WO2022068918A1

WO2022068918A1 - 包含酸碱中和组合的药物组合物及其应用

Info

Publication number: WO2022068918A1
Application number: PCT/CN2021/122041
Authority: WO
Inventors: 邹方霖; 邹礼常; 王建霞; 王艺羲
Original assignee: 成都夸常奥普医疗科技有限公司; 夸常股份有限公司
Priority date: 2020-09-30
Filing date: 2021-09-30
Publication date: 2022-04-07
Also published as: JP2023543858A; US20230414617A1; EP4223313A1

Abstract

一种酸碱中和组合作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物中的应用、以及包含该组合的局部药物组合物、和一种治疗局部病变疾病的方法。

Description

包含酸碱中和组合的药物组合物及其应用

技术领域

本申请公开涉及一种酸碱中和组合作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物中的应用、以及包含该组合的局部药物组合物、和一种治疗局部病变疾病的方法。

背景技术

由于有大量研究工作支持，实体肿瘤常被用作局部病变疾病、尤其是难治性局部病变疾病的研究模型。实体肿瘤是一种具有瘤体征状的肿瘤疾病，瘤体是包含有肿瘤细胞的一种特征性病变组织。以胰腺癌瘤体为例，胰腺癌细胞在其中仅占约30％的体积比。可见，除了肿瘤细胞，瘤体组织中往往还存在更大量的其它组成(有时亦被称作肿瘤细胞的微环境)，包括其它多种细胞、多种细胞间质、多种管道等。

局部给药具有将药物进行物理靶向的优点。于是曾经有人认为，细胞毒药物的局部给药可以提高其瘤内浓度、从而提高其疗效。然而，局部给药细胞毒药物却并未显示出疗效的明显提高。仅仅提高其瘤内浓度，似乎尚不能明显提高其靶向瘤内组织中癌细胞的效率。除了求助于其缓释形式以外，细胞毒药物在临床上几乎仍全身给药。化学消融剂(高纯度乙醇、高浓度酸碱)不以细胞破坏而以组织破坏为特征。与细胞毒药物相比，其几乎无靶向癌细胞的全身疗效，却往往显示出局部疗效。对于酸碱化学消融剂而言，其极端的酸性/碱性更是被认为是它们的作用基础。然而，它们通常是不能对靶组织和其它组织作足够区别的強破坏剂，使得它们的局部刺激作用很强，低效率高刺激性使得它们的实际应用有限。因而，近十年来化学消融剂以经从恶性实体肿瘤临床上淡出。实际上，目前临床上以几乎没有局部安全性和局部疗效均高的局部药物。

因而，仍然需要开发新的治疗诸如实体肿瘤的局部病变疾病的药物、尤其是局部药物，以满足现有技术尚不能满足的各种临床需求。实际上，其它局部病变、尤其是顽固性局部病变疾病的防治也都有这个急迫需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种预防和治疗局部病变疾病、尤其是难治性局部病变疾病的局部药物。更具体而言，本发明的目的在于提供一种在特异性、有效性和安全性上都优于现有技术中的化学消融剂(酸化剂或碱化剂)或包含它的药物组合物的局部药物。

根据本发明的一个方面，其提供酸碱中和组合作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH 中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。

根据本发明的另一个方面，其提供一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物，其包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。

根据本发明的再一个方面，其提供一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物，其包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合以及所述中和组合的局部协同物，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。

在一些实施方式中，本发明的组合物还包括药物学可接受的载体，例如水性载体或醇类载体，优选地为水。在一些实施方式中，本发明的组合物可以被制备为注射剂的剂型，所述注射剂包括液体注射剂和注射用粉针剂。

根据本发明的又一个方面，其提供一种治疗局部病变疾病的方法，其包括向有此需要的个体的局部病变区施用治疗有效量的可致靶区组织坏死的药物组合物，该药物组合物包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合以及任选存在的所述中和组合的局部协同物，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。

根据本发明的实施方案与现有技术中的酸碱型化学消融剂相比具有以下优点：更高的特异性、有效性和安全性。

根据本发明的实施方案与现有技术中的包含酸碱型化学消融剂的药物组合物相比具有以下优点：更高的特异性、有效性和安全性。

根据本发明的实施方案与局部病变疾病治疗的现有技术相比具有以下优点：与现有细胞毒药物相比，显示出几乎无毒的全身安全性和明显较高的局部病变疗效；与现有分子靶向药物相比，显示出不那么苛刻的适应症筛选，以及针对快速生长瘤体、大瘤体和乏血供瘤体的巨大潜力。本发明的应用和组合物也不受现有细胞毒性药物和现有分子靶向药物遭遇的耐药性问题的困扰。此外，该应用和组合物制备方便、成本便宜，特别有助于使难以承受高额费用的广大人群也享受到安全、有效治疗。

具体实施方式

按照现有技术的教导，局部病变中的pH升高是碱化剂(例如氢氧化钠)作为化学消融剂的药理基础。本发明的发明人在进行碱化剂的化学消融研究中，将pH低得多的碳酸氢钠作为pH中和剂与氢氧化钠混合以将该酸碱中和组合物(3％氢氧化钠/7％碳酸氢钠)作为阴性对照物。按照现有技术的披露推测，碳酸氢钠加入氢氧化钠溶液使其中性化后，药效将随pH降低(例如从pH12降至10.0)而降低。然而，意外的是，低pH组合物(酸碱中和组合物)显示出比高pH氢氧化钠明显提高的抑瘤率(例如从43％升至68％)。于是，本发明的发明人研究了药学上允许的酸碱中和组合物，以及进一步研究了包含该酸碱中和组合及其局部协同物的药物组合，以及它们的应用。

因此，根据本发明的一个方面，其提供酸碱中和组合作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂均优选为选自通常未用作治疗局部病变疾病的常规活性组分而用作pH调节剂的酸碱性物质。在一个实施方案中，所述局部药物组合物还包含所述酸碱中和组合的局部协同物。

在一个实施方案中，所述酸碱中和组合提供的局部活性包括组织间有效渗透作用、优选最大化渗透作用。

在一个实施方案中，所述局部活性组分包括对组织间具有有效渗透作用、优选最大化渗透作用的组分。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此制备以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂与其pH中和剂、或所述碱化剂与其pH中和剂的施用量比(w/w)(W _碱化 _剂/W _中和剂、或W _酸化剂/W _中和剂)为(0.5-35)/(1-35)、优选为(1.5-35)/(1-35)。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此制备以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂或碱化剂的施用浓度为≥0.5％、优选≥0.75％或≥2.5％，而所述pH中和剂的施用浓度须使得所述药物组合物的施用pH值与所述酸化剂或碱化剂同浓度单药pH相比更趋近于中性、且该两个pH之差的绝对值(|药物组合物施用pH-酸化剂或碱化剂同浓度单药pH|)为≥0.25、≥0.5、或≥1.0。

根据本发明的另一个方面，其提供一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物，其包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于 pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂均优选为选自通常未用作治疗局部病变疾病的常规活性组分而用作pH调节剂的酸碱性物质。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此组成以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂与其pH中和剂、或所述碱化剂与其pH中和剂的施用量比(w/w)(W _碱化 _剂/W _中和剂、或W _酸化剂/W _中和剂)为(0.5-35)/(1-35)、优选为(1.5-35)/(1-35)。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此组成以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂或碱化剂的施用浓度为≥0.5％、优选≥0.75％或≥2.5％，而所述pH中和剂的施用浓度须使得所述药物组合物的施用pH值与所述酸化剂或碱化剂同浓度单药pH相比更趋近于中性、且该两个pH之差的绝对值(|药物组合物施用pH-酸化剂或碱化剂同浓度单药pH|)为≥0.25、≥0.5、或≥1.0。

根据本发明的再一个方面，其提供一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物，其包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合以及所述中和组合的局部协同物，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂均优选为选自通常未用作治疗局部病变疾病的常规活性组分而用作pH调节剂的酸碱性物质。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此组成以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂与其pH中和剂、或所述碱化剂与其pH中和剂的施用量比(w/w)(W _碱化 _剂/W _中和剂、或W _酸化剂/W _中和剂)为(0.5-35)/(1-35)、优选为(1.5-35)/(1-35)。在一个实施方案中，所述药物组合物如此组成以满足所述酸碱中和组合和所述局部协同物作为提供局部协同作用的局部活性组分的要求：所述酸碱中和组合与所述局部协同物的施用量比(w/w)(W _局 _部协同物/W _{酸碱中和组合})为(0.1-45)/(1.5-45)。

根据本发明的又一个方面，其提供一种治疗局部病变疾病的方法，其包括向有此需要的个体的局部病变区施用治疗有效量的可致靶区组织坏死的药物组合物，该药物组合物包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合以及任选存在的所述中和组合的局部协同物，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂均优选为选自通常未用作治疗局部病变疾病的常规活性组分而用作pH调节剂的酸碱性物质。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂或碱化剂的施用浓度为≥0.5％、优选≥0.75％或≥2.5％，而所述pH中和剂的施用浓度须使得所述药物组合物的施用pH值与所述酸化剂或碱化剂同浓度单药pH相比更趋近于中性、且该两个pH之差的绝对值(|药物组合物施用pH-酸化剂或碱化剂同浓度单药pH|)为≥0.25、≥0.5、或≥1.0。

在本申请公开的又一个方面中，其提供一种用于治疗局部病变疾病的装置，其包含根据本申请公开所定义的包含酸碱中和组合的局部药物组合物。

在本发明的范围中，所用术语“药物组合物”(或药物组合)是指一个以上的多个药物均匀分布在同一剂型中的混合物。术语“局部药物组合物”是指可按所需浓度或浓度比充分混合进入靶区的多个可局部给药的活性组分的药物组合物，优选的，所述“局部药物组合物”不含氯化钠(等渗调节剂)等通常用于非局部药物的添加剂。

在本发明的范围中，术语“酸化剂(或碱化剂)”是指组合物中碱性或酸性最强的物质。术语“pH中和剂(或中和剂)”是指可使得酸化剂pH上升(或碱化剂pH下降)、从而使得组合物pH更趋向于中性(pH约7.0)的酸碱物质。术语“常规活性成分”是指在全身性施用时可提供有效活性的药物成分。术语“pH调节剂”是指在全身性施用时主要提供pH调节而非药物活性(例如抗病原体活性)的药物成分。

本申请公开的药物组合物的药理作用包括协同作用以及任选存在的其它药理作用。在一个实施方案中，所述酸碱中和组合本身或其在包含它和共用物的组合物中提供的协同作用的特征为以下之一种或多种：包括安全性协同作用(例如使得局部刺激性减小的协同作用、使得酸化剂(或碱化剂)所需剂量减小的协同作用)、局部协同作用(显示为短期协同作用)、组织间有效协同渗透作用(显示为中期协同作用)。

在本申请公开的范围中，除非另有说明，术语“以某浓度(或量比)进入所述靶区”中的浓度(或量比)(或进入所述靶区的浓度或量比)是指特定组分开始接触到所述靶区的浓度(或量比)，该浓度(或量比)在本发明的局部(靶区)给药中等同于给药浓度(或给药量比)，而在常规(全身性)给药中不等同于给药浓度(或给药量比)。

在本申请公开的范围中，所用术语“靶区”是指给药的目标部位，例如局部病变的相邻处、界面、内部(优选为内部)等等。术语“局部活性”是指药物优先在局部靶区组织内而非病原体(例如肿瘤细胞)内显示的药学活性，其包括例如单一药物的局部作用和共用药物的局部共用作用。术语“局部作用(或局部共用作用)”区别于常规作用(或常规共用作用)，后者是指常规用药(例如静脉注射、腔内注射、皮下给药、粘膜给药、等等)后药物经血液吸收形成带药血液后进入靶区所产生的药理作用(或共用作用)，而前者是指局部靶区给药后药物优先在靶区产生的药理作用(或共用作用)，局部作用(或局部共用作用)包括优先针对靶区组织的化学作用(或共用化学作用)。术语“局部化学作用(或局部共用化学作用)”是指在药物优先在局部组织内而非该组织中的病原体内发生的化学作用(或共用化学作用)。所用术语“局部活性成分”是指局部单用或共用时可提供包括有效局部活性在内的药学活性的药物成分。

在一个实施方案中，所述局部协同作用优选为优先在局部组织内而非该组织中的病原体内发生的协同作用。在一个实施方案中，所述局部协同作用包括局部化学协同作用和任选存在的其它药理作用。在一个实施方案中，所述药物组合物为局部协同组合物。在一个实施方案中，所述pH中和剂与所述酸化剂或碱化剂在同一个溶液中局部协同。在一个实施方案中，所述局部协同物与所述酸碱中和组合在同一个溶液中局部协同。

在本申请公开的范围中，术语“协同作用”是指活性组分共用显示出的比任一组分单用都更高的所需药效(例如本发明实施例中约定的实际/预期比q＞1.0的药效)。术语“局部协同作用”是指主要显示为局部活性的协同作用。术语“局部协同物”是指通过共用、尤其是与本发明中的pH中和组合可产生局部协同作用的药物组分。在本申请公开的范围中，局部协同物与特定药物(例如所述pH中和组合)的全身共用要么不产生协同作用、要么产生的协同作用并非局部协同作用。

在本申请公开的范围内，术语“治疗有效量”是指用于治疗疾病(例如肿瘤)并获得有效效果(例如降低或/和缓解疾病症状)的药物的剂量。

本申请公开的药物组合物如此制备、组成或施用，使其满足所述局部协同作用以更高效率致靶区组织坏死、优选有效坏死之所需。在一个实施方案中，所述局部协同作用为药效协同，例如使用等剂量酸化剂或碱化剂提供更高的疗效。在一个实施方案中，所述局部协同作用为安全性协同，例如使用最小化净酸或净碱(或体内酸碱平衡干扰最小化)产生相同疗效。在一个实施方案中，所述组织坏死包括组织直接坏死和任选存在的组织间接坏死。在一个实施方案中，所述组织直接坏死如此之强烈以至于组织化学消融。

在本申请公开的范围中，所用术语“组织间接坏死”是指通过对该靶区组织中的病原体(例如细胞、病毒或细菌)增殖抑制或对个体免疫系统刺激所产生的效应所导致的组织坏死，前者例如细胞毒药物通过抑制癌细胞有可能最终导致癌细胞所在的组织坏死，后者例如抗肿瘤疫苗通过激发免疫系统针对癌细胞的攻击有可能最终导致癌细胞所在的组织坏死，该间接坏死于是既可以通过全身性给药也可以通过局部给药来进行。所用术语“组织直接坏死”是指组织破坏因素直接施用于靶区所导致的不依赖于组织间接坏死的组织坏死，其中所述组织破坏因素包括例如：物理消融仪器的消融部件(例如升温针)、常规化学消融剂、等等。

在本发明的范围中，术语“消融”是指原位处理所致局部作用如此之强，以至于靶区组织产生基本上丧失其原有生理功能(失活)的组织坏死。组织坏死包括凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、等等。肿瘤组织坏死可致肿瘤组织形态变化(体积减小)，最终显示为抑瘤率升高。术语“化学消融”是指主要是化学性的而非免疫性的消融。术语“化学消融剂”是指局部用药时才能显示出消融效应的药物。

在本发明的范围中，除非另有说明，术语“浓度”是指所述单位体积局部药物组合物中指定组分的重量百分比浓度(w/v)。术语“局部给药量比”(或施用量比)是指两个指定组分在药物实施局部给药时的重量比，其可以是指定组分在药物接触靶区处(例如注射针孔或灌注管出口)的重量比。术语“局部给药浓度”(或施用浓度)是指指定组分在药物实施局部给药时的浓度，其可以是指定组分在药物接触靶区处(例如注射针孔或灌注管出口)的浓度。术语“局部给药pH”(或施用pH)是指药物实施局部给药时的pH，其可以是药物在接触靶区处(例如注射针孔或灌注管出口)的pH。

在一个实施方案中，所述协同作用组合物为协同安全性组合物。在一个实施方案中，所述协同作用组合物为协同药效组合物。

在一个实施方案中，所述药物组合物的施用pH为7.5±4.5、优选为10.0±2.0或4.0±2.0。在一个实施方案中，所述药物组合物的施用pH为8.5-11.5、9.5-11.5、或10.0-11.0。在一个实施方案中，所述药物组合物的施用pH值为3.0-5.0、或3.5-4.5。

在一个实施方案中：

所述碱化剂为强碱，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强碱的施用浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；或

所述碱化剂为弱碱，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱碱的施用浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％；或

所述酸化剂为强酸，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强酸的施用浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；或

所述酸化剂为弱酸，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱酸的施用浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％。

在一个实施方案中，所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述碱化剂为一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强碱的施用浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述碱化剂为一种或多种弱碱，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：其它弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱碱的施用浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂为一种或多种强酸，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强酸的施用浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂为一种或多种弱酸，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、其它弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱酸的施用浓度为≥2.5％、优选为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％≥0.75％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，在所述药物组合物中，所述强碱的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％。

在一个实施方案中，在所述药物组合物中，所述弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％。

在一个实施方案中，在所述药物组合物中，所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％。

在一个实施方案中，在所述药物组合物中，所述弱酸的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或≥5-20％。

在一个实施方案中，所述碱化剂选自强碱，所述药物组合物的pH为10.0±2.0或10.5±1.0。

在一个实施方案中，所述碱化剂选自弱碱，所述药物组合物的pH为8.0±1.0或8.5±0.5。

在一个实施方案中，所述酸化剂选自弱酸，所述药物组合物的pH为4.0±1.0或4.0±0.5。

在一个实施方案中，所述酸化剂选自强酸，所述药物组合物的pH为3.0±1.0或3.0±0.5。

在一个实施方案中，所述pH中和剂的加入使得所述药物组合物的pH趋于中性化、并使得所述药物组合物的缓冲容量提高。

在一个实施方案中，所述药物组合物的缓冲容量为＞0.01mol·L ^-1·pH ^-1、优选为0.015-0.45mol·L ^-1·pH ^-1。

在一个实施方案中，所述药物组合物的缓冲容量优选为≥0.04mol·L ^-1·pH ^-1、更优选为≥0.05mol·L ^-1·pH ^-1。

在一个实施方案中，所述药物组合物的缓冲容量为0.04-0.45mol·L ^-1·pH ^-1、更优选为为0.05-0.45mol·L ^-1·pH ^-1。

在本发明的范围中，所用术语“缓冲容量”(又称缓冲指数)是指单位体积(例如1L)药物组合物的pH改变1个单位时，所需加入一元强酸(例如盐酸)或一元强碱(例如氢氧化钠)的量(例如xmol)，其单位为mol·L ^-1·pH ^-1。

在本发明的范围内，所述pH中和剂为选自所述酸化剂或碱化剂之外的、且可使得所述药物组合物的pH更趋于中性化的以下组之一种或多种：强碱、弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸。在其中所述药物组合物中，所述pH中和剂的浓度可以为≥1％、优选为2-35％。

在本发明的范围内，所述酸化剂或碱化剂的pH趋于中性化是指：当所述酸化剂或碱化剂选自强碱、或弱碱，所述酸化剂或碱化剂的pH与所述组合物的pH之差≥0.25；当所述酸化剂或碱化剂选自强酸、或弱酸，所述组合物的pH与所述酸化剂或碱化剂的pH之差≥0.25。pH中和剂的加入在改变pH之后，还可以使得所述组合物的缓冲容量增加。

在本发明的范围内，所述pH中和剂优选为选自水溶性药物辅料化合物和/或水溶性辅助药物化合物。在一个实施方案中，所述pH中和剂的浓度可以为≥2％或≥3％、优选为3-35％。

在本发明的范围内，所述弱碱选自以下组之一或多种：多元弱酸碱式无机盐、多元弱酸酸式无机盐、含氮弱碱。

在本发明的范围中，术语“多元弱酸酸式无机盐”是指能在水中电离出氢离子的多元弱酸无机盐，作为酸化剂或碱化剂的多元弱酸酸式无机盐优选为其0.01M水溶液呈碱性、优选为pH＞8.0的多元弱酸酸式无机盐(例如磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾)。术语“多元弱酸碱式无机盐”是指不能在水中电离出氢离子的多元弱酸无机盐，其包括多元弱酸強碱无机盐的正盐。术语“含氮弱碱”是指包含氮元素的弱碱性化合物，其中所述弱碱性化合物优选为选自水中溶解度(w/w)为≥2％的弱碱性化合物。

在一个实施方案中，所述组合物包括例如列于以下表1中的组合物。

表1

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自强碱，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、含氮弱碱、强酸强碱盐、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸，且其中所述强碱的浓度为≥0.5％、优选为0.75-10％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，且其中所述强碱的浓度为≥0.75％、优选为1-10％、更优选为2-7％；所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2％、优选为2-20％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自一种或多种含氮弱碱，且其中所述强碱的浓度为≥0.75％、优选为1-10％、更优选为2-7％；所述含氮弱碱的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸酸式无机盐，且其中所述强碱的浓度为≥0.75％、优选为1-10％、更优选为2-7％；所述多元弱酸酸式无机盐的浓度为≥2％、优选为2-20％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自一种或多种有机弱酸碱金属盐，且其中所述强碱的浓度为≥0.75％、优选为1-10％、更优选为2-7％；所述有机弱酸碱金属盐的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自一种或多种强酸强碱盐，且其中所述强碱的浓度为≥0.75％、优选为1-10％、更优选为2-5％；所述强酸强碱盐的浓度为≥1％、优选为1.5-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、含氮弱碱、多元弱酸酸式无机盐，且其中所述强碱的浓度为≥0.75％、优选为1-10％、更优选为2-7％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自弱碱，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：其它弱碱、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸，且其中所述弱碱的浓度为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％，所述pH中和剂的浓度为≥2％、优选为2-35％，其中所述弱碱选自多元弱酸碱式无机盐、多元弱酸酸式无机盐、或含氮弱碱。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自多元弱酸碱式无机盐，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为2.5-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自含氮弱碱，且其中所述含氮弱碱的浓度为≥2.5％、优选为2.5-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自多元弱酸酸式无机盐，且其中所述多元弱酸酸式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为2.5-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：含氮弱碱、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％，所述pH中和剂的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸酸式无机盐，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述多元弱酸酸式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为2.5-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，所述pH中和剂为选自一种或多种含氮弱碱，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述含氮弱碱的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，所述pH中和剂为选自一种或多种有机弱酸碱金属盐，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述有机弱酸碱金属盐的浓度为≥5％、优选为5-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，所述pH中和剂为选自弱酸或/和强酸之一种或多种，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述弱酸或/和强酸的浓度为≥0.5％、优选为1-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸酸式无机盐，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：含氮弱碱、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸，且其中所述多元弱酸酸式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％，所述pH中和剂的浓度为2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸酸式无机盐，所述pH中和剂为选自一种或多种含氮弱碱，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述含氮弱碱的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸酸式无机盐，所述pH中和剂为选自一种或多种有机弱酸碱金属盐，且其中所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述有机弱酸碱金属盐的浓度为≥5％、优选为5-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，所述pH中和剂为选自弱酸或/和强酸之一种或多种，且其中所述多元弱酸酸式无机盐的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％，或为2.5-10％、优选为3.0-10％；所述弱酸或/和强酸的浓度为≥0.5％、优选为1-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自含氮弱碱，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸，且其中所述含氮弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％，所述pH中和剂的浓度为≥2％、优选为2-35％

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种含氮弱碱，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸酸式无机盐，且其中所述含氮弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％；所述多元弱酸酸式无机盐的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种含氮弱碱，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐，且其中所述含氮弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％；所述多元弱酸碱式无机盐的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种含氮弱碱，所述pH中和剂为选自一种或多种有机弱酸碱金属盐，且其中所述含氮弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％；所述有机弱酸碱金属盐的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种含氮弱碱，所述pH中和剂为选自弱酸或/和强酸之一种或多种，且其中所述含氮弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％；所述弱酸或/和强酸的浓度为≥0.5％、优选为1-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自酸，其中所述酸选自弱酸或强酸之一种或多种，且其中所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；或所述弱酸的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自弱酸，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：强碱、多元弱酸碱式无机盐、含氮弱碱、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐，且其中所述弱酸的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种弱酸，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐和/或多元弱酸酸式无机盐，且其中所述弱酸的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为2-25％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种弱酸，所述pH中和剂为选自一种或多种含氮弱碱，且其中所述弱酸的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％；所述含氮弱碱的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种弱酸，所述pH中和剂为选自一种或多种有机弱酸碱金属盐，且其中所述弱酸的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％；所述有机弱酸碱金属盐的浓度为≥2％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自强酸，所述pH中和剂为选自以下之一组或多组的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、含氮弱碱、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，且其中所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强酸，所述pH中和剂为选自一种或多种多元弱酸碱式无机盐和/或多元弱酸酸式无机盐，且其中所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为2-25％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强酸，所述pH中和剂为选自一种或多种含氮弱碱，且其中所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；所述含氮弱碱的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强酸，所述pH中和剂为选自一种或多种有机弱酸碱金属盐，且其中所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；所述有机弱酸碱金属盐的浓度为≥1％、优选为2-35％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为选自一种或多种强酸，所述pH中和剂为选自一种或多种其它弱酸，且其中所述强酸的浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，或为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；所述其它弱酸的浓度为≥1％、优选为2-25％。

在一个实施方案中，所述酸碱中和组合组合物的总浓度为≥1.5％、优选为2.25-40％。

在一个实施方案中，所述酸碱中和组合组合物的总浓度亦为所述酸碱中和组合组合物的局部给药浓度。

在一个实施方案中，所述强碱包括碱金属氢氧化物，其中所述碱金属氢氧化物包括例如：氢氧化纳、氢氧化钾、氢氧化钙。

在一个实施方案中，所述强碱为氢氧化纳或/和氢氧化钾，优选为氢氧化纳。

在一个实施方案中，所述多元弱酸碱式无机盐例如包括磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、硼砂，优选为碳酸钠和/或磷酸钠。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为氢氧化钠，所述pH中和剂为碳酸钠，且所述氢氧化钠的浓度为≥0.5％、优选为0.75-5％；所述碳酸钠的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为氢氧化钠，所述pH中和剂为磷酸钠，且所述氢氧化钠的浓度为≥0.5％、优选为0.75-5％；所述磷酸钠的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述多元弱酸酸式无机盐例如包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢硫酸钠。

在一个实施方案中，所述多元弱酸酸式无机盐为碳酸氢钠和/或磷酸氢二钠。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为氢氧化钠，所述pH中和剂为碳酸氢钠，且所述氢氧化钠的浓度为≥0.5％、优选为0.75-5％；所述碳酸氢钠的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为氢氧化钠，所述pH中和剂为磷酸二氢钠，且所述氢氧化钠的浓度为≥0.5％、优选为0.75-5％；所述磷酸二氢钠的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为碳酸钠，所述pH中和剂为碳酸氢钠，且所述碳酸钠的浓度为≥1.5％、优选为3-10％；所述碳酸氢钠的浓度为≥2.5％、优选为4-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为磷酸氢二钠，所述pH中和剂为磷酸二氢钠，且所述磷酸氢二钠的浓度为≥1.5％、优选为2-7％；所述磷酸二氢钠的浓度为≥2％、优选为3-10％。

在一个实施方案中，所述含氮弱碱例如包括氨水、氯化氨、2-氨基乙醇、氨丁三醇、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、2-氨基乙醇、氨丁三醇、三乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺。

在一个实施方案中，有机弱酸碱金属盐例如包括邻苯二甲酸氢钾、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、丙二酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、十二烷基硫酸钠。

在一个实施方案中，所述有机弱酸碱金属盐为选自以下之一种或多种：乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、丙二酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠。

在一个实施方案中，所述强酸强碱盐例如包括氯化钠、氯化钾、碘化钠、碘化钾。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为氢氧化钠，所述pH中和剂为氯化钾，且其中所述氢氧化钠的浓度为≥0.5％、优选为0.75-5％；所述氯化钾的浓度为≥1％、优选为1.5-10％。

在一个实施方案中，所述弱酸选自无机弱酸或/和有机弱酸之一种或多种，其中所述无机弱酸例如：磷酸、碳酸、硼酸、亚硫酸；所述有机弱酸包括1-3个羟基取代的C1-10脂族羧酸，例如：乙酸、羟基乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、酒石酸、草酸、葡萄糖酸。

在一个实施方案中，所述弱酸优选为选自以下之一种或多种：碳酸、乙酸、羟基乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、酒石酸、草酸、葡萄糖酸；优选为乙酸。

在一个实施方案中，所述弱酸包括乙酸，且所述乙酸的浓度为≥3.5％、优选为5-15％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为乙酸，所述pH中和剂为碳酸氢钠，且所述乙酸的浓度为≥5％、优选为5-15％；所述碳酸氢钠的浓度为≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为乙酸，所述pH中和剂为乙酸钠，且所述乙酸的浓度为≥3.5％、优选为5-15％；所述乙酸钠的浓度为≥5％、优选为5-25％。

在一个实施方案中，所述弱酸包括乙酸和葡萄糖酸，优选为葡萄糖酸。

在一个实施方案中，所述强酸例如包括盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硒酸、氢溴酸、氢碘酸。

在一个实施方案中，所述强酸为选自以下之一种或多种：盐酸、硫酸、硝酸，优选为盐酸。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为盐酸，所述pH中和剂为乙酸，且其中所述乙酸的浓度为≥3.5％、优选为5-15％；所述盐酸的浓度为≥0.5％、优选为1-5％。

在本发明范围内，所述局部协同物选自细胞毒药物和/或常规无效药物之一种或多种。

在本发明范围内，术语“局部协同物”是指与所述中和组合混合用药可在给药局部产生短期协同作用或/和中期协同作用的药物。

在一个实施方案中，所述包含酸化剂或碱化剂、pH中和剂组合物和它们的局部协同物(仅以氨基酸类营养素为例)的药物组合物包括例如列于以下表2中的组合物。

表2

在本申请公开中，所用术语“细胞毒药物”是指在安全剂量下可以通过吸收作用利用其细胞毒性有效治疗局部病变疾病(例如实体肿瘤)的药物，其选自本领域公知的细胞毒药物，优选为选自中国、美国或欧洲官方主管行政部门(例如FDA或中国药监局)己批准或将批准、或经中国、美国或欧洲官方药典己载入或将载入的细胞毒药物犹其是抗肿瘤化疗药物。在此所用术语“吸收作用”是指药物经血液吸收形成带药血液进入靶区所产生的药理作用；术语“吸收药物”是指主要通过吸收作用产生药效的治疗药物。

在本申请公开的范围中，所用术语“常规无效药物”区别于常规有效药物(例如抗肿瘤药物)，是指或许在细胞实验中显示出针对特定细胞作用(例如抗肿瘤细胞作用)、但在动物实验中通过吸收作用并不显示出比常规有效化合物更有效的抑制作用、从而未被药政当局(例如FDA)批准用作有效治疗特定局部病变疾病的药物，例如非抗局部病变疾病药物、营养药、诊断用药、药物辅料、等等。

在一个实施方案中，细胞毒药物的浓度为≥其在所述药物组合物中溶解度的50％、优选为50-100％。

在一个实施方案中，所述常规无效药物为≥0.35％、优选为0.35％-25％。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自以下组之一种或多种：破坏DNA结构和功能的药物、嵌入DNA中干扰转录RNA的药物、干扰DNA合成的药物、影响蛋白质合成的药物，优选为选自以下组之一种或多种：烷化剂例如环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂络合物例如顺铂、卡铂；DNA拓扑异构酶抑制剂例如多柔比星类、拓扑替康、伊立替康；抗肿瘤抗生素例如放线菌素类、柔红霉素；嘧啶拮抗物例如尿嘧啶衍生物5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶，胞嘧啶衍生物阿糖胞苷、环胞苷、5-氮杂胞苷；紫杉烷类例如紫杉醇、多西紫杉。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自所述烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀等)，且其中所述烷化剂抗肿瘤化疗药物在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.5-6％、优选为0.75-1.5％。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自所述金属铂络合物(例如顺铂、卡铂等)，且其中所述金属铂络合物在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.03-0.15％、优选为0.05-0.15％。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自所述DNA拓扑异构酶抑制剂(例如多柔比星类、拓扑替康、伊立替康等)，且其中所述DNA拓扑异构酶抑制剂在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.05-0.20％、优选为0.075-0.15％。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自所述抗肿瘤抗生素(例如放线菌素类、柔红霉素等)，且其中所述抗肿瘤抗生素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为1-4％、优选为1-2％。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自嘧啶拮抗物(例如尿嘧啶衍生物5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶，胞嘧啶衍生物阿糖胞苷、环胞苷、5-氮杂胞苷等)，且其中所述嘧啶拮抗物在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)浓度为0.5-2％、优选为0.75-1.5％。

在一个实施方案中，所述细胞毒药物选自所述紫杉烷类(例如紫杉醇、多西紫杉等)，且其中所述紫杉烷类在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.5-2％、优选为0.75-1.5％。

在一个实施方案中，所述常规无效药物为选自以下之一组或多组的一种或多种：氨基酸类营养素、糖类营养素、脂类营养素、色素芳香化合物、水杨酸类化合物、奎宁类化合物、血容量扩张剂、益生菌组分。优选地，血容量扩张剂包括高分子血容量扩张剂。

在本发明的范围中，术语“氨基酸类营养素”是指具有营养保健效应的氨基酸及其小分子(分子量＜3000)衍生物。

在本发明的范围中，所用术语“糖类营养素”是指具有营养保健效应的糖类化合物，优选为选自具有营养保健效应的单糖、糖聚合物及糖衍生物，更优选为选自中国、美国或欧洲官方药典或指南所载的糖类营养药和具有营养保健作用的糖类辅料，其包括例如以下组中的单糖或者它们的衍生物：葡萄糖、核糖、脱氧核糖、木糖、果糖、半乳糖、岩藻糖。

在本发明的范围中，所用术语“脂类营养素”是指具有营养保健效应的脂类化合物，优选为选自中国、美国或欧洲官方药典或指南所载的具有营养保健效应的脂类化合物，更优选为选自以下组之一种或多种：脂、脂肪酸、脂肪乳和类脂。

在本发明的范围中，术语“色素芳香化合物”是指药学上可以接受的能够使靶区有选择性的将特定波长的光吸收或反射的芳香化合物，其可以例如包括活体染料、光敏剂和有色化疗药物。活体染料例如可以包括以下之一种或多种有机染料及其衍生物：亚甲蓝(包括其水合物)、专利蓝、异硫蓝、甲苯胺蓝、台盼蓝、碱性蓝、伊红、碱性品红、结晶紫、龙胆紫、中性红、詹纳斯绿B、番红、孟加拉红等。光敏剂例如可以包括以下之一种或多种：混合卟啉类光敏剂、卟啉类化合物(例如卟啉、卟吩、红紫素、内源性卟啉)及其衍生物、酞菁类化合物、菌绿素类化合物、稠环醌类化合物、苯并卟啉衍生物、5-氨基酮戊酸、二氢卟吩类化合物等。有色化疗药物例如可以是包括以下之一种或多种：硝基酚化合物、黄酮类化合物(例如花青素、染料木黄酮等)、异己烯基萘醌类化合物(例如紫草素类)等。以亚甲蓝为例，其衍生物通常也是染料，例如1，9-二甲基亚甲蓝、1-甲基亚甲蓝等。有的色素芳香化合物，例如亚甲兰，既是活体染料、光敏剂，又是有色化疗药物。

在本申请公开的范围中，所用术语术语“水杨酸类化合物”是指水杨酸及其衍生物。所述水杨酸(Salicylic acid)的化学名为2-羟基苯甲酸。所述水杨酸衍生物可以是本领域技术人员已知的任意合适者，其可以是包括例如含金属化合物的水杨酸衍生物和不含金属化合物的水杨酸衍生物。前者可以是包括例如水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸锌、金属元素络合物(例如阿斯匹林铜)等，而后者可以包括例如乙酰水杨酸(Aspirin阿斯匹林)、赖氨匹林、二氟苯水杨酸、氨基水杨酸、对氨基水杨酸、N-苯基邻氨基苯甲酸、水杨酰苯胺、邻乙氧基苯酰胺、水杨酸苯酯、水杨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、双水杨酸酯、双香豆素和它们的药物学上可接受的衍生物。

在本申请公开的范围中，所用术语“奎宁类化合物”是指药学上可以接受的奎宁及其结构类似物，例如奎宁及其异构体和药物学上可接受的盐。对于奎宁而言，其异构体例如可以是奎尼丁、辛可宁及辛可尼丁，其盐例如可以是盐酸奎宁、二盐酸奎宁、硫酸奎宁等。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素的浓度(w/v)≥5％、优选为10-35％。

在一个实施方案中，所述糖类营养素的浓度(w/v)≥5％、优选为5-40％。

在一个实施方案中，所述脂类营养素的浓度为大于5％、优选为10-30％。

在一个实施方案中，所述色素芳香化合物的浓度(w/v)≥0.35％、优选为0.35-10％。

在一个实施方案中，所述水杨酸类化合物的浓度(w/v)≥2％、优选为2-30％。

在一个实施方案中，所述奎宁类化合物的浓度(w/v)≥2％、优选为2-10％。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素选自碱性氨基酸和/或非碱性氨基酸类营养素之一种或多种，其中所述碱性氨基酸类营养素例如精氨酸、耐氨酸、组氨酸，优选为精氨酸；所述非碱性氨基酸类营养素例如以下组之一种或多种：中性氨基酸、酸性氨基酸、氨基酸盐，其中所述中性氨基酸例如：甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸，所述酸性氨基酸例如：天冬氨酸、谷氨酸，所述氨基酸盐包括如上所述之氨基酸与酸所形成的盐，例如赖氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐、谷氨酸盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、硫酸甘氨酸、硫酸甘氨酸铁、赖氨酸盐酸盐、天冬氨酸盐酸盐。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素优选为选自以下之一种或多种氨基酸及其衍生盐：精氨酸、耐氨酸、甘氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素的浓度优选为≥5％、优选为7.5-35％。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素包括精氨酸。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素为精氨酸，且其中所述精氨酸的浓度为≥10％、优选为10-20％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为氢氧化钠，所述pH中和剂为碳酸氢钠，所述氨基酸类营养素为精氨酸，且其中所述氢氧化钠的浓度为≥0.5％、优选为0.75-5％；所述碳酸氢钠的浓度为≥2.5％、优选为4-15％；所述精氨酸的浓度为≥10％、优选为10-20％。

在一个实施方案中，所述酸化剂或碱化剂为碳酸钠，所述pH中和剂为碳酸氢钠，所述氨基酸类营养素为精氨酸，且其中所述碳酸钠的浓度为≥1.5％、优选为2-10％；所述碳酸氢钠的浓度为≥1％、优选为1-5％；所述精氨酸的浓度为≥10％、优选为10-20％。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素包括甘氨酸。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素为甘氨酸，且其中所述甘氨酸的浓度为≥10％、优选为10-25％。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素包括赖氨酸盐酸盐。

在一个实施方案中，所述氨基酸类营养素为2种或2种以上氨基酸类营养素的混合物。

在一个实施方案中，所述糖类营养素为选自以下之一种或多种：葡萄糖、果糖、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、山梨醇、核糖、山梨糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、木寡糖、果寡糖、甘露寡糖、木糖醇，更优选为选自以下之一种或多种：葡萄糖、葡萄糖酸钠、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、核糖、甘露寡糖、木糖醇，且所述糖类营养素在所述药物组合物中的浓度(w/v)≥10％、优选为10-40％。

在一个实施方案中，所述脂类营养素为选自以下之一种或多种：植物油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、长链脂肪乳、中链脂肪乳、磷脂，且所述脂类营养素在所述药物组合物中的浓度(w/v)≥4％、优选为4-25％。

在一个实施方案中，所述色素芳香化合物为选自以下之一种或多种：亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝、孟加拉红，且在该药物组合物中，所述色素芳香化合物的浓度(w/v)≥0.35％、优选为0.5-10％。

在一个实施方案中，所述水杨酸类化合物为选自以下之一种或多种：水杨酸、乙酰水杨酸、赖氨匹林，且在该局部药物组合物中，所述水杨酸类化合物的浓度(w/v)≥5％、优选为5-10％。

在一个实施方案中，所述奎宁类化合物为选自以下之一种或多种：盐酸奎宁、二盐酸奎宁、硫酸奎宁，且在该局部药物组合物中，所述奎宁类化合物的浓度(w/v)≥3％、优选为3-6％。

在一个实施方案中，所述血容量扩张剂包括葡聚糖类血容量扩张剂、淀粉衍生物血容量扩张剂、明胶衍生物血容量扩张剂、合成类血容量扩张剂中的至少一种。在一个实施方案中，所述葡聚糖类血容量扩张剂选自右旋糖酐10、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一种；所述淀粉衍生物血容量扩张剂选自羧乙基淀粉20、羧乙基淀粉40、羧乙基淀粉130/0.38-0.45、羧乙基淀粉200/0.5中的至少一种。所述明胶衍生物血容量扩张剂可以是氧化聚明胶和/或琥珀酰明胶；所述合成类血容量扩张剂可以是氟碳人造血和/或聚乙烯吡咯酮。在一个实施方案中，所述扩张剂的药理浓度可以为2-30％、优选为2-25％或2-20％。

在一个实施方案中，所述益生菌组分包括灭活益生菌、益生菌水溶性组分、益生菌水不溶组分颗粒、益生菌半流体类组分中的至少一种。所述益生菌组分选自益生菌水溶性组分、益生菌半流体类组分、益生菌组分水不溶颗粒、灭活益生菌中的一种或多种，且细菌免疫原性低。作为本发明的一个示例，所述益生菌组分选自益生菌水溶性组分和/或及其工程类似物(例如益生菌聚多糖的水溶性衍生物)以及所述组合物为溶液组合物。在一个实施方案中，所述益生菌水溶性组分选自包括以下组及其衍生物之一种或多种：破碎益生菌上清组分、益生菌抽提物、益生菌细胞内水溶性组分、益生菌聚多糖、益生菌核酸，优选为选自以下水溶性药物组之一种或多种：益生菌聚多糖、益生菌聚多糖衍生物、益生菌核酸。在一个实施方案中，所述益生菌组分的浓度为0.25-25％、0.25-20％、优选为0.5-15％、更优选为1-15％或5-15％。

在一个实施方案中，所述益生菌选自包括以下组之天然菌或/和工程菌的一种或多种：益生芽抱杆菌、益生乳酸杆菌、益生双歧杆菌、益生真菌。在一个实施方案中，所述芽抱杆菌包括选自包括以下组之一种或多种：地衣芽抱杆菌、枯草芽抱杆菌、短小芽抱杆菌、纳豆芽抱杆菌；所述乳酸杆菌包括选自包括以下组之一种或多种：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、短小乳杆菌和发酵乳杆菌；所述双歧杆菌包括选自包括以下组之一种或多种：长双歧杆菌、青春双歧杆菌、短双歧杆菌、屎肠球菌、粪链球菌；所述真菌包括选自包括以下组包括选自之一种或多种：酵母菌、布魯氐酵母菌，且其中所述酵母菌包括选自包括以下之一种或多种：酿酒酵母菌、德尔布有抱圆酵母菌、威克汉姆酵母菌、毕赤酵母菌、产阮假丝酵母、乳清酵母。在一个实施方案中，所述益生菌包括选自酿酒酵母菌或/和布魯氐酵母菌。

根据本申请公开的药物组合物可以是可包含活性成分(所述药物组合物、以及任选存在的如上所述的其他药物)的任何适用于局部给药的剂型，优选为以下剂型：注射剂(优选为局部注射剂)、外用液剂、雾化剂等。

在本发明的范围中，所用术语“注射剂”是指含活性成分和液体载体并供体内给药的无菌制剂。所述注射剂按给药方式分为局部注射剂、静脉注射剂等，静脉注射剂只有在给定局部给药浓度后方可作为局部注射剂使用。注射剂按商品形式分为液体注射剂、注射用粉针剂等。注射用粉针剂包含无菌干粉和溶媒，无菌干粉中包含部分或全部活性成分，溶媒中包含全部液体载体。注射剂中所述活性成分的浓度均为其与全部所述液体载体的混合物中的活性成分浓度，通常是局部给药器械(注射器、穿刺器、灌注导管等)终点(例如针孔、导管出口等)的液体药物中的活性成分浓度。对注射用粉针剂而言，所述活性成分的浓度即为无菌干粉和溶媒的混合物(例如复溶液，或所述药物学可接受的液体载体)中的活性成分浓度。在本发明的范围中，术语“外用液剂”是指含活性成分和液体载体并供体表[例如皮肤、粘膜(例如眼粘膜、鼻粘膜等)或/和腔道(例如口腔、直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)]给药的液体药物，其包括例如洗剂、搽剂、滴剂、含漱剂、涂剂等。局部给药时，所述液体药物往往来自洗液瓶、滴液瓶、滴液管、漱洗液瓶、棉签等局部给药器械。所述外用液剂中所述活性成分的浓度即该液体药物中的活性成分浓度。

在本发明的范围中，术语“雾化剂”是指含活性成分和液体载体并在使用时可借助压力将上述液体药物雾化喷出给药的剂型，其可供皮肤、粘膜(例如眼粘膜、鼻粘膜等)或/和腔道(例如口腔、直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)给药，其包括例如气雾剂、喷雾剂、雾化剂等。局部给药时，液体药物的雾化往往通过气雾器、雾化器、喷雾器等局部给药器械来形成。药物雾化喷出至目标位后，又累积形成液体药物。该液体药物与雾化前的液体药物在组成上大致相同。因而，雾化剂中所述活性成分的浓度可以用雾化前液体药物中的活性成分浓度来代表。

本领域技术人员会理解，根据本发明的技术方案，本发明的药物组合物应被制成可向所述靶区局部给药的剂型、优选为局部药物剂型。

根据本发明的制备方法，本发明的药物组合物的制备包含以下步骤：制备含所述必须组分(例如所述药物组合物)和任选存在的其它物质的液体药物。该液体药物可以是溶液(例如为亲水溶媒的溶液、优选为水溶液)、悬浮液、或乳浊液。当所述液体药物为悬浊液时，其中的分散介质可以本领域技术人员已知的任意合适者，例如微米材料或纳米材料。当所述液体药物为乳浊液时，其中的分散介质可以本领域技术人员已知的任意合适者，例如可用于注射的植物油、合成油或半合成油。其中所述植物油可以是例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油。

根据本发明的制备方法，所述药物组合物以及其它药物的浓度大于或等于其在本发明的药物组合物中的浓度。当大于在本发明之药物组合物中的浓度时，可进一步被稀释使用。

根据本发明制备方法的一个实施方案，本发明的药物组合物液体注射剂可通过包含以下步骤的方法制备：1)将根据局部给药浓度所需量的必须组分(例如所述药物组合物)以及任选存在的其他组分加入水中制备为液体；2)将根据局部给药浓度所需量的任选存在的其它药物加入在1)中制备的液体混合均匀获得液体药物；3)将在2)中制备的液体药物除菌后制成液体注射剂。使用时，液体注射剂中的除菌液体药物可直接或稀释后用作局部给药液体药物。

根据本申请公开的一个实施方案，本发明的药物组合物之注射用粉针剂可通过包括以下步骤的方法制备：制备含根据局部给药浓度所需量的所述药物组合物的无菌干粉；和制备包含根据局部给药浓度所需量的所述任选存在的其他组分的无菌溶媒。所述除菌干粉优选为除菌冻干干粉，其制备方法包括：1)制备包含氨基酸来营养素、水溶性弱中和物质以及任选存在的其他组分的溶液；2)除菌过滤和分装；3)冷冻干燥；4)压塞、轧盖。所述冷冻干燥的工艺条件例如包括：预冻条件为在预冻温度-45℃保持4小时；升华干燥条件为升温速率为0.1℃/分钟、且升至-15℃时至少保持10小时；解吸附干燥条件为30℃保持6小时。使用时，将注射用粉针剂的无菌干粉复溶于无菌溶媒中形成复溶液体药物，其即可直接或稀释后用作局部给药液体药物。

根据本发明制备方法的一个实施方案，本发明的药物组合物外用液剂通过包含以下步骤的方法制备：将根据局部给药浓度所需量的药物组合物以及任选存在的其他组分加入溶媒中制备为液体药物。使用时，外用液剂中的液体药物可直接或稀释后用作局部给药液体药物。

根据本发明制备方法的一个实施方案，本发明的药物组合物雾化剂可通过包含以下步骤的方法制备：1)将根据局部给药浓度所需量的药物组合物以及雾化赋形剂加入溶媒中制备为液体；2)将根据局部给药浓度所需量的任选存在的其他组分加入在1)中制备的液体中混合均匀获得液体药物。常用的雾化赋形剂包括例如：甘油、聚山梨酯-80、苯扎氯铵、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠等。使用时，该液体药物加入雾化器(例如喷雾剂)并在其雾化作用下以雾滴形式局部给药至靶区，这些雾滴在靶区累积为液体药物。

按上述这些方法的原则，本领域技术人员可以采用任意合适的具体方法制备多种包含本发明组合物的具体剂型。例如，本发明的药物组合物中的变化包括：含不同种类和浓度的所述药物组合物、含不同种类和浓度的其它药物、含不同种类和浓度的其他添加剂(例如止痛剂、增活剂等)。

在本申请公开中，所述药物组合物主要是用于通过局部给药预防和治疗局部病变疾病、尤其是难治性局部病变疾病。

在本发明的范围中，术语“局部病变疾病”是指显示出局部病变症状的疾病，而术语“局部病变”是指动物(优选人类)身体局部部位原生或继生的结构、形态或功能上的不正常，其例如可以是包括以下一种或多种：瘤体、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺分泌功能异常等。所述局部部位可以是本领域技术人员已知的任意合适者，例如可以是包括以下一种或多种器官中的局部：分泌系统所在的分泌器官、血液循环系统所在的心血管器官、皮肤等。

局部给药要求药物组成(局部活性成分、组成比及组分浓度)可通过介入手段给药于给局部病变所在的组织、并在该组织内产生所需要的疗效。例如，当病变为肿瘤时，局部组织为肿瘤细胞所在的瘤体；当病变为非瘤肿大时，局部组织为诸如肿块的异常，例如增生、囊肿、结节等病变肿块；当病变为局部炎症时，局部组织为发炎区，例如发炎肿大体；当病变为分泌异常时，局部组织为异常源或其所在的分泌腺体。又例如，当疾病为胰岛素分泌异常时，异常源在胰岛，局部组织则为胰岛或胰岛所在的胰腺；当疾病为皮肤病时，局部组织为病变皮肤或病变皮肤的附属器官。

具体而言，在本申请公开中，所述局部病变包括肿瘤、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺功能异常和皮肤病。

在本发明的范围内，术语“肿瘤”是指由于细胞或变异的细胞异常增殖形成的肿块，其包括实体肿瘤。术语“实体肿瘤”是指具有瘤体的肿瘤，其可以是由于任何病理(恶性和非恶性)和处于任何阶段的肿瘤，包括例如按照肿瘤细胞类型进行分类的以下组：上皮细胞肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、胚细胞瘤；以及包括按照肿瘤细胞集中区所在的器官或组织来命名的肿瘤，包括例如按照以下器官或组织来命名的肿瘤：皮肤、骨、肌肉、乳腺、肾、肝、肺、胆囊、胰腺、脑、食道、膀肌、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、翠丸、卵巢或子宫。

具体而言，所述恶性肿瘤包括例如乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肠癌、口腔癌、食道癌、胃癌、喉癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌等。

所述非恶性肿瘤包括例如乳腺瘤、胰腺瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤、肝瘤、肺瘤、肠瘤、口腔瘤、食道瘤、胃瘤、鼻咽瘤、喉瘤、睾丸瘤、阴道瘤、子宫瘤、输卵管瘤、卵巢瘤等。

在一个实施方案中，所述局部病变疾病包括非瘤肿大。术语“非瘤肿大”是指肿瘤以外的肿大，包括例如增生(例如乳腺、胰腺、甲状腺、甲状旁腺、前列腺等的增生)、囊肿(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺等的囊肿)、结节(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺等的结节)、异常静脉团(例如痔疮等)、局部炎症发肿、微生物感染发肿等。所述痔疮包括内痔、外痔、混合痔。

在一个实施方案中，所述局部病变疾病包括局部炎症、尤其是难治性炎症。在本发明的范围内，术语“局部炎症”是指局部部位的非瘤性发炎，包括例如变质性炎(alterative inflammation)、渗出性炎(exudative inflammation)和增生性炎，其可以是本领域技术人员已知的任意合适者，例如可以是包括以下一种或多种：关节炎、乳腺炎、胰腺炎、甲状腺炎、前列腺炎、肝炎、肺炎、肠炎、口腔炎、咽炎、牙周炎、食道炎、胃炎、胃溃疡、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、气管炎、支气管炎、阴道炎、子宫炎、输卵管炎、卵巢炎等。

在一个实施方案中，所述局部病变疾病包括皮肤病、尤其是难治性皮肤病。在本发明的范围内，术语“皮肤病”是指原生或继生在皮肤或皮肤附属器官的病变，其可以是本领域技术人员已知的任意合适者，例如可以是包括以下一种或多种：皮肤癌、皮肤非恶性肿瘤、病毒性皮肤病(例如疱疹、疣、风疹、手足口病)、细菌性皮肤病(例如脓疱病、疖、麻风)、真菌性皮肤病(例如各种癣)、性传播疾病(例如梅毒、淋病及尖锐湿疣)、过敏性与自身免疫性皮肤病(例如接触性皮炎、湿疹、荨麻疹)、物理性皮肤病(例如日光性皮肤病、冻疮、鸡眼、手足皲裂、压疮)、结缔组织疾病(例如红斑狼疮)、色素障碍性皮肤病(例如雀斑、色素痣、各种斑)、皮肤附属器疾病(例如痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、斑秃、秃发、多汗症及臭汗症)。

在一个实施方案中，所述局部病变疾病包括分泌腺分泌功能异。在本发明的范围内，术语“分泌腺”是指由腺细胞或腺细胞群组成的、执行分泌功能(secretion)的结构，其包括外分泌腺和内分泌腺。分泌腺分泌功能异常包括分泌腺功能亢进症(例如甲状腺功能亢进症)和分泌腺功能减退症(例如甲状腺功能減退症、胰岛功能減退症(糖尿病之一种))。

在一个实施方案中，所述局部病变疾病包括心血管疾病。介入治疗已经成为心血管疾病的一种重要治疗手段。所述心血管疾病包括例如血管瘤、肥厚型梗阻性心肌病、心房颤动、心律失常、动脉栓塞等。

本发明中的所述局部药物是一种治疗药物，当其用于预防和治疗局部病变疾病时，还可与其它介入疗法、全身化疗、免疫疗法、光动力疗法、声动力疗法、手术干预或此类疗法的组合相组合施用，以进一步提高疗效。

在本申请公开中，所述药物组合物主要是用于通过局部给药预防和治疗局部病变疾病。

在根据本申请公开的局部治疗和预防局部病变疾病的应用和方法中，所述一种包含酸化剂或碱化剂、pH中和剂、和它们的局部协同物以它们在所述局部药物组合物中的浓度或量比局部给药。该浓度或量比局部给药能够提供局部反应的协同作用。

基于在下文中更详细描述的研究，尽管具体机理尚待进一步研究，本发明的药物组合物显示出促进局部病变所在组织的相关结构(例如病变组织)的有效破坏、同时对患者正常组织仅有最小化的损害，从而达到安全、有效治疗局部病变疾病的药学效果。

实施例

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。在以下实施例中，所有的试验动物均依照相关法规及行业自律进行。如无特殊说明，所有试验均按常规方法进行。

以下具体实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。以下实施例中所用的部分碱化剂、水溶性电解质及抗肿瘤药物列于下表。

表3

类：1为强碱、2为强酸、3为多元弱酸碱式无机盐、4为其它弱碱、5为有机弱酸碱金属盐、6为多元弱酸酸式无机盐、7为弱酸、8为氨基酸化合物、9为强酸强碱盐、10为其它药物

以下实施例中所用的实验动物均为通过专业实验动物公司购入，均为SPF(Specific Pathogen Free，无特定病原体)级动物。以小鼠为例，共有2种：BALB/c小鼠、裸小鼠，其中裸小鼠为裸基因(nu)导入BALB/c小鼠获得的突变系(BALB/c-nu)小鼠。小鼠均为6-8周龄健康雌性、体重17.5-20.5g。

皮下移植细胞生成局部病变(如瘤体)的动物建模为现有技术，当瘤体长至所需体积(如小鼠荷瘤为50-500mm ³)时为建模成功，建模后将动物分成若干组，每组6只，定期观察测定一般状态、体重、摄食量、动物移植物抗宿主病、瘤体体积、瘤重、生存时间等。优选的，所述局部病变的模型分别含肿瘤细胞的瘤体(代表瘤体)、含成纤维细胞的结节(代表含成纤维细胞的瘤体和其它局部病变)、正常活组织(代表含普通组织的局部病变)。

局部病变(例如瘤体)体积(V)、相对局部病变(例如瘤体)增殖率(R)、局部病变(例如瘤体)抑制率(r’)、抑瘤率(r)分别按照下述公式计算：

局部病变(例如瘤体)体积V＝0.5×a×b ²，其中a、b分别代表局部病变的长、宽；

相对局部病变(例如瘤体)增值率R＝TRTV/CRTV×100，其中TRTV和CRTV分别为研究组和阴性对照组的局部病变体积；

相对局部病变(例如瘤体)体积＝V _t/V ₀，其中V ₀、V _t分别代表分组后给药第一天和给药第t天的瘤体体积；

局部病变(例如瘤体)抑制率(r’)＝100％-R，其中R为瘤体增殖率。

抑瘤率r＝(CW-TW)/CW×100％，其中TW、CW分别为研究组、阴性对照组的平均瘤重。

在下述实施例中，药物i的药效记为Ei，可以用ri’或ri表示。药物的作用类型即药理可通过药效，尤其是同意药物在不同方案中的药效来研究。如当药物i在方案X、Y之间的药效差异不大时(如Ei _X/Ei _Y＜200％)，其说明药物的药理是相同的；当药物i在方案X、Y之间的药效差异很大时(如Ei _X/Ei _Y＞200％)，说明药物i在方案X中的药理大大超过了其在方案Y中药理的动力学预期范围，很可能涉及与方案Y不同的新药理。若两个药物显示出显然不同的Ei _X/Ei _Y关系，则很可能涉及不同的药理；若两个药物显示出相似的Ei _X/Ei _Y关系，则它们很可能涉及相同的药理，至少涉及相似的药理，如类化学消融药理和化学消融药理。

在以下实施例中，实验结果(例如瘤重、瘤体积、病变组织体积)采用均数±标准差(x±s)表示，两个实验动物组与组均数之间的差别采用统计学软件SPSS13.0或SPSS19.0进行显著性检验，检验选用统计量t来进行，检验水准α＝0.05，P＜0.05表示差异有统计学意义，P＞0.05则无统计学意义。

化疗的阳性对照包括经典的细胞毒药物(如0.5-1％5-氟尿嘧啶，其在下述实施例条件下的抑瘤率为≥30％)和经典化学消融剂(如75-99％乙醇，其在下述实施例条件下的抑瘤率为≥15％)。免疫增强阳性对照包括细胞因子(如白细胞介素-12，)、细菌组分(如减毒细菌疫苗等)、疫苗佐剂等免疫增强剂。

在本发明的范围内，A药和B药的组合物记为B/A，其共用作用通过q＝实际共用作用/理论单纯相加预期作用判断进行，其中A、B的单用药效分别记为E _A和E _B，如如抑瘤率，A/B的实际共用药效记为E _A+B。当q＝1时说明实际共用作用符合理论预期，显示为相加作用；当q＜1时说明实际共用作用弱于理论预期，显示为拮抗作用；当q＞1时说明实际共用作用超理论预期，显示为协同作用。

判断动物实验中合并用药效应的方法有Burgi法(Burgi Y.Pharmacology；Drug actions and reactions.Cancerres.1978，38(2)，284-285)。金正均对Burgi法进行了改进(金正均，等概率和曲线和“Q50”，上海第二医学院学报；1981，1，75-86)，其q计算式为：q＝E _A+B/(E _A+E _B-E _A×E _B)。在本发明以下实施例中，根据金正均法的实际药效/预期药效比q进行的药物A和药物B联合给药的共用药效作用判断如下：

当药物A和药物B的组合物组并不显示有意义的药效((例如r或r’≤15％)时，该联合给药也就未显示有意义的共用作用，在本发明中视作可忽略不计的共同作用。当组合物组显示有意义的药效(例如抑瘤率＞15％)时，如果实际药效/预期药效比q＝1.00，则该组合物的共用药效作用为药效相加作用(实际作用符合理论单纯相加预期)；如果实际药效/预期药效比q＞1.00，则该组合物的共用药效作用为明显药效协同作用(实际作用超理论单纯相加预期)；如果实际药效/预期药效比q＜1.00，则该组合物的共用药效作用为明显药效拮抗作用(实际作用不及理论单纯相加预期)。

实施例1：药物组合物的制备

按照上述本发明的药物组合物的制备方法，可以配制出本发明众多不同的局部药物组合物。以下列出本发明的药物组合物的制备试验的几个例子。

1、液体注射剂的制备

按所需浓度量取药物组合物中的必要组成(例如碱化剂3g氢氧化钠、pH中和剂7g碳酸氢钠)、任选存在的其他组分及以及定容至总体积(例如100ml)的液体载体(例如注射用水)，并将它们缓慢混合均匀，除菌过滤后分装为所需量(例如10ml/瓶)储存备用。该制备物(例如7％碳酸氢钠/3％氢氧化钠水溶液)可作为液体药物局部给药。

2、注射用粉针剂的制备

按所需浓度量取药物组合物中的必要组成(例如碱化剂3g氢氧化钠、pH中和剂7g碳酸氢钠)、任选存在的其他组分及以及定容至总体积(例如100ml)的液体载体(例如注射用水)，并将它们缓慢混合均匀，除菌过滤后分装为所需量(例如10ml/瓶)进行冷冻干燥及压塞、轧盖，制备为除菌干粉备用。

按各组分所需浓度将所需量的除菌干粉(例如1瓶上述干粉)复溶于所需量的除菌液体(例如注射用水)为所需复溶液(例如7％碳酸氢钠/3％氢氧化钠水溶液)后即可作为液体药物局部给药。

3、外用液剂的制备

按所需浓度量取药物组合物中的必要组成(例如碱化剂3g氢氧化钠、pH中和剂7g碳酸氢钠)、任选存在的其他组分及以及定容至总体积(例如100ml)的液体载体(例如注射用水)，并将它们缓慢混合均匀。该制备物(例如7％碳酸氢钠/3％氢氧化钠水溶液)可直接用作外用液剂的液体药物局部给药。

4、雾化剂的制备

按所需浓度(如表1所述)量取药物组合物中的必要组成(例如3g氢氧化钠、7g碳酸氢钠)、和以下雾化剂辅料：甘油(2.5g)、聚山梨酯-80(1.5g)、苯扎氯铵(0.02g)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(1.5g)，然后加入定容至总体积(例如100ml)的溶媒(例如注射用水)，并将它们缓慢混合均匀备用。该制备物(例如7％碳酸氢钠/3％氢氧化钠水溶液)可作为喷雾剂原液，加入喷雾器后可直接喷洒在靶区形成液体药物。

实施例2：组合物的协同性研究

在一个系列试验中，分别研究了药物的抑瘤效应、刺激性和致组织坏死。

在抑瘤效应研究试验中，成功建模的试验动物(荷肉瘤S180细胞小鼠，瘤体平均体积314mm ³)随机分为2个阴性对照组(01、02)和9个药物研究组(1-9)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。阴性对照物、研究药物分别行腹腔注射(02、6、9组)和行瘤内注射(其它研究组)。各组均每3日用药一次，一共3次，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

在刺激性研究试验中，小鼠30只，雌雄不限，随机分为5组(下表中的1、3、4、7、8组)，每组6只。各组实验动物均在右腿股四头肌注射100ul如下表所示的研究药物。注射24h后，对动物安乐死，观察注射部位的充血、水肿、变性、坏死等现象的程度进行刺激反应评分。评分标准以阴性对照组现象为0分、3％NaOH组现象为5分为基础进行计算。刺激反应评分的结果示于下表。

在组织坏死研究试验中，新西兰大白兔30只，体重2.0-2.5kg，雌雄不限。随机将实验兔分为5组(下表中的1、3、4、7、8组)，每组6只。首先于实验兔耳缘静脉注射麻醉剂麻醉，再将之仰卧位固定于兔架上，于无菌条件下行偏右侧小切口开腹，暴露肝脏，然后将22G的PTC针穿刺进入肝脏最厚实的肝右叶中心，针尖距离穿刺点肝包膜的深度为1.5cm，分别匀速缓慢注射研究药物。每只大白兔行一次肝内注射，注射1.0mL如下表所示的研究药物。兔子用药后以常规饲料饲养，1周后处以安乐死，解剖后测定肝脏坏死区。沿坏死区中央切开肝脏，坏死区范围以最大层面为准，分别测量坏死区最大直径及最小直径。肝组织坏死区平均直径＝(最大直径+最小直径)/2。肝组织坏死区平均直径的结果示于下表。

表4

通常认为，同一组合物在B技术方案中的抗肿瘤药效超过A方案中的药效动力学提高预期极限(一般为＜150％，或从无作用变为有效作用，或瘤重差异有统计学意义)，就很可能是不同药理的药物效应。

在上表的抑瘤效应结果中，在腹腔注射系列中，组合物研究组6和9各自与阴性对照组(02组)的瘤重差异均无统计学意义(均为p＞0.05)，且它们的抑瘤率均低于常规的有效抑瘤标准(40％)。出人意料的是，使用相同的组合物，研究组4的抑瘤率比研究组6高出20倍以上，研究组8的抑瘤率比研究组9高出40倍以上。于是，通过完全不同的药物效应，相同组合物不同用药方式显示出明显不同的靶向和药理。经不同方式给药(腹腔注射和局部给药)后，同一给药组成的组合物的靶区(局部病变)组成可能完全不同。腹腔注射的组合物进入血液再到达局部病变处，其给药组成以完全被血液稀释甚至消解(例如不同组成在某些器官的不同滞留)。而局部给药的组合物的靶区组成则与其给药组成相同(至少在一段时间内)。換言之，经不同方式给药的组合物应当有不同的组成特征以获得协同药效。

在现有技术中，局部给药的高于某一浓度阈值的碱和酸(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸、盐酸)可作为化学消融剂使用。化学消融剂的pH的两极化(趋于0或趋于14)被认为是其化学消融作用的正相关因素。因而，常规化学消融剂的pH选择通常为≤2％(例如50％乙酸、25％盐酸)、或≥11.5％(例如7％氢氧化钠)。在这种极端pH条件下，强烈的无差别组织破坏被认为是常规化学消融剂的药理作用基础。通常认为，化学消融剂对正常组织的破坏越大，则对病变组织的破坏也越大。很多化学消融剂的筛选，便是通过对正常组织(例如肝组织)的破坏来进行的。在上表中，单药研究组1、2的结果与现有技术的认识一致：刺激反应评分越高，则肝组织坏死面直径越大，而抑瘤效应也越高。

于是，使得酸化剂或碱化剂的pH趋于中性化的pH中和剂的加入理应显示出对组织破坏的拮抗作用、而非协同作用。7％碳酸氢钠(pH6.9)的加入使得3％氢氧化钠(pH11.8)的pH下降1.6，该组合物明显中性化(7％碳酸氢钠/3％NaOH，pH10.2)。研究组4与1比较，它们的刺激反应评分和肝组织坏死面直径的确如所预示地降低，组合物组显示出局部刺激拮抗作用和正常组织破坏拮抗作用。然而在上表中，研究组4与1比较，其抑瘤率却大于后者。在研究组4、3、1之间，组合物组4的q＝1.11＞1.00，且其分别与3组和1组间的剩余瘤重差异有统计学意义(均为p＜0.05)，于是显示出明显协同药效。这些结果说明，pH 更中性的物质的加入可能使得组合物显示出较高的组织破坏特异性，从而降低局部刺激风险显示出协同安全性、甚至可以同时提供协同药效。

这个不大合乎通常看法的现象(酸化剂或碱化剂的pH趋于中性化的组合物显示出针对病变组织的协同药效、甚至是明显协同药效)的出现，显然必须一个不大通常的技术方案。在上表中，在局部给药系列中，尽管各组合物的组分量比相同，组合物研究组5的抑瘤率仅为组合物研究组4的47％(32％：68％)，且两组的瘤重差异有统计学意义(p＜0.05)。在研究组5和2之间，它们的抑瘤率均未达到40％的通用标准、且剩余瘤重差异无统计学意义(p＞0.05)，于是并未显示出协同药效。研究组5和4所用的组合物的组分及其量比相同，但酸化剂或碱化剂以及它们各自的pH中和剂的浓度不同，导致了共用效应的不同。这些结果进一步说明，要获得协同药效，不同方式给药的组合物可能必需完全不同的组成要素。全身给药的组合物通常要求组分量比即可(它们反正是要进入血液稀释的)，而局部给药的组合物仅给出组分量比显然不行，还必须给出其它特征(例如浓度)。

此外，在上表的刺激反应和组织坏死结果中，15％精氨酸/7％碳酸氢钠/3％NaOH比7％碳酸氢钠/3％NaOH的pH略有提高，然而15％精氨酸的加入却使得刺激反应评分和肝组织坏死面直径降低，显示出局部刺激拮抗作用和正常组织破坏拮抗作用。然而，在研究组8、7、4之间，组合物组8的q＝1.15＞1.00，且其分别与7组和4组间的剩余瘤重差异有统计学意义(均为p＜0.05)，于是显示出明显协同药效。这些结果说明，新的局部协同物的加入可以通过改变组合物性质(也许例如提高缓冲容量)使得组合物显示出更高的药效、甚至是协同药效。

总之，本发明的组合物在局部给药时似乎显示出与全身给药明显不同的药理。例如，其主要药理并非以分子形态分布至血液中去攻击病变组织内的病原体(例如瘤体内的肿瘤细胞)、而是在给药处以药液形态分布至组织间隙去攻击病变组织(例如瘤内组织)

根据上述研究及更多的类似研究，可以得出本发明的组合物作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物中的应用技术方案的必要条件为：

本发明的药物组合物的组成必须使得其可以局部给药、且在一定浓度阈值之上使得药物组合物组分量比产生协同药效。具体而言，在药物组合物中，所述酸化剂或碱化剂的浓度应小于其有效消融浓度(例如可使得荷瘤小鼠实验中的抑瘤浓度≥40％)、但大于协同药效浓度阈值(例如：强碱或强酸的浓度≥0.5％、弱碱或弱酸的浓度≥2.5％)。而所述pH中和剂的浓度为这样一个浓度其使得所述药物组合物趋于中性化并且使其与所述酸化剂或碱化剂同浓度单药的pH之差的绝对值≥0.25。

此外，显示出协同药效的组合物经测定也是缓冲容量为＞0.01mol·L ^-1·pH ^-1的缓冲溶液。

此外，本发明的组合物还可以通过添加局部协同物进一步提高药效、甚至是协同药效。

以下实施例在上述必要条件基础上对本发明的组合物的技术方案进行进一步研究。

实施例3：本发明的强碱/pH中和剂组合物协同作用技术方案研究

在一个试验中，试验动物为BALB/c小鼠，建模细胞为乳腺癌4T1细胞，以1×10 ⁶个细胞/只在动物右侧腋部皮下进行移植瘤建模。成功建模的试验动物(瘤体平均体积325mm ³)随机分为1个阴性对照组(0)和11个药物研究组(1-11)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。各组均每3日用药一次，一共3次，行瘤内注射，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

表5

在上表中，在研究组7、1、6之间，组合物组7的q＜1.0，未显示出协同药效。在研究组8、2、5之间，组合物组8的q＝1.04＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组9、3、4之间，组合物组9的q＜1.0未显示出协同药效。在研究组11、3、10之间，组合物组11的q＝1.42＞1.00，显示出明显协同药效。

根据上述研究及更多的类似研究，本发明的强碱/pH中和剂组合物的药效协同作用和安全性协同作用的优选条件如下：

1.组合物共用物优选：所述强碱包括碱金属氢氧化物；所述pH中和剂优选为选自其水溶液pH低于所述强碱的pH、但大于2.0的化合物，例如选自以下中的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、有机弱酸碱金属盐、其它弱碱、强酸强碱盐、多元弱酸酸式无机盐、弱酸。

2.组合物的化学组成特征(化合物浓度及量比)：当所述强碱选自碱金属氢氧化物时，所述碱金属氢氧化物的浓度为≥0.5％、优选为0.75％-7.5％或0.75％-5％；所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为1％-35％；所述碱金属氢氧化物和所述pH中和剂的量比(w _{碱金属氢氧化物}∶wpH _中和剂)为＜1、优选为1/20-1/1.25。

3.组合物的离子组成特征(H ⁺浓度指数)：所述强碱的同浓度单药的pH与所述组合物的pH之差为≥0.25、优选为0.5-3.5或1.0-3.5；所述组合物水溶液的pH为10.0±2.0、优选为10.0±1.0。

此外，如实施例2所示，本发明的强碱/pH中和剂组合物还可以通过添加局部协同物进一步提高药效、甚至是协同药效。

实施例4：本发明的弱碱/pH中和剂组合物的协同作用技术方案研究

在一个试验中，试验动物为BALB/c小鼠，建模细胞为乳腺癌4T1细胞，以1×10 ⁶个细胞/只在动物右侧腋部皮下进行移植瘤建模。成功建模的试验动物(瘤体平均体积307mm ³)随机分为1个阴性对照组(0)和13个药物研究组(1-13)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。各组均每3日用药一次，一共3次，行瘤内注射，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

表6

在上表中，在研究组7、1、6之间，组合物组7的q＜1.0，未显示出协同药效。在研究组8、1、4之间，组合物组8的q＝1.43＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组9、2、5之间，组合物组9的q＝1.43＞1.00，显示出明显协同药效。同理，组合物组10也显示出明显协同药效，但其抑瘤率仅为组合物组9的60％。在研究组11、3、5之间，组合物组11的q＜1.0，未显示出协同药效。

此外，在研究组13、12、9之间，组合物组13的q＝1.16＞1.00，显示出明显协同药效。该结果又一次说明，局部协同物的加入可以通过改变组合物性质(也许例如提高缓冲容量)使得组合物显示出协同药效。

根据上述研究及更多的类似研究，根据上述研究及更多的类似研究，本发明的弱碱/pH中和剂组合物的优选条件为：

所述弱碱的浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为≥3.0-20％或≥5-20％；

所述弱碱的同浓度单药的pH与所述组合物的pH之差为≥0.25、优选为0.5-2.5；和

所述组合物的pH为9.0±2.0、优选为9.0±1.3；

所述pH中和剂选自以下之一组或多组中满足上述条件的一种或多种：其它弱碱、有机弱酸碱金属盐、弱酸、强酸。其中所述其它弱碱为与作为消融剂的弱碱不同的弱碱；

所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为1％-35％。

当弱碱/pH中和剂组合物为多元弱酸碱式盐/多元弱酸酸式盐组合物时，多元弱酸碱式盐和多元弱酸酸式盐的量比(w∶w)为大于0.56并小于7、优选为1-2。

此外，本发明的弱碱/pH中和剂组合物还可以通过添加局部协同物进一步提高药效、甚至是协同药效。

实施例5：本发明的弱酸/pH中和剂组合物的协同作用技术方案研究

在一个试验中，试验动物为BALB/c小鼠，建模细胞为乳腺癌4T1细胞，以1×10 ⁶个细胞/只在动物右侧腋部皮下进行移植瘤建模。成功建模的试验动物(瘤体平均体积316mm ³)分为1个阴性对照组(0)和12个药物研究组(1-12)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。各组均每3日用药一次，一共3次，行瘤内注射，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

表7

在上表中，在研究组7、1、5之间，组合物组7的q＜1.00，未显示出协同药效。在研究组8、2、4之间，组合物组8的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组9、3、4之间，组合物组9的q＜1.00，未显示出协同药效。在研究组10、2、6之间，组合物组10的q＞1.00，显示出明显协同药效。

此外，在研究组12、10、11之间，组合物组12的q＞1.00，显示出明显协同药效。该结果又一次说明，在pH变动不大的情况下，局部协同物的加入可以通过改变组合物性质(也许例如提高缓冲容量)使得组合物显示出协同药效。

根据上述研究及更多的类似研究，本发明的弱酸/pH中和剂组合物的药效协同作用和安全性协同作用的优选条件如下：

1、活性组分优选：所述弱酸优选为选自乙酸及其类似物，例如其它1-3个羟基取代的C1-10脂族羧酸[羟基乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、酒石酸、草酸、葡萄糖酸]；所述pH中和剂优选为选自其水溶液pH高于所述弱酸的pH、但小于10的化合物，例如选自以下中的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、含氮弱碱、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐。

2、组合物的化学组成特征(共用物浓度及量比)：所述弱酸的浓度为＞3％、优选为5-25％；所述pH中和剂的浓度为≥3％、优选为3％-35％；所述弱酸和所述pH中和剂的量比(w _弱酸∶w _pH中和剂)为(5-25)/(3-35)。

3、组合物的离子组成特征(H ⁺浓度指数)：所述组合物的pH与所述弱酸的同浓度单药的pH之差为≥0.25、优选为0.5-2.5；和所述组合物水溶液的pH为4.0±1.5、优选为4.0±1.0。

此外，本发明的弱酸/pH中和剂组合物还可以通过添加局部协同物进一步提高药效、甚至是协同药效。

实施例6：本发明的强酸/pH中和剂组合物的协同作用技术方案研究

在一个试验中，试验动物为BALB/c小鼠，建模细胞为乳腺癌4T1细胞，以1×10 ⁵个细胞/只在动物右侧腋部皮下进行移植瘤建模。成功建模的试验动物(瘤体平均体积324mm ³)分为1个阴性对照组(0)和9个药物研究组(1-9)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。各组均每3日用药一次，一共3次，行瘤内注射，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

表8

在上表中，在研究组6、1、5之间，组合物组6的q＜1.00，未显示出协同药效。在研究组7、2、5之间，组合物组7的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组8、3、4之间，组合物组8的q＜1.00，未显示出协同药效。

根据上述研究及更多的类似研究，本发明的强酸/pH中和剂组合物的优选条件为：

所述强酸的浓度为＞0.5％、优选为0.75-3％；

所述强酸和所述pH中和剂的量比(w∶w)为＜1、优选为1/20-1/1.25；

所述组合物的pH与所述弱酸同浓度单药的pH之差为≥0.25、优选为0.5-4.0；和

所述组合物的pH为4.0±1.5、优选为4.0±1.0；

所述pH中和剂选自以下之一组或多组中满足上述条件的一种或多种：多元弱酸碱式无机盐、含氮弱碱、多元弱酸酸式无机盐、有机弱酸碱金属盐；和

所述pH中和剂的浓度为≥1％、优选为1％-35％。

实施例7：本发明的酸碱中和组合及其局部协同物的组合物的协同性研究

在一个试验中，试验动物为BALB/c小鼠，建模细胞为乳腺癌4T1细胞，以1×10 ⁶个细胞/只在动物右侧腋部皮下进行移植瘤建模。成功建模的试验动物(瘤体平均体积317mm ³)随机分为2个阴性对照组(01、02)和20个药物研究组(1-20)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。阴性对照物、研究药物分别行腹腔注射(02、11、15组)和行瘤内注射(其它研究组)。各组均每3日用药一次，一共3次，行瘤内注射，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

表9

在上表中，在腹腔注射系列中，组合物研究组11和15的抑瘤率均低于常规的有效抑瘤标准(40％)，且研究组11与阴性对照组(02组)的瘤重差异无统计学意义(p＞0.05)。出人意料的是，使用相同的组合物，研究组10的抑瘤率比研究组11高出2倍以上(86％∶36％)，研究组14的抑瘤率比研究组14高出25倍以上(83％∶3％)。于是，通过完全不同的药物效应，相同组合物不同用药方式显示出明显不同的靶向和药理。经不同方式给药(腹腔注射和局部给药)后，同一给药组成的组合物的靶区(局部病变)组成可能完全不同。腹腔注射的组合物进入血液再到达局部病变处，其给药组成以完全被血液稀释甚至消解(例如不同组成在某些器官的不同滞留)。而局部给药的组合物的靶区组成则与其给药组成相同(至少在一段时间内)。換言之，经不同方式给药的组合物应当有不同的组成特征以获得协同药效。

这个不大合乎通常看法的现象(全身用药与局部用药显示出大不相同的效应)的出现，显然必须一个不大通常的技术方案。在上表中，在局部给药系列中，尽管各组合物的组分量比相同，组合物研究组12的抑瘤率仅为组合物研究组10的38％(33％∶86％)。组合物研究组16的抑瘤率仅为组合物研究组14的27％(22％∶83％)。实际上，组合物研究组12与组合物研究组16均未显示出协同作用。然而，在研究组10、1、5之间，组合物组10的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组14、3、8之间，组合物组14的q＞1.00，显示出明显协同药效。这些结果进一步说明，要获得协同药效，不同方式给药的组合物可能必需完全不同的组成要素。全身给药的组合物通常要求组分量比即可(它们反正是要进入血液稀释的)，而局部给药的组合物仅给出组分量比显然不行，还必须给出其它特征(例如浓度)。

此外，在研究组18、1、17之间，组合物组18的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组20、3、19之间，组合物组14的q＞1.00，显示出明显协同药效。

总之，本发明的组合物在局部给药时似乎显示出与全身给药明显不同的药理。例如，其主要药理并非以分子形态分布至血液中去攻击病变组织内的病原体(例如瘤体内的肿瘤细胞)、而是在给药处以药液形态分布至组织间隙去攻击病变组织(例如瘤内组织)。

根据上述研究及更多的类似研究，可以得出酸碱中和组合及其局部协同物的组合物作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物中的应用技术方案的必要条件：

本发明的药物组合物的组成必须使得其可以局部给药、且在一定浓度阈值之上使得药物组合物组分量比产生协同药效。具体而言，在药物组合物中，所述酸化剂或碱化剂的浓度应≤其有效消融浓度(例如可使得荷瘤小鼠实验中的抑瘤浓度≥40％)但≥协同药效浓度阈值(例如：强碱或强酸酸化剂或碱化剂的浓度≥0.5％、弱碱或弱酸酸化剂或碱化剂的浓度≥2.5％)。在所述酸化剂或碱化剂浓度的基础上，各所述必要组分的量比条件为：所述酸化剂或碱化剂浓度如上所述；所述pH中和剂的浓度为其可与所述酸化剂或碱化剂产生协同作用的浓度(具体为可使得所述药物组合物趋于中性且令之与所述酸化剂或碱化剂同浓度单药的pH之差的绝对值≥0.25所需的浓度)；所述局部协同物的浓度为其可与所述酸化剂或碱化剂以及它们各自的pH中和剂产生协同作用的浓度(例如为所述局部协同物在该组合物中的饱和溶解度的5％以上或25％以上)。

此外，所述酸化剂与其pH中和剂、或所述碱化剂与其pH中和剂的协同组合看来是本发明的酸碱中和组合/局部协同物药物组合物的协同作用的基础。

实施例8：本发明的酸碱中和组合及其局部协同物的组合物的协同技术方案的更多研究

在一个试验中，试验动物为BALB/c小鼠，建模细胞为乳腺癌4T1细胞，以1×10 ⁵个细胞/只在动物右侧腋部皮下进行移植瘤建模。成功建模的试验动物(瘤体平均体积336mm ³)分为1个阴性对照组(0)和16个药物研究组(1-16)。阴性对照物为生理盐水，研究药物如下表所示。药物均为水溶液，按实施例1的制备方法配置而成。各组均每3日用药一次，一共3次，行瘤内注射，注射量150ul/只。用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从阴性对照组计算抑瘤率，结果示于下表。

表10

在上表中，在研究组11、1、5之间，组合物组11的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组12、2、6之间，组合物组12的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组13、1、7之间，组合物组13的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组14、1、8之间，组合物组14的q＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组15、3、9之间，组合物组15的q＝＞1.00，显示出明显协同药效。在研究组16、3、10之间，组合物组16的q＞1.00，显示出明显协同药效。

实施例9：本发明的药物组合物更多的抗肿瘤应用

在本系列实验中，成功建模的荷人癌细胞裸鼠均随机分为1个阴性对照组和6个研究组。所对应的阴性对照物为生理盐水，6个研究药物分别为：A(4％碳酸氢钠/7％碳酸钠)、B(4％碳酸氢钠/15％乙酸)、C(7％碳酸钠/1％氢氧化钾)、D(15％精氨酸/7％碳酸氢钠/3％氢氧化钠)、E(2％KCl/1％NaOH/20％精氨酸/20％木糖醇)、F(20％甘氨酸/3％碳酸氢钠/10％乙酸)。药物均为水溶液，均按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射，每3日用药一次，一共3次，每次150μl/只。在用药结束后5日，对动物进行安乐死，解剖后测定瘤重，并从各自阴性对照组计算抑瘤率。

1)、在乳腺肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人乳腺癌细胞(MDA-MB231)裸鼠(瘤体平均体积303mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：79％、73％、77％、92％、97％、91％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

2)、在肺肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人肺癌细胞(A549)裸鼠(瘤体平均体积326mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：71％、76％、79％、92％、95％、89％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

3)、在甲状腺肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人甲状腺癌细胞(SW579)裸鼠(瘤体平均体积341mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：79％、75％、71％、92％、97％、88％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

4)、在前列腺肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人前列腺癌细胞(LNCaP/AR)裸鼠(瘤体平均体积348mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：71％、78％、76％、93％、97％、92％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

5)、在肝肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人肝癌细胞(HepG2)裸鼠(瘤体平均体积309mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：73％、71％、76％、92％、95％、89％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

6)、在头颈肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人头颈癌细胞(Fμda)裸鼠(瘤体平均体积305mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：72％、79％、75％、93％、97％、86％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

7)、在鼻咽肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人鼻咽癌细胞(CNE1)裸鼠(瘤体平均体积327mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：79％、73％、71％、91％、95％、88％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

8)、在胃肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人胃癌细胞(BGC823)裸鼠(瘤体平均体积314mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：71％、73％、74％、88％、91％、93％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

9)、在卵巢肿瘤治疗中的应用

在本研究试验中，成功建模的荷人卵巢癌细胞(PA1)裸鼠(瘤体平均体积311mm ³)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为：75％、76％、71％、91％、93％、85％，均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40％)。

实施例10：本发明的酸碱中和组合及其局部协同物的组合物的进一步研究

试验动物分作A、B两个系列。A系列动物为不建模裸小鼠，随机分为4组，通过右腿外侧肌肉块内注射按照表11的组别1-4的药物，各组给药1次，注射量100μl/只；用药后在第3日对动物进行安乐死，解剖取出裸小鼠右腿外侧肌肉块标本，并进行大体病理分析，切片测量区别于正常肌肉的组织破坏(不完全坏死)区域面积(T3d)以及其中的组织严重(完全坏死)破坏区域面积(S _3d)，结果见下表11。

B系列动物以8月龄小鼠逮模作为中老年患者模型，中老年患者模型与通常使用的年青患者模型在肿瘤形成、瘤体组织形态、身体免疫能力等方面并不一致。将1×10 ⁶个鼠肝癌Hepa1-6细胞/只注入右侧腋部皮下进行移植瘤建模，建模成功小鼠的瘤体平均体积为136.6mm ³，将模型动物随机分为13组。每组通过瘤内注射按照表11的药物分组给药1次，注射量100μl/只；用药后在第3日、第14日测瘤体体积(V)，并根据阴性对照组计算各时间的瘤体抑制率(r’ _3d、r _，14d)，结果见下表11。所用药物均按常规的水溶液制备方法或实施例1中的制备方法制备。

表11 不同组别用药后的实验数据

根据不同时间(3日、14日)的药效(r’ _3d、r’ _21d)分别计算短期药效的实际/预期比q _3d和中期药效的实际/预期比q _14d。

在上表系列A中，组别2、4的S _3d分别为18.3±7.52mm ²、0mm ²，说明碱化剂符合预期地具有最大化的局部作用强度，而中和组合中的pH中和剂符合预期地降低了碱化剂的局部作用强度。通常认为，坏死区面积应当与完全坏死区面积正相关。然而，组别2、4的T _3d却正好相反，分别为29.6±8.31mm ²、47.6±15.32mm ²，说明酸碱中和组合虽然产生组织严重性破坏的拮抗作用，却能产生组织一般性破坏的协同作用。

通常认为，肿瘤细胞增殖快速且强烈，抑瘤药效应与局部作用药物的完全坏死程度(局部作用最大化)才能有有效抑制短期抑瘤药效(r’ _3d)应与药物的强度(以组织严重破坏为标准)正相关。然而，系列B组别2、4的r’ _3d结果(r’ ₄＞r’ ₂)却与系列A组别2、4的S _3d结果(S ₂＞S ₄)相反，而与T _3d结果(T ₂＜T ₄)一致，且组别4的短期实际/预期比q _3d＞1.00，说明酸碱中和组合产生的组织一般性破坏的协同作用能够显示为瘤体组织破坏协同作用。通常认为，中期药效(r’ _14d)是短期药效(r’ _3d)的延续，当然一致。然而，系列B中组别2、4的中期比较结果(r’ _14d4/r’ _14d2＝1.15)却与它们的短期比较结果(r’ _3d4/r’ _3d2＝9.68)相去甚远。此外，组别4也显示中期协同作用、且中期和短期实际/预期比q _14d/q _3d为大于200％，说明酸碱中和组合产生了远超局部协同作用预期的新药理。

在上表系列B中，组别9、10中的酸碱中和组合/共用物显示了短期协同作用(q _3d＞1.00)和中期协同作用(q _14d＞1.00)，而组别11、12中的酸碱中和组合/共用物却显示了短期拮抗作用(q _3d＜1.00)和中期协同作用(q _14d＞1.00)，说明中期协同作用才是酸碱中和组合/共用物的基本特征。以上结果说明，本发明的酸碱中和组合或酸碱中和组合/共用物组合物的活性特征并非是提供最大化局部作用、而是提供适当局部作用在组织内的最大化渗透作用。

根据以上实施例的结果以及其它类似试验的结果，本发明的酸碱中和组合物(本发明组合物)在以下方面超过现有技术中的酸碱作用药物(例如高浓度酸、高浓度碱等等)(简称现有技术药物)的预期：

1)、其药理超预期：现有技术药物的特征药理为针对组织的有效局部作用、优选最大化局部作用，而本发明组合物的特征药理为组织间的有效渗透作用、优选最大化渗透作用；

2)、其药理组成超预期：为实现其不同药理，现有技术药物要求局部作用强度最大化，于是要求很高的酸(或碱)药理浓度(例如50％乙酸、14％氧氧化钠)及其纯酸(或碱)pH，而本发明组合物并不要求局部作用强度最大化，而要求渗透作用强度最大化，因而需要的是与酸(或碱)相反的酸碱中和组合，其包含适当量比(主要是保证足够中和作用)的酸化剂及其pH调节剂(或碱化剂及其pH调节剂)，以及较小的酸化剂(或碱化剂)药理浓度(例如≤15％乙酸、≤5％氧氧化钠)，结果为pH离酸(或碱)足够远的酸碱中和溶液；

3)、其技术效果超预期：在安全性上，现有技术药物的药理组成带来强烈的局部刺激性和酸(或碱)过量风险，而本发明组合物的药理组成却可以大大降低局部刺激性和酸(或碱)过量风险。在有效性上，本发明组合物药理组成的渗透作用能产生更大的有效作用范围。该疗效和该安全性使得本发明组合物比之现有技术药物更适合对局部刺激性和酸(或碱)过量风险的中老年、犹其是老年患者。

根据以上实施例的结果以及其它类似试验的结果，本发明包含酸碱中和组合及其共用物的组合物(本发明组合物)在以下方面超过现有技术可预期的包含局部作用药物(例如乙醇、高浓度酸、高浓度碱等等)及其共用物的的组合物(简称现有技术组合物)的预期：

1)、其药理超预期：现有技术组合物的特征药理至多为局部作用协同，而本发明组合物的特征药理为包含酸碱中和组合的组织间有效渗透作用在内的协同作用；

2)、其药理组成超预期：上述酸碱中和组合的渗透作用药理组成超预期；

3)、其技术效果超预期：包含酸碱中和组合的组织间有效渗透作用在内的协同作用能产生超过现有技术组合物预期的中期疗效。

利用实施例1方法制备的一些其它本发明的组合物(例如各实施例中的协同组合物)，在上述各肿瘤治疗中的应用也可以获得类似结果。

具有局部病变症状的疾病、尤其是顽固性疾病的局部给药的介入治疗通常以肿瘤为模型。在局部病变相关疾病中，肿瘤的机理极为复杂、最难治疗。以肿瘤为模型所获的局部给药技术方案通常也适用于其它局部病变相关疾病。以下实验研究了本发明组合物的更多应用。

除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims

酸碱中和组合作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。
一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物，其包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。
一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物，其包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合以及所述中和组合的局部协同物，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。
一种治疗局部病变疾病的方法，其包括向有此需要的个体的局部病变区施用治疗有效量的可致靶区组织坏死的药物组合物，该药物组合物包含可作为局部活性成分的酸碱中和组合以及任选存在的所述中和组合的局部协同物，其中所述酸碱中和组合包含酸化剂及其pH中和剂、或碱化剂及其pH中和剂，且其中所述酸化剂为选自强酸或弱酸之一种或多种；所述碱化剂为选自弱碱或强碱之一种或多种；所述pH中和剂为选自可使得所述酸化剂或碱化剂趋于pH中性化的酸碱性物质，以及其中所述酸化剂、碱化剂、和pH中和剂优选为选自可用作pH调节剂而非用作治疗局部病变疾病的常规活性组分的酸碱性物质。
根据权利要求1-4之一的应用、药物组合物或方法，其中所述局部活性成分包括对组织间具有有效渗透作用、优选具有最大化渗透作用的成分。
根据权利要求1-5之一的应用、药物组合物或方法，其中所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂与其pH中和剂、或所述碱化剂与其pH中和剂以施用量比(w/w)(W _碱化剂/W _中和剂、或W _酸化剂/W _中和剂)(0.5-35)/(1-35)、优选(1.5-35)/(1-35)进入所述靶区。
根据权利要求1-5之一的应用、药物组合物或方法，其中所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述酸化剂或碱化剂以施用浓度≥0.5％、优选≥0.75％或≥2.5％进入所述靶区，而所述pH中和剂进入所述靶区的施用浓度须使得所述药物组合物的施用pH值与所述酸化剂或碱化剂同浓度单药pH相比更趋近于中性、且该两个pH之差的绝对值(|药物组合物施用pH-酸化剂或碱化剂同浓度单药pH|)为≥0.25、≥0.5、或≥1.0。
根据权利要求6的应用、药物组合物或方法，其中所述药物组合物的施用pH值为7.5±4.5、10.0±2.0或4.0±2.0，优选为8.5-11.5、9.5-11.5、10.0-11.0、3.0-5.0、或3.5-4.5。
根据权利要求1-8之一的应用、药物组合物或方法，其中：

所述碱化剂为强碱，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强碱的施用浓度(w/v)为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；或

所述碱化剂为弱碱，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱碱的施用浓度(w/v)为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％；或

所述酸化剂为强酸，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强酸的施用浓度(w/v)为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％；或

所述酸化剂为弱酸，且所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱酸的施用浓度(w/w)为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，或为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％。
根据权利要求1-9之一的应用、药物组合物或方法，其中所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。
根据权利要求1-10之一的应用、药物组合物或方法，其中所述碱化剂为一种或多种强碱，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强碱的施用浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。
根据权利要求1-10之一的应用、药物组合物或方法，其中所述碱化剂为一种或多种弱碱，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：其它弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱碱的施用浓度为≥2.5％、优选为≥3.0％或≥5％，为2.5-35％、优选为3.0-35％或5-35％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。
根据权利要求1-10之一的应用、药物组合物或方法，其中所述酸化剂为一种或多种强酸，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述强酸的施用浓度为≥0.5％、优选为≥0.75％或≥1％，为0.5-10％、优选为0.75-10％或1-10％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。
根据权利要求1-10的应用、药物组合物或方法，其中所述酸化剂为一种或多种弱酸，所述pH中和剂为选自以下组之一种或多种：弱碱、强酸强碱盐、有机弱酸碱金属盐、其它弱酸，以及所述药物组合物如此制备、组成或施用以使得所述酸碱中和组合提供所述局部活性：所述弱酸的施用浓度为≥2.5％、优选为2.5-20％、优选为3.0-20％或5-20％≥0.75％，而所述pH中和剂的施用浓度为≥1％、优选为2-35％。
根据权利要求1-14之一的应用、药物组合物或方法，其中所述强碱包括碱金属氢氧化物，其中所述碱金属氢氧化物包括氢氧化纳、氢氧化钾、氢氧化钙。
根据权利要求1-14之一的应用、药物组合物或方法，其中所述弱碱包括多元弱酸碱式无机盐、多元弱酸酸式无机盐、含氮弱碱。
根据权利要求16的应用、药物组合物或方法，其中所述多元弱酸碱式无机盐包括磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、硼砂。
根据权利要求16的应用、药物组合物或方法，其中所述多元弱酸酸式无机盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢硫酸钠。
根据权利要求16的应用、药物组合物或方法，其中所述含氮弱碱选自包括氨水、氯化氨、2-氨基乙醇、氨丁三醇、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、2-氨基乙醇、氨丁三醇、三乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺。
[根据细则91更正 08.12.2021]
[根据细则91更正 08.12.2021]
根据权利要求1-14之一的应用、药物组合物或方法，其中所述弱酸选自无机弱酸或/和有机弱酸之一种或多种，其中所述无机弱酸包括磷酸、碳酸、硼酸、亚硫酸；所述有机弱酸包括1-3个羟基取代的C1-10脂族羧酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、酒石酸、草酸、葡萄糖酸。
根据权利要求1-14之一的应用、药物组合物或方法，其中所述强酸包括盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硒酸、氢溴酸、氢碘酸。
根据权利要求3-21之一的应用、药物组合物或方法，其中所述局部协同物选自细胞毒药物和/或常规无效药物之一种或多种，且在所述药物组合物中：

所述细胞毒药物的浓度为其溶解度的50-100％；和/或

所述常规无效药物的浓度为0.35-40％、优选为1-40％。
根据权利要求22的应用、药物组合物或方法，其中所述细胞毒药物选自以下组之一种或多种：破坏DNA结构和功能的药物、嵌入DNA中干扰转录RNA的药物、干扰DNA合成的药物、影响蛋白质合成的药物，优选为选自以下组之一种或多种：烷化剂例如环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂络合物例如顺铂、卡铂；DNA拓扑异构酶抑制剂例如多柔比星类、拓扑替康、伊立替康；抗肿瘤抗生素例如放线菌素类、柔红霉素；嘧啶拮抗物例如尿嘧啶衍生物5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶，胞嘧啶衍生物阿糖胞苷、环胞苷、5-氮杂胞苷；紫杉烷类例如紫杉醇、多西紫杉。
根据权利要求22的应用、药物组合物或方法，其中所述常规无效药物为选自以下之一组或多组的一种或多种：氨基酸类营养素、糖类营养素、脂类营养素、色素芳香化合物、水杨酸类化合物、奎宁类化合物、血容量扩张剂、益生菌组分。
根据权利要求24的应用、药物组合物或方法，其中所述氨基酸类营养素选自碱性氨基酸类营养素和/或非碱性氨基酸类营养素之一种或多种，其中所述碱性氨基酸类营养素例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸，优选为精氨酸；所述非碱性氨基酸类营养素例如以下组之一种或多种：中性氨基酸、酸性氨基酸、氨基酸盐，其中所述中性氨基酸例如：甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸，所述酸性氨基酸例如：天冬氨酸、谷氨酸，所述氨基酸盐包括如上所述之氨基酸与酸所形成的盐，例如赖氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐、谷氨酸盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、硫酸甘氨酸、硫酸甘氨酸铁、赖氨酸盐酸盐、天冬氨酸盐酸盐，且所述氨基酸类营养素在施用时的浓度(w/v)≥5％、优选为10-30％。
根据权利要求24的应用、药物组合物或方法，其中所述糖类营养素选自为选自以下之一种或多种：葡萄糖、果糖、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、山梨醇、核糖、山梨糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、木寡糖、果寡糖、甘露寡糖、木糖醇，更优选为选自以下之一种或多种：葡萄糖、葡萄糖酸钠、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、核糖、甘露寡糖、木糖醇，且所述糖类营养素在施用时的浓度(w/v)≥10％、优选为10-40％。27、根据权利要求24的应用、药物组合物或方法，其中所述脂类营养素选自为选自以下之一种或多种：植物油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、长链脂肪乳、中链脂肪乳、磷脂，且所述脂类营养素在施用时的浓度(w/v)≥4％、优选为4-25％。
根据权利要求24的应用、药物组合物或方法，其中所述色素芳香化合物为选自以下之一种或多种：亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝、孟加拉红，且所述色素芳香化合物在施用时的浓度(w/v)≥0.35％、优选为0.5-10％。
根据权利要求24的应用、药物组合物或方法，其中所述血容量扩张剂选自以下组之一种或多种：葡聚糖血容量扩张剂、淀粉衍生物血容量扩张剂、明胶衍生物血容量扩张剂、合成血容量扩张剂，优选为选自以下之一种或多种的葡聚糖血容量扩张剂：右旋糖酐10、右旋糖酐40、右旋糖酐70，且所述血容量扩张剂在施用时的浓度(w/v)为≤30％、优选为2-30％、更优选为2-5％、5-15％或15-25％。
根据权利要求24的应用、药物组合物或方法，其中所述益生菌组分选自包括以下组的益生菌组分或衍生物之一种或多种：益生菌水溶性组分、益生菌半流体类组分、益生菌组分水不溶颗粒、灭活益生菌，优选为选自益生菌水溶性组分、或/和益生菌半流体类组分之一种或多种，且所述益生菌组分或衍生物在施用时的浓度(w/v)为≥0.25％、优选0.25-25％、更优选为0.5-5％、5-10％或15-25％。
根据权利要求1-30之一的药物组合物、应用或方法，其中所述局部病变包括肿瘤、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺功能异常和皮肤病。
根据权利要求31的药物组合物、应用或方法，其中所述肿瘤包括恶性肿瘤和非恶性肿瘤。
根据权利要求32的药物组合物、应用或方法，其中所述恶性肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肠癌、口腔癌、食道癌、胃癌、喉癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌。
根据权利要求32的药物组合物、应用或方法，其中所述非恶性肿瘤包括乳腺瘤、胰腺瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤、肝瘤、肺瘤、肠瘤、口腔瘤、食道瘤、胃瘤、鼻咽瘤、喉瘤、睾丸瘤、阴道瘤、子宫瘤、输卵管瘤、卵巢瘤。
根据权利要求31的药物组合物、应用或方法，其中所述非瘤肿大包括增生(例如乳腺、胰腺、甲状腺、甲状旁腺、前列腺的增生)、囊肿(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺的囊肿)、结节(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺的结节)、异常静脉团(例如痔疮)、局部炎症发肿、微生物感染发肿。
根据权利要求31的药物组合物、应用或方法，其中所述局部炎症是指局部部位的非瘤性发炎，包括变质性炎症、渗出性炎症和增生性炎症。
根据权利要求36的药物组合物、应用或方法，其中所述局部炎症包括以下一种或多种：关节炎、乳腺炎、胰腺炎、甲状腺炎、前列腺炎、肝炎、肺炎、肠炎、口腔炎、咽炎、牙周炎、食道炎、胃炎、胃溃疡、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、气管炎、支气管炎、阴道炎、子宫炎、输卵管炎、卵巢炎。
根据权利要求31的药物组合物、应用或方法，其中所述分泌腺功能异常包括分泌腺功能亢进症(例如甲状腺功能亢进症)和分泌腺功能减退症(例如甲状腺功能減退症、胰岛功能減退症)。
根据权利要求31的药物组合物、应用或方法，其中所述皮肤病是指原生或继生在皮肤或皮肤附属器官的病变，包括以下一种或多种：皮肤癌、皮肤非恶性肿瘤、病毒性皮肤病(例如疱疹、疣、风疹、手足口病)、细菌性皮肤病(例如脓疱病、疖、麻风)、真菌性皮肤病(例如各种癣)、性传播疾病(例如梅毒、淋病及尖锐湿疣)、过敏性与自身免疫性皮肤病(例如接触性皮炎、湿疹、荨麻疹)、物理性皮肤病(例如日光性皮肤病、冻疮、鸡眼、手足皲裂、压疮)、结缔组织疾病(例如红斑狼疮)、色素障碍性皮肤病(例如雀斑、色素痣、各种斑)、皮肤附属器疾病(例如痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、斑秃、秃发、多汗症及臭汗症)。
一种用于治疗局部病变疾病的装置，其包含根据权利要求2-39之一的药物组合物。
[根据细则91更正 08.12.2021]　
根据权利要求1-14之一的应用、药物组合物或方法，其中所述有机弱酸碱金属盐包括邻苯二甲酸氢钾、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、丙二酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、十二烷基硫酸钠。
[根据细则91更正 08.12.2021]根据权利要求1-14之一的应用、药物组合物或方法，其中所述强酸强碱盐包括氯化钠、氯化钾、碘化钠、碘化钾。