CN107281192A - 一种减轻、治疗及预防类风湿性关节炎的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明目的在于提供一种类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、类风湿性关节炎预防用组合物、及其使用方法或制造方法。本发明提供一种含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D的类风湿性关节炎减轻用组合物。

Description

一种减轻、治疗及预防类风湿性关节炎的组合物

技术领域

本发明涉及类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、类风湿性关节炎预防用组合物、及其使用方法或制造方法。另外，“类风湿性关节炎”即rheumatic arthritis(RA)，是一种以关节病变为主，可以累及全身多个器官和组织的慢性自身免疫性疾病。该词语是包括关节风湿病、慢性关节风湿病、类风湿关节炎、类风湿性关节炎的含义。

背景技术

关节的炎症其本身不是致命的疾病，但是主要因为关节的炎症及其他并发症，使患者丧失劳动能力，降低生活的品质。因为关节的炎症导致的日常生活的活动范围的限制、或者生活品质的降低在老龄化社会中成为特别大的问题。类风湿性关节炎是关节炎症或者疼痛的代表性疾病。

类风湿性关节炎一般认为是和自身反应性T细胞的活性有关的自身免疫性疾病(非专利文献1)。虽然关节炎的治疗方法在进步，不过类风湿性关节炎导致的健康问题依然非常严重。例如，因为类风湿性关节炎而可能产生非常严重的疼痛，关节的活动性丧失，并且连简单的工作都难以完成。

类风湿性关节炎的治疗方法包括：甲氨蝶呤(methotrexate)的治疗(非专利文献2)、使用抗体的生物治疗方法以及类固醇治疗方法。另外，有报道在动物试验中，通过在腹腔内注射吡咯喹啉醌，对类风湿性关节炎的具有治疗效果(非专利文献3)。

现有技术文献

非专利文献1：Harris,E.D.Jr.,新英国医学杂志(The new EnglandJournal of Medicine),322:1277-1289(1990)

非专利文献2：日本风湿学会，关节风湿诊疗指南2014，MedicalReview Co.,Ltd.，2014

非专利文献3：Z.Liu,et al.,炎症(Inflammation)2015,DOI:10.10007/s10753-015-0245-7

发明内容

发明想要解决的技术问题

甲氨蝶呤具有致畸的性能，并且还具有作为堕胎药的效果，因此，不能用于妊娠、哺乳期的患者的预防和治疗目的。另外，抗体药物是高分子生物制剂，因此不能经口服给药，同时增加了结核菌的感染风险；进一步，由于昂贵，因此不适于预防使用。进一步，在得出明确诊断之前，抗炎药物、重金属化合物、抗癌剂以及注射药等现有的治疗方法风险大，普遍存在不适于预防使用。另外，在通过腹腔内注射吡咯喹啉醌来进行类风湿性关节炎的治疗中，尚有许多改善的余地，尤其是，腹腔内注射存在患者依从性差、同样不适用于预防的问题。另外，在非专利文献3中使用的吡咯喹啉醌不是盐，因此缺乏溶解性，不适合使用。

维生素D具有促进钙的吸收和免疫调节的作用，并且被用于有关骨骼形成的治疗中。类风湿性关节炎是包括骨骼的变形和免疫紊乱的疾病，因此认为维生素D是有效的。不过在动物实验研究中，单独使用活性维生素d的有效剂量过大(如此高的剂量在人类将导致高钙血症和其他副作用)，不适合单独用于治疗或预防类风湿性关节炎。因此有必要寻找其他物质，联合安全剂量的活性维生素D，通过协同效应用于类风湿性关节炎的预防和治疗。

如果能够通过比较廉价的物质的组合来改善和/或预防类风湿性关节炎，则能够改善由关节的炎症导致的日常生活的活动范围的限制或生活品质的降低。进一步，如果能够实现经口给药等，则能够降低对患者的给药负担，另外，在预防目的的用途中以及在治疗目的的用途中都适合使用。

本发明是鉴于上述技术问题完成的发明，其目的在于提供一种新型的类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、类风湿性关节炎预防用组合物、及其使用方法或制造方法。

本发明主要针对的适应症是类风湿性关节炎，类风湿性关节炎是一种系统性疾病，主要但不仅仅表现为关节肿胀、炎症和关节破坏，还可能表现为肝脏、肾脏、心血管和皮肤等组织的损害。

解决技术问题的手段

本发明者们为了解决上述技术问题进行了专门研究，结果发现通过并用吡咯喹啉醌类和活性维生素D能够解决上述技术问题。

即，本发明涉及如下技术方案。

<1>一种类风湿性关节炎减轻用组合物，其中含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。

<2>如<1>所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，上述吡咯喹啉醌类包括吡咯喹啉醌二碱金属盐。

<3>如<1>或<2>所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中上述类风湿性关节炎减轻用组合物为经口给药的组合物。

<4>如<1>～<3>中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，上述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为1000～150000质量份。

<5>如<1>～<4>中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，进一步含有水。

<6>如<1>～<5>中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，上述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为20000质量份。

<7>一种类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。

<8>如<7>所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，上述喹啉醌类包括吡咯喹啉醌二碱金属盐。

<9>如<7>或<8>所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，上述组合物为经口给药的组合物。

<10>如<7>～<9>中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，上述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为1000～150000质量份。

<11>如<7>～<10>中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，进一步含有水。

<12>如<7>～<11>中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，上述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为20000质量份。

<13>一种类风湿性关节炎预防用组合物，其中，含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。

<14>如<13>所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，上述吡咯喹啉醌类包括吡咯喹啉醌二碱金属盐。

<15>如<13>或<14>所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，上述组合物为经口给药的组合物。

<16>如<13>～<15>中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为1000～150000质量份。

<17>如<13>～<16>中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，进一步含有水。

<18>如<13>～<17>中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为20000质量份。

<19>一种对患者给药<1>～<6>中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物、<7>～<12>中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物、或者<13>～<18>中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物的方法。

<20>吡咯喹啉醌类和活性型维生素D在制造<1>～<6>中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物、<7>～<12>中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物、或者<13>～<18>中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物中的用途。

<21>如<20>中所述的用途，其中，活性型维生素D的用量为0.1微克/公斤/天，吡咯喹啉醌类的用量为2毫克/公斤/天。

发明的效果

通过本发明可以提供一种新型的类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、类风湿性关节炎预防用组合物、及其使用方法或制造方法。

附图说明

<图1>图1是表示实施例1、比较例1～3中通过微型CT(Micro-CT)进行的骨骼的变形检查的图。

<图2>图2是记录实施例2、比较例4～5的类风湿指数的图。

具体实施方式

下面，对用于实施本发明的方式(以下，简称“本实施方式”)进行详细说明，但是，本发明并不限于这些内容，在不超过其宗旨的范围内可以做各种变形。

<组合物>

本实施方式的组合物含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。本实施方式的组合物可以作为类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、类风湿性关节炎预防用组合物使用。以下，针对组合物中所含的各成分进行说明。

在本说明书中，“类风湿性关节炎减轻”表示“类风湿性关节炎得到缓和”以及/或者“类风湿性关节炎得到改善”的含义。

<吡咯喹啉醌类>

作为吡咯喹啉醌类没有特别的限定，例如可以列举吡咯喹啉醌以及吡咯喹啉醌类的盐。吡咯喹啉醌为下述式(1)所表示的三羧酸化合物，并且羧基可以和阳离子形成盐。将未形成盐的吡咯喹啉醌称为游离体。另外，吡咯喹啉醌的盐是指游离体的羧基和阳离子形成盐的化合物。在本实施方式中，优选使用吡咯喹啉醌的盐。

作为吡咯喹啉醌的盐，没有特别的限定，例如可以列举单钠盐、二钠盐、三钠盐、单钾盐、二钾盐、三钾盐、单锂盐、二锂盐、以及三锂盐等的碱金属盐；碱土金属盐；单铵盐、二铵盐、三铵盐等的铵盐等。其中，优选吡咯喹啉醌碱金属盐，进一步优选二钠盐、二钾盐、以及二锂盐等的吡咯喹啉醌二碱金属盐，更加优选吡咯喹啉醌二钠盐。这样的吡咯喹啉醌的盐对水的溶解性高，因此在将本实施方式的组合物作为饮剂使用的情况下适合，并且，在将本实施方式的组合物作为片剂使用的情况下也可以提高吸收性，所以适合经口给药。吡咯喹啉醌的盐中，即便是混入了在其制造工序中的分离操作中使用的溶剂或盐的情况下，只要在有效性和毒性上没有问题，则都可以使用。另外，对于阳离子与3个羧基的哪一个形成盐，则没有特别限定。

关于在本实施方式中使用的吡咯喹啉醌或其盐，可以购买市售的产品也可以通过公知的方法制造。关于吡咯喹啉醌的盐的制造，可以通过将游离体与碱金属化合物等的阳离子混合而形成盐。

吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的活性型维生素D优选为1000～150000质量份，进一步优选为5000～125000质量份，更加优选为10000～100000质量份，更加优选为10000～75000质量份，更加优选为10000～50000质量份，尤其优选为10000～30000质量份，更尤其优选为5000～25000质量份，最优选为20000质量份。通过吡咯喹啉醌的含量在上述范围内，从而降低活性型维生素D的摄取，抑制其副作用，并且有进一步提高本实施方式的组合物的有效性的倾向。

<活性型维生素D>

作为活性型维生素D，没有特别的限定，例如可以列举活性型维生素D2以及活性型维生素D3等。其中，优选活性型维生素D3。对人的活性上，维生素D2和D3没有差别，因此可以同样地使用。通过使用活性型维生素D，能在比较短时间内发挥本组合物的有效性。

<水>

本实施方式的组合物可以含有水，例如可以做成饮剂或者点滴等的形态。

<其它制剂原料>

本实施方式的组合物可以是通过常用方法适当添加混合了药剂学上允许的其它制剂原材料的组合物。作为能够添加的制剂原材料，没有特别的限定，例如可以列举乳化剂、张度剂(tonicity agent)、缓冲剂、溶解辅助剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂等。另外，在做成经口给药用的组合物的情况下，可以含有公知的增量剂、稳定剂、液体。

<用途>

本实施方式包括吡咯喹啉醌类以及活性型维生素D在制造类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物中的用途；对患者给药类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的方法。

(在制造中的用途)

类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物可以作为人或动物用的食品、功能性食品、医药品或者准医药品使用。在此所说的“功能性食品”是指健康食品、营养辅助食品、营养功能食品、营养保证食品等、以健康的维持或者替代食物进行营养补给的目的来摄取的食品。

作为类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的具体的形态，可以是固体或者液体的任一种形态，可以是胶囊剂、药片、咀嚼片、片剂、饮剂等，不过不限定于这些。其中，优选为经口给药用的形态。

作为医药品用途，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物可以以经口给药、注射、皮肤吸收等的方法使用。在经口给药的情况下，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物可以以硬胶囊、软胶囊、片剂的形式和其它物质混合来使用。另外，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物可以利用其高水溶性，作为饮料、点滴液、注射液予以使用。

另外，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物可以和乳化物混合并配合于化妆用乳霜、粉饼中，或者因为容易和米、麦的粉混合而能够用于利用其的食品中。

(对患者的给药方法)

本实施方式的组合物可以作为对在关节处产生的炎症的减轻有效的类风湿性关节炎减轻用组合物、对类风湿性关节炎的治疗有效的类风关节炎湿治疗用组合物、以及对类风湿性关节炎的预防有效的类风湿性关节炎预防用组合物来对患者给药。

在对患者使用类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的情况下，其给药量根据对象而发生变化。在对象是人的情况下，其给药量根据适用疾病、患者的年龄、性别或者体重、症状的严重度、给药途径等各种因素而发生变化。

在对象动物是人的情况下，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的给药次数典型的是每天优选为0.5～10次，进一步优选为0.5～8次，更加优选为0.5～5次。通过给药次数在上述范围内，本实施方式的组合物的有效性有进一步提高的倾向。另外，“每天0.5次”表示例如每两天给药1次的情况。

另外，在对象动物为人的情况下，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的给药量典型的为，按吡咯喹啉醌类的量换算，优选为0.01～20mg/kg/天，进一步优选为0.05～15mg/kg/天，更加优选为0.1～10mg/kg/天。通过给药量在上述范围内，本实施方式的组合物的有效性有进一步提高的倾向。另外，在本申请说明书中，“mg/kg/天”是指“给药量(mg)/患者的体重/1天”。

另外，以活性型维生素D的量换算时，类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的给药量优选为0.1～1000ng/kg/天，进一步优选为1～750ng/kg/天，更加优选为2.5～500ng/kg/天。通过给药量在上述范围内，本实施方式的组合物的有效性有进一步提高的倾向。另外，在本申请说明书中，“ng/kg/天”是指“给药量(ng)/患者的体重/1天”。

另外，在作为类风湿性关节炎预防用组合物而给药的情况下，优选连续给药48小时以上。

另外，在本说明书中，“患者”是鸟类、鱼类、包括人在内的哺乳类等的脊椎动物。另外，在本实施方式的类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、或者类风湿性关节炎预防用组合物的使用方法为治疗方法的情况下，从患者中除去人。

作为本说明书中的“治疗”或者“处置”，可以列举以下情况，但不特别限制。

(a)预防患者产生病态的步骤，具体而言这样的患者容易罹患病态，但尚没有被诊断为已经罹患的情况；

(b)抑制病态的步骤，例如中止其发展的步骤；以及/或者，

(c)减轻病态的步骤，例如包括使病态的减退进展至所期望的终点的步骤的患者中的病态的处置。治疗也包括疾病的症状的恢复(例如疼痛或者不愉快感的缓和)。

本实施方式的组合物的效果可以用被胶原蛋白(collagen)诱导的大鼠的关节炎症的治疗以及预防的模型来确认。本实施方式的组合物的作用原理不是特别清楚，不过预料如下。吡咯喹啉醌类通过抑制白细胞介素(interleukin)而发挥抑制炎症的信号的作用。认为活性型维生素D能够抑制异常的免疫活动。因此认为通过吡咯喹啉醌以及活性型维生素D的协同可以达到炎症信号的减少和调控免疫的作用。

实施例

以下，使用实施例和比较例来进一步具体地说明本发明。本发明不受以下实施例的任何限制。

在实施例中，作为吡咯喹啉醌二钠盐(以下，在实施例中记为“PQQ”。)使用三菱瓦斯化学株式会社制造的BioPQQ。另外，作为其它试剂使用通常的试剂等级的试剂。

<类风湿性关节炎模型大鼠的制作>

作为注射液，调制了在125μL的0.1M醋酸缓冲液中混合了250μg的来自牛的II胶原蛋白和弗氏完全佐剂(Freund's Adjuvant Complete)的混合物。将得到的注射液注射到大鼠的皮下4处。进一步在7天之后将注射液注射到大鼠的皮下4处以制作关节炎的模型大鼠。

<通过吡咯喹啉醌的盐和活性型维生素D(简称VD)实现的炎症预防>

<实施例1>

准备10只类风湿性关节炎模型大鼠(体重150～170g)。另外，准备混合了PQQ和VD和水的水溶液，以至PQQ的给药量成为2mg/kg/天，并且活性型维生素D(以下，记为“VD”。)的给药量成为100ng/kg/天。向10只正常的模型大鼠口服给药该水溶液，从该时刻开始经过72小时之后，进行了上述类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作。

在制作类风湿性关节炎模型大鼠40天之后，确认到大鼠的脚的肿胀的状态。将脚的肿胀的程度按照“胶原诱导性关节炎(Collagen-induced arthritis)”.《自然实验手册》(Nature Protocols)2,-1269-1275(2007)中记载的“风湿指数”的评价方法进行评价，并且分类为0、1、2、3、4的5个等级，并且评价了10只大鼠的20个后肢的肿胀程度。另外，分类的数字越大表示脚的肿胀越大。其结果，没有肿胀的大鼠后肢(分类为0)为7肢，分类为2的后肢为5肢，分类为3的后肢为6肢，分类为4的后肢为2肢。将其结果示于表1中。由其结果确认了通过联合使用PQQ和VD，能够抑制肿胀的发生，并且确认到类风湿性关节炎的预防效果。

<比较例1>

作为混合了PQQ和VD和水的水溶液的替代，仅仅将水(其中不含PQQ和VD这两者)对10只模型大鼠给药，除此以外，其它都和实施例1进行同样的操作，将其结果示于表1中。

<比较例2>

作为混合了PQQ和VD和水的水溶液的替代，调制混合了PQQ和水的水溶液以使得PQQ的给药量为2mg/kg/天，并且将其对10只模型大鼠给药，除此以外，其它都和实施例1进行同样的操作，将其结果示于表1中。

<比较例3>

作为混合了PQQ和VD和水的水溶液的替代，调制混合了VD和水的水溶液以使得VD的给药量为100ng/kg/天，并且将其对10只模型大鼠给药，除此以外，其它都和实施例1进行同样的操作，将其结果示于表1中。

如表1所示，肿胀程度最厉害的分类为4的大鼠后肢在比较例1～3中分别存在6肢。相对于此，给药混合了PQQ和VD和与水的水溶液的实施例1中，肿胀程度最厉害的分类为4的大鼠仅为2肢。由此显示：通过组合PQQ和VD这2种药剂，能够抑制肿胀的发生，发挥类风湿性关节炎的预防效果。另一方面，在给药仅含PQQ的水溶液(比较例2)以及仅含VD的水溶液(比较例3)的情况下，没有确认到类风湿性关节炎的预防效果。

<表1>

<通过微型CT扫描仪进行的脚的骨骼的变形检查>

使用微型CT扫描仪观察了未进行类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作的正常大鼠(A)和实施例1(E)以及比较例1～3的大鼠(B,C,D)的后肢的骨骼的状态。将其结果示于图1。另外，A～E表示以下的大鼠的后肢的骨骼。

A：未进行类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作的正常模型大鼠

B：比较例1中，从类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作进行后经40天后的大鼠

C：比较例2中，从类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作进行后经40天后的大鼠

D：比较例3中，从类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作进行后经40天后的大鼠

E：实施例1中，从类风湿性关节炎模型大鼠的制作操作进行后经40天后的大鼠

其中，B,C,D,E均来自肿胀分类为4的大鼠后肢。给药混合了PQQ和VD和水的水溶液的大鼠后肢(实施例1)的第一和第二关节的破坏没有发生。因此，从图1的结果也可知：通过组合PQQ和VD这2种药剂，即使在炎症肿胀相似的情况下，依然能够有效地预防类风湿性关节炎所导致的末端小关节的破坏，而末端小关节(如第一第二趾关节)的破坏是类风湿性关节炎典型特征。

<通过吡咯喹啉醌的盐和活性化维生素D进行的类风湿性关节炎治疗>

<实施例2>

按照上述的“类风湿性关节炎模型大鼠的制作”中记载的方法制作了10只关节炎模型大鼠。另外，准备了混合了PQQ和VD和水的水溶液以至PQQ的给药量成为2mg/kg/天，并且VD的给药量成为100ng/kg/天。在上述“关节炎模型大鼠的制作”中记载的方法中，从最初对大鼠注射造模的那天开始计算的第9天起，对关节炎模型大鼠给药水溶液。

<比较例4>

作为混合了PQQ和VD和水的水溶液的替代，仅仅将水(其中不含PQQ和VD这两者)对关节炎模型大鼠给药，除此以外，其它都和实施例2进行同样的操作。

<比较例5>

作为混合了PQQ和VD和水的水溶液的替代，调制混合了PQQ和水的水溶液以使得PQQ的给药量为2mg/kg/天，并且将其对关节炎模型大鼠给药，除此以外，其它都和实施例2进行同样的操作。

按上述条件进行给药，按照“胶原诱导性关节炎(Collagen-inducedarthritis)”.《自然实验手册》(Nature Protocols)2,-1269-1275(2007)中记载的风湿指数的评价方法评价脚的肿胀的程度，并且分类为0、1、2、3、4的5个等级。并且在实施例2、比较例4～5中得到的类风湿指数为每只大鼠双后肢评分之和。将其结果示于图2中。另外，图2中的“对照组”是，作为10只类风湿性关节炎模型大鼠的替代，而使用10只不具有关节炎的正常的模型大鼠，除此以外，其它都和实施例2进行同样的操作，示出得到的结果。如图2所示，可知：类风湿性关节炎造模第11天、第13天、第15天(即给药第3、5、7天，图2中用**表示的那天)中，实施例2的实验体系比比较例4和5的实验体系其治疗效果具有显著提高。

<溶解性试验(在水中的溶解)>

<实施例3>

向100g离子交换水中添加0.2g吡咯喹啉醌二钠盐(PQQ)，并在室温下搅拌30分钟。其结果，吡咯喹啉醌二钠盐全部溶解。

<实施例4>

向100g离子交换水中添加0.05g的Sigma-Aldrich制的吡咯喹啉醌(PQQ游离体)，并在室温下搅拌30分钟。其结果确认了溶解残留。

从上述内容可知，吡咯喹啉醌盐与作为游离体的Sigma-Aldrich制的吡咯喹啉醌相比具有适于经口摄取的优异的溶解度。

<产业上的利用可能性>

本发明作为类风湿性关节炎减轻用组合物、类风湿性关节炎治疗用组合物、类风湿性关节炎预防用组合物、以及它们的使用方法或者制造方法具有产业上的利用可能。

Claims (21)

1.一种类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，

含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。

2.如权利要求1所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类包括吡咯喹啉醌二碱金属盐。

3.如权利要求1或2所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，

所述组合物为经口给药的组合物。

4.如权利要求1～3中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的所述活性型维生素D为1000～150000质量份。

5.如权利要求1～4中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，

进一步含有水。

6.如权利要求1～5中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的所述活性型维生素D为20000质量份。

7.一种类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，

含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。

8.如权利要求7所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类包括吡咯喹啉醌二碱金属盐。

9.如权利要求7或8所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，

所述组合物为经口给药的组合物。

10.如权利要求7～9中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为1000～150000质量份。

11.如权利要求7～10中任一项所述的类风湿治疗用组合物，其中，

进一步含有水。

12.如权利要求7～11中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的所述活性型维生素D为20000质量份。

13.一种类风湿性关节炎预防用组合物，其中，

含有吡咯喹啉醌类和活性型维生素D。

14.如权利要求13所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类包括吡咯喹啉醌二碱金属盐。

15.如权利要求13或14所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，

所述组合物为经口给药的组合物。

16.如权利要求13～15中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为1000～150000质量份。

17.如权利要求13～16中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，

进一步含有水。

18.如权利要求13～17中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物，其中，

所述吡咯喹啉醌类的含量相对于1质量份的上述活性型维生素D为20000质量份。

19.一种对患者给药权利要求1～6中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物、权利要求7～12中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物、或者权利要求13～18中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物的方法。

20.吡咯喹啉醌类和活性型维生素D在制造权利要求1～6中任一项所述的类风湿性关节炎减轻用组合物、权利要求7～12中任一项所述的类风湿性关节炎治疗用组合物、或者权利要求13～18中任一项所述的类风湿性关节炎预防用组合物中的用途。

21.如权利要求20所述的用途，其中，活性型维生素D的用量为0.1微克/公斤/天，吡咯喹啉醌类的用量为2毫克/公斤/天。