CN106456540B - 含铋的液体药物悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于口服的液体药物悬浮液，其包含含铋的药物试剂、悬浮液体系和水。悬浮液体系可包含约0.001％至约0.2％的结冷胶和约0.001％至约0.75％的硅酸镁铝。

Description

含铋的液体药物悬浮液
技术领域
本发明涉及含铋的液体药物制剂，具体地涉及具有改善稳定性和流变性的含铋的药物制剂。
背景技术
铋是非处方液体药物制剂中的常见活性物质。含铋的药物制剂常以悬浮液销售(例如由Procter&
Figure BDA0001141400350000011
分售的Pepto-
Figure BDA0001141400350000012
)，并且可以用于治疗胃肠道症状，包括恶心、胃灼热、消化不良、肚子痛和腹泻。
难以配制具有pH稳定性、物理稳定性并且具有消费者可接受的流变特性的含铋的悬浮液。一些当前可用的制剂表现出向上pH漂移，从而缩短产品储存寿命。其它含铋的液体制剂受到物理不稳定性的困扰，并且可以在储存期间或在冻-融条件下(可在装运和处理期间遇到)分成不同相，这导致不为消费者接受的外观。此外，一些消费者不喜欢当前铋产品的流变特性，因为所述产品可具有不均一粘度，这导致倾倒不均匀、粘黏，从而使得更难以测量剂量以及不溢出地倾倒。
然而，难以改善含铋的制剂的稳定性和流变特性，因为制剂小的变化可以显著影响制剂的性质，并且甚至可以加剧稳定性和/或流变特性问题。
因此，仍需具有改善pH稳定性、物理稳定性和流变学性质的悬浮液。
发明内容
一种用于口服的液体药物悬浮液，其包含：(a)含铋的药物试剂；(b)包含约0.001％至约0.2％的结冷胶和约0.001％至约0.75％的硅酸镁铝的悬浮液体系；(c)水。
一种用于口服的液体药物悬浮液，其包含：(a)含铋的药物试剂；(b)包含结冷胶的悬浮液体系；(c)水。
一种用于口服的液体药物悬浮液，其包含：(a)含铋的药物试剂；(b)悬浮液体系；(c)水；其中所述制剂包含少于约0.2ppm的铅，并且其中所述液体制剂在30天后在40℃下只是具有可视觉感知的少量沉淀。
附图说明
该图是结冷胶的化学结构。
具体实施方式
含铋的药物制剂常作为悬浮液销售。然而，可以改善当前制剂的pH稳定性、物理稳定性和流变特性。当前美国药典(USP)专著要求液体铋产品具有介于3.0与5.0之间的pH。一些当前制剂可以具有可减少其储存寿命的向上pH漂移。此外，当前制剂还具有物理稳定性方面的问题，并且可以在储存和处理期间分成不同相，这导致消费者所不期望的外观。为减轻物理不稳定性问题，消费者可以振荡瓶子来确保在使用前充分混合。铋制剂即使在振荡后也可以具有不均一粘度，这导致倾倒不均匀、粘黏，从而使得更难以测量剂量以及不溢出地倾倒。
可能难以改变液体制剂来改善稳定性和流变特性，因为即使制剂小的变化都可以负面地影响制剂的味道、口感、流变特性和pH。然而，已发现，对赋形剂，尤其是悬浮液体系进行某些调整可以改善铋制剂的pH稳定性、物理稳定性和/或流变特性。
在一个示例中，已发现，如果悬浮液体系包含硅酸镁铝、甲基纤维素和结冷胶，可以改善制剂，尤其是流变特性和物理稳定性。已出乎意料地发现，当结合使用时，这三种组分可具有协同增强效应。甲基纤维素可以帮助改善制剂在0.1s-1剪切速率下的初始粘度，并且较高的初始粘度可以帮助改善制剂的初始物理稳定性以及长时间内的物理稳定性。悬浮液体系还可以增加溶液在长时间内的粘度。在一些示例中，初始粘度可以比长时间内的粘度高。在一些示例中，已发现，添加少量硅酸镁铝可以帮助使得悬浮液在长时间内更稳定。还发现，消费者认为，包含结冷胶的制剂具有改善的特性，包括口感、便于吞咽、光滑度、便于倾倒和余味。
在一个示例中，含铋的液体药物悬浮液可包含约0.05％至约0.75％的硅酸镁铝、约1.5％至约2.25％的甲基纤维素和约0.015％至约0.5％的结冷胶。液体制剂在0.1s-1剪切速率下可以具有大于约2,000cps以及在另一个示例中大于5,000cps的初始粘度。180天内的pH漂移可以是约0.1至约0.8。在一个示例中，防腐剂体系可包含苯甲酸和任选的山梨酸。
在另一个示例中，已发现，从存在于一些当前制剂中的水平减少硅酸镁铝的量可以减少向上pH漂移。在一个示例中，悬浮液体系可包含少于约0.2％的硅酸镁铝，并且在180天内可以具有少于0.1的pH漂移。
在另一个示例中，含铋的液体药物悬浮液可以具有可包含结冷胶和/或甲基纤维素和无硅酸镁铝的悬浮液体系，并且在180天内可以具有少于约0.1的pH漂移。在一个示例中，防腐剂体系可包含苯甲酸和任选的山梨酸。”
如本文所用，“每日摄入量”或“每日允许暴露剂量”是指营养物质、化学元素或药物活性物质在24小时时间内的摄入水平。
如本文所用，“剂量”是指根据可靠的医学经验，包含一定量药物活性成分的适于在单个场合给药的液体制剂的体积。剂量可口服，并且通常是立即吞咽。在一个示例中，所述剂量可为约30mL，在另一个示例中为约25mL，在另一个示例中为约20mL，在另一个示例中为约15mL，并且在另一个示例中为约10mL。给定液体剂量大小下，可调节活性成分的浓度以提供适当剂量的活性物质。
如本文所用，术语“药用的”意味着本发明制剂中存在的组分是相容的，并且适合口服施用至人类或哺乳动物。如本文所用，术语“相容的”意味着药物制剂的组分能够彼此混合，并且在平常使用情形下彼此没有相互作用，该相互作用实质上会减少药物制剂的药物功效或防腐剂的有效性。用于本文中的药用的组分自然必须具有足够高纯度和足够低毒性，以使得它们适合用于所治疗的人类或哺乳动物口服。
在一个示例中，液体药物可包含525mg的碱式水杨酸铋(BSS)/30mL剂量。在一个示例中，成人和12岁及以上儿童可以按需每半小时至一小时消耗一个剂量(30mL)。使用者不应在二十四小时时间内摄取超过8个剂量(240mL)。患有腹泻的使用者可以遵循这些指示，并使用到腹泻停止后，但持续不超过两天。在另一个示例中，12岁以下儿童和成人可以消耗液体药物。
在另一个示例中，液体药物可包含1050mg BSS/30mL剂量。成人和12岁及以上儿童可以按需每个小时消耗一个剂量(30mL)。使用者不应在二十四小时时间内摄取超过4个剂量(120mL)。在另一个示例中，12岁以下儿童和成人可以消耗液体药物。
在一个示例中，制剂可以具有低于某一阈值的铅水平。制剂和/或单个组分的铅水平可以通过满足USP 35-NF第二增刊中所述USP<233>Elemental Impurities–Procedures的任何方法测量。在一个示例中，每日摄入量可以是120mL，并且在另一个示例中，每日摄入量可以是240mL。在一个示例中，制剂包含少于约1ppm的铅，在另一个示例中少于约0.7ppm的铅，在另一个示例中少于约0.5ppm的铅，在另一个示例中少于约0.4ppm的铅，在另一个示例中少于约0.3ppm的铅，在另一个示例中少于约0.2ppm的铅，在另一个示例中少于约0.1ppm的铅，在另一个示例中少于约0.05ppm的铅，并且在另一个示例中少于约0.025ppm的铅。在一个示例中，制剂可以具有少于约40μg/天铅，在另一个示例中少于约38μg/天铅，在另一个示例中少于约35μg/天铅，在另一个示例中少于约30μg/天铅，在另一个示例中少于约20μg/天铅，在另一个示例中少于约15μg/天铅，在另一个示例中少于约10μg/天铅，并且在另一个示例中少于约5μg/天铅的每日摄入量。在一个示例中，制剂可以具有少于约5μg/天铅的每日摄入量。在一个示例中，液体制剂包含少于40μg铅/240mL，在另一个示例中少于约20μg铅/240mL，在另一个示例中少于约10μg/240mL，并且在另一个示例中少于约5μg/240mL。在一个示例中，液体制剂包含少于约45μg铅/120mL、在另一个示例中少于约30μg铅/120mL，在另一个示例中少于约15μg/120mL和在另一个示例中少于约5μg铅/120mL。在另一个示例中，具有4200mg铋的液体制剂的体积包含少于约40μg的铅、在另一个示例中少于约20μg的铅，在另一个示例中少于约10μg，并且在另一个示例中少于约5μg的铅。
含铋的药物试剂
本发明的药物制剂包含含铋的药物试剂，它可以是药用的盐形式。含铋的药物试剂的非限制性示例可包括铝酸铋、次碳酸铋、次柠檬酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、次没食子酸铋、次硝酸铋、酒石酸铋、在一个示例中，药物制剂可包含碱式水杨酸铋(BSS)。
本发明的液体药物制剂可包含约0.1％至约10％，在另一个示例中约0.5％至约5％，在另一个示例中约1％至约4％，并且在另一个示例中约1.5％至约2.5％含铋的药物试剂。在另一示例中，制剂可包含约0.2％至约8％，在另一个示例中约1％至约6％，并且在另一个示例中约2％至约4％的含铋的药物试剂。
悬浮液体系
制剂还可包含能够悬浮含铋的药物试剂的悬浮液体系和含水介质中的其它组分。
在一个示例中，悬浮液体系可包含结冷胶、硅酸镁铝(可作为商购获得，并且由Vanderbilt Minerals,LLC制造)、药用的非离子纤维素醚聚合物或它们的混合物。
在一个示例中，结冷胶与硅酸镁铝的重量比是约1.0至约0.01，在另一个示例中约0.8至约0.1，在另一个示例中约0.5至约0.01，在另一个示例中约0.3至约0.05，在另一个示例中约0.25至约0.1，并且在另一个示例中约0.15至约0.1。在另一个示例中，结冷胶与甲基纤维素的重量比是约0.01至约0.1，在另一个示例中约0.015至约0.05，在另一个示例中约0.02至约0.04，在另一个示例中约0.025至约0.08，并且在另一个示例中0.03至约0.06。在另一个示例中，甲基纤维素与硅酸镁铝的重量比是约6至约15，在另一个示例中约8至约12，并且在另一个示例中约9至约11。在另一个示例中，甲基纤维素与硅酸镁铝的重量比是约1.5至约11，在另一个示例中约2至约7，并且在另一个示例中约3.5至约6。在另一个示例中，硅酸镁铝与铋的重量比是约0.01至约0.5，在另一个示例中约0.01至约0.03，在另一个示例中约0.01至约0.2，在另一个示例中约0.02至约0.15，在另一个示例中约0.02至约0.1，并且在另一个示例中约0.02至约0.08。在另一个示例中，硅酸镁铝与铋的重量比是约0.05至约0.15。
在一个示例中，悬浮体系可以具有高分子量的悬浮剂。在一个示例中，悬浮剂的分子量大于约500,000道尔顿，在另一个示例中大于约1百万道尔顿，在另一个示例中大于约1.5百万道尔顿，并且在另一个示例中大于约2百万道尔顿。
在另一个示例中，悬浮液体系可以具有带电的悬浮剂。在一个示例中，悬浮剂可以具有阴离子电荷，并且在另一个示例中，悬浮剂可以具有阳离子电荷。
在一个示例中，悬浮剂是结冷胶。该图示出结冷胶的化学结构。结冷胶的CAS#是71010-52-1。结冷胶为杂多糖，通过伊乐假单孢菌(Pseudomonas elodea)ATCC 31461的发酵制备。结冷胶可以从Kelco Division of Merck&Co.,Inc.,San Diego,California，以各种名称(包括
Figure BDA0001141400350000061
)购得。
结冷胶是线性重复聚合物，四糖重复单元中由葡萄糖、鼠李糖和葡糖醛酸组成。它还可以它的天然高酰基形式或合成低酰基形式(其中所有酰基基团已被移除)存在。在结冷胶的高酰基形式中，四糖重复单元的葡萄糖部分在相同残基上具有乙酸酯基和甘油酸酯基。平均来说，每个四糖重复单元有一个甘油酸酯和0.5个乙酸酯。
在一些示例中，结冷胶可以通过形成具有独特功能和弱凝胶结构的“流体凝胶”来帮助产生独特悬浮液体系。在一个示例中，包含结冷胶的悬浮液体系也可以比不包含结冷胶的悬浮液体系具有更高物理稳定性。在一个示例中，包含具有结冷胶的悬浮液体系的液体制剂可以具有高、低剪切粘度，其即使在低浓度下也可以提供良好悬浮性质。在另一个示例中，结冷胶可以帮助形成高度假塑性或触变制剂。
在一个示例中，液体制剂可包含约0.001％至约0.1％，在另一个示例中约0.005％至约0.06％，在另一个示例中约0.01％至约0.05％，并且在另一个示例中0.02％至约0.04％的结冷胶。在另一个示例中，液体制剂可包含约0.007％至约0.2％的结冷胶，在另一个示例中约0.013％至约0.17％的结冷胶，在另一个示例中约0.015％至约0.15％的结冷胶，并且在另一个示例中约0.017％至约0.12％的结冷胶。在另一个示例中，组合物可包含约0.005％至约1％结冷胶，在另一个示例中约0.01％至约0.75％，在另一个示例中约0.16％至约0.6％，在另一个示例中约0.2％至约0.5％，并且在另一个示例中约0.3％至约0.4％的结冷胶。在一个示例中，悬浮液体系可以只包含结冷胶。在另一个示例中，悬浮液体系可以只包含结冷胶和甲基纤维素，并且在另一个示例中，悬浮液体系可以只包含结冷胶、甲基纤维素和硅酸镁铝。
在一个示例中，悬浮液体系可包含硅酸镁铝，化学式为Al2MgO8Si2，它天然存在于诸如透绿泥石、滑石粉、假蓝宝石和蒙脱土的蒙皂石矿物质中。一些当前可用的含铋的液体药物悬浮液包含硅酸镁铝，例如约1.0％硅酸镁铝。然而，用这个水平的硅酸镁铝来进行配制可促进向上pH漂移和非均匀粘度。因此，可以优选用少量硅酸镁铝或甚至不用硅酸镁铝进行配制。
在一个示例中，硅酸镁铝可以由纯化膨润土制成，并且因此可以具有检测不到的碳酸钙水平。在另一个示例中，硅酸镁铝只包含蒙脱土。在另一个示例中，硅酸镁铝可包含蒙脱土和滑石粉。
在一个示例中，制剂可包含约0.001％至约0.5％，在另一个示例中约0.01％至约0.25％，在另一个示例中约0.05％至约0.2％，并且在另一个示例中约0.075％至约0.125％的硅酸镁铝。在一个示例中，制剂可包含约0.005％至约1％，在另一个示例中约0.1％至约0.8％，在另一个示例中约0.2％至约0.6％，并且在另一个示例中约0.3％至约0.5％的硅酸镁铝。在一个示例中，制剂包含约1％或更少，在另一个示例中约0.75％或更少，在另一个示例中约0.5％或更少，并且在另一个示例中约0.4％或更少的硅酸镁铝。在一个示例中，制剂包含约0.3％或更少，在另一个示例中约0.25％或更少，在另一个示例中约0.2％或更少，在另一个示例中约0.15％或更少，在另一个示例中约0.10％或更少，在另一个示例中约0.05％或更少的硅酸镁铝。在一个示例中，制剂不含硅酸镁铝。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含非离子纤维素醚聚合物。非离子纤维素醚聚合物的非限制性示例可以选自烷基纤维素(例如，甲基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素：羟丁基甲基纤维素；羟乙基甲基纤维素；乙基羟乙基纤维素)、羟烷基纤维素(例如，羟乙基纤维素；羟丙基纤维素)、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的组合(例如FMC Corp.的Avicel RC-591)、以及它们的混合物。在一个示例中，制剂可包含烷基纤维素。在一个示例中，制剂可包含甲基纤维素。在一个示例中，制剂可包含约0.1％至约5％非离子纤维素乙基聚合物，在另一个示例中约0.1％至约3％，在另一个示例中约0.5％至约1.5％，并且在另一个示例中约0.75％至约1.3％。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含选自以下的组分：羧甲基纤维素钠，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的组合、黄原胶、二氧化硅以及它们的混合物。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含黄原胶。因为黄原胶是通过借助微生物野油菜黄单胞菌(Xanthomonas camoestris)的碳水化合物的纯培养物发酵制备的高分子量的多糖，所以它不含可测量的量的铅。在一个示例中，制剂可包含约0.1％至约5％，在另一个示例中约0.1％至约3％，并且在另一个示例中约0.5％至约1.5％黄原胶。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含合成粘土。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含合成粘土，诸如硅酸钠镁铝(商业上可作为LaponiteTM购自BYK-Chemie GmbH,Germany)。合成粘土的非限制性示例可包括硅酸镁锂、硅酸钠镁铝以及它们的组合。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含膨润土，它是吸收性页硅酸铝。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含粘土矿物质，该粘土矿物质选自高岭土族(可包括矿物质高岭石、地开石、多水高岭土)和/或珍珠陶土；绿土族(可包括双八面体蒙皂石，诸如蒙脱土、绿脱石和/或三八面体蒙皂石)；伊利石族(可包括粘土云母)；绿泥石族；凹凸棒粘土；海泡石；以及它们的组合。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含少于约20ppm的铅，在另一个示例中少于约15ppm的铅，在另一个示例中少于约10ppm的铅，在另一个示例中少于7ppm的铅，并且在另一个示例中少于5ppm的铅。在一个示例中，悬浮液体系可包含约1ppm的铅至约13ppm的铅，在另一个示例中约5ppm至约11ppm的铅，并且在另一个示例中约6.5ppm的铅至约9.5ppm的铅。
缓冲剂
液体药物制剂可包含缓冲剂。缓冲剂可以帮助将pH维持在期望范围内。制剂的pH可以是约3.0至约5.0。可以采用下文所述的pH方法测定pH。
可在制造制剂后不久测量的初始pH可以是约3至约4.2，在另一个示例中约3.05至约3.7，在另一个示例中约3.1至约3.4，并且在另一个示例中约3.1至约3.3。36天pH可以是约3.0至约4.5，在另一个示例中约3.1至约4.0，在另一个示例中约3.1至约3.8，并且在另一个示例中约3.2至约3.4。36天pH是在将制剂储存在避免阳光直射的环境温度下，在密闭PET瓶中36天后测量的。
在一个示例中，当比较第36天的pH与初始pH的pH变化时，制剂可以具有向上pH漂移。在一个示例中，36天内的pH变化是约0.02至约0.5，在另一个示例中约0.05至约0.4，并且在另一个示例中约0.1至约0.3。在一个示例中，36天内的pH变化小于约0.4，在另一个示例中小于约0.3，在另一个示例中小于约0.2，并且在另一个示例中小于约0.1。在另一个示例中，36天内的pH变化大于约0，在另一个示例中大于约0.03，在另一个示例中大于约0.1，并且在另一个示例中大于约0.18。可以采用下文所述的pH测试方法来测定pH。
在一个示例中，180天内的pH变化是约0.02至约1，在另一个示例中约0.1至约0.8，并且在另一个示例中约0.2至约0.6。在一个示例中，180天内的pH变化小于约0.9，在另一个示例中小于约0.7，在另一个示例中小于约0.6，在另一个示例中小于约0.5，在另一个示例中小于约0.3，并且在另一个示例中小于约0.1。在另一个示例中，180天内的pH变化大于约0，在另一个示例中大于约0.15，并且在另一个示例中大于约0.3。可以采用下文所述的pH测试方法来测定pH。
在一个示例中，所述液体药物可包含约0.001％至约1％的缓冲剂，在另一个示例中约0.01％至约0.5％的缓冲剂，在另一个示例中约0.02％至约0.3％的缓冲剂，并且在另一个示例中约0.05％至约0.15％的缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例可包括乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、琥珀酸、琥珀酸钠、磷酸二氢钾、磷酸、水杨酸以及它们的组合。
在另一个示例中，缓冲剂可包含水杨酸。在一个示例中，制剂可包含约0.01％至约0.5％，在另一个示例中约0.03至约0.25％，并且在另一个示例中0.05％至约0.1％的水杨酸。
防腐剂
液体药物制剂可包含防腐剂。防腐剂的非限制性示例可包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(EDTA)、苄醇、山梨酸钾、对羟苯甲酸酯、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠、以及它们的混合物。制剂可包含约0.01％至约0.5％，在另一个示例中约0.02％至约0.1％，并且在另一个示例中约0.03％至约0.05％的防腐剂。
在一个示例中，液体药物制剂可包含苯甲酸或苯甲酸的药用的盐。在一个示例中，制剂可包含约0.01％至约0.2％，在另一个示例中约0.01％至约0.1％，并且在另一个示例中约0.015％至约0.03％的苯甲酸。在一个示例中，制剂中唯一的缓冲剂可以是苯甲酸。
在另一个示例中，液体药物制剂可包含山梨酸或山梨酸的药用的盐。在一个示例中，制剂可包含约0.01％至约0.1％，在另一个示例中约0.01％至约0.08％，在另一个示例中约0.01％至约0.04％，并且在另一个示例中约0.0125％至约0.04％的山梨酸。
在一个示例中，制剂中唯一的防腐剂可以是苯甲酸。在另一个示例中，制剂可包含两种防腐剂，山梨酸和苯甲酸。
水
本发明的液体制剂还可包含约80％至约99％，在另一个示例中约90％至约99％，并且在另一个示例中约93％至约98％的水。
任选组分
除本文所述组分以外，药物制剂可包含选作适合所制备的特定制剂的附加任选组分。将用于本发明制剂中的药用任选组分的选择主要由制剂所需的性能，尤其是美观性能决定。适合制备本文口服制剂的药用任选组分是本领域中所熟知的。
可充当药用任选组分的物质的一些示例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；非营养性甜味剂，诸如糖精、天冬甜素、丁磺氨、三氯蔗糖和环磺酸盐；着色剂；调味剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷油和樱桃风味剂等。在一个示例中，甜味剂是三氯蔗糖。在另一个示例中，甜味剂不包含糖精。
用于本发明制剂中的药用任选组分中可包括其它相容性药物添加剂和活性物质(例如，非甾体抗炎药物，诸如阿司匹林、布洛芬和萘普生；对乙酰氨基酚；H2受体拮抗剂；抗酸剂)。
在另一个示例中，含铋的制剂具有少于25ppm镉/每日摄入量、少于15ppm无机砷/每日摄入量、少于15ppm无机汞/每日摄入量、少于100ppm铱、锇、钯、铂、铑、钌或钼/每日摄入量和/或小于500ppm镍/每日摄入量。关于元素杂质的附加信息可见于USP 35-NF第二增刊中所述USP<232>Elemental Impurities—Limits中。制剂和/或单个组分中的元素杂质水平可以通过满足USP 35-NF第二增刊中所述的USP<233>Elemental Impurities–Procedures的任何方法测量。
实施例
对于以下实施例，甲基纤维素是由
Figure BDA0001141400350000111
Inc.的子公司Hercules Aqualon(Wayne,New Jersey)供应。硅酸镁铝在商业上可作为
Figure BDA0001141400350000112
HV购自VanderbiltMinerals,LLC(Murray,Kentucky,USA)，除非指定为
Figure BDA0001141400350000113
N，它也可以从VanderbiltMinerals购得。结冷胶商业上作为
Figure BDA0001141400350000114
CG-HA购自CP Kelco(Atlanta,Georgia)。
实施例1-10、18-19和A-Q是如下进行。首先，制备三个预混物或混悬液。染料预混物通过如下制备：将颜料添加至水，并加热和搅拌，直到溶解。
单独地，通过下制备微量组分预混物：将风味剂、水杨酸、水杨酸钠、甜味剂、苯甲酸和山梨酸添加至水，并加热和搅拌，直到溶液变澄清。
单独地，通过在高剪切下将BSS粉末添加至水来制备BSS浆液。
为得到实施例，第一步是将悬浮液体系组分添加至水。在高剪切混合下将存在的每种悬浮液体系组分添加至水：硅酸镁铝、甲基纤维素和最后的结冷胶。然后，在低剪切混合下，添加染料预混物、BSS浆液和微量组分预混物。然后添加适量水，以形成最终含铋的药物制剂。
在第一实施例中，通过10名男性消费者专门小组成员开展味道测试。每个专门小组成员以随机次序摄取30mL的五种盲化样品。四种样品对应于实施例1至4，如下表1B中所述，并使用一种商业产品Pepto-
Figure BDA0001141400350000115
所有样品具有原始风味和常规强度。每个专门小组成员每天取一种样品，持续五天。
专门小组成员从容器倒出30mL剂量，然后摄取该剂量。紧接摄取后，专门小组成员立即完成问卷，在问卷中，他们对刚尝过的产品的总体评分和喜欢度以及各种特性进行评级。专门小组成员还在摄取产品15和30分钟后对余味进行评级。指示专门小组成员不要进食或喝水以外的东西，直到它们完成与余味相关的问题。专门小组成员根据基于样品感觉和味道的总体评级对每种制剂进行定性评级：极佳、非常好、良好、一般、差。然后，将评级转化成数值，并计算平均值。极佳评级得分100，非常好得分75，良好得分50，一般得分25，并且差得分0。
平均总体评级和每种特性的平均评级可见于下表1A中。
表1A
Figure BDA0001141400350000121
1 Lot#2296 171951，有效期9/2014
表1B
Figure BDA0001141400350000122
Figure BDA0001141400350000131
2可作为
Figure BDA0001141400350000132
N商购获得
实施例3相对于商业Pepto-
Figure BDA0001141400350000133
具有改善的总体体验。这个配方的总体评级和口感、便于吞咽、光滑度、便于倾倒和余味评级都高于商业对照。发现实施例4与实施例3的口感、便于吞咽等方面类似，但总体风味、余味、气味、酸味和甜味的评级更低。因此，添加0.1％硅酸镁铝可以有利地影响液体药物的总体体验。
通过116名专门小组成员(43％男性，57％女性，年龄22至59)进行第二味道测试。在这个测试中，每个专门小组成员以随机次序摄取30mL五种盲化样品。其中三种样品对应于实施例6、7和8，如下表2B中所述，并使用两种商业产品Pepto-
Figure BDA0001141400350000134
和
Figure BDA0001141400350000135
Liquid Stomach Relief。所有样品具有原始风味和常规强度。给专门小组成员12天时间完成面板，并且几乎所有专门小组成员每天品尝一种样品，八名一天内品尝两种样品的专门小组成员除外。
大概如上所述完成测试，但每个专门小组成员在小杯中给予40mL样品，并要求将30mL剂量的量置于标准剂量杯中，然后摄取30mL剂量。紧接摄取后，专门小组成员立即完成如上所述相同问卷。
平均总体评级和每种特性的平均评级可见于下表2A中。
表2A
Figure BDA0001141400350000141
3 Lot#2296 171951，有效期9/2014
4 Lot#AK0329
表2B
实施例6 实施例7 实施例8
BSS 1.7305％ 1.7305％ 1.7305％
甲基纤维素 1.0860％ 1.0860％ 1.0860％
硅酸镁铝 0.1000％ 0.1000％ 0％
结冷胶 0.0250％ 0.0250％ 0.0375％
苯甲酸 0.0250％ 0.0250％ 0.0250％
山梨酸 0.0126％ 0.0126％ 0.0126％
水杨酸 0.0594％ 0.0594％ 0.0594％
水杨酸钠 0.0738％ 0.0738％ 0.0738％
甜味剂 0.0612％ 0.0612％ 0.0612％
颜料 0.0124％ 0.0124％ 0.0124％
风味剂 0.0888％ 0.0888％ 0.0888％
蒸馏水 适量 适量 适量
根据专门小组成员，实施例7具有最好总体评级，并且大多数其它产品特性的排名也是最高。此外，当与当前Pepto-
Figure BDA0001141400350000142
相比时，发现实施例7的是所有特性大概相同或更有利。具体地，将实施例7评定为沙泥感、余味、酸味不及当前Pepto-
Figure BDA0001141400350000143
并且总体风味优于当前Pepto-消费者对没有硅酸镁铝的实施例8比对实施例7更不满意，并且实施例8具有更不满意的味道，并且组分也从悬浮液中析出。
下一示例比较具有不同悬浮液体系的组合物的初始粘度。初始粘度，尤其是在0.1s-1下的初始粘度影响液体药物组合物的物理稳定性。在0.1s-1剪切速率下的较高初始粘度可以改善制剂的物理稳定性。
一些当前液体铋制剂具有包含硅酸镁铝和甲基纤维素的悬浮液体系，并且可以表现出低水平物理不稳定性。这意味着在储存约三至六个月后，液体顶部可形成澄清环，并且可以在瓶子底部收集大型铋晶体析出物。虽然，消费者可以振荡瓶子来确保在摄取内容物之前充分混合，但铋制剂在商品陈列架上或消费者医药箱中的吸引力看起来不那么大。此外，即使在振荡之后，分离也可以导致液体组合物具有不均一粘度，这导致倾倒不均匀、粘黏，从而使得更难以测量剂量以及不溢出地倾倒和令人不悦的口感。
下表3A示出实施例11-17的制剂。实施例11-17不包含活性物质或附加赋形剂。实施例11-17是通过在高剪切混合下将悬浮液体系的每种组分添加至水来制备的。然后添加适量水，以形成最终制剂。
下表3B示出实施例11-17在不同剪切速率下的初始粘度。表3A中添加的材料对应于表3B中成品的悬浮液体系。
表3A
表3B
出乎意料地，实施例17(相当于包含0.1％硅酸镁铝、0.025％结冷胶、1.086％甲基纤维素的成品)中的悬浮液体系在0.1s-1下具有最高初始粘度。这个值比测试的任何其它悬浮液体系显著更高，这表明，当在悬浮液体系中使用这三种组分时，可存在协同增强效应。
此外，实施例13(其中悬浮液体系只包含甲基纤维素)显著高于实施例11和12(其中悬浮液体系分别只包含硅酸镁铝和结冷胶)。然而，当甲基纤维素与少量硅酸镁铝(如实施例15中一样)或冷胶(如实施例16中一样)结合时，0.1s-1剪切速率下的初始粘度显著高于只有甲基纤维素的情况。
同样出乎意料地，结冷胶对在中等至高剪切范围(大于或等于10s-1剪切速率)下的制剂初始粘度只有轻微影响，但对初始低剪切(0s-1剪切速率至1s-1剪切速率)下的制剂初始粘度具有较大影响。
在一个示例中，0.1s-1剪切速率下的初始粘度大于约1000cps，在另一个示例中大于约2000cps，在另一个示例中大于约3000cps，在另一个示例中大于约3500cps，在另一个示例中大于约4000cps，在另一个示例中大于约4500cps，在另一个示例中大于约5000cps，在另一个示例中大于约10,000cps，在另一个示例中大于约15,000cps，在另一个示例中大于约18,500cps，在另一个示例中大于约19,000cps，在另一个示例中大于约21,000cps，在另一个示例中大于约25,000cps，在另一个示例中大于约28,000cps，在另一个示例中大于30,000cps，并且在另一个示例中大于约32,000cps。在另一个示例中，0.1s-1剪切速率下的初始粘度为约5000cps至约40,000cps，在另一个示例中约8,000cps至约37,000cps，在另一个示例中约10,000cps至约35,000cps，并且在另一个示例中约18,000cps至约33,500cps。在另一个示例中，0.1s-1剪切速率下的初始粘度为约1000cps至约26,000cps，在另一个示例中约2,000cps至约15,000cps，在另一个示例中约4,000cps至约10,000cps，并且在另一个示例中约5,000cps至约6,000cps。可以采用下文所述流变特性测试方法来测定初始粘度。
在另一个示例中，组合物在0.1s-1剪切速率在整个储存寿命期间的粘度大于约100cps，在另一个示例中大于250cps，在另一个示例中大于约500cps，在另一个示例中大于约750cps，在另一个示例中大于约1000cps，在另一个示例中大于约2000cps，在另一个示例中大于约4000cps，在另一个示例中大于约5000cps，在另一个示例中大于约7000cps，并且在另一个示例中大于约10,000cps。在另一个示例中，在储存寿命结束时，0.1s-1剪切速率下的粘度可以是约500cps至约15,000cps，在另一个示例中约1000cps至约13,000cps，在另一个示例中约3000cps至约9,000cps，并且在另一个示例中约4000cps至约7000cps。可以采用下文所述流变特性测试方法来测定初始粘度。
下表4A示出具有不同悬浮液体系的制剂在30天后在40℃下的沉淀。下表4B示出实施例A-Q的组成。
表4A
Figure BDA0001141400350000171
表4B
Figure BDA0001141400350000181
表4A示出即使甲基纤维素对制剂的初始粘度具有最大影响，但它不能为悬浮液提供物理稳定性。然而，如果制剂包含低水平硅酸镁铝，那么制剂可以具有更好悬浮液稳定性。这是特别出人意料的，因为硅酸镁铝对制剂的初始粘度具有极小影响。表4示出大多数具有0.15％或更多硅酸镁铝的制剂没有沉淀。不受理论的束缚，据信硅酸镁铝对粒子-粒子相互作用具有重要作用，也就是使铋和其它组分悬浮，和/或使得在混合/振荡时更容易重新悬浮。
可以通过肉眼观察法来测定沉淀，肉眼观察法可以如下进行。在40℃下将液体药物制剂储存在满的PET瓶中30天，该PET瓶可以容纳8液盎司(240mL)。将瓶子封闭储存在空间中，并且不暴露于阳光。在此期间，不振荡或移动瓶子。30天后，将瓶子缓慢倒置，并且人通过瓶子观看，来查看是否可通过视觉感知任何沉淀。如本文所用，“可视觉感知的”是指相距6英寸(15.24厘米)时在至少等于标准100瓦特的白炽灯泡照度的照明下，人类观察者可用肉眼(不包括适于补偿矫正近视、远视或散光的标准矫正镜片、或其它矫正视力)在视觉上分辨沉淀。
在一个示例中，液体制剂只有少量可视觉感知的沉淀。在另一个示例中，液体制剂没有可视觉感知的沉淀。
表5示出液体药学产品储存在40℃、75％相对湿度(RH)下180天时，第0、30、60、90和180天的pH变化。表5B示出实施例18和19的组成。
表5A
Figure BDA0001141400350000182
表5B
实施例18-19
BSS 1.7305％
悬浮液体系 参见表5A
苯甲酸 0.025％
水杨酸 0.0749％
水杨酸钠 0.0559％
甜味剂 0.0612％
颜料 0.0124％
风味剂 0.088％
蒸馏水 适量
表5A中的实施例示出，未用硅酸镁铝配制的实施例18在储存在40℃和75％RH下时，在180天时间内基本上消除pH漂移。因此，在一些情况下，未用硅酸镁铝而用包含结冷胶和/或甲基纤维素的悬浮液体系来配制是有益的。实施例19的pH漂移也可以导致相对于当前制剂具有改善的储存寿命。
可以利用如下文所述的pH测试方法来计算pH。将溶液竖直储存在封闭PET瓶中，并且不暴露于阳光。
如下表6中所示的实施例20-25如下进行。首先，制备三个预混物或混悬液。染料预混物通过如下制备：将颜料添加至水，并加热和搅拌，直到溶解。
单独地，通过如下来制备微量组分预混物：将风味剂、水杨酸、水杨酸钠、甜味剂、苯甲酸和山梨酸添加至水，并加热和搅拌，直到溶液变澄清。
单独地，通过在高剪切下将BSS粉末添加至水来制备BSS浆液。
为得到实施例，第一步是将微量组分预混物添加至水。然后，在高剪切混合下向水添加悬浮液体系组分：结冷胶、硅酸镁铝和最后的甲基纤维素。然后，在低剪切混合下，先后添加染料预混物和BSS浆液。然后添加适量水，以形成最终含铋的药物制剂。
表6
实施例20 实施例21 实施例22 实施例23 实施例24 实施例25
BSS 1.716％ 1.716％ 1.716％ 1.716％ 1.716％ 1.716％
甲基纤维素 1.3％ 1.3％ 1.3％ 1.3％ 1.3％ 1.0％
硅酸镁铝 0.11％ 0.11％ 0.11％ 0.22％ 0.11％ 0.22％
结冷胶 0.035％ 0.035％ 0.07％ 0.07％ 0.1％ 0.1％
苯甲酸 0.0746％ 0.0746％ 0.0746％ 0.0746％ 0.0746％ 0.0746％
山梨酸 0.0373％ 0.0373％ 0.0373％ 0.0373％ 0.0373％ 0.0373％
水杨酸 0.050％ 0.050％ 0.050％ 0.050％ 0.050％ 0.050％
水杨酸钠 0.0847％ 0.0847％ 0.0847％ 0.0847％ 0.0847％ 0.0847％
甜味剂 0.0612％ 0.0612％ 0.0612％ 0.0612％ 0.0612％ 0.0612％
颜料 0.0062％ 0.0062％ 0.0062％ 0.0062％ 0.0062％ 0.0062％
风味剂 0.0888％ 0.0888％ 0.0888％ 0.0888％ 0.0888％ 0.0888％
蒸馏水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
pH测试方法
首先，校准Thermo ScientificTM OrionTM 710A pH计，利用制造商说明书进行自动校准。选择两种缓冲溶液进行校准，它们的pH差异不超过4个pH单位(即1.68和4；4和7)。如果有必要测量pH涵盖多个范围(即3.5和4.5)的样品，三点校准曲线是必要的。
在室温下将适量待测试的纯样品放入烧杯中。应使用充足溶液来完全覆盖电极端部和液体接界。将电极降低至适当位置，并用磁力搅拌棒来搅拌，同时测量pH。应该足够剧烈地搅动，以完全混合溶液，而不会将空气拌入其中。
每次使用后，应该用去离子水清洗电极，清洗掉样品溶液。用吸收组织吸取pH电极-不要摩擦。在未使用时，将电极储存在使用手册中推荐的储存溶液或pH小于7缓冲液的缓冲液中，并保持内部溶液填充孔封闭，以减少蒸发。
流变特性测试方法
TA仪器AR 200流变仪(购自TA Instruments,New Castle,Delaware)具有库埃特装置(杯子和浮子)、不锈钢标准DIN或同心圆筒。内半径是15.18mm，转子外半径是14.01mm，圆筒浸没高度是42.02mm，并且间隙是5920μm。
在25℃下用23mL样品进行测试。以0.0100s-1剪切速率至100.0s-1剪切速率的阶梯式流运行程序，10点/组。
本文所公开的作为范围端值的数值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个数值范围均旨在表示所引用的值和所述范围内的任何整数。例如，被公开为“1至10”的范围旨在表示“1，2，3，4，5，6，7，8，9，10”。
应当了解，本文所公开的量纲和值不旨在严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非另外指明，本文所用的所有百分数和比率均按重量计，并且除非另外指明，所有测量均在25℃下进行。
除非明确地排除或以其他方式限制，否则本文所引用的每个文档，包括该申请要求其优先权或权益的任何交叉引用或相关的专利或申请和任何专利申请或专利，均全文以引用的方式并入本文。任何文献的引用不是对其相对于任何本发明所公开的或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其单独地或以与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此类发明的认可。此外，如果此文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入本文的文献中相同术语的任何含义或定义相冲突，将以此文献中赋予该术语的含义或定义为准。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方式，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可作出多个其他改变和变型。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些改变和变型。

Claims (28)

1.一种用于口服的液体药物悬浮液，包含：
a. 含铋的药物试剂；
b. 包含结冷胶的悬浮液体系；
c. 水。
2.根据权利要求1所述的用于口服的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系包含0.001%至0.2%的结冷胶。
3.根据权利要求2所述的用于口服的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系包含0.01%至0.15%的结冷胶。
4.根据权利要求3所述的用于口服的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系包含0.017%至0.1%结冷胶。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系还包含0.001%至0.75%的硅酸镁铝。
6.根据权利要求5所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系还包含0.001%至0.5%的硅酸镁铝。
7.根据权利要求5所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系还包含0.01%至0.25%的硅酸镁铝。
8.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系还包含0.1%至3%的非离子纤维素乙基聚合物。
9.根据权利要求8所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系还包含0.5%至1.5%的非离子纤维素乙基聚合物。
10.根据权利要求9所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液体系还包含0.75%至1.3%的非离子纤维素乙基聚合物。
11.根据权利要求1-4、6-7和9-10中任一项所述的液体药物悬浮液，还包含含苯甲酸的防腐剂。
12.根据权利要求1-4、6-7和9-10中任一项所述的液体药物悬浮液，还包含含山梨酸的防腐剂。
13.根据权利要求1-4、6-7和9-10中任一项所述的液体药物悬浮液，其中在36天内的pH变化为0.02至0.5。
14.根据权利要求13所述的液体药物悬浮液，其中在36天内的pH变化为0.05至0.4。
15.根据权利要求14所述的液体药物悬浮液，其中在36天内的pH变化为0.1至0.3。
16.根据权利要求1-4、6-7、9-10和14-15中任一项所述的液体药物悬浮液，其中36天的pH为3.0至4.5。
17.根据权利要求16所述的液体药物悬浮液，其中36天的pH为3.1至4.0。
18.根据权利要求17所述的液体药物悬浮液，其中36天的pH为3.2至3.4。
19.根据权利要求1-4、6-7、9-10、14-15和17-18中任一项所述的液体药物悬浮液，其中在储存寿命结束时，0.1s-1剪切速率下的粘度为500cps至15,000cps。
20.根据权利要求19所述的液体药物悬浮液，其中在储存寿命结束时，0.1s-1剪切速率下的粘度为3000cps至9,000cps。
21.根据权利要求20所述的液体药物悬浮液，其中在储存寿命结束时，0.1s-1剪切速率下的粘度为4000cps至7000cps。
22.根据权利要求1-4、6-7、9-10、14-15、17-18和20-21中任一项所述的液体药物悬浮液，其中0.1s-1剪切速率下的初始粘度大于2,000cps。
23.根据权利要求22所述的液体药物悬浮液，其中0.1s-1剪切速率下的初始粘度大于3500cps。
24.根据权利要求23所述的液体药物悬浮液，其中0.1s-1剪切速率下的初始粘度大于4500cps。
25.根据权利要求1-4、6-7、9-10、14-15、17-18、20-21和23-24中任一项所述的液体药物悬浮液，其中所述液体制剂在30天后在40℃下只有可视觉感知的少量沉淀。
26.根据权利要求1-4、6-7、9-10、14-15、17-18、20-21和23-24中任一项所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液包含少于1ppm的铅。
27.根据权利要求26所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液包含少于0.5ppm的铅。
28.根据权利要求26所述的液体药物悬浮液，其中所述悬浮液包含少于0.3ppm的铅。
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