되어 궤양을 일으킨 점막상피세포에 작용하는 것으로, 주로 직접 환부에 치료효과를 미치는 것이 아니었다. 따라서, 약제의 이용률이 낮을 뿐 아니라, 부작용의 문제도 피할 수 없었다.
상술한 바와 같이, 지금까지 약제방출성을 고려한 겔 제제나 위내에서 겔화되는 제제는 알려졌지만, 액상이면서 약제서방성도 향유하는 제제는 없었다.
또한, 위염 등의 원인이 되는 H. 파일로리 감염의 치료법으로서, 심각한 부작용이 생길 수 있는 프로톤 펌프 저해제를 투여하지 않는 방법이 요구되었다. 게다가, 부작용이 적고 효과가 높은 위궤양 및 십이지장궤양의 치료방법도 요구되었다.
따라서, 본 발명이 해결하기 위한 과제는, 약제를 용이하게 가용화, 분산화 혹은 현탁화할 수 있고, 액상이어서 연하가 용이하며, 멸균 등의 조작성이 높고 안정하며, 약제의 쓴맛 등을 마스킹하는 효과도 가짐과 동시에, 생체내에서 겔화함으로써 약제의 방출속도를 제어할 수 있는 액상의 의약용 연하보조제로서의 액상 매트릭스를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명에서는 상기한 액상 매트릭스를 이용한 액상 제제를 제공하는 것도 목적의 하나이지만, 특히 본 발명의 과제는 보다 우수한 제균방법이 요구되었던 H. 파일로리에 대하여 유효한 액상 제제, 및 위궤양 및 십이지장궤양의 치료효과를 가진 액상 제제를 제공하는데 있다.
본 발명은 생체내에서 액체상태에서 겔로 상전이함으로써 약제의 방출을 억제할 수 있는 액상 매트릭스, 및 이 액상 매트릭스와 약제를 함유하는 경구 액상 제제에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 경구투여가능한 액상 매트릭스로서, 위내에서 겔화함으로써 약제의 방출속도를 제어하는 작용을 발휘할 수 있는 것이다.
또한, 본 발명은 산성 조건하에서 겔화하는 수용성 고분자 수용액을, 서방성을 가진 경구 액상 제제의 구성성분으로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 겔 강도(파단응력)와 겔로부터의 리보플라빈의 방출과의 관계를 나타낸는 도면이고,
도 2는 본 발명에 따른 경구 액상 제제로부터의 리보플라빈의 지속방출을 나타내는 도면이며,
도 3은 본 발명의 경구 액상 제제로부터의 아세트아미노펜의 지속방출을 나타내는 도면이고,
도 4는 본 발명의 액상 매트릭스와 대상예를 오토클레이브한 상태이며,
도 5는 2종의 수용성 고분자를 포함하는 본 발명의 경구 액상 제제로부터의 리보플라빈의 지속방출을 나타내는 도면이고,
도 6은 본 발명에 따른 경구 약제로부터의 리보플라빈의 지속방출을 나타내는 도면이다.
본 발명자들은, 상기한 과제를 해결하기 위한 제제의 구성성분에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 산성조건하에서 겔화하는 수용성 고분자를 이용하여 겔화후의 파단응력을 적절히 규정하면, 상기한 과제를 해결할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 액상 매트릭스는 약제의 삼키기 쉽게 하는 액상 보조제로서, 산성조건하에서 겔화하는 수용성 고분자를 포함하고, 이 겔의 파단응력이 약 3.00×102N/㎡ 이상(바람직하게는 2.00×103N/㎡ 이상)인 것을 특징으로 한다. 이러한 구성의 제제라면, 액상임에도 불구하고 투여후에 위내에서 상전이하여 약제의 서방성을 발휘할 수 있다.
상기 액상 매트릭스의 겔화전의 점도는 3.0×10-1Pa·s 이하(더욱 바람직하게는 약 1.0×10-1Pa·s 이하)인 것이 바람직하다. 저점도 제제라면, 연하장해 환자에 대해서도 고통을 저감시키면서 투여할 수 있어, 환자의 컴플라이언스를 쉽게 얻을 수 있기 때문이다.
또한, 본 발명의 액상 매트릭스는 산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는 불용성 염류를 함유하는 것이 바람직하고, 이 불용성 염류로는 무기산의 알칼리 토금속염이 바람직하다. 또, 본 발명의 액상 매트릭스에 포함되는 수용성 고분자로는 그 화학구조중에 카복시기 및/또는 설폰산기를 가진 것(카복시기와 설폰산기 둘다가 포함될 수도 있다)이 바람직하고, 구체적으로는 알긴산염, 펙틴, 알긴산 또는 그의 염과 펙틴의 조합, 또는 젤란 검 또는 젤란 검과 펙틴의 조합이 바람직하다. 이는, 위내에서 규정치 이상의 파단응력을 가진 겔을 보다 확실히 형성시켜 높은 약제서방성을 발휘시키기 때문이다.
본 발명의 경구 액상 제제는, 상기 액상 매트릭스와 약제를 함유하는 것을 특징으로 하며, 이 액상 매트릭스의 특성을 그대로 가진다. 즉, 특히 액상 제제로서 약제의 쓴맛 등이 마스킹되어 있기 때문에, 삼키기 쉬울 뿐만 아니라, 위내에서 겔화함으로써 약제의 서방성을 나타낸다는 특징을 향유한다.
상기 약제로는, 항 H. 파일로리 활성을 나타내는 것이 적합하다. 이 경구 액상 제제는 종래의 H. 파일로리의 제균치료방법과는 달리, 프로톤 펌프 저해제가 필요없다는 것 이외에, 다량투여를 필요로 하는 반면 부작용을 일으키기 쉬운 항생물질을 저감할 수 있으면서, 약리작용을 지속시킬 수 있다는 높은 효과를 나타낸다.
이와 같은 항 H. 파일로리 활성을 나타내는 약제의 구체예로는, 페니실린계, 마크롤라이드계, 테트라사이클린계, 세팜계의 항생물질 및 피리돈카복시산계 합성항균제로 구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상, 또한 아목시실린, 클라리트로마이신, 록시트로마이신(roxithromycin), 염산 미노사이클린(minocycline), 세파클로(cefaclor), 세파렉신(cephalexin), 오프록사신, 토실산 토수플록사신(Tosufloxacin tosylate), 레보플록사신(levofloxacin)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 이들은 높은 항 H. 파일로리 활성을 나타냄에도 불구하고 강산성 환경에 약하기 때문에, 종래의 투여방법으로는 충분히 그 항균활성을 발휘할 수 없었다. 그러나, 본 발명의 액상 매트릭스를 이용한 경구 액상 제제라면, 부작용을 나타내지 않는 범위까지 이들 약제의 투여량을 저감할 수 있고, 그 항균활성을 발휘시킬 수 있다.
상기 경구 액상 제제는, 본 발명의 액상 매트릭스가 나타내는 가장 큰 특징인 약제 서방성을 당연히 가지며, 또한 이 점이 종래의 액상 제제에 대해 현저히 우수한 특징이기도 하다.
상기 약제로는, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 것도 적합하다. 이러한 액상 액제라면, 위내에서 액상 매트릭스가 겔화함으로써 환부를 피복보호할 수 있을 뿐아니라, 약제를 지속적으로 서방하여 환부에 직접 약제를 작용시킬 수 있기 때문에, 치료효과가 높고 부작용도 저감하는 것이 가능하다. 또한, 십이지장궤양의 치료에 있어서는, 위의 유문전정에서 겔화한 본 발명의 액상 제제는 지속적으로 약제를 서방함으로써 유문부부터 십이지장에 작용시키는 것이 가능하며, 연동에 의해 서서히 십이지장으로 운반된 겔화 제제가 십이지장의 환부에 달라붙음으로써 피복되어 약제를 환부에 직접 서방하는 것도 생각할 수 있다. 따라서, 이 액상 제제는 위궤양 및 십이지장궤양의 치료제로서 상당히 유용하다.
위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 상기 약제로는 방어인자 촉진형인 것이 바람직하다. 위궤양 또는 십이지장궤양 치료를 위한, 본 발명의 액상 매트릭스를 이용한 액상 제제의 경우, 방어인자 촉진형 약제의 치료효과가 높은 것이 후술하는 실험에 의해 명백해졌기 때문이다.
상기 방어인자 촉진형 약제로는 프로스타글란딘류가 바람직하다. 프로스타글란딘류는 점막혈류의 증가효과나 점액분비능의 항진효과 등을 가지며, 이미 위궤양이나 십이지장궤양의 치료약으로서 실적이 있기 때문이다.
상기 경구 액상 제제는, 본 발명의 액상 매트릭스를 구성성분으로 하기 때문에, 당연히 약제 서방성을 가지며, 이 점이 종래의 액상 제제에 비해 현저히 우수한 특징이기도 하다.
또한, 본 발명의 방법은, 산성 조건하에서 겔화하는 수용성 고분자 수용액을 서방성을 가진 경구 액상 제제의 구성성분으로서 사용하는 것을 특징으로 한다.본 발명의 방법도 본 발명의 액상 매트릭스의 특징을 그대로 나타낸다.
본 발명의 액상 매트릭스의 가장 큰 특징은, 통상의 상태는 액상이기 때문에 비교적 다량의 약제를 첨가할 수 있으며, 연하가 용이한 반면, 경구 투여후 위내에서 겔화함으로써 약제를 서서히 방출할 수 있고, 그 약효를 지속시키는 것이 가능한 점에 있다. 즉, 본 발명의 액상 매트릭스는, 액상 그대로 식도를 경유하여 위로 들어가면, 위산에 의한 강산성에 의해 그 구성성분인 수용성 고분자가 겔화하는 것이다.
따라서, 본 발명의 경구 약제는, 종래의 액상 제제와 같이 위에 도달하면 바로 소장으로 보내어지고 그 활성 성분인 약제가 흡수되어 약제의 혈중 농도 등이 급격히 높아진 후에 급격히 저하하는 것이 아니라, 위의 연동에 의해 서서히 소장으로 보내짐으로써 약제의 흡수나 약효의 발현이 지속적으로 이루어지는 것이다.
이하에, 이러한 특징을 발휘하는 본 발명의 실시형태 및 그 효과에 대하여 설명한다.
「산성조건하에서 겔화하는 수용성 고분자」란, 약리상 허용되는 것이며, 위산에 의해 겔화하는 것이라면 특별히 제한이 없지만, 예를 들어 알긴산 또는 그의 염, 펙틴, 젤란 검 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다. 또한, 아라비아 검, 카라기난, 타마린드 종자 검, 구아 검, 크산탄 검, 커드란(curdlan), 히알우론산 또는 로커스트빈 검(locust bean gum) 등과 같이 그 자체로는 산성조건하에서 겔화하지 않는 것도, 젤란 검 등과 조합함으로써 산성조건하에서 겔화하는 것도 들 수 있다. 이와 같은 조합으로는 젤란 검과 펙틴, 카라기난 또는 로커스트 빈 검의 조합이 바람직하다. 또한, 알긴산 또는 그의 염과 로커스트 빈 검과의 조합도 적합하다.
더 높은 서방성을 발휘시키기 위해, 물리적 강도가 높은 겔을 형성시키는데는 다가 금속 양이온에 의해 수용성 고분자를 가교시키는 것이 바람직하다. 이 경우에 사용되는 수용성 고분자는 통상의 상태에서는 수용성이고, 다가 금속 양이온의 첨가에 의해 겔화하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 약리상 허용되는 것이 필요하다. 이와 같은 수용성 고분자로는 예를 들어 알긴산 나트륨이나 알긴산 프로필렌 글리콜 등의 알기네이트; 카복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐알콜 등의 비닐계; 카복시메틸셀룰로오스 검, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 곤약만난, 펙틴, 카라기난, 구아 검 등의 식물계 다당류; 덱스트란 등의 미생물계 다당류; 및 이들의 2 종 이상의 조합을 들 수 있다.
이들 수용성 고분자가 다가 금속 양이온에 의해 겔화하는 메커니즘은 반드시 명백한 것은 아니지만, 예를 들어 고분자중 2 개의 카복시기가 다가 금속 양이온에 의해 배위결합적으로 가교되는 에그 박스(egg box)·모델이 제창되고 있다. 이 모델에 의하면, 고분자중에 존재하는 2 개의 카복시기가 1 개의 이가 양이온으로 배위결합적으로 가교되어 수용성 고분자는 겔화된다. 따라서, 고분자중에 존재하는 카복시기에 대해 2가 양이온이 충분량 존재하면 가교밀도가 높은 겔이 얻어지고, 반대로 2가 양이온의 양을 약간 적게 억제하면 가교밀도가 낮은 겔이 얻어진다. 따라서, 「다가 금속 양이온에 의해 겔화되는 수용성 고분자」중에 존재하는 카복시기의 존재량을 파악한 후에 「산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는불용성 염류」와 「다가 금속 양이온에 의해 겔화하는 수용성 고분자」의 함유량을 결정함으로써, 위내에서 형성되는 겔의 성질을 콘트롤하는 것이 가능하며, 나아가서는 약제의 서방성을 제어할 수 있다. 또한, 에그 박스·모델을 고려하면, 본 발명에 사용되는 「다가 금속 양이온에 의해 겔화되는 수용성 고분자」는 그 구조중에 카복시기 또는 설폰산기(이들 모두를 포함할 수도 있다)를 가진 것인 것이 바람직하다.
이들 중에서도 특히 바람직한 것은, 알긴산, 알긴산염, 펙틴, 알긴산 또는 그의 염과 펙틴의 조합, 젤란 검, 펙틴과 젤란 검의 조합, 카라기난과 로커스트 빈 검의 조합, 및 젤란 검과 아라비아 검의 조합이고, 알긴산 나트륨이나 젤란 검이 가장 적합하다. 펙틴은 물리적 강도가 높은 겔이 요구되는 경우에는 메틸화도가 낮은 LM 펙틴이 바람직하고, 그 정도의 물리적 강도가 바람직하지 않은 경우에는 HM 펙틴을 사용할 수도 있다.
또한, 겔의 물리적 강도는 수용성 고분자의 선택이나 다가 금속 양이온의 첨가 이외에도, 2 종 이상의 수용성 고분자의 조합에 의해서도 조절할 수 있다. 예를 들면, 알긴산 또는 그의 염과 펙틴이나, 젤란 검과 펙틴, 카라기난과 로커스트 빈 검을 조합하고, 그 배합 비율을 연구함으로써, 생체내에서 물리적 강도가 높은 겔을 형성시킬 수 있다. 생체내에서 높은 물리적 강도의 겔로 변환된 액상 매트릭스는 위내에서 바로 붕괴하지 않고 위연동에 의해 소장으로 이행되고, 소장 이후에서 서서히 붕괴함으로써 높은 약제 서방성을 발휘한다.
또한, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜·폴리프로필렌글리콜 블록 공중합체 등; 젤라틴, 카제인, 콜라겐 등의 동물계 단백질; 가용성 전분, 메틸 전분 등의 전분계 등의 수용성 고분자를 첨가함으로써, 액상 매트릭스 자체나 겔의 개질을 도모할 수도 있다.
또한, 본 발명의 액상 매트릭스를 항 H. 파일로리 제제에 응용한 경우에는, 약제를 단순히 물로 음용했을 때 보다도 활성약제가 오래 위내에 잔류하기 때문에, 종래의 3 제제 병용투여의 경우보다도 약제가 본래 가진 활성을 유효하게 발휘시킬 수 있다. 또, 본 발명의 액상 매트릭스가 위내에서 겔화될 때에는, 위의 점막층과도 가교하여, 약효를 오래 발휘할 가능성도 있다. 즉, H. 파일로리는 자신도 강산성에 약하기 때문에 위의 표면점막층에 보호되고 있는데, 이 점막층과 겔이 밀착함으로써 본 발명의 항 H. 파일로리 경구 액상 제제에 함유되는 약제는 위산의 영향을 받지 않아 약효를 발휘할 가능성이 있다.
이상과 같이, 수용성 고분자의 선택이나 조합, 및 금속 양이온 첨가의 우무나 그 첨가량을 조절함으로써, 위내에서 서서히 붕괴하는 성질이나 위내에서는 안정하면서 소장에서 붕괴하는 성질이라고 하는 다양한 특성을 가진 겔을 생체내에서 형성시킬 수 있어, 약제의 활성을 최대한으로 발휘시킬 수 있도록 서방성의 제어가 가능해진다.
본 발명의 액상 매트릭스가 겔화된 후의 물리적 강도의 기준으로서, 그 파단응력이 약 3.00×102N/㎡ 이상인 것이 필요하다. 파단응력이 그 이하이면, 약제의 서방성이 유지되지 않기 때문이다. 여기서, 「약 3.00×102N/㎡ 이상」이란, 소수점 두 째짜리를 사사오입함으로써 3.00×102N/㎡ 이상이 되는 수치를 말하며, 구체적으로는 2.95×102N/㎡ 이상인 값을 말한다. 이 파단응력은 8.70×102N/㎡ 이상이 바람직하고, 최적으로는 2.00×103N/㎡ 이상이다.
본 발명에 함유시키는 수용성 고분자의 농도와 액상 매트릭스의 점도나 겔의 물리적 강도와의 관계는, 수용성 고분자의 성질에 따라 크게 다르기 때문에, 이 농도는 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 일반적으로, 수용성 고분자의 농도는 0.01 내지 10 질량인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 「산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는 불용성 염류」는 중성 및 약염기성의 수계용액중에서는 불용성 또는 난용성을 나타내지만, 산성조건하에서 용해하여 다가 금속 양이온을 유리하는 성질을 가진다. 이 불용성 염류는 약리상 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 2가 또는 3가의 금속 양이온을 함유하는 것이 바람직하며, 예를 들어 탄산바륨, 황산바륨, 탄산스트론튬, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산이수소 마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘 등의 무기산의 알칼리 토금속염; 합성규산알루미늄, 인산알루미늄 등의 무기산의 경금속염; 수산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄, 건조수산화알루미늄 겔 등의 수산화물; 산화마그네슘 등의 산화 알칼리 토금속; 합성 하이드로탈사이트(hydrotalcite); 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트나 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트; 자당에스테르알루미늄 염 등을 들 수 있다.
여기서, 「불용성」이란 일반적으로 1 g의 시료를 용해하기 위해 10,000 g 이상의 물을 필요로 하는 것을 말하며, 「난용성」이란 1 g의 시료를 용해하기 위해 1,000 내지 10,000 g 이상의 물을 필요로 하는 것을 나타내지만, 본 발명이 가진 목적을 달성할 수 있는 범위라면 불용성 염류의 용해도는 이들 이상일 수도 있다.
상기 「불용성 염류」의 함유량은 액상 매트릭스 또는 의료 제제 전체 질량에 대해 약 10 질량% 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 5 질량% 이하이다. 여기서, 「약」이란, 사사오입에 의해 그 숫자가 되는 것을 나타내며, 예를 들어 「약 10 질량% 이하」란, 구체적으로는 「10.5 질량% 미만」을 말한다. 또한, 함유시키는 「불용성 염류」의 하한량은 함유시키는 「금속 양이온에 의해 겔화되는 수용성 고분자」의 양 및 위내에서의 겔의 소망하는 가교 정도에 따라 결정된다.
수용성 고분자가 그 구조중에 가진 카복시기 또는 설폰산기와 불용성 염류가 가진 다가 금속 양이온과의 몰비는 전자 1에 대하여 후자 1 내지 10인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 전자 1에 대하여 후자 3 내지 5이다.
본 발명의 액상 매트릭스는 물에 「산성조건하에서 겔화하는 수용성 고분자」를 용해시킴으로써 조제된다.
여기서 사용되는 「물」은 약리상 허용되는 수계 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 증류수나 생리식염수를 들 수 있고, 증류수가 더 바람직하다.
본 발명의 액상 매트릭스에 「산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는불용성 염류」를 함유시킴에 있어서는, 먼저 물에 수용성 고분자를 용해시키고, 이어 불용성 염류를 가하는 태양이 바람직하다. 불용성 염류는 물에 불용 또는 난용이기 때문이다. 또한, 불용성 염류를 액상 매트릭스중에서 균일하게 분산시키기 위해서, 초음파처리 등을 행할 수도 있다. 또, 조리된 액상 매트릭스는 약리상 사용되기 때문에 고압멸균 등의 멸균처리를 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 불용성 염류를 함유시키는 경우, 본 발명의 액상 매트릭스의 액성은, 불용성 염류가 용해하지 않도록 중성 또는 염기성인 것이 필요하고, 첨가되는 약제의 안정성을 고려하면 중성 또는 약염기성인 것이 필요하다. 또, 첨가되는 약제 등이 다가 금속 양이온을 포함하고 있거나 산성을 나타내는 경우에는, 미리 그 성질을 고려하여 액상 매트릭스의 pH를 조정할 필요도 있다. 조정에 사용되는 산 또는 염기는 약리상 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 염산이나 수산화 나트륨 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 액상 매트릭스는 그 목적에 따라 약리상 허용되는 것이라면, 염류, 계면활성제, 착색제, 향료, 산미료, 감미료, 방부제(파라벤, 안식향산 나트륨 등) 등을 첨가할 수도 있고, 이로써 본 발명의 범위는 전혀 한정되지 않는다.
조제된 액상 매트릭스의 점도는 3.0×10-1Pa·s 이하인 것이 바람직하고, 약 2.0×10-1Pa·s 이하인 것이 더욱 바람직하며, 약 1.0×10-1Pa·s 이하인 것이 더욱더 바람직하고, 1.0×10-1Pa·s 이하인 것이 특히 바람직하다. 점도가 이 범위 이상이 되면, 유아나 연하장해를 가진 환자가 본 발명의 액상 매트릭스를 연하할 때, 고통을 수반하게 되기 때문이다. 따라서, 연하가 더욱 곤란한 환자의 경우에는 액상 매트릭스의 점도는 더 낮은 것이 바람직하다. 여기서, 「약 2.0×10-1Pa·s 이하」란, 소수점 이하를 사사오입함으로써 2.0×10-1Pa·s 이하가 되는 수치를 말하고, 구체적으로는 2.5×10-1Pa·s 미만을 말한다. 마찬가지로, 「약 1.0×10-1Pa·s 이하」란 1.5×10-1Pa·s 미만을 말한다.
본 발명의 경구 액상 제제에 액상 매트릭스와 함께 배합되는 「약제」는 특별히 한정되지 않고, 1 종의 단독 배합은 물론 2 종이상을 복수 배합할 수도 있다. 가용성이고 안정한 것이라면, 그대로 혼화하여 사용하고, 난용성이라면 사이클로덱스트린 등을 사용한 포섭체로 만들어 가용함과 동시에 그의 안정화를 도모할 수 있다. 또한, 난용성인 것은 그대로 분산화 또는 현탁화할 수도 있다. 즉, 본 발명의 액상 매트릭스는 약제에 대해 분산효과를 가지기 때문에, 약제가 불용성 또는 난용성인 것이라도 약제를 그 중에 분산시킬 수 있어, 약제의 침전 등을 억제할 수 있다.
본 발명의 경구 액상 제제에 배합되는 「약제」로는, 예를 들면 최면진정제, 항불안제, 항간질제, 해열진통소염제, 항파킨슨제, 정신신경용제, 종합감기약 등의 신경계용 약; 부정맥용 제제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 혈관확장제, 고지혈증용 제제 등의 순환기관약; 호흡촉진제, 진핵제, 거담제, 진핵거담제, 기관지확장제 등의 호흡기관용 약; 지사제, 정장제, 소화성궤양제, 건위소화제, 설사약, 이담제, 위궤양 및 십이지장궤양 치료제 등의 소화기용 약; 각종 호르몬제; 비뇨기관용 제제, 생식기관용 제제, 자궁수축제 등의 비뇨생식기관 및 항문용 약; 비타민제, 자양강장제, 혈액·체액용 약, 간장질환용 제제, 해독제, 습관성 중독용 제제, 통풍치료제, 효소제제, 당뇨병 제제, 세포부활용 약, 종양용 약, 알레르기용 약, 항 H. 파일로리제를 포함하는 항생물질, 화학요법제, 생물학적 제제, 기생동물용 약, 아편 알카로이드계 마약, 비알카로이드계 마약 등의 대사성 의약품 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 해당 약제로서 소아 천식의 치료에 이용되는 d1-염산 메틸에페드린(methylephedrin), 노스카핀(noscapine), 브롬화수소산 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 인산 디하이드로코데인(dihydrocodeine phosphate), 디하이드로코데인·에페드린 배합제 등을 본 발명의 액상 매트릭스에 배합시키면, 약제활성을 지속시켜 투여회수를 줄일 수 있으므로, 유아의 치료에 상당히 유효하다.
또, 말기암 환자의 종말치료에는 암성동통을 완화할 목적으로 몰핀계 제제나 코데인계 제제 등이 단독 또는 조합 투여되는데, 이들은 고형제제이다. 말기암 환자에게는 마시기 쉬운 액제가 바람직한데, 이들을 약제로 만들면 지속성을 가지게 할 수 없다. 그러나, 본 발명의 액상 매트릭스를 이용하면, 이들을 지속성 동통 완화제로서 환자에게 투여할 수 있다.
또, 위궤양이나 위염에 사용되는 경우, 소염성 궤양용 제제로서, 메틸티오닌 제제, 아즈렌 제제, 생약 엑기스 제제, 혹은 아세글루타미드, 알디옥사(aldioxa), 우로가스트론(urogastrone), 에카베트나트륨(ecabetsodium), 염산 세트락세이트(cetraxate hydrochloride), 염산 피렌제펜(pirenzepine), 염산 베넥세이트(benexate hydrochloride), 엔프로스틸(enprostil), 오르노프로스틸(ornoprostil), 게파르네이트(gefarnate), 수크랄페이트(sucralfate), 설피리드(sulpiride), 소팔콘(sofalcone), 테프레논(teprenone), 트록시피드(troxipide), 프라우노톨(plaunotol), 프로글루시드, 폴라프레진크(polaprezinc), 말레인산 이르소글라딘(irsogladine), 미소프로스톨(misoprostol) 등을 들 수 있다.
상기에도 불구하고, 「약제」로서 항 H. 파일로리 활성을 나타내는 것을 배합한 경구 액상 제제는 특별히 효과가 높다. 즉, 본 발명의 경구 액상 제제는 어디까지나 「액상」이기 때문에, 노인이나 연하장해자에 경우에도 투여가 용이하며, 위내로 들어간 후에는 바로 복잡한 융망구조를 가진 위벽에 고르게 퍼져, 겔 제제중에는 침입하기 어려운 음화부(크립트)에도 들어가, 그 후 위저선에서 분비되는 위산의 중심이 되는 염산이 나타내는 강산성에 의해 겔화한다. 따라서, 본 발명의 액상 제제는 위내 세부에 걸쳐 위점막을 보호하면서 환부에서 약효성분을 지속적으로 서서히 방출하는 것이 가능하므로, 위염이나 위궤양 등의 환자에게 상당히 유효하다. 또, 본 발명의 액상 매트릭스가 위내에서 겔화할 때에는, 위의 점액층도 가교하여 약효를 오래 발휘하는 것도 가능하다. 즉, H. 파일로리는 자신도 강산성에 약하기 때문에 위의 표면점막층에 보호되어 있지만, 이 점막층과 겔이 밀착함으로써, 본 발명의 H. 파일로리 경구 액상 제제에 포함되는 약제는 위산의 영향을 받지 않아 약효를 오래 발휘할 수 있을 가능성이 있다.
「항 H. 파일로리활성을 나타내는 약효성분」으로는, H. 파일로리에 대해 유효하고 약리상 허용되는 것이라면 특별히 제한없이 사용할 수 있는데, 예를 들어 아목시실린 등의 페닐실린계 항생물질; 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신(azithromycin) 등의 마크롤라이드계 항생물질; 염산 미노사이클린 등의 테트라사이클린계 항생물질; 세파클로, 세파렉신, 세프디닐 등의 세팜계 항생물질; 및 오프록사신, 토실산 토수플록사신, 레보플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신(gatifloxacin) 등의 피리돈카복시산계 합성 항균제; 메트로니다졸(Metronidazole) 등을 들 수 있고, 이들로부터 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
이들 가운데 특히 바람직한 것으로서 아목시실린, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 염산 미노사이클린, 세파클로, 세파렉신, 오프록사신, 토실산 토수플록사신, 레보플록사신을 들 수 있고, 또한 이들을 2 제제 이상 복수병용하여 투여하는 것도 바람직하지만, H. 파일로리에 대해 항균활성이 강한 것이라면 이것으로부터 전혀 제한되지 않는다.
또한 상기에도 불구하고, 「약제」로서 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 것을 배합한 경구 액상 제제도 특히 높은 효과를 나타낸다. 종래의 항궤양 제제와 달리, 약제를 직접 환부에 지속적으로 서방시킬 수 있기 때문에, 약제의 이용률이 높으며 부작용을 저감할 수 있기 때문이다.
「위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 약제」는, 주로 위산분비 그 자체를 억제하여 궤양의 원인이 되는 공격인자를 억제하는 「공격인자 억제형」의 약제와, 주로 위점막의 보호효과나 궤양부위의 복원을 촉진하는 효과 등을 가진 「방어인자 촉진형」의 약제로 분류할 수 있는데, 본 발명에서 사용되는 약제는 약사(藥事)상 허용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 다만, 수산화알루미늄이나 탄산수소나트륨등, 위산 그 자체를 직접중화하는 제산제는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 액상 매트릭스의 겔화가 저해되어 약제 서방성이 발휘되지 않을 우려가 있기 때문이다.
상기 「공격인자 억제형」 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 약제로는, 예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸, 라베푸라졸 등의 프로톤 펌프 저해제; 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등의 H2 블록커(blocker); 피렌제피린 등의 선택적 무스카린 수용체 길항약; 프로글루미드(Proglumide), 세크레틴(Secretin), 우로가스트론 등의 항 가스트린약등을 들 수 있다. 또한, 「방어인자 촉진형」 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 약제로는, 예를 들어 수크랄페이트나 아즈렌 등의 궤양 병소 보호약; 알디옥사, 게파르네이트, 에카베트나트륨, L-글루타민 등의 조직복원 촉진약; 테프레논, 프라우노톨, 오르노프로스틸, 엔프로스틸, 레바미피드(rebamipide) 등의 점액생산·분비 촉진약; 염산 세트락세이트, 소팔콘, 설피리디, 염산 베넥세이트 베타덱스(benexate hydrochloride betadex) 등의 위점막 미소순환 개선약; 아즈렌설폰산 나트륨 등의 국소적 항염증약; PGE1(알프로스타딜 알파덱스(alprostadil alphadex)나 PGE2 등의 프로스타글란딘류 등을 들 수 있다.
「공격인자 억제형」 약제와 「방어인자 촉진형」약제 중에서는 「방어인자 촉진형」약제가 더 바람직하다. 위산분비 그 자체를 억제하면, 위산에 의한 본래의 방어능 등도 감소하기 때문에, 잡균 등의 감염의 우려가 있기 때문이다.
상기 「위궤양 또는 십이지장궤양 치료효과를 가진 약제」로는, 프로스타글란딘류가 특히 바람직하다. 종래, 소화관궤양약으로서 실적이 있을 뿐만 아니라, 프로스타글란딘류를 포함하는 본 발명의 액상 제제의 효과가 후술하는 실시예에 의해 실증되기 때문이다.
본 발명의 액상 매트릭스에 약제를 배합하는 시기는 특별히 한정지지 않으며, 복용할 때 혼화할 수도 있다. 예를 들어, 물에 용해되면 안정성이 손상되는 약제의 경우에는 복용 직전에 혼화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 액상 매트릭스에 약제를 배합하더라도 배합전후의 점도는 거의 변화하지 않는데, 배합후의 점도는 액상 매트릭스와 마찬가지로, 3.0×10-1Pa·s 이하인 것이 바람직하고, 약 2.0×10-1Pa·s 이하인 것이 더욱 바람직하며, 약 1.0×10-1Pa·s인 것이 더욱더 바람직하고, 1.0×10-1Pa·s인 것이 특히 바람직하다. 또한, 고압멸균 등의 멸균처리가 약제의 배합후에 수행될 수 있다.
본 발명은 이상과 같이 구성되어 있고, 본 발명의 액상 매트릭스는 액상이면서 쓴맛 등의 마스킹 효과도 가지기 때문에 약제의 연하보조제로서 유용할 뿐 아니라, 생체내에서 겔화함으로써 약제의 서방성도 나타낸다.
따라서, 본 발명의 액상 매트릭스를 구성성분으로 하는 액상 경구 제제는, 상기한 효과를 그대로 향유하면서 연하하기 쉬울 뿐만 아니라 약제의 서방성도 가지므로, 부작용이 강한 약제 등을 구성분으로 하는 경우에도 그 혈중 농도를 급격히 상승시키지 않고 약효를 지속시키는 것이 가능하여, 투여회수를 줄이는 것도 가능하다.
본 발명의 경구 액상 제제는 약제로서 항 H. 파일로리제를 포함하는 것이 특히 효과가 높다. 종래, 유효한 치료방법이 확립되지 않았던 H. 파일로리 제균치료에 있어서, 프로톤 펌프 저해제를 병용하지 않고 항생물질 등의 배합량을 줄일 수 있기 때문에, 이들의 부작용을 억제할 수 있기 때문이다. 더 나아가, 약제로서 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 것을 포함하는 액상 제제는, 궤양부분에 직접 작용할 수 있으므로, 상당히 높은 치료효과를 발휘할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에, 실시예 및 제제예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
(실시예 1)
증류수에 알긴산나트륨을 가하여 여러 농도의 수용성 고분자 수용액을 10 ㎖ 씩 만들고, 여기에 불용성 염류로서 여러가지 양의 탄산칼슘 또는 인산칼슘을 가하여 액상 매트릭스를 조정하였다. 이들 각각에 일본약국방 붕괴시험1액을 5 ㎖씩 가하고, 본 발명의 액상 매트릭스가 위내에 도입된 경우의 재현실험을 실시하여, 겔화된 상태를 관찰하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
[표 1]
○ : 균일하게 겔화함.
△ : 불균일하게 겔화함.
× : 겔화되지 않음.
[표 2]
○ : 균일하게 겔화함.
△ : 불균일하게 겔화함.
× : 겔화되지 않음.
또한, 알긴산나트륨의 구성성분은 β-D-만누론산 및 α-L-글루론산의 나트륨 염이고, 이들 당산 나트륨염의 분자량은 모두 약 217이며, 당 1개마다 카복시기를 하나씩 가지므로, 각각의 알긴산나트륨 농도에서의 카복시기의 몰수를 계산할 수있다.
표 1 및 표 2의 결과로부터, 본 발명의 액상 매트릭스를 균일하게 겔화시키기 때문에, 금속 양이온을 유리하는 불용성 염류를 함유시키는 경우에는, 수용성 고분자가 그 구조중에 가진 카복시기 또는 설폰산기와, 불용성 염류가 가진 금속 양이온의 몰비는 전자 1에 대하여 후자는 적어도 1 이상인 것이 바람직함을 알 수 있다.
(실시예 2)
2종의 수용성 고분자를 혼합하여 다양한 겔 강도(겔 전단응력)를 가진 겔로 전환되도록 약제를 조정하고, 약제의 서방성에 대하여 시험하였다.
증류수 100 ㎖에 수용성 고분자로서 κ-카라기난과 로커스트 빈 검을 혼합비를 바꾸어 가한 다음 충분히 교반하여 다양한 겔 강도를 가진 겔로 전환되도록 액상 매트릭스를 복수 조제하였다. 추가로, 최종 농도가 0.02%가 되도록 리보플라빈을 가하고 pH를 7.4로 조정하여 약제를 조제하였다.
이 리보플라빈 액상 매트릭스 1 ㎖를, 일본약국방 붕괴시험1액 30 ㎖를 넣은 튜브중에 벽면을 통해 흘리고, 리보플라빈-액상 매트릭스가 위내에 도입된 경우의 재현실험을 실시하였다. 리보플라빈-액상 매트릭스는 붕괴시험1액과 접촉함과 동시에 겔화되었다. 각각의 겔 강도는 파단응력(N/㎡)으로서, 야마덴(山電)사의 크리프메터 HC2-3805로 측정하였다.
해당 겔을 붕괴시험1액중에 완전히 떨어뜨린 후, 37 ℃에서 진탕하여 120 분후 리보플라빈의 방출을 측정하였다. 방출된 리보플라빈의 정량법은, 「제13개정 일본약구방 해설서」 요코가와 서점, 1996년 C-2660-2667에 따랐고, 445 nm에서의 흡광도를 측정하여 비색정량하였다. 당초 겔내의 리보플라빈의 양을 100으로 하고, 붕괴시험1액중에 방출된 리보플라빈 양의 퍼센트를 계산하였다. 겔 강도와 리보플라빈의 방출률과의 관계를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 겔 강도가 높을수록 리보플라빈은 겔내에 담지되어 약제는 서방성을 나타낸다. 즉, 37 ℃에서 진탕하고 120 분후에도 겔내에 약제가 잔존하면 서방성을 가지고 있다고 평가할 수 있다. 한편, 겔 강도가 낮으면 리보플라빈은 바로 방출되어 서방성을 나타낼 수 없었다. 즉, 통상, 서방성이 없는 겔의 경우, 37 ℃의 붕괴시험1액에 침지한 경우 바로 약제를 방출하여 약 20분에 겔로서의 형상을 상실한다. 그래서, 37 ℃로 가온한 붕괴시험1액에 120 분간 침지하여 겔중에 약제가 10% 이상 잔존한 경우를 서방성을 얻기 위한 최저의 겔 강도로 하였다. 수득된 결과로부터, 이 때의 파단응력은 약 3.00×102N/㎡이었다.
(실시예 3)
증류수 100 ㎖에 알긴산나트륨 1 g, LM 펙틴 1 g을 각각 가하여 완전히 용해시킨 후, 탄산칼슘 1 g을 가하여 충분히 교반하여 액상 매트릭스를 2개 제작하였다. 이 용액에 리보플라빈 100 mg을 가하여 용해시키고 pH를 7.4로 조정하였다.
이 리보플라빈 액상 매트릭스 1 ㎖를 실시예 2와 동일하게 처리하여 겔화시켰다. 해당 겔의 강도를 실시예 2와 동일하게 측정하였더니, 1% 알긴산나트륨인 것이 1.02×104N/㎡, 1% LM 펙틴인 것이 5.59×103N/㎡이었다. 해당 겔로부터의 리보플라빈 방출량을 측정하였다. 당초 겔내의 리보플라빈의 양을 100으로 하고, 붕괴시험1액중에 방출된 리보플라빈 양의 퍼센트를 계산하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 수용성 고분자로서 알긴산을 이용한 경우와 LM 펙틴을 이용한 경우 모두 리보플라빈은 급격히 시험액중에 방출되지 않고 서서히 방출됨을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 경구 액제는 높은 서방성을 나타내는 것이 실증되었다.
(실시예 4)
증류수 100 ㎖에 알긴산나트륨 1 g을 가하여 완전히 용해시킨 후, 탄산칼슘 1 g을 가하여 충분히 교반하여 액상 매트릭스를 제작하였다. 이 용액에 아세트아미노펜(acetaminophen, 요시토미 파인 케미칼 가부시키가이샤) 10 mg을 가하여 용해시키고 pH를 7.4로 조제하였다.
이 아세트아미노펜-액상 매트릭스 1 ㎖를 100 ㎖의 일본약국방 붕괴시험1액에 적가하여, 아세트아미노펜-액상 매트릭스가 위내에 도입된 경우의 재현실험을 실시하였다. 적가된 아세트아미노펜-액상 매트릭스는 바로 겔화되었다. 해당 겔의 강도는 1.02×104N/㎡이었다. 이 겔로부터의 아세트아미노펜의 방출을 측정하였다. 방출된 아세트아미노펜의 정량법은, 「제13개정 일본약구방 해설서」 요코가와 서점, 1996년 C-69-73에 따랐고, 244 nm에서의 흡광도를 측정하여 비색정량하였다. 당초 겔내의 아세트아미노펜의 양을 100으로 하고, 붕괴시험1액중에 방출된 아세트아미노펜 양의 퍼센트를 계산하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 아세트아미노펜-액상 매트릭스가 위내에 도입된 경우에는 수용성 고분자가 겔화되어, 아세트아미노펜이 서서히 방출되고 있음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 경구 액제는 높은 서방성을 나타내는 것이 입증되었다.
(실시예 5)
실시예 4에서 조정한 아세트아미노펜-액상 매트릭스를 121 ℃에서 30 분간 고압멸균처리한 후, 자연감압하여 공시시료를 만들었다.
대상예로서, 일본국 특허공개 평8-99885호 공보에 기재된 내용을 참고하여 점도안정성 제산성 조성물을 조정하였다. 즉, 알긴산나트륨 2.5 g 및 수산화알루미늄/탄산마그네슘 겔(56% Al2O3, 4% MgO) 28 g을 정제수 약 75 ㎖에 가하고 약 80 ℃에서 30 분 교반하였다. 가열한 반응혼합물을 약 25 ℃로 유지한 탄산마그네슘 35 g의 수성 현탁액 약 400 ㎖중에 교반하면서 신속히 혼합하였다. 추가로, 알긴산나트륨 47.5 g을 이 혼합물에 가하고, 크산탄 검 1 g, 탄산칼슘 15 g 및 탄산수소칼륨 10 g을 각각 첨가한 후, 정제수를 가하여 1 ℓ로 만들었다. 조제한 대상예를 본 발명의 아세트아미노펜-액상 매트릭스와 마찬가지로 고압멸균처리하였다.
양 시료를 고압멸균처리한 후의 상태를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 경구 액제는 고압멸균처리를 실시하더라도 안정한 상태를 유지하는 것에 비해, 대상예는 완전히 수층과 겔층으로 분리되었다. 따라서, 본 발명의 경구 액제는 멸균조작성이 상당히 높음을 알 수 있었다.
(실시예 6)
실시예 2와 마찬가지로, 증류수 100 ㎖에 (i) 0.5% 알긴산-0.5% 펙틴, (ii) 1% 알긴산-1% 펙틴이 되도록 2 종씩의 수용성 고분자를 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 인산칼슘 1 g을 가하고 충분히 교반하여 액상 매트릭스를 조제하였다. 이 용액에 리보플라빈 100 mg을 가하고 용해시켜 pH 7.4로 조제하였다.
조제한 2종의 액상 약제를 각각 일본약국방 붕괴시험1액 6 시간 침지하여 겔화시켰다. 해당 겔의 강도는 0.5% 알긴산-0.5% 펙틴인 것에서 3.02×103N/㎡, 1% 알긴산-1% 펙틴인 것에서 1.00×104N/㎡이었다. 해당 겔을 취출하고, 부착한 일본약국방 붕괴시험 1액을 여과지에 의해 제거한 후, 일본약국방 붕괴시험2액에 침지함으로써, 리보플라빈-액상 매트릭스가 위를 거쳐 소장으로 더 이행된 경우의 재현실험을 실시하였다. 겔로부터 방출된 리보플라빈의 방출을 실시예 2와 동일하게 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 경구 액제의 경우는 그 구성분분인 수용성 고분자의 선택 혹은 조합을 연구함으로써, 겔의 물리적 강도를 조절하여, 위내에서 뿐만 아니라 소장에서도 겔의 붕괴를 제어할 수 있어, 높은 서방성을 발휘할 수 있음을 알았다.
(실시예 7)
건강한 성인 남성 6 명을 피험자로 하고, 각종 농도(점도)로 조제한 알긴산 나트륨 수용액을 사용하여, 복용의 용이성에 대하여 관능시험을 실시하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
본 실시예의 결과로부터, 복용의 용이성을 고려하면 액상 매트릭스의 점도는 3.0×10-1Pa·s 이하가 바람직한 것임이 명백해졌다.
(실시예 8)
건강한 성인 남성 6 명을 피험자로 하고, 1% 농도로 조제한 알긴산나트륨 수용액 20 ㎖에 쓴맛 성분으로서 염화마그네슘 50 mg을 가한 것을 사용하여, 쓴맛의 마스킹 효과에 대하여 관능시험을 실시하였다. 대상예로는, 물 20 ㎖에 염화마그네슘 50 mg을 가한 것을 사용하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
◎ : 쓴맛이 대폭 완화됨.
○ : 쓴맛이 약간 완화됨.
× : 쓴맛이 완화되지 않음
본 시험의 결과로부터, 본 발명의 액상 매트릭스는 약제 등의 쓴맛을 마스킹하는 효과를 가짐이 명백해졌다.
(실시예 9)
증류수에 젤란 검 및 LM 펙틴을 용해시키고, 각각의 농도가 0.5%가 되도록 혼합한 액상 매트릭스를 조제하였다. 이 액상 매트릭스 10 ㎖에 리보플라빈 10 mg을 가하여 용해시키고, pH를 7.4로 조정하였다.
이 리보플라빈-액상 매트릭스 1 ㎖를 일본약국방 붕괴시험1액에 적가하고, 리보플라빈-액상 매트릭스가 위내 투여된 경우의 재현실험을 실시하였다. 그 결과, 적가된 리보플라빈-액상 매트릭스는 적가와 동시에 겔화되었다. 해당 겔의강도는 3.00×104N/㎡이었다. 이 겔로부터의 리보플라빈 방출을 실시예 2와 동일하게 측정하였다. 추가로, 실시예 6과 동일하게 일본약국방 붕괴시험2액에의 용출도 조사하였다. 결과를 도 6에 나타내었다.
그 결과에 나타난 바와 같이, 겔내의 리보플라빈은 급격히 방출되지 않고 서서히 붕괴시험 1 및 2액 중에 용출되었다. 이것으로부터, 본 발명의 경구 액제는 위내에서도 소장내에서도 높은 서방성을 나타내는 것이 실증되었다.
(실시예 10)
하기 표 5 내지 9의 조성을 가진 본 발명의 액상 제제를 조제하였다.
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
상기 표중에서 제 2, 3, 6, 8, 9, 10, 14, 16, 21 및 26에 나타낸 액상 제제 1 ㎖를 인공 위액(일본약국방 붕괴시험액 1액) 10 ㎖를 넣은 샤알레에 부드럽게 가했더니, 모두 인공위액 중에 닿자마자 곧바로 겔화되었다.
이 겔화된 제제를 H. 파일로리 배양액(CFU:1×107, 1×108, 1×109/㎖, 10% 비동화 말혈청 첨가 Brucella broth) 10 ㎖에 침지하고 캔피백(BBL)을 사용하여 37℃에서 24 시간 비호기 배양하였다. 마찬가지로, 음성대상으로서 항균제를 포함하지 않는 겔만을, 양성대상으로서 아목시실린 0.5 g과 클라리트로마이신 0.2 g을 첨가하여 배양하였다.
24시간후, 각각의 배양액을 10% 비동화 말혈청 첨가 M-BHM 파일로리 한천배지(가부시키가이샤 니켄세이부츠이가쿠겐큐쇼)에 도말하고, 37℃에서 7일간 배양한 후, H. 파일로리의 유무를 조사하여 판정하였다. 항균활성의 판정은 균이 소멸되었거나 뚜렷하게 감소된 경우를 양성, 균이 그대로 증식하고 있는 경우를 음성(-)으로 하였다. 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
[표 10]
상기 결과로부터, 본 발명의 액상 제제는 위액에 의해 신속하게 겔화함과 동시에, 항균제를 그대로 투여한 경우와 동일한 활성을 나타내는 것이 명백해졌다.
또한, 일반적으로 항생물질은 강산성에 약하여, 경구투여함과 동시에 위산에 의해 활성이 저하되지만, 본 발명의 액상 제제는 항균제가 겔에 의해 보호되기 때문에, 위내에서도 그대로 항균활성을 유지하는 것이 가능하여, H. 파일로리 감염을 치료할 수 있음을 생각할 수 있다.
(실시예 11)
먼저, 공지방법(히라야마 등, 져널 오브 가스트로엔테롤로지(J. Gastroenterology), 제 31권, 제 755-757 쪽 (1996년))에 준하여, H. 파일로리(ATCC43504)를 10% 비동화 말혈청 첨가 Brucella broth(BBL)에서 미호기배양한 후, 1×109CFU(콜로니 형성 유니트)/㎖로 조정하였다.
이어, 수컷 게르빌루스쥐(MGS/Sea, 체중 약 60 g)를 1군에 3-4 마리 사용하여 24 시간 절식시킨 후, 1 마리당 상기 헬리코박터·파일로리 배양액 200 ㎕(2×108CFU)를 래트용 경구 존대를 사용하여 위내에 접종하였다.
균접종 7일후, 공지방법(기요미즈 등, 캔서 리서치(Cancer Research), 제 60권, 제 1512-1514쪽 (2000년))의 방법에 준하여, 제균치료제를 일일 조석으로 2회 투여를 2일간 실시하였다.
제균치료제로서 실시예 10 제 23번의 액상 제제(펙틴과 젤란 검으로 구성된 액상 매트릭스에 항균제로서 염산 미노사이클린을 첨가한 것)를 투여하였다. 이것을 항균제의 투여량으로 환산하였더니 1회당 17 mg/체중 kg의 투여량이 되었다.
대조로서 0.5% CMC 용액만, 및 보험적용되는 란소프라졸(프로톤 펌프 저해제), 아목시실린(항생물질), 클라리트로마이신(항생물질) 각각 10, 3, 30 mg/체중 kg으로 구성되는 3 제제 병용액을 투여하였다.
제균판정은, 채취한 위점막 조직을 배양하고, 10% 비동화 말혈청 첨가 Brucella broth(BBL) 배지에서 24 시간 미호기배양한 후, 10% 비동화 말혈청 첨가 M-BHM 파일로리 한천배지에 도말하고, 37℃에서 7일간 미호기배양을 실시하여, H. 파일로리를 검출함으로써 이루어졌다.
약제의 유효 및 무효의 판정은, 현재의 제균치료법인 3 제제 병용약을 투여한 게르빌루스쥐의 위점막 조직으로부터 H. 파일로리수가, 투여한 원래의 균수(1×109CFU/㎖)의 거의 0.001%, 즉 1×104CFU/㎖이었던 것으로부터, 이것과 동일 또는 그 이하의 균수를 유효로 하였다. 결과를 표 11에 나타내었다.
[표 11]
상기 결과로부터, 본 발명의 제 23번 액상 제제에서는 현행 제균치료법인 3 제제 병용요법과 동일한 정도의 제균효과를 얻었다.
제 23번의 액상 제제는, 위산에 의해 위점막 표층에서 겔화함으로써, 겔중에 함유되는 염산 미노사이클린이 위산에 의한 급격한 가수분해로부터 보호되고, 게다가 H. 파일로리가 존재하는 점막표층 그 자체에 대해서 직접 그리고 지속적으로 약제를 방출하여 충분한 항균효과를 얻은 것에 의한다고 생각할 수 있다.
한편, 3 제제 병용약의 투여에서는, H. 파일로리는 감소한 반면, 3 제제 병용약의 약제 투여량이 상당히 많은 것으로부터, 소장에서 대장까지의 소화관 전역에서 울혈을 볼 수 있었고, 특히 십이지장에서 울혈과 동시에 종대하였고, 담낭이 비대화하는 부작용이 발생하였다. 또한, 프로톤 펌프 저해제에 의해 위산분비를 억제하였기 때문인지, 위가 크게 팽만함과 동시에 분문부부터 식도에 걸쳐 붉어 담증을 보였다.
그러나, 본 발명의 액상 제제를 투여한 경우에는 이와 같은 부작용은 전혀 확인되지 않았다.
(실시예 12)
위내시경 검사로 위염으로 판정되었고, 게다가 생검 샘플의 배양시험에서 H. 양성으로 판정된 30 내지 50 세의 환자 3 명에게 실시예 10의 제 1 번에 준하여, 아목시실린 750 mg, 클라리트로마이신 200 mg을 가한 액상 제제 200 ㎖를 매일 취침전에 복용시키고, 1 주간 계속하였다. 투여종료후, 요소호기시험법에 따라 H. 파일로리의 유무를 판정하였다. 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
[표 12]
현재 보험적용되고 있는 란소플라졸, 아목시실린, 클라리트로마아신의 3 제제 병용방법에서는, 일일 란소프라졸 60 mg, 아목시실린 1,500 mg, 클라리트로마이신 400 mg을 7일간 투여한다. 한편, 상기 결과로부터, 본 발명의 경구 액상 제제에서는, 프로톤 펌프 제해제인 란소프라졸이 필요없어지게 되었고, 항생물질 2 제제 병용으로도 충분하였으며, 게다가 상기 투여량 각각의 반, 즉 일일 아목시실린 750 mg, 클라리트로마이신 200 mg을 투여함으로써 충분한 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
그에 더해, 피험자에게서는 3 제제 병용의 제균치료에서 종래에 보고되었던 역류성 식도염, 설사, 미각이상 등의 부작용이나 기타 부작용으로 생각되는 소견은 발견할 수 없었다. 따라서, 본 발명의 경구 액상 제제에 의한 제균치료제에 의해, 지금까지 상기와 같은 부작용이 출현할 가능성은 적다고 생각되며, 일상 생활을 유지하면서 무리없이 제균할 수 있음이 실증되었다.
(실시예 13)
하기 표 13 내지 15의 조성을 가진 본 발명의 액상 제제를 조제하였다.
[표 13]
[표 14]
[표 15]
(실시예 14) 아세트산 만성 궤양 모델 래트를 사용한 치료효과시험
체중 200 g 전후의 위스터계 수컷 래트 24 마리를 8 군으로 나누어 1일 절식시킨 후, 각각의 래트에 아세트산 궤양을 제작하였다. 즉, 래트에 넴부탈(Nembutal) 마취를 실시하고 정중선을 따라 개복하여 위를 취출한 후, 위체부와 유문부의 경계부에 100% 아세트산을 충분이 적신 탈지를 충진한 직경 100 mm의 원통을 장막면에 약 30 초간 꽉 눌러 장막면에 부착된 아세트산을 무균 거즈로 닦아내고 복부를 봉합하였다. 6주후, 대조로서 무처리군으로부터 래트 1 마리를 무작위 취출하여 도살·해부하고, 궤양이 형성되어 있는 것을 확인하였다.
해당 래트 각 3 마리씩에 제 38 번 염산 세트락세이트 액상 제제, 제 30 번 시메티딘 액상 제제, 및 제 37번 테프레논 액상 제제 각각을 0.5 ㎖씩 1일 1회 2주간 계속 위내 투여하고, 액상 제제 투여군으로 하였다. 대조로서, 각각의 약제의 정제수용액을 각 3 마리씩 3 군(양성 대조), 액상 매트릭스만으로 이루어진 액상 제제 3 마리 1군 (음성 대조), 및 정제수만을 3 마리 1군(무처치군)에 동일하게 투여하였다.
7주째, 8주째에 대조로서 무처치 래트를 무작위로 1마리씩 도살·개복하고, 궤양이 형성되어 있는 것을 재확인하였다. 각각의 래트는 8주째에 도살하여 궤양면적을 계산하고, 오카베 등의 방법(Okabe S, Roth JLA, Pfeitter CJ: A method for experimental penetrating gastric and duodenal ulcers in rats. Observation on normal healing. Amer J Dig Dis 16: 277-284, 1971)에 근거하여 궤양계수를 구하였다. 궤양계수는 1 내지 10 ㎟을 1로 하였고, 11 내지 20 ㎟ 까지를 2, 21 내지 30 ㎟ 까지를 3으로 하였다. 결과를 표 16으로 나타내었다.
[표 16]
상기 결과로부터, 본 발명의 액상 제제는 위궤양의 치료 효과를 나타내는 것이 실증되었다. 다만, 시메티딘 등의 공격인자 억제형보다도 조직복원작용이 있는 테프레논 혹은 점액생산·분비촉진 작용이 있는 염산 세트락세이트가 위궤양에 대하여 더욱 유효한 경향이 확인되었다.
한편, 약제 용액을 직접 투여한 경우(양성 대조)에도 궤양의 축소효과를 볼 수 있었지만, 그 효과는 본 발명의 액상 제제보다도 떨어지는 것이었다.
따라서, 본 발명의 액상 제제는 종래의 제제보다도 궤양치료효과가 높은 것이 실증되었다.
(실시예 15) 인도메타신궤양 래트 모델에 의한 액상 제제의 치료효과
체중 200 g 전후의 위스터계 수컷 래트 18 마리를 실험군 5 마리와 대조군(양성 대조군으로서 5 마리, 음성대조군으로서 5 마리), 그리고 궤양 발생의 확인을 위한 무처치군 3 마리 4군으로 나누었다. 이들을 24시간 절식시킨 후, 1% 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 용액에 현탁한 인도메타신(IND) 20 ㎎/체중㎏을 래트 위내 투여 존데를 사용하여 경구투여하여 인도메타신 궤양을 유발시켰다. 예비시험에서는 3 시간째에 인도메타신의 혈중농도가 최대가 되었고, 위체에 미란성 출혈을 볼 수 있었다.
인도메타신 투여 3 시간후, 제 41번 프로스타글란딘(PGE1) 액상 제제(약제로서 알프로스타딜 알파덱스를 함유) 및 양성대조로서 정제수에 용해한 PGE1 용액을 PGE1 투여량이 3.3 ㎍/체중㎏이 되도록, 그리고 음성 대조로서 액상 매트릭스만을, 추가로 궤양발생의 확인을 위해 정제수만을 투여한 무처치군에 각각 투여하고, 1 시간후부터 급식을 실시하였다. 무처치군의 경우, 인도메타신 투여 3 시간후, 기타 군에서는 24 시간후에 각각의 래트를 도살, 해부하여 위내의 궤양, 출혈유무의 상태를 판정하였다.
절식 래트를 사용한 인도메타신 궤양은 사람과 달리, 유문전정부에 궤양을 발생하지 않고 위체에 발생하므로, 판정은 출혈의 유무를 기준으로 실시하였다. 즉, 출혈없음을 음성(-), 흔적 정도의 출혈을 (±), 점상출혈을 (+), 및 광범위하게 출혈된 상태를 (++)로 하였다. 결과를 표 17에 나타내었다.
[표 17]
절식 래트를 사용한 인도메타신 궤양 모델에서, 위체부의 출혈성 미란은 H2 블록커, 제산제, 항 코린제, 프로톤 펌프 인히비터, 프로스타글란딘 제제, 점막보호제 등에 의해 억제되는 것이 알려져 있다(岡部進, 소화성 궤양의 실험모델, 일본임상, 42: 43-47, 1979년). 그 한편에서, 24 시간 절식후에 1 시간만 재섭식시킨 래트에서는 웨체부 병변은 억제되었고, 사람 궤양과 마찬가지로 유문전정부터 소장에 걸쳐 궤양이 발생한다. 이 유문전정부 궤양에는 프로스타글란딘 제제 이외 모두 효과가 없는 것도 알려져있다(Satoh, H., et al., Gastroenterology, 81: 719-1981).
상기 결과로부터, 이번에 실시한 24 시간 절식 인도메타신 궤양 래트에서, 위점막의 사이토프로텍션 효과를 가진 프로스타글란딘(PEG1)의 위내 투여에 의해 명백히 출혈증상은 개선되었다.
그러나, PEG1은 그대로 투여하기보다는 본 발명의 액상 제제로 만든 것이 효과가 높은 것이 본 발명에 의해 보다 명백해졌다. 이것은, 본 발명의 액상 제제라면, 액상 매트릭스가 위내에서 위산에 의해 겔화되어 위점막을 물리적으로 보호함과 동시에, 약제(본 실시예에서는 PEG1)를 지속방출함으로써, PEG1이 환부에서 보다 효과적으로 이용되어 궤양부를 치료할 수 있는 결과라고 생각된다.
(제제예 1)
원료 배합(질량%)
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
탄산칼슘 5.0
메틸파라벤 0.3
증류수 적량
(제제예 2)
원료 배합(질량%)
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
탄산칼슘 5.0
증류수 적량
(제제예 3)
원료 배합(질량%)
젤란 검 1.0
아라비아 검 1.0
증류수 적량
(제제예 4)
원료 배합(질량%)
κ 카라기난 0.5
산화마그네슘 5.0
증류수 적량
(제제예 5)
원료 배합(질량%)
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
사와실린(Sawacillin) 0.5
탄산칼슘 5.0
메틸파라벤 0.3
증류수 적량
(제제예 6)
원료 배합(질량%)
폴리아크릴산나트륨 1.0
수산화알루미늄 5.0
증류수 적량
(제제예 7)
원료 배합(질량%)
젤란 검 1.0
아목시실린 2.5
탄산칼슘 5.0
글리세린 20.0
방부제 적량
증류수 적량
(제제예 8)
원료 배합(질량%)
시메티딘 2.0
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
탄산칼슘 5.0
D-솔비톨액 20.0
pH 조정제(염산) 적량
증류수 적량
(제제예 9)
원료 배합(질량%)
디클로페낙나트륨 0.5
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
탄산칼슘 5.0
증류수 적량
(제제예 10)
원료 배합(질량%)
테오피린 2.0
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
탄산칼슘 5.0
방부제 적량
증류수 적량
(제제예 11)
원료 배합(질량%)
케토프로펜 2.0
알긴산나트륨 0.5
펙틴 0.5
탄산칼슘 5.0
프로필렌글리콜 20.0
증류수 적량
본 발명의 액상 매트릭스는, 약제를 용이하게 가용화, 분산화 혹은 현탁화할 수 있고, 액상이기 때문에 연하가 용이하며, 멸균 등의 조작성이 높고 안정하고, 쓴맛의 마스킹 효과도 가짐과 동시에, 생체내에서 겔화함으로써 약제의 방출속도를 제어할 수 있다. 따라서, 본 발명의 액상 매트릭스에 약제를 함유시킨 경구 액상 제제는 액상임에도 불구하고 높은 서방성을 가진다는 종래에는 없는 효과를 가진 것이다.
특히, 약제로서 항 H. 파일로리 활성을 나타내는 약효성분을 배합한 경구 액상 제제는, 위내에 도입됨으로써 겔화하기 때문에, 산성 조건에 약한 약효성분을 보호하면서 서서히 붕괴하여 약효성분을 방출하기 때문에, 함유해야 할 약효성분 함유량과 투여회수를 줄일 수 있고 부작용을 발생하기 어렵다.
그와 동시에, 상기 액상 제제는 위산분비를 억제하는 프로톤 펌프 저해제 등을 필요로 하지 않기 때문에, 해당 약제에 의한 부작용도 발생하지도 않는다.
이상으로부터, H. 파일로리 감염증 치료에 적용되는 본 발명의 액상 제제는, 종래의 항 H. 파일로리 제제에 비해 프로톤 펌프 저해제를 필요로하지 않는다는 특히 우수한 장점을 가지기 때문에, 헬리코박터·파일로리 감염증 치료제로서 상당히 유효하다.
또한, 「약제」로서 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 것도 배합한 경구 액상 제제도, 마찬가지로 약제 서방성을 향유함과 동시에, 특히 높은 치료효과를 나타낸다. 즉, 종래의 항궤양 제제와 달리, 약제를 직접 환부에 지속적으로 서방할 수 있기 때문에, 약제의 이용률이 높고 또한 부작용을 줄일 수 있기 때문이다.
따라서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료를 위해 사용되는 본 발명의 액상 제제도, 종래의 항궤양약에 비해 투여량을 줄일 수 있기 때문에, 부작용이 발생하기 어려운 것 이외에, 치료효과 자체도 높기 때문에, 상당히 유용하다.

Claims (24)

  1. 약제의 삼키기 쉽게 하는 액상 보조제로서, 산성조건하에서 겔화하는 수용성 고분자를 포함하고, 겔의 파단응력이 약 3.00×102N/㎡ 이상인 것을 특징으로 하는 액상 매트릭스.
  2. 제 1 항에 있어서, 겔의 파단응력이 2.00×103N/㎡ 이상인 액상 매트릭스.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 액상 매트릭스의 점도가 3.0×10-1Pa·s 이하인 액상 매트릭스.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는 불용성 염류를 함유하는 액상 매트릭스.
  5. 제 4 항에 있어서, 불용성 염류가 무기산의 알칼리 토금속염인 액상 매트릭스.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 그 화학적 구조중에 카복시기 및/또는 설폰산기를 가진 것인 액상 매트릭스.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 알긴산염인 액상 매트릭스.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 펙틴인 액상 매트릭스.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 알긴산과 펙틴의 조합인 액상 매트릭스.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 알긴산염과 펙틴의 조합인 액상 매트릭스.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 젤란 검인 액상 매트릭스.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수용성 고분자가 젤란 검과 펙틴의 조합인 액상 매트릭스.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 액상 매트릭스의 점도가 약1.0×10-1Pa·s 이하인 액상 매트릭스.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 기재된 액상 매트릭스와 약제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 액상 제제.
  15. 제 14 항에 있어서, 약제가 항 헬리코박터·파일로리 활성을 나타내는 것인 경구 액상 제제.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 약제가 페니실린계, 마크롤라이드계, 테트라사이클린계, 세팜계의 항생물질, 피리돈카복시산계 합성항균제 및 메트로니다졸(Metronidazole)로 구성된 군에서 선택되는 1 종 이상인 경구 액상 제제.
  17. 제 16 항에 있어서, 약제가 아목시실린, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 염산 미노사이클린, 세파클로, 세파렉신, 오프록사신, 토실산 토수플록사신, 레보플록사신으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 경구 액상 제제.
  18. 제 16 항에 있어서, 약제가 메트로니다졸인 경구 액상 제제.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 액상 매트릭스가 위내에서겔화함으로써 약제의 서방성을 나타내는 경구 액상 제제.
  20. 제 14 항에 있어서, 약제가 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 것인 경구 액상 제제.
  21. 제 20 항에 있어서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 약제가 방어인자 촉진형인 것인 경구 액상 제제.
  22. 제 21 항에 있어서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료효과를 가진 약제중 방어인자 촉진형인 것이 프로스타글란딘류인 경구 액상 제제.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서, 액상 매트릭스가 위내에서 겔화함으로써 약제의 서방성을 나타내는 경구 액상 제제.
  24. 산성 조건하에서 겔화하는 수용성 고분자 수용액을, 서방성을 가진 경구 액상 제제의 구성성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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