JPS58152820A - 癌治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい癌治療用組成物に関する。

従来より癌治療剤としては、５−フルオロウラシル（以
下ｒ５−＃／Ｊという）、１−（２−テトラしドロフリ
ル）−５−フルオロウラシル（フトラフール、以下「Ｆ
Ｔ−２０７」という）等の代謝拮抗剤をはじめとして、
アシ＋ル化剤、抗生物質、植物乃至微生物由来物質、ホ
ルモン類等の各種の物質が種々研究開発されておし、ま
た２等物質（抗癌剤有効成分化合物）を単独で用い又は
二種以上併用した化学療法も目覚しい進歩をとげている
。しかしながら現在尚癌を完治し得る化学療法剤は見い
出されていない現状にあり、新しい癌治療剤の研究開発
が要望されている。事実現在知られている抗癌剤（抗腫
瘍剤、抗悪性腫瘍剤又は制癌剤とも呼ばれている）は、
その制癌効果が強ければ強い程、生命を脅かす危険のあ
る副作用も強く、総じてその安全域が挾い。また現在世
界中で最も広く臨床使用されている抗癌剤のひとつであ
る５　　ＦＵを始めとする代謝拮抗剤等は、その制癌効
果（抗鳳賜性）において濃度よシも時間依存性が強く、
しかも投与後極めて速やかに分布・代謝され、持続時間
が非常に短く、従って一繁に、且つ可能なｇＩシ長期関
連続投与を余儀なくされる。之等のことは例えば昭和５
６都新興医学出版社発行の「胃癌の化学療法」、薬局”
’ａ２９＋４３（１９７８）等に詳述されている。即ち
上記ｔ）−ＦＵは静注では１１消化管、造自器に高い分
布を示すが、臨床的にそのＩＱＯ〜２００ｑ経口投与後
では血中濃度は０．０５　ｍＣｔｔ／ｄ　１１１１で１
時間以内しか持続し得ない。また経口投与した場合の副
作用としては、主に消化管障害が起り、約１０−４０％
にも及ぶ高率に、食欲不振、嘔気・嘔吐、腹部膨満感、
全身倦怠感等の自覚症状が認められ、１力月間位で投薬
中止を迫られる症例が半数近くにも及ぶ。５−ＦＵ以外
の代謝拮抗剤例えばＦＴ−２０７その他の抗癌剤におい
ても、程度の差はあるが、同様に持続時間が短かく、副
作用が高率に現われることは避けられない。

本発明者らは上記現状に鑑み、種々研究を重ねる過程に
おいて、本発明者らが独自に開発し、消化管粘膜保護作
用及び消化管止血作用等を有し、消化性潰瘍治療剤等と
して有用なアルイン酸の水溶性塩類を、５−ＦＵを始め
とする公知の抗癌剤有効成分化合物と併用した所、上記
アル４ン酸水溶性塩類が、抗癌剤有効成分化合物本来の
制癌効果を実に約３倍以上もの長期に亘って持続させ得
、しかも該化合物の単独使用では避は得なかった副作用
効果を発揮するという全く新しい事実を見い出した。本
発明は、この新しい知見に基づいて完成されたものであ
る。

即ち本発明は、抗癌剤有効成分化合物と共にアルｆン―
の水溶性塩類を含有することを特徴とする癌“治療用組
成物体るものである。

本発明の癌治療用組成物は、制癌効果を有しておらず、
従って勿論従来こＯ穏癌Ｏ化学療法には用いられた例の
ないアルイン酸の水溶性塩類を必須成分として配合した
ことに基づいて、以下の如き非常に優れた諸効果を奏し
得る。

（１）　　公知の抗癌剤有効成分化合物と同一化合物の
同−置を含有する場合、持続時間を実に約３倍以上に延
長できる。従ってこれは公知の抗癌剤に比し投与回数を
減らすことができ、化学療法の実施に当り、投与量低減
につながる。

（２）上記持続時間の延長と共に、各種臓器等への急速
な高濃度での取り込みを抑制し、これは投与量の低下と
相俟って、好ましくない副作用を顕著に滅弱できる。

（３）　　５１１作用の低減に伴い、安全使用範囲が拡
大され、１ｌＩＩＪＩ！ｉ効果の増強が可能となる。殊
に本発明組成物は、これを消化骨癌の治療に用いる場合
、組成物を構成する一方の成分であるアルイン酸の水溶
性塩類が消化管粘膜との良好な親和性を有し、該粘膜に
付着し、他方の成分である抗癌剤有効成分化合物を病変
部に長時間滞留させ得ることから、より顕著な制癌効果
が期待でき、しかも上記水溶性塩類は消化管粘膜保１作
用を有し・消化器系の副作用をみごとに防止できる。

本発明の癌治療用組成物は、その必須成分としてアルイ
ン酸の水溶性塩類を、抗癌剤有効成分化合物と併用する
ことを除いて、基本的には公知の抗癌剤と同様の製剤形
態に調製され且つ２等製剤形態に応じて同様の投与経路
より投与され得る。

ここで用いられるアルイン酸の水溶性塩類としてはアル
イン酸のすトリウム塩、カリウム塩・アンモニウム塩、
アミン塩等を例示できる。上記アル４−Ｊｆｌｌは、昆
布、かじめ、あらめ等の褐藻類の細胞壁及び細胞間にカ
ルシウム塩又はマグネシウム塩の形態で存在するボリウ
０ン酸に属する多−類（Ｄ−マシヌ０ン酸とＬ−クル０
シ酸とから構成される）であシ、通常上紀褐藻領より希
アルカリ液で抽出後ナトリウム塩として精製される。該
アルイン酸ナトリウムは、従来よシ医薬品分野において
、製剤原料、膨張性緩下剤、血漿増量剤として使用され
る通シ安全性の保証されたものであや、また他の水溶性
塩類も上記すトリウム塩と同様に本発明者らが先に消化
管用剤として１ｉｌｌＬ、た通シ（特願昭５５−１２２
５６５号、薬学雑誌第１０１巻第５号、昭和５６年５月
２５日発行）、極めて低毒性で安全性の優れたものであ
る。また上記アル４：、Ｉｔａ水溶性塩−の平均分子量
は、通常約６万〜２５万の範囲にあるのが適当である。

この平均分子量は、アル４：Ｊ＃塩を０．ＩＮ塩酸に溶
出し、オストヮルド型粘度針を用いて流下秒速度を測定
し、極限粘度を算出することにより求められたものであ
る。上記平均分子量を有するアルｆン醗水溶性塩の２１
’／Ｖ％水溶液は、通常Ｂ型粘度計（０−ター２．２分
、２０　℃）による粘度が約５〜１５０ｔシ予ポイズの
範囲にあシ、この粘度範囲のアル平ン酸塩が本発明に好
適に用いられ、所期の効果を奏し得る。

上記アルイン酸水溶性塩顕の本発明組成物中への配合量
は、該組成物のと夛得る製剤形態やその投与経路、投与
方法等に応じて、またこれと併用される抗癌剤有効成分
化合物の種類、配合量等に応じて適宜に決定される。通
常上記アル４：Ｊｍ水溶性塩類は、水溶液の形態で用い
られるのが最も好ましく、この場合その水溶性を考慮す
れば、濃Ｋｔｔ約２〜ｌ０ｆＦ／Ｖ％、好ｔｌ、＜ハ約
３〜ＢＩＦ／Ｖ条とするのがよい。この濃度範囲の水溶
液は通常ｆｉＨ７前後の範囲にあり、実用上好ましいも
のであるが所望に応じて通常の戸Ｈ調節剤例えば水酸化
ナトリウムや塩酸等を用いて戸Ｈ調節を行なうこともで
きる。従って使用されるアル４：１ｆ１１に塩は、その
全力Ｌボ＋シル基が中和（１０〇−中和）されている必
要はなく、約５０≦以上が中和されていればよく、特に
実用上有利な−Ｈ６〜８の範囲とするためには、中和度
約７０％以上とするのが好ましい。また上記アルｆン酸
水溶性壌額は、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等の形態で
も利用でき、２等形態とする場合は、上記水溶液′Ｍｓ
での投与量を目安として略★同量が投与されるよう各単
位形態中に配合することができる。

本発明組成物において上記アル４：Ｊｔ＃水溶性塩類と
共に用いられる抗癌剤有効成分化合物は、従来より癌の
治療に用いられることの知られている各種のものでよい
。その代表例としては、例えば５−ＦＵ、ＦＴ−２０７
等の代謝拮抗剤、５９０本スフアミド（エンド＋サン）
、ブスルファン等のアシ＋ル化剤、マイトマイシンＣで
代表される各種抗生物質、クレスチン（ｐｓｃ＞、じシ
バニール（ＯＫ−４３２）等の菌体乃至菌体乃至菌体成
分等を例示できる。之等のうちでｒ）−ＦＵ、その潜在
活性物質であり生体内で該５−ＦＵに変換され活性を示
すＦＴ−２０７等の代謝拮抗剤が特に好ましい。本発明
は２等抗癌剤有効成分化合物の本来の抗癌活性を長期に
亘って持続させる一方、２等化合物に見られる副作用殊
に消化器系の副作用を顕著に軽減乃至抑制できるもので
ある。

上記抗癌剤有効成分化合物の本発明組成物中への配合量
は、該組成物の実際の投与量、投与経路略に応じて適宜
決定され、上記化合物が体内でその抗癌活性を発揮し得
ることを前提として特に制限はない。通常例えば本発明
組成物を水溶液の形態で経口投与する場合、好ましくは
上記化合物は、約０．１〜１．２Ｆｌ’／Ｖ％濃度とな
る範囲で淡水溶液中に含有されればよい。勿論上記範囲
を越えて用いることも可能であり、特に本発明では、併
用されるアルイン酸の水溶性塩類が上記抗癌剤有効成分
化合物の副作用を軽減する作用を発揮するため、該有効
成分化合物がかなり多量に投与され得るような組成物形
態としても安全に用いることができる。この形態として
は例えば該有効成分化合物を、アルｆシ酸水溶性塩類の
水溶液中に、その溶解度を越えて配合した、分散液乃至
懸濁液の形態やアルｆ：Ｊ酸水溶性塩類と上記有効成分
化合物とを船体混合したシ、更に混合物を適当に造粒し
た一剤の形態を例示できる。

本発明組成物の特に好ましい製剤形態としては、そのア
ルイン酸の水溶性塩類を水（精製水又は滅菌精製水）に
溶解して調製した所望濃度好ましくは約３〜８Ｗ’／Ｖ
％の水溶液に、上記抗癌剤有効成分化合物又は必要に応
じこれと共に薬理的に許容される製剤担体等の添加剤を
添加溶解させるか又は分散乃至懸濁させた水性液剤形態
を例示できる。

かくして調製される水性剤形態の本発明組成物は、一般
には経口的に、可能な場合は治療を要する癌病変部位に
直接に局所的に投与することができる。

上記局所投与は例えば胃すシテやカテーテル等を用いた
シ又は経内視鏡的に行なうことができる。

また本発明組成物は、川崎に上記水性液剤形態に調製し
て用いられるドライシロップ剤や、散剤、細粒剤、−粒
剤、錠剤等の固剤の形態に調製されてもよく、之等はそ
の形態に応じて夫々経口的に又は局所的に投与される。

之等各形態への調製は、常法に従い行なうことができる
。その際必要に応じて従来よシ慣用される各種の製剤担
体例えば賦形剤、希釈剤、充填剤、増量剤、結合剤、崩
壊剤、湿潤剤、表面活性剤、等張化剤、溶解補助剤、緩
衝化剤、無痛化剤等や着色剤、保存剤、香料、甘味料略
を添加できることも、公知のこの種癌治療本発明組成物
の投与量は、通常のこの種抗癌剤と同様これを適用すべ
き患者の症状、年令、体重、性別等に応じて、また用い
る組成物の投与形態、投与経路等に応じて異なると共に
、組成物を構成する各成分の種類、配合量によっても員
なシ、特に限定できるものではない。例えば水性液剤形
態で経口的に投与する場合な例にとれば、一般には患者
１人１日１回当り、該液剤の約５〜１２０１１１゜好ま
しくは約２０〜１００ｓ／を投与すればよい。

この投与は通常好ましくは数ｋｍ（３〜５回）行なわれ
てもよい。

本発明組成物は、これに配合された抗癌剤有効成分化合
物が通常適用される各種癌疾患に同様に適用され、その
治療即ち自覚的及び他覚的症状の緩解、改善を行ない得
る。治療可能な代表的癌疾患としては例えば消化器癌（
食道癌、胃癌、直腸癌、結腸癌等）の他、乳癌、肝癌、
肺癌、膵ｍ癌、組のり癌、舌癌、子宮癌、皮膚癌等の各
種の癌越、自車等を例示できる。

以下本発明組成物の処方例を挙げる。

処方例１ アル４：Ｊ１１ナトリウム（平均分子量約１６万、以下
同じ）５０Ｉを精製水１ｇに溶解し、これに５−ＦＵ２
．５１を攪拌溶解して、液剤形態の本発明組成物を得る
。これは１８患者１人当シ約４０〜１２０−を服用させ
るのに適している。

処方例２ アルｆ：、Ｉ酸ナトリウム５０１１を精製水１１に溶解
し、これにＦＴ−２０７のＩＯｆを攪拌溶解して、液剤
形態の本発明組成物な得る。これは１８患者１人当り約
８０〜１２０１を服用させるのに適している。

処方例３ アル４：ｉｍナトリウムＳｏｔを精製水１ｇに溶解し、
これに微粉末５−ＦＵ２０１を加え、本を三十す−で攪
拌分数させて、＠屑剤形態の本発明組成物を得る。これ
は川崎に再度よく分散させ、１８患者１人当り約２０〜
６０ｍを服用させるか又は経内視鏡的に病変部に約１０
〜２０ｗｔを注入投与するのに適している０ 処方例４ 微粉砕したアルイン酸ナトリウム１００Ｆに、ｄの水で
服用させるのに適している。

処方例５ 微粉砕したアル４：、Ｉ酸ナトリウム１０００ｇに微粉
末５−ＦＵｌｏｏｆを均一に混和して散剤形態とする。

またこの液剤を含水エタノールに湿潤させ、造粒、篩分
及び乾燥して、細粒形態の本発明組成物を得る。

上記散剤もしくは細粒剤は、内視鏡の鉗子孔よりチュー
ブを通してその夫★１１を空気又はガス（窒素、フレオ
シ等）で病変部に圧入散布するのに適している。

処方例６ 微粉砕したアルｆシ酸ナトリウム１０ｆに、微粉末５−
ｐＵの０．１１を加えて混ぜ、瓶に充填してドライシロ
ップ剤形態の本発明組成物を得る。

これは用崎に精製水５０Ｗｋｔに溶かして服用できる。

以下本発明組成物についての薬珊試験例を挙げる。

〈試験例１〉 この試験は本発明組成物の安定性を調べるために行なっ
たものである。

アシｆ：Ｊ酸ナトリウム（分子量＋６５０００）を精製
水に溶解して５％水溶液１００−を調製し、これに５−
１１Ｕの１１００ＯＮを攪拌溶解して水溶液Ｓ＋態の本
発明組成物を得る。これを２２〜２５℃の暗所に７日間
保存し、７日後の液の−Ｈ１粘度及び配合された５−Ｆ
Ｕの定量を行なった。粘ＦＵは、供試液を水で正確に／
　　倍希釈後、そ０ｏＯ の紫外吸収（２７５７１−ｔ）を測定することによ）定
置した。対照として５　　ＦＵを含まない５≦アルｆン
＃ナトリウム水溶液を用い同一試験を行なった。結果を
下記第１表に示す。

第１表 上記第１表より本発明組成物は、７日間保存後もその戸
Ｈ１粘度及び５−ＦＵ量共変化なく安定であることが判
る。

〈試験例２〉 この試験は本発明組成物の血中濃度を測定したものであ
る。

１日給食させた犬（体重約１０＃）に、ｌ　Ｗ／Ｖ襲５
−ＦＵ含有５　Ｗ／Ｖ％アルｆン酸ナトジナトリウム水
溶液明組成物、処方例１と同様にして調製したもの）を
３０ダ／幻の割合で、カテーテルを用いて胃に注入し、
経時的に採血して、５−ＦＵの血中濃度を定量した。対
照としてＩ　ＩＩ’／Ｖ％　５−ｐｔｔ水溶液を用い、
その同等量（３０ダ／＃）を注入した。

５−ＦＵの血中濃度の一定は、以下のバイオアッセイ法
によった。即ち試験菌としてスタフィロコッカス　オー
レウス　２０９戸株（ Ｓｔａ戸ｋｙｌｏｃｏｔｃａｔｚ　ａｕｒｔａＩｘ　　
’ｌ　Ｑ　９戸）を、培地としてバートイシフ１−ジョ
シ寒天培地を用い、一定は薄層カッづ決によ抄、３７°
Ｃ１１８時間培養によシ生ずる阻止円の直径を求め、標
準曲線から膿度を一定した。結果を下記第２表に示す。

第　　２　　表 上記第２表よや本発明組成物は、２４０分（４−時間）
経過後も、有効濃度（０，０５ｐａｓｔｅ／　ａｔ　）
以上を示しているのに対し、対照液（５ＦＵ単独）は、
９０分（１時間半）を経過後有効濃度以下となり、従っ
て本発明組成物は明らかに、非常に有効な持続性を示す
ことが判る。また本発明組成物は、上記表からも明らか
な通シ、急速な吸収による血中濃度の上昇を惹起せず、
それ放血中濃度の高蟲度化に伴なわれる副作用の発生の
おそれがなく、勿論有効濃度を大巾に上回る有効成分化
合物の浪費もＩｇｌＩＩｌできることが判る。

〈試験例３〉 この試験もまた血中濃度の測定によシ、本発明組成物の
有効性を調べたものである。

１日給食させたウィスター系（Ｗｉｘｌｔｒ）雄性う’
）Ｉ−Ｃ体重２００ｆ）に、０．５　ｕ７／ＶＦＴ−２
０７含有５１Ｆ／Ｖ％アルｆン酸ナトリウム水溶液（本
発明組成物、処方例２と同様にして調製したもの）を、
６０１ｆ／＃の割合で経口投与し、経時的に採血して、
血中の５　　ＦＵ画濃度測定した。対照として０．５　
Ｆｌ’／Ｖ　ＦＴ−２０７水浴液を用い、その同等量（
６０ダ／幻）を経口投与した。血中５−ＦＵ画濃度測定
は、血清１．Ｏｄに生理食塩水１．０−を加え、５　Ｎ
ＭＣＩ　テｆｉＨ２，０とし、りｏｏ本Ｌし２０ｍを加
え振盪し、水層を分取し、この操作を２回繰返した後、
水層を水酸化ナトリウムで中和し、遠沈（＋６７０ＧＸ
ＩＯ分）し、得られる上澄につき、上記く試験例２〉と
同様のバイオアッセイ法によった′。結果を下記第３表
に示す。

第　　３　　表 上記第３表からも本発明組成物はアル４：Ｊｅｍナトリ
ウムを配合したことに基づいて、持続時間を顕著に延長
できることが明らかである。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ■　抗癌剤有効成分化合物と共にアルｆン酸の水溶性塩
   類を含有することを特徴とする癌治療用組成物。