BG64458B1 - Използване на цинков хиалуронат срещу пептична язва - Google Patents
Използване на цинков хиалуронат срещу пептична язва Download PDFInfo
- Publication number
- BG64458B1 BG64458B1 BG103822A BG10382299A BG64458B1 BG 64458 B1 BG64458 B1 BG 64458B1 BG 103822 A BG103822 A BG 103822A BG 10382299 A BG10382299 A BG 10382299A BG 64458 B1 BG64458 B1 BG 64458B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- zinc
- zinc hyaluronate
- hyaluronate
- gastric
- effect
- Prior art date
Links
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 title claims description 131
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract description 33
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 33
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract description 19
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 abstract description 14
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 28
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 25
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 19
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 18
- JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A chembl2367706 Chemical compound O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A 0.000 description 17
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 16
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 15
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 15
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 15
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 14
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 12
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 9
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- -1 alkaline earth Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 5
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 4
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 4
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 2
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 2
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 230000008881 mucosal defense Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 241001451629 Luciobarbus schejch Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- QYEGVGMKHFXVEZ-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn].[Zn].[Zn] QYEGVGMKHFXVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтични състави за лечение на пептична язва, както и до метод за получаването им. Съставите съдържат цинков асоциат (комплекс) на хиалуроновата киселина като активен ингредиент в смес с носител и/или други добавки, използвани във фармацевтичната промишленост. а
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, активни срещу пептична язва, съдържащи цинков асоциат (комплекс) на хиалуроновата киселина, както и до метод за получаването им.
Изобретението се отнася и до използване на цинковия асоциат (комплекс) на хиалуронова киселина, т.е. цинков хиалуронац за получаването на фармацевтични състави, които са активни срещу пептична язва, и до приложението им за лечение и профилактика на пептична язва. Изобретението се отнася също така до използването на цинков хиалуронат за профилактика или при реинфекция след заздравяване на пептична язва.
Предшестващо състояние на техниката
Макромолекулата, известна като хиалуронова киселина, която обикновено се среща под формата на натриевата си сол, е известно съединение повече от 50 години. Най-напред е описано от Meyer и други [J. Biol. Chem. 107,629 (1934)], че хиалуроновата киселина е силно вискозен природен глюкозаминогликан, съдържащ изменени остатъци на β 1-3 глюкуронова киселина и на β 1-4 ппокозамин. Нейното молекулно тегло е между 50000 и няколко милиона. Хиалуроновата киселина се среща в съединителните тъкани на всички бозайници, като нейното съдържание е по-високо в кожата, в стъкловидното тяло на окото, в синовиалната течност, в пъпната връв и в хрущялната тъкан.
До неотдавна хиалуронова киселина се е използвала като натриева сол за лечение - главно в офталмологията, дерматологията, хирургията, за лечение на стави и в козметиката. Солите на хиалуроновата киселина, получени с алкални, алкалоземни, магнезиеви, алуминиеви, амониеви и заместени амониеви йони, могат да служат като носители за подобряване на абсорбцията на лекарствата (BE 904,547). Соли на хиалуронова киселина с тежки метали, между които сребърната сол, се използват като фунгициди. От друга страна, златната сол се използва за лечението на ревматоиден артрит (публикувана заявка за патент No WO 87/05517). Известни са и сериозни неблагоприятни въздействия на сребърните и златните съединения, т.е. тяхното влияние върху имунната система, кръвотворните органи и нервната система [М. Shinogi, S. Maeizumi: “Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation” („Влияние на предварително въвеждане на металтионин върху тьканното разпределение на сребро и перокислението на чернодробен липид”), Biol. Pharm. Bull. (Japan), Apr. 1993 16 (4), стр. 372-374; C. Masson et al.; Rev. Med. Interne (France) May-June 1992,13 (3), стр. 225232(1992)].
Асоциати (комплекси) на депротонирана хиалуронова киселина с метални йони от 4-та група на Периодичната система, като цинкови и кобалтови хиалуронати, с лечебен ефект; по-специално върху подбедрена язва, декубитус или други подобни, са разгледани в HU 203,372, с доказателства, получени при външна употреба.
Сега е установено, че цинковият асоциат (комплекс) на хиалуронова киселина, т.е. цинковият хиалуронат притежава забележимо гастрозащитно действие, при което той може да се използва за профилактика и лечение на пептични язви, включително на язви, причинени от Helicobacter pylori.
Пептичната язва е комплексно и многофакторно заболяване, което засяга голяма част от цивилизованото население. Много въпроси, свързани с точната патогенеза на тази болест, очакват отговор. В последните пет години се появи нов подход, обуславящ се от „преоткриването” на Helicobacter pylori. По принцип се приема, че развиването на пептична язва у хора е свързано с инфекцията, причинена от Helicobacter pylori, но от друга страна Helicobacter pylori не може да бъде отговорна за всички причини за пептична язва. До сега лечението на пептична язва не е променено съществено: все още Н2блокерите и инхибиторите на протонната помпа са найважните реквизити в лечебния арсенал, докато възможните терапевтични методи за умъртвяване на Н. pylori бактерията се срещат главно в литературата. Освен това, лечението на гастродуоденалното увреждане, причинено от нестероидни противовъзпалителни лекарства, предизвиква все по-голям интерес.
Пептичната язва, развита по който и да е начин, се характеризира с нарушаване на този баланс, който съществува при здравословни условия между агресивните фактори - които причиняват развитието на язва, и защитните фактори - които защитават стомаха от образуване на язва. И така, язва се развива във всеки случай, когато агресивните фактори се засилват над определени граници и/или защитните фактори отслабват. Към защитните факто ри спадат такива като устойчивостта на стомашната лигавица, достатъчно кръвоснабдяване на стомашната лигавица и образуване на слуз [Н. Shay: Етиология на пептичната язва, American J. Dig. Dis. 6,2949 (1961)]. Между агресивните фактори водещи са секрецията на солна киселина и пепсин, както и фактори, стимулиращи секретирането на всяко от тези две вещества. Секрецията на киселина може да се повиши, също, чрез патологичен вагален дразнител или повишено образуване на гастрин, чрез автоимунен механизъм и в някои случаи чрез хормонално действие. Освен това, балансът между агресивните и защитните фактори може да бъде нарушен и чрез увреждания, засягащи целия организъм. Следователно, пептичната язва е многофакторно заболяване. Средствата, използвани за лечение на язвата, са предназначени да ограничат ролята на агресивните фактори и/или да повишат ролята на защитните фактори. До неотдавна, фармакологичните изследвания са били насочени към отслабване на действията на агресивните фактори, като главната цел е била да се направи по-умерено киселинно-пепсиновото действие. Лекарствата, използвани за лечението на язва, са били предназначени преди всичко да неутрализират киселината (средства против киселини в стомаха, като натриев хидрогенкарбонат или алуминиев хидроксид) или да инхибират нейното отделяне (Н2блокери, например циметидин, фамотидин, инхибитори на протонната помпа, например омепразол). Напоследък стана по-значимо изследването на тези средства, които повишават ролята на защитните фактори, освен развитието на монотерапия, приложима за унищожаване на Helicobacter pylori.
Обаче, съставите, усилващи защитните фактори, са ограничен брой и те дават някои странични ефекти. Такива състави са: колоиден бисмутов субцитрат (CBS, DeNol), сукралфат и мисопростол. CBS съдържа бисмут, на който се дължат токсикологичните проблеми. Сукралфат е основна алуминиева сол на сулфатирана захароза и причинява някои неблагоприятни ефекти, например повръщане, алуминиева интоксикация и други, и мисопростолът е синтетичен простагландинов аналог, който индуцира повишена чревна активност или гадене.
От посоченото се вижда, че е налице допълнителна необходимост от ефективни и безвредни лекарства за лечение на язви, които не са съпроводени с повишена киселинна секреция. Такива състави могат да се използват с успех в случаи, в които целта е да се предотвратят пораженията на стомаха, причи нени от дразнещото, увреждащо действие на например нестероидни противовъзпалителни лекарства, като индометацин, аспирин, чрез усилване на защитния механизъм на лигавицата. Броят на болните с пептични язви, дължащи се на приемане на NSAID (нестероидни противовъзпалителни лекарства), е възможно да нарасне в бъдеще, ако се имат предвид данните, които показват, че повече от 10 милиона таблетки нестероидни противовъзпалителни лекарства се приемат дневно по целия свят и оформят групата на най-широко използваните медикаменти днес.
Усилването на защитния механизъм може да бъде от значение, също, за язви, причинени от инфекция на Helicobacter pylori, тъй като бактериите произвеждат редица токсини и ензими (уреаза, протеаза, каталаза, липаза), които увреждат стомашната лигавица и освобождават пътя за киселината и пепсина към стомашния епител.
За да отговорим на посочената необходимост, сме си поставили за цел да се насочим към лечението на пептична язва чрез изследване на предполагаемата гастрозащитна активност на цинков хиалуронат, цинков асоциат (комплекс) на хиалуронова киселина. Според нашите опитни резултати цинковият хиалуронат проявява значимо гастрозащитно действие и се предполага, че ще бъде много полезен в сферата на споменатото действие, т.е. за предпазване (профилактика) от образуване на пептична язва и/или за лечението на развита язва съответно.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, които действат срещу пептична язва, съдържащи цинков асоциат (комплекс) на хиалуроновата киселина, т.е. цинков хиалуронат, като активен ингредиент, както и до метод за получаването им чрез смесване на активния ингредиент, цинков хиалуронат (получен по известен начин) с терапевтично приемливи носители и/или добавки и превръщане на сместа във фармацевтично средство.
Изобретението се отнася още и до използването на цинковия асоциат (комплекс) на хиалуроновата киселина за получаване на фармацевтични състави, които имат действие срещу пептична язва.
В литературата са известни структурно подобни гастрозащитни съединения. Действието на цинковите соли на киселите полизахариди и в това число на мукополизахаридите, срещу стомашна язва е описано в публикувана японска патентна заяв ка № 6-48950, като са изброени алга-производни на агар-агаропектин с морски произход, карагенин, алгинова киселина като кисели полизахариди; хиалуронова киселина, хепарин, хондроитинсулфат, като мукополизахариди; както и други съединения, такива като декстрансулфат, карбоксиметилцелулоза и други подобни и пектинова киселина с растителен произход. Като съгласно тази заявка молекулните тегла на киселите полизахариди са около няколко хиляди, за предпочитане около 20 хиляди. Цинковата сол на хиалуроновата киселина и нейната фармакологична активност не са посочени в примерите въобще.
В US 5 514 660 се описва противоязвеното действие на фармацевтични състави, съдържащи олигозахариден тип активен ингредиент, като са дадени и примери за изследвания върху въздействието на съединенията върху язва, причинена от Helicobacter pylon. В това описание не са споменати нито хиалуроновата киселина, нито неин цинков асоциат, нито ефектът на заздравяване на рани.
Гастрозащитното действие на цинковия хиалуронат е потвърдено чрез различни фармакологични изследвания. За тези изследвания се използват разтвори на цинков хиалуронат съгласно HU 203 372. Изследвани са и натриев хиалуронат, и цинков хлорид, съединения, от които се получава цинковият хиалуронат.
При фармакологични опити, проведени за доказване на гастрозащитното действие на цинковия хиалуронат, е изследвано също как се променя ефективността с изменение на молекулното му тегло и с използване на различни степени на чистота. За тази цел се изследват разтвори на цинков хиалуронат(1), цинков хиалуронат(П) и цинков хиалуронат(Ш), съответно, с молекулни тегла 750.000,900.000 и 1.200.000, като в опитите цинковият хиалуронат е с най-висока степен на чистота („най-чист”). Цинков хиалуронат(М), който е със степен на чистота „чист”, се получава от продукт с по-ниска степен на чистота. Направено е, също така, сравнение между цинковия хиалуронат и едно от най-широко използваните гастрозащитни средства, сукралфат.
За специалиста в тази област е очевидно, че когато има смеси от молекули с различни степени на полимеризация и с различни молекулни тегла в много широки граници, такива каквито са съединенията на хиалуроновата киселина, те не могат да се охарактеризират с точна стойност за молекулно тегло. В случая с цинков хиалуронат, подобно на другите съединения на хиалуроновата киселина, „молекулно тегло” означава средна стойност от молекулни тегла, показана от смес от молекули с различни степени на полимеризация, измерени по даден метод за определяне на молекулно тегло.
Асоциатите на цинковия хиалуронат с различни молекулни тегла (1 %) се разтварят във воден разтвор за фармакологичните опити. В следващия пример е описан начинът на получаване на 1.0% разтвор на цинков хиалуронат. Ако не е отбелязано друго, процентите означават тегло/обем %.
Пример 1.
Получаване на 1.0%-ен разтвор на цинков хиалуронат
Натриев хиалуронат (1.0 g) набъбва в 30 ml вода, при непрекъснато разбъркване, след което се добавят 18.75 ml от 0.1 моларен разтвор на цинков хлорид и се допълва до 100 ml с дестилирана вода.
Характеристиките на натриевия хиалуронат, използван за получаването на разтвори на цинков хиалуронат с различни молекулни тегла и различни степени на чистота, използвани във фармакологичните изследвания, тук, са обобщени в следващата таблица.
| Характеристики на натриев хиалуронат. използван за разтвори, съдържащи | ||||
| цинков | цинков | цинков | ЦИНКОВ | |
| хиалуронат | хиалуронат | хиалуронат | хиалуронат | |
| (1) | (•I) | (III) | (М) | |
| съдържание на Na-хиалуронат | 97.77 | 97.50 | 99.07 | 96.25 |
| молекулно тегло | 750.000 | 900.000 | 1.200.000 | 982.000 |
| белтъчно съдържание | 0.018% | 0.032% | 0.019% | 0.16% |
| вискозитет | 14.0 dl/g | 16.0 dl/g | 19.0 dl/g | 17.0 dl/g |
| УВ абсорбция А 0 2 % м 260пт | 0.017 | 0.018 | 0.016 | 0.045 |
За изследванията се използват дози от разтвори, съдържащи цинков хиалуронат с различно молекулно тегло и различна чистота, както и от разтвори на натриев хиалуронат и цинков хлорид, които се разреждат с дестилирана вода и се прилагат в обем 10 ml/kg телесно тегло. Използваните дози от сравнителните вещества - сукралфаг, индометацин и прахообразен активен въглен, се суспендират в 1 2 капки Tween 80 и се разреждат до 5 ml/kg телесно тегло с физиологичен разтвор (0.9 тето/обем% натриев хлорид). Използваните дози от N-етилмалеимид и метилов естер на №-нитро-Ь-аргинин (LNAME) се разреждат до обем 5 ml/kg телесно тегло. Факторът на активация на тромбоцити (PAF) се разтваря в 0.25% тегло/обем в телешки серумен албумин, получен с 0.9 тепю/обем% разтвор на натриев хлорид. Източници на използваните вещества са, както следват:
Цинков хиалуронат (I), (Π), (III) и (М), както и натриев хиалуронат (Gedeon Richter); цинков хлорид (Merck); сукралфат (Ulcerlmin* Chugai); индометацин (Sigma): N-етилмалеимид (Fluka); метилов естер на №-нитро-Ь-аргинин (Sigma); L-аргинин (свободна база) (Sigma); D-аргинин (свободна база) (Sigma); телешки серумен албумин (Sigma); активен въглен (Sigma).
Фармакологичната активност на асоциата на цинковия хиалуронат се изследва, като се прилагат следните методи.
1. Инхибиране на стомашни поражения, индуцирани от подкислен етанол
4Q Използват се женски плъхове RG-Wistarc тегло от 120-150 g. 24 h преди опитите на животните не се дава храна, но те получават вода, колкото искат.
Опитите се провеждат по методика, подобна на тази, описана от A. Robert [Gastroenterology 77, 45 7661(1979)].
Подкислен етанол (смес от 50 ml абсолютен етанол и 1 ml концентрирана НС1) се използва като силен дразнител. Доза от 0.5 ml/100 g телесно тегло подкислен етанол се прилага в стомаха (вътресто50 машно). Опитните съединения се дават орално 30 min, преди да се предложи подкисленият етанол. Когато се изследва продължителността на действие на изследваното съединение, то се прилага 60 или 120 min, преди да се провокира ефектът, индуциран от действието на подкислен етанол. 1 h след третирането с подкислен етанол плъховете се умъртвяват чрез цервикална луксация. Отделят се стомасите и се отварят по голямата кривина на стомаха, след което се промиват умерено. Отчитат се хеморагичните поражения (лезии) по дължина.
Стойността на ED50 се определя като дозата, която дава 50% намаляване на язвения индекс.
За да се изследва механизмът на действие на изследваното съединение, се проследява и въвеждането на ендогенен NO в развитието на стомашно то увреждане, ивдуцирано от подкислен етанол, чрез интраперитонеално прилагане на метилов естер на №-нитро-Ь-аргинин (L-NAME). L-NAME се инжектира при доза 25 mg/kg 15 min преди опитното съе5 динение. В следващите опити се прилагат изследваното съединение (р.о.). L-NAME (25 mg/kg i.p.), Lаргинин (400 mg/kg i.v.) 30,45 или 60 min преди оралното приложение на подкисления етанол.
Резултатите са обобщени в следващите таб1 θ липи. Контролната група, посочена в таблиците, получава само вехикулум (дестилирана вода) вместо цинков хиалуронат.
Влияние на цинков хиалуронат (I) върху стомашно поражение, индуцирано от подкиселен етанол
*р<0.05 сравнено с контролната група ED50 = 15.9 mg/kg/10ml р.о.
Влияние на цинков хиалуронат (II) върху стомашно поражение, индуциране от подкиселен етанол
| X ев S | ||
| сЗ | ||
| X | о | |
| 03 X | g | ω |
| X | ь | сл |
| X | -н | |
| 5 | X ω | Е |
| Е | ||
| О. |
Е
| * ! СА | * | * оо | * | |
| ; о | ’’ф | тГ | О | |
| Ή | -н | -Н | -н | -н |
| Г-- | о | о | сп | \о |
| СП | оо | σ< | еп | |
| оо | i '’t |
| «3 ч | η |
| о | о |
| & | X X |
| X | X |
| о |
*р<0.05 сравнено с контролната група ED50 = 11.1 mg/kg/10ml р.о.
Влияние на цинков хиалуронат (III) върху стомашно поражение, индуцирано от подкиселен етанол
| s | ||
| C3 | 2 | |
| X | 5 | |
| co X | ~p | W |
| X | ω | cz5 |
| X | -H | |
| a | X ω | E E |
Е
О св 0-
Е
O Vi t'OO ΙΖΊ cn r- oo ri
-Η
Os
SO
I
«/> (N
| * | * | |
| Γ | ||
| c4 | ||
| -H | -H | -H |
| Os | Os | |
| rn | O< | |
| ·— |
*p<0.05 сравнено c контролната група ED50 = 33.18 mg/kg/10ml p.o.
Влияние на цинков хиалуронат (М) върху стомашно поражение, индуцирано от подкиселен етанол
св X се х
о се ό.
| Г- | о | ΠΊ | so |
| σ> | ОО | ||
| SO | 00 | Os |
| * | * | * | * | |
| o | o | |||
| SO | i oo | tb | eb | |
| 1 | ||||
| -H | i -H | -H | -H | -H |
| Г-- | : OS | o | Г· | |
| o | rb | rb | eb | oi |
| ·“1 | m |
*р<0.05 сравнено с контролната група ED50 = 10.4 mg/kg/ 10ml р.о. -30 минути
Влияние на натриев хиалуронат върху стомашно поражение, индуциране от подкиселен етанол
св X са х
X
о се о-
£
4© •ri ι/η « ел
| * | ||
| ί 00 | О | |
| О | i Ch | 40 |
| I—« | ||
| -н | ' -Η | -н |
| оо | Г; | 04 |
| 04 | ||
| <5 | тГ |
се с >» Q.
*р<0.05 сравнено с контролната п
Влияние на цинков хлорид върху стомашно поражение, индуцирано от подкиселен етанол
| оо | © | * 45 | ||
| W | сп | |||
| СЛ | -Н | -н | -н | -н |
| -н | О | Γη | г- | |
| Е | СЛ | Ч© | ||
| а | •Л | сч | еч |
*р<0.05 сравнено с контролната група ED5o = 4.5 mg/kg/I0ml р.о. -30 минути
| ση | ||
| o | uS | r< |
| Γ-- | 00 |
Влияние на сукралфат върху стомашна некроза, индуцирана от подкиселен етанол
| X cd S | ||
| cd X | Q | s |
| cd X | Щ | |
| X | δ | CZ) |
| X | -H | |
| 5 | X <u | E |
| E |
GJD -X
О сх
Е
| 40 | 04 | * | * o |
| •’d· | un СЧ | wS | cn |
| -H | H | -H | -H |
| oo | o | o | |
| o | ^r | Γ-’ | |
| 40 | 40 |
Ο Ο ’’Τ 'ΜтГ
*ρ<0.05 сравнено с контролната група ED50 = 112.2 mg/kg/ p.o.
Влияние на цинков хиалуронат (М) върху стомашно поражение, индуциране от подкиселен етанол, след увеличаване на времето за предварително третиране до 60 минути
| м. | о? | еч | * | |
| W | «п | |||
| сл | -н | -н | -н | -в |
| -н | Г; | t^· | 04 | 40 |
| ε | О | 04 | тГ | |
| ε | 40 | Tt | СП |
*р<0.05 сравнено с контролната група ED50 = 44.1 mg/kg/ 10ml р.о. -60 минути
Влияние на цинков хиалуронат (М) върху стомашно поражение, индуцирано от подкиселен етанол, след увеличаване на времето за предварително третиране до 120 минути
О Я 0.
СЧ os о
СЧ «П ГП — хТ оо
| ! | |
| Г-4 | 1 |
| -н | i |
| 40 | I ГЧ |
| о | ; СП |
| 40 | w» i |
| 1 •о | |
| 1 сч 1 | |
| сч | i еч |
* ♦
-н -н оо сп сч ό еп —
сз ч о £
X
*р<0.05 сравнено с контролната група ED50 = 53.0 mg/kg/lOml р.о. -120 минути
Влияние на метилов естер на N -нитро-Ь-аргинин (L-NAME) върху защитното действие на цинков хиалуронат (Μ) (ZH/M) срещу стомашно поражение, индуцирано от подкиселен етанол
X се сх
I
| Os | сч | ||
| о< | г—< | ф | 00 |
| S© | е··) | 43 |
се х
се х
s© -н о
SD
| * | Xi | * | * |
| S© | •Л | ||
| сч | ^r | eb | |
| Ж | -н | -Η | -Η |
| тГ | сч | '“ί | СЧ |
| оо | 1—м | τΓ | |
| >—« | СЧ | en |
о + о
ф
ф + СЧ +
ф ф сч
+
ь.
<
I
2?
<
I Q сравнение с групата вехикулум + вехикулум р<0.05 сравнено с групата вехикулум + вехикулум р<0.05 сравнено с групата вехикулум + ZH/M р<0.05 сравнено с групата L-NAME + ZH/M р<0.05 сравнено с групата вехикулум + ZH/M
ся
Ο d
-Η co ^r t^· сч сч сч © сп
ОО С чо *е>
СЧ
-н-н о© оо©
СЧ + ©
4Ί СЧ + еч
сравнение с групата вехикулум + вехикулум р<0.05 сравнено с групата вехикулум + вехикулум ся *
От резултатите, представени в таблици 1,2,3 и 4, може да се види, че цинкови хиалуронати с различно молекулно тегло и различна чистота притежават значително гастрозащитно действие; след орално прилагане те инхибират, в зависимост от дозата, получаването на стомашно увреждане, индуцирано от подкислен етанол. ED50 стойностите за различните цинкови хиалуронати са: цинков хиалуронат(1): 15.9 mg/kg; цинков хиалуронат(11): 11.1 mg/ kg; цинков хиалуронат(Ш): 33.2 mg/kg; и цинков хиалуронат(М): 10.4 mg/kg. Противно на асоциатите на цинков хиалуронат (I), (П), (Ш) и (М), натриевият хиалуронат, приложен в орална доза 100 mg/kg, показва защитно действие само 36% по отношение на стомашно поражение, индуцирано от подкислен етанол (таблица 5). ED*, стойността, отнесена към цинковия хлорид, е 4.5 mg/kg след орално приложение (таблица 6). Сулкрафатьт, известно цитозащитно средство, използвано като сравнително съединение, показва по-слаба активност (стойност на EDJ0 е 112 mg/kg) по отношение на опитните цинкови хиалуронати (таблица 7).
Продължителността на действие се изследва върху асоциата на цинковия хиалуронат(М). Като се повишава времето за предварително третиране, нараства стойността на ED50 (таблици 8 и 9). От резултатите може да се види, че цинковият хиалуронат(М) не се свързва със стомашната лигавица по необратим начин.
Връзката между цитозащитния ефект на цинковия хиалуронат и ендогенния NO се установява, като се използва инхибитор на биосинтезата на азотния(П) оксид и по-точно метилов естер на №-нитpo-L-аргинин (L-NAME). Като се има предвид, че цинковият хиалуронат (II) и цинковият хиалуронат (М) проявяват една и съща активност в теста за подкислен етанол, само последният е подложен на този експеримент.
От резултатите в таблица 10 става ясно, че предварително третиране с L-NAME значително редуцира гастрозащитното действие на цинковия хиалуронат(М); това действие се унищожава при предварително третиране с L-аргинин, но не се загубва при предварително третиране с D-аргинин. От друга страна, защитното действие на цинковия хлорид не се влияе от предварителното третиране с L-NAME в този опит (таблица 11). Натриевият хиалуронат не се изследва срещу L-NAME, тъй като гастрозащитното действие на това вещество е толкова слабо (таблица 5), че резултатите не могат да бъдат отчетени точно. Фактът, че защитното действие на цинковия хиалуронат значително се понижава от L-NAME, докато това на цинковия хлорид не се влияе, изглежда доказва, че NO може да играе известна роля при проявяване на цитозащитното действие на цинков хиалуронат (М).
2. Инхибиране на стомашно поражение, индуцирано от индометацин
Използват се женски плъхове RG-Wistar с тегло от 120-150 g. 24 h преди опитите на животните не се дава храна, но те получават вода, колкото искат. Изследваните съединения се прилагат орално, 30 min по-късно животните се третират субкутанно с индометацин при доза 40 mg/kg. 4 h след дразнещото приложение на индометацина животните се умъртвяват чрез цервикална луксация. Отделят се стомасите, отварят се по голямата кривина на стомаха и се преброяват хеморагичните поражения върху гландуларния стомах.
Стойността на EDW представлява дозата, която защитава стомаха 50% от увреждащото действие на индометацина.
Резултатите са представени в следващите таблици. Контролната група, посочена в таблиците, получава само вехикулум (дестилирана вода) вместо цинков хиалуронат.
Ο « d.
”4 Ч ι СП »Λ Ο i 04
I
| Os | ||
| C4 | <N | <-« |
| -H | : -η | -H |
| <*> | ι r* | t; |
| oo | : 'Τ’ | СЛ |
* o -H oo o
so
SO VO so
| • | rr | * Ώ | * | |
| s | cn | тГ | cn | |
| щ | -H | -Η | -Η | -H |
| сл | St | © | © | o |
| -Η | 00 | t< | c*i |
| o | |
| Λ | ex |
| co O —r | CO uz |
| σ> | CN | * Os | * Os |
| г4 | 1 '•ο | —- | Ο |
| -Η | ι -Η | -Η | -Η |
| ю | ί Ό | Os | Ο |
| οο | 1 <Γ> | «η | (Ν |
Влияние на натриев хиалуронат и цинков хлорид върху стомашно поражение, индуцирано от индометацин сх
а) X
Λ X
| еп | SO | |
| сп | сп | en |
| -Н | -н | -Η |
| 04 | i | еч |
| еч | еч' | |
| еч | г— |
ОО
ОО
СЧ
| св | РЛ Λ | се |
| 5 | Ш м di X | ς |
| о | S О : | о |
| е· X о * | £ § i ж X ί | Q. Н X о |
Цинков хлорид 11 25 15.1 ±3.7
0©
04’ ό
ОО
Влияние на сукралфат върху стомашно поражение, индуциране от индометацин се х
се X
се си
*
-Н \О © ОО *
-Н Os 04
О SO
р<0.05 сравнено с контролната група
От резултатите може да се види, че цинковите хиалуронати (I), (II), (Ш) и (М) са ефективни при стомашно поражение, индуцирано от индометацин (таблици 12,13,14 и 15). Освен това, от резултатите се вижда, че цинковите хиалуронати инхибират развитието на стомашни поражения, индуцирани от индометацин, в зависимост от приложената доза. След орално приложение техните EDS0 стойности са: 2.8 mg/kg, 5.8 mg/kg, 10.2 mg/kg и 6.2 mg/kg, съответно (виж таблици 12,13,14 и 15).
От данните в таблица 16 е очевидно, че натриевият хиалуронат и цинковият хлорид не влияят въобще върху защитата на стомашната лигавица срещу увреждащото действие на индометацина. Освен това, по-високата стойност на EDJ0 (74.9 mg/kg) на сукралфат (таблица 17), показва, че защитното действие на цинковия хиалуронат превишава това на сукралфата.
3. Инхибиране на стомашни поражения, индуцирани от стрес
Използват се женски плъхове RG-Wistar с тегло от 120-150 g. 24 h преди опитите на животните не се дава храна, но те получават вода, колкото искат. Опитите се провеждат по методика, подобна на тази, описана от Senay et al., (1967) [Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 124,1221,(1967)].
Въз основа на резултатите от опита с подкисления етанол, в който се доказва, че цинковият хиалуронат(П) и цинковият хиалуронат(М) имат идентична активност, се изследва само цинков хиалуронат(М) в модела със стрес.
Опитните съединения се дават орално. 30 min по-късно животните се имобилизират в пластмасови затворени кутии, след което се поставят в хладилник при температура от 4 до 8°С. 4 h по-късно животните се изваждат от хладилника и от затворените кутии и 1 h по-късно се умъртвяват чрез цервикална луксация. Стомасите се отстраняват, отварят се надлъжно по голямата кривина на стомаха и хеморагичните поражения се оценяват по скала от 0 до 3: когато няма увреждане на стомасите, оценката е 0, стомаси само с няколко поражения получават оценка 1, стомаси с повече поражения от 10 получават оценка 2, а стомаси с много поражения се характеризират с оценка 3.
ED50 се определя като дозата, необходима за понижаване на резултата за стомашните поражения с 50%. Резултатите могат да се видят в следващите таблици.
Влияние на цинков хиалуронат (М) върху стомашно поражение, индуциране от стрес
св X се х
ό d. ад 'Sb g
| 1 | i еч |
| Ο | i 1 ! ; «η |
| CO ; | ||
| ς ! | GQ | Η |
| ο | Ο | at |
| СХ | X | X |
| Η | X | Ο |
| χ | X | ο. |
| ο bi | ΞΓ | >> 5 |
x се Е
CL U
Влияние на натриев хиалуронат и цинков хлорид върху стомашно поражение, индуцирано от стрес
i ι
| X ce s | |
| ¢0 | 2 |
| X | Q · |
| cd X | -7. s |
| X | δ 4 |
| * | X <Λ |
| X η 4) τι | |
| ¢3 | G. Ο X |
О «е ci.
| * C4 | * (Ν | |
| Ο | Ο | Ο |
| -Η | -Η | -Η |
| Η | Os | S© |
| —> | Ο | Ο |
Различни стресови ситуации, като студ и значително ограничаване на движението, индуцират стомашно увреждане в плъхове. От резултатите може да се види, че причиненият от студ стрес се предотвратява с помощта на цинков хиалуронат(М) в зависимост от приложената доза, като EDS0 = 29.4 mg/kg в случая на орално приложение (таблица 18). От друга страна, натриевият хиалуронат и цинковият хлорид имат само слабо защитно действие върху индуцираното от студ стомашно увреждане (таблица 19).
4. Инхибиране на стомашното увреждане, индуциране от фактора на активация на тромбоцити и (PAF)
Използват се мъжки RG-Wistar плъхове с тегло между 200 и 250 g. В продължение на 24 h преди опитите животните се оставят без храна, но те получават вода, колкото искат. Опитите се провеждат съгласно методиката, подобна на тази, описана от Wallace и Whittle (1986). [Br. J. Pharmac., 89, 415, (1986)]. Животните се упояват чрез интраперитонеално приложение на уретан при доза 1 g/kg в обем 10 ml/kg. След това се приготвя бедрената вена и се категоризира за прилагане на улцерогенен PAF. След хирургичната намеса се прелива интравенозно PAF при скорост 0.1 ml/min в продължение на 10 min и при доза 200 ng/kg/min. 30 min преди подаването на PAF се дават изследваните съединения. 1 h след преливането на PAF животните се умъртвяват чрез цервикална луксация, стомасите им се отделят и се отварят по продължение на голямата кривина. Хеморагичните ерозии се оценяват по скала от 0 до 3. Стомаси без всякакви увреждания имат оценка 0, стомаси с малко увреждания, слабо отклонение от нормалното получават оценка 1, стомаси с умерено увреждане се характеризират с оценка 2, а на стомаси със сериозна, дифузна хиперемия и/или хеморагия се дава оценка 3.
PAF (факторът на активация на тромбоцити) е ендогенен фосфолипид, който понастоящем е описан като най-силен гас-троулцероген. Неговото ендогенно освобождаване може да има значение за развиването на някои форми на пептична язва [Rosametal. (1986); Wallace et al. (1986)].
Резултатите са показани в следващата таблица 20.
сч
ω х cd
x X S cd X
cd X
o Cd ci-
rn : h-’
СЧ
Os Co © c-i Tt C-l
I x>
| * | я | * | ||
| 1 | сч | СЧ | сч | |
| О | о | о | о | о |
| -н | -н | -н | -н | -н |
| сч | 40 | ГП | 40 | t; |
| еч | сч |
| М) | ч X | ||
| cd | Μ Λ | а. | |
| ч | CQ Н | 0Q ж | о |
| о | О cd | О U- М CJ | ч |
| X о | X X X о х а. | £· £ д i | X X о id X |
| X X | X | X Д |
p<0.05 сравнение c контролната група p<0.05 сравнено c групата приела 100mg/kg цинков хиалуронат (Μ) р<0.05 сравнено с групата приела натриев хиалуронат * co -D
Като се има пред вид описаното за стресовия модел, само цинковият хиалуронат(М) се изследва в модела, индуциран с PAF. Цинковият хиалуронаг силно редуцира улцерогенното въздействие на PAF, докато натриевият хиалуронаг не показва такъв ефект. 5 Цинковият хлорид проявява известно защитно действие срещу PAF, но то е, въпреки всичко, много послабо от това на асоциата на цинковия хиалуронат (таблица 20).
5. Инхибиране на хронична стомашна язва, индуциране от оцетна киселина
Използват се женски плъхове RG Wistar с тегло 120-150 g. Преди хирургичната намеса, животните се оставят без храна в продължение на 24 h, но получават вода колкото искат.
Хроничната стомашна язва се индуцира чрез инжектиране на 25 μΙ/животно от 20% (об./об.) оцетна киселина в стомашната стена под слаба етерна наркоза съгласно метода, подобен на този, описан от Takadi et al. (1969). Оралното третиране с изследваните съединения започва пет дни след операцията и продължава при режим един път дневно до 14ия ден. Животните се умъртвяват на 15-ия ден и стомасите им се разрязват. Остротата на улцерирането (образуване на язва) се отчита чрез измерване на диаметъра на язвите и се изчислява засегнатата област.
Лечебният ефект се изразява като разлики в стойностите в процента между контролата и опитната група.
Оцетната киселина дразни стомашната стена и причинява добре оформена язва, която е много подобна на човешката язва, както по отношение на нейната форма, така и по отношение на микроскопската картина. Резултатите са показани в следващите таблици.
*
| св | |
| Е 1 | и F- |
| о | о «2 |
| е· ί | х 5 X о |
| X | X G- |
| о ί | ·—Г >> 3 5 |
р<0.05 сравнение с контролната група
Влияние на цинков хиалуронати с различно молекулярно тегло, върху хронична стомашна язва, индуциране от оцетна киселина
О се ci.
so m ’ 04 -Η -Η 04 Ο Os ©
| <— ; 4— | |
| , — | |
| ОО ί | sd |
| 1 | 04 |
* © © -Η -Η Os Γοο co
Ό QO ό -Η -Η 04 00 Os s© j, : забавяне на заздравяването f : ускоряване на заздравяването
| CQ | fa i | X | L. |
| O | ce | o | co |
| bi | X ι | a | X |
| X | O 1 | X | o |
| X | Q- ι | X | CA |
| д- | es | >> |
Влияние на сукралфат върху хронична стомашна язва, индуциране от оцетна киселина
О £Х ед Sb ε
О оо
| * | |||
| еч | «п | 40 | еп |
| -Н | -н | -н | -Н |
| г- | ГЧ | гп | |
| 40 | 04 |
ο ο «η ο
ο
R4
| св 5 | -Θ | се § | £ •Θ- |
| X О | а. !Z >» и | о | CL Ьй и |
I: забавяне на заздравяването f : ускоряване на заздравяването
: ускоряване на заздравяването
| СП | ||
| А | СЯ | |
| -н | -н | -Η |
| о\ | тГ | \О |
| СЯ | σί |
| се | |
| 5 | ffl Η |
| ο | o се |
| : | X X X ο |
| X Ο bi |
Цинковият хиалуронат(И) ускорява заздравяването на хронична стомашна язва, индуцирана от оцетна киселина (таблица 21). Значимо (р<0.005) изменение се наблюдава при доза 1 mg/kg, но дори незначителен лечебен ефект не се отчита при доза 0.01 mg/kg. Както цинковият хиалуронат(1), така и цинковият хиалуронат(Ш) не влияят върху заздравяването на хронична язва при доза 1.0 mg/kg (таблица 22).
Сравнителният сукралфат е, също, по-малко ефикасен за ускоряване на заздравяването на стомашна язва, отколкото цинковия хиалуронаг(Ш), както е показано в таблица 23. Дозата от сукралфат трябва да се повиши до 500 mg/kg, за да се постигне усилване на лечебния ефект с 53%.
Цинковият хиалуронат(М), също, ускорява заздравяването на язва, индуцирана от оцетна киселина, въпреки че ефектът на ускоряване е по-слабо изразен от този на цинковия хиалуронат(М). Цинковият хиапуронат(М) проявява, също, максималното си действие при доза 1 mg/kg, резултат, който потвърждава нашето наблюдение, коментирано по-горе, а именно, че по действията си цинковите хиалуронати с различен произход не се различават значително едно от друго (таблица 24 и фигура 1).
6. Инхибиране на чревна язва, индуцирана от индометацин
Използват се женски плъхове RG-Wistar, които не са гладували и имат тегло между 120 и 150 g. Чревната язва се индуцира чрез орално приложение на 15 mg/kg индометацин. На животните се дава изследваното съединение орално 3 пъти в продължение на 48 h, на равни интервали от по 24 h. Първото приемане на съединението предхожда единичния прием на индометацин с 60 min. Животните се умъртвяват 72 h след първото прилагане на съединението. Контролни животни получават вехикулум вместо изследваното съединение, като „нормални плъхове” означава негладували, нетретирани плъхове.
Отделя се малък чревен сегмент от пилора до цекума (сляпото черво), поставя се в 0.9% (т/об) разтвор на натриев хлорид с температура 37°С и се свързва с ВР-записващо устройство чрез един от краищата си през полиетиленова тръба. След връзване на двата края на препарата налягането вътре в червото се повишава до поява на въздушни мехурчета в отслабената страна на чревната стена. Това налягане се изразява в Hg mm и се означава като якост на опън (TS). Резултатите са представени в таблица 25.
Влияние на цинков хиалуронат (II) върху чревна язва, индуцирана от индометацин
О <й СХ
# *
Os ГО
| 40 | о | i 04 | o | |
| 40 | i οό | — | ||
| -В | -н | ‘ -Η | +1 | -H |
| ί OS | rn | oo | ||
| i Г- | 00 | |||
| СЧ | 'T | τΓ | ||
| СЧ |
р<0.05 сравнение с контролната група
От експерименталните резултати се вижда, че цинков хиалуронат(П) има защитно действие върху чревната стена срещу улцериране, индуцирано от индометацин. При дози 10 mg/kg и 100 mg/kg якостта на опън на чревната стена нараства почти трик- 5 ратно в сравнение с контролната група. Повишението на якостта на опън, обаче, не е съпроводено със значимо намаляване на улцерирането. (таблица 25).
7. Инхибиране на стомашно-чревната подвижност в опит с придвижване на въглен
Освен изследванията с цинкови хиалуронати върху различни остри и хронични модели, е проведено и изследване дали това вещество влияе по някакъв начин върху стомашно-чревната подвижност.
Проведени са опити върху женски плъхове RG-Wistar с тегло от 120 до 140 g, които са оставени гладни в продължение на 24 h, но получават вода, колкото искат. Опитната процедура се осъществява съгласно методика, подобна на тази, описана от Р. A. Janssen и A. J. Jageneau [J. Pharm. Pharmacol. 9, 381(1957)].
Дават се изследваните съединения орално в доза 100 mg/kg. Контролни животни получават физиологичен разтвор вместо изследваното съединение. 30 min по-късно 5% (т/об) суспензия на въглен се прилага орално в количество 0.5 ml/животно. 60 min след третирането с въглен животните се умъртвяват чрез цервикална луксация. Червото от пилора до цекума се отделя, измерва се дължината му по хода на преминалия въглен на прах.
Подвижността се изразява като отношение от дължината на червото с въгленова суспензия и дължината на цялото черво. Резултатите са показани в следващите таблици.
Влияние на цинков хиалуронат (I), (II) и (III) върху стомашночревната подвижност
| * * 0) S | * | |||
| ο | © | © | © | |
| X | ο | © | © | © |
| <υ 3 е | -Η | Ή | -Η | -Η |
| Ο | © | Os | ||
| X | Γ- | OO | ||
| 5 | ο | °· | ©' | © |
| ° cd | ||||
| S X S щ | sq | Os | ||
| ГП | M-j | ГП | Cs) | |
| S р ® СЛ | -Η | -Η | -Η | -H |
| В is 5 -Н | τΤ | οο | Ο | oo |
| § ® £ е Q. Cd Q S е и ε | © Ό | SO | SO | |
| g s Q „ · | Ο | Γ'· | OO | |
| ® Е Ч χ S | ±2. | <*ΐ -Η | (Ν -Η | cn -H |
| £ g- -н 5 ε | Ό | Ο | CN | 00 |
| SO | © | so | ||
| © | r^- | |||
| кс ε | ||||
| ο | ||||
| cd Q- | ||||
| ο St | ο | Ο | © | |
| ι | © | © | © | |
| ε | ||||
| £ | «η | •Λ | ||
| cd | r . | ь-ч I—Η | Ь-Ч | |
| r? | CQ £ 8 χ | И Ι- | CQ h | |
| Ο | Ο 2 | O Cd | ||
| βX £ | x S χ 2 § | χ S X ο X Ci*=f >» 3 5 | X χ X O X Q. E >s ε: | |
| X X | cd X X | d X X |
р<0.05 сравнение с контролната група * отношение на участъка с въглена суспензия към цялото черво
Влияние на цинков хиалуронат (М) върху стомашночревната подвижност
| Отношение** | © © -Η οο οο © | I ! m ί § -η ! οο © |
| ω се | ί I | |
| i £ | © | © |
| S ® м ω ж <u a | τΓ | co |
| x p 5 сл | -Η | Ή |
| § e 5 -H s ® E O- cO o e | οο οο © | ΙΖΊ © 1 |
| E = ε | ί | |
| ia на xro i.E.M. | cn СЧ | ί сч |
| X M | -Η | -η |
| * fr-n 5 ϊί | СЧ | οο |
| οο Γ^· | οο Γ- | |
| ч S | ||
| ό | ||
| св Ο- | ||
| Ο | ι | © ο |
| Е | i ι | |
| £ | © | ι © |
| g | ||
| ¢0 | ||
| Εζ | Μ Η | |
| Ο | ο « | |
| ο. | X X | |
| Η | X ο | |
| X | X Q. | |
| ο | 3Ϊ | |
| X | ||
| X |
отношение на участъка с въглена суспензия към цялото черво
Резултатите от изследванията показват (таблици 26 и 27), че както цинковите хиалуронати (I) и (II), така и цинковият хиалуронат(М) не влияят върху чревната подвижност: липсата на изменение в активността показва, че те не прилепват към сто- 5 машната лигавица необратимо и от друга страна, те не дразнят червото, за да стане то хиперактивно.
При сравнение на ефикасността на цинковите хиалуронати с различно молекулно тегло в някои язвени тестове се установи, че съществува определена зависимост между гастрозащитното действие и молекулното тегло. От предходните експерименти може да се види, че най-високата ефективност на цинков хиалуронат с различно молекулно тегло, в границите от 700.000 до 1.200.000 Da, се проявява при молекулно тегло около 900.000 Da. По-натагьшно повишаване на молекулното тегло не е съпроводено с повишаване на ефекта. Заключението въз основа на това опитно наблюдение е, че молекулното тегло има значителна роля за постигане на оптималния ефект.
Изследване на ефективността срещу бактерии Helicobacter pylori
Тези изследвания се провеждат върху щамове Helicobacter pylori, култивирани от проби, взети при стомашна биопсия, от болни, страдащи от различни язви. Като сравнително вещество се използват 1 %-ни (т/т) разтвори на De-Nol (колоиден бисмутов субцитрат). Използа се агарна среда, към която са добавени 10% волска кръв. Като контроли се използват петриеви блюда, които не съдържат изследваните вещества. Инокулираните петриеви блюда се инкубират при 37°С в газова атмосфера, съдържаща 5% кислород и 7-8% въглероден диоксид, в продължение на 3-5 дни.
Минимална инхибираща концентрация (MIC) се счита, че е най-ниската концентрация на веществата, която напълно инхибира развитието растежа на добре развиващи се бактерии в контролните блюда. Стойностите на MIC за асоциат на цинковия хиалуронат и De-Nol, определени върху изследваните щамове, са дадени в следващата таблица.
| означение на щама | цинков хиалуронат MIC pg/ml | De-Nol MIC ug/ml |
| 822/96 | 500 | 500 |
От данните в горната таблица се вижда, че in vitro действието на цинковия хиалуронат срещу Helicobacter pylori е съизмеримо с действието на De-Nol, използван в терапевтични средства. Този факт е за отбелязване, тъй като De-Nol е състав, съдържащ бисмут, със значителни странични ефекти (проблеми с токсичността, неговото приемане е неприятно за болния), докато такива странични ефекти не могат да се очакват при използване на асоциат на цинков хиалуронат.
Заключения
Изследването показва, че цинковите хиалуронати с различни молекулни тегла имат значително гастрозащитно действие. Техните противоязвени ефекти се изследват върху няколко модела на остра и хронична стомашна язва и се сравняват в повечето случаи с добре познатото гастрозащитно лекарство, сукралфат.
Резултатите потвърждават, че всички типове цинкови хиалуронати са силни цитозащитни сред ства, доколкото те предпазват стомашната лигавица от увреждащото действие на подкислен етанол. От резултатите може да се направи заключението, че 35 цинковите хиалуронати с молекулно тегло между 700.000 и 1.200.000 Da са ефикасни цитозащитни средства, без оглед на качеството на изходния продукт (“purum” или “puriss”), използван за тяхното получаване. Максималната ефективност е при мо4θ лекулно тегло 900.000 Da.
При увеличаване на времето за предварително третиране цитозащитното действие намалява само в незначителна степен, факт, показващ продължително действие, което не е съпроводено с неже4$ лани, необратими изменения. Нашите експерименти, насочени към разясняване на механизма на действие, които се провеждат само с цинков хиалуронат със степен на чистота “purum” на база тези, споменати по-горе, изглежда потвърждават, че цинковият хиалуронат проявява гастрозащитното си действие чрез механизъм, който не е характерен както за цинковия хлорид, така и за натриевия хиалуронат. Целта е да се изясни този механизъм чрез изследване на ролята на ендогенния NO. Опитите показват, че е възможно NO да играе роля при проявяване на цитозащитното действие на цинковия хиалуронат. Това е важно, тъй като напоследък се отдава нарастващо значение на възможната връзка между проявеното гастрозащитно действие и ендогенния NO. Според някои мнения (Konturek et al., 1994) NO, който е продукт на биосинтеза от L-аргинин (Moncada et al., 1991), участва в стомашното защитно действие на различни противоязвени лекарства, например антиацидни средства, съдържащи алуминий. Освен това, за ендогенния NO е установено, че има регулираща роля в стомашния мукозен кръвен поток (Lippe et al., 1992), както и в реактивността на мастната клетка (Salvemini et al., 1994).
От горните опити става ясно и че степента на гастрозащитното действие на цинковите хиалуронати, освен това превишава - с един порядък - действието на сукралфата, който е представително противоязвено лекарство.
Нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID) причиняват стомашни поражения или в по-сериозни случаи - стомашни язви, което се дължи на директното увреждане, което те причиняват върху стомашната лигавица, локалното дразнене и на тяхното непряко действие, обуславящо се от системното инхибиране на простагландиновия синтез. Доказано е, че цинковите хиалуронати (I), (П), (III) и (М) са ефективни и срещу стомашно увреждане, индуцирано от индометацин. При сравняване на ефективността на цинков хиалуронат(П) с тази на цинков хиалуронат(М) се стига до заключението, че стойностите на ED50 са приблизително еднакви (5.8 mg/kg и 6.2 mg/kg, съответно), като се предполага, че заедно с наблюденията върху изследването на стомашно поражение, индуцирано от подкислен етанол, цинковите хиалуронати, без оглед на източника, от който са получени (от “purum” или от “puriss”), имат еднакво гастрозащитно действие.
Резултатите от теста с индометацин също подкрепят виждането, че цинковият хиалуронат е повече от обикновена физикохимична бариера между стомашния лумен и стомашната лигавица, тъй като неговото действие се проявява не само след орално приложение (тест с подкислен алкохол), но и след субкутанно приложение.
Може да се направи допълнително заключение, че цинковите хиалуронати предпазват стомашната лигавица от увреждащото действие на индоме тацина. Защитното действие на цинковите хиалуронати превъзхожда това на сукралфата.
Резултатите от изследванията върху модела със стрес дават допълнително доказателство относно гастрозащитното действие на цинковия хиалуронат. Тези опити са от голямо значение, тъй като една от основните причини за язвата, провокирана от стрес, може да се дължи на прекомерното освобождаване на хистамин от мастните клетки и не е изключено значителното гастрозащитно действие на цинковия хиалуронат срещу увреждания, провокирани от стрес, да е свързано с неговото хипотетично стабилизиращо влияние върху мастната клетка.
Резултатите от стомашното увреждане, индуцирано от PAF, допълнително потвърждават наблюдението, доказано върху остри случаи, че цинковият хиалуронат има изключително гастрозащитно действие, доколкото той предпазва стомашната лигавица от увреждащото действие на PAF. Освен това, резултатите от изследванията дават допълнителни доказателства, че цинковият хиалуронат представлява не само физикохимична бариера върху стомашната лигавица, която я защитава от увреждащото действие на локално действащи химикали, но и активира защитните механизми на стомашната лигавица.
От най-голямо значение за резултатите, получени върху модела на хронична язва, индуцирана от оцетна киселина, е да се докаже наблюдението, че противно на например Н^-блокери цинковият хиалуронат има действие не само при модели на остри случаи, но и при модел на хронична язва. Въз основа на резултатите може да се предполага, че цинковият хиалуронат стимулира реепителизацията и така подпомага заздравяването на язвата.
От резултатите, получени с горния модел, може да се види, че що се отнася до ефективността, съществува значителна разлика между цинковите хиалуронати с различни молекулни тегла. Доказано е, че цинковият хиалуронат с молекулно тегло 900.000 Da е по-ефикасен, отколкото цинковия хиалуронат с по-високо или с по-ниско молекулно тегло, факт, който показва връзката между молекулното тегло и активността.
Резултатите от опитите върху модел на чревна язва, индуцирана от индометацин, показват, че хиалуронатът освен изключителното си гастрозащитно действие, притежава и чревно защитно действие, докато сукралфатът е напълно неефективен в този тест. Наличието на такъв ефект допълнително подчертава нашето виждане, че цинковият хиалуронат е повече от физикохимична бариера между ли гавицата и чревния лумен.
Освен да се изследва ефективността на цинкови хиалуронати върху различни модели на остри и хронични стомашни увреждания, целта е и да се установи дали те имат или нямат някакъв нежелан страничен ефект. Ето защо е изследвана и чревната подвижност.
Очевидно е от опитните резултати, че цинковият хиалуронат не променя чревната подвижност. Това свойство, заедно с повишаването на стойността на EDS0 при модел на стомашна язва, индуцирана от подкислен етанол, след увеличаване на времето за предварително третиране, показва, че цинковият хиалуронат не прилепва към стомашната лигавица необратимо и от друга страна не дразни червото, за да стане то хиперактивно.
Обобщение
Въз основа на дискутираните и обяснени погоре резултати може да се докаже, че цинковият хиалуронат може да се счита като силно гастрозащитно средство и че неговата ефективност превъзхожда тази на сукралфата, който се използва обикновено при лечението на пептични язви.
От изследванията, проведени in vitro, е ясно, че цинковият хиалуронат инхибира развитието на Helicobacter руюгу. Може да се направи заключение, че цинковият хиалуронат е подходящ и за лечение на язви, индуцирани от Helicobacter pylory.
Поради едновременното гастрозащитно действие и активността срещу Helicobacter руюгу, цинковият хиалуронат може да се използва като допълнителна терапия при лечението на язви, индуцирани от Helicobacter руюгу или за профилактично третиране срещу повторна инфекция. Като се прилага цинков хиалуронат, количеството на използваните антибиотици при лечението на Helicobacter руюгу може да се редуцира; като използваните понастоящем анти- Helicobacter руюгу средства, които предизвикват някои странични ефекти, могат да бъдат заместени.
Цинковият хиалуронат може да се превърне във фармацевтични състави чрез смесването му с нетоксични, инертни твърди или течни носители и/ или други спомагателни добавки, които обикновено се използват за лечение с чревно приложение. Подходящи носители са например: вода, желатин, лактоза, нишесте, пектин, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, растителни масла, като фъстъчено масло, зехтин и други подобни. Активният ингредиент може да се включи във всеки обичаен фармацевтичен състав за орално приложение, кой то се получава от прах, получен по известен начин, като таблетка, пилюла, капсула, разтвор и други подобни. Активното съединение може, за предпочитане, да се приложи под формата на концентриран воден разтвор, който може да се получи, както е описано в примери 1-4. Предимството на водния разтвор е това, че не е необходимо време за разтваряне на активното вещество в стомашния сок, съставът може да се приготви без добавки и дневната доза може да се избере по желание и точно.
Съставите могат да се приготвят по известен начин, като се прилага обичайната фармацевтична технология и по желание се подлагат на други обичайни операции, например стерилизация.
Следващите примери илюстрират съставите съгласно изобретението и тяхното получаване, без да ограничават претенциите.
Пример 2.
Таблетки с тегло 200 mg и със съдържание на
| активен ингредиент 10 mg | |
| Цинков хиалуронат | 10 mg |
| Лактоза, безводна | 106 mg |
| Прежелатинирано | |
| нишесте (Lycatos PGS) | 6 mg |
| Царевично нишесте | |
| (Amylum maydis) | 40 mg |
| Микрокристална | |
| целулоза (Avicel РН102) | 30 mg |
| Aerosil 200 | lmg |
| Талк | 6 mg |
| Магнезиев стеарат | lmg |
След обичайното мокро гранулиране на активния ингредиент и добавките, сместа се пресова до таблетки с тегло 200 mg.
Пример 3.
Фармацевтичен състав с тегло 200 mg, съдържащ 10 mg активен ингредиент, формулиран като гранули, приложими в сашети, флакони или капсули.
| Цинков хиалуронат | 10 mg |
| Лактоза | 95 mg |
| Микрокристална | |
| целулоза (Avicel РН101) | 95 mg |
| От активния ингредиент и добавки може да |
се приготви гранулат по известен начин, например във вихров гранулиращ апарат. Гранулатьт се формулира в сашети, флакони или капсули.
Пример 4.
Фармацевтичен състав под формата на 100 ml воден разтвор, съдържащ 1.0 g активен ингредиент:
Цинков хиалуронат l.Og
Дестилирана вода q.s. 100 ml
Claims (7)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав срещу пептична язва, характеризиращ се с това, че съдържа като активен ингредиент цинков хиалуронат асоциат (комплекс) в смес с носител и/или други обичайно използвани добавки във фармацевтичните състави.
- 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа цинков хиалуронат с молекулно тегло от 500.000 Da до 1.200.000 Da.
- 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа цинков хиалуронат с молекулно тегло 900.000 Da.
- 4. Метод за получаване на фармацевтичен състав срещу пептична язва, характеризиращ се с това, че се смесва активен ингредиент цинков хиалуронат асоциат (комплекс) с носител и/или други добавки, обичайно използвани във фармацевтичната промишленост.
- 5 5. Използване на цинков хиалуронат асоциат (комплекс) за получаване на фармацевтични състави срещу пептична язва.
- 6. Използване на цинков хиалуронат асоциат (комплекс) за лечение на пептични язви, както и за1 θ предотвратяване на образуването им.
- 7. Използване на цинков хиалуронат асоциат (комплекс) за предотвратяване на повторна инфекция след заздравяване на пептична язва, при което към индивида, подлежащ на лечение, се прилага те-15 рапевтично ефективно количество от цинков хиалуронат асоциат (комплекс) самостоятелно или под формата на фармацевтичен състав.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103822A BG103822A (bg) | 2000-04-28 |
| BG64458B1 true BG64458B1 (bg) | 2005-03-31 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103822A BG64458B1 (bg) | 1997-04-29 | 1999-10-19 | Използване на цинков хиалуронат срещу пептична язва |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656921B1 (bg) |
| EP (1) | EP1017403B1 (bg) |
| JP (1) | JP2001522361A (bg) |
| KR (1) | KR100572190B1 (bg) |
| CN (1) | CN1126548C (bg) |
| AT (1) | ATE320814T1 (bg) |
| BG (1) | BG64458B1 (bg) |
| BR (1) | BR9809354A (bg) |
| CA (1) | CA2286756C (bg) |
| CZ (1) | CZ297317B6 (bg) |
| DE (1) | DE69833937T2 (bg) |
| DK (1) | DK1017403T3 (bg) |
| EA (1) | EA002134B1 (bg) |
| EE (1) | EE04953B1 (bg) |
| ES (1) | ES2259813T3 (bg) |
| HK (1) | HK1025250A1 (bg) |
| HU (1) | HU225991B1 (bg) |
| IL (1) | IL132214A0 (bg) |
| NO (1) | NO328313B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ500978A (bg) |
| PL (1) | PL189526B1 (bg) |
| PT (1) | PT1017403E (bg) |
| SK (1) | SK284864B6 (bg) |
| TW (1) | TW501927B (bg) |
| UA (1) | UA62964C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998048815A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA983626B (bg) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| AU2006287321B2 (en) * | 2005-09-09 | 2011-09-29 | Bally Gaming, Inc. | Wagering game system with community gaming system |
| CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
| CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
| ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUP0900717A3 (en) * | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
| US20150209384A1 (en) * | 2012-03-01 | 2015-07-30 | Kewpie Corporation | Oral preparation for promoting expression of tgf-beta, oral preparation for inhibiting production of pain-mediating substance, and oral preparation for preventing edema |
| JPWO2015076294A1 (ja) * | 2013-11-22 | 2017-03-16 | キユーピー株式会社 | 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法 |
| CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
| CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE904547A (fr) * | 1985-04-05 | 1986-10-03 | Fidia Spa | Nouveaux medicaments a usage topique. |
| WO1987005517A1 (en) * | 1986-03-14 | 1987-09-24 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
| HU203372B (en) | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| JPH0648950A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE904547A (fr) * | 1985-04-05 | 1986-10-03 | Fidia Spa | Nouveaux medicaments a usage topique. |
| WO1987005517A1 (en) * | 1986-03-14 | 1987-09-24 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64458B1 (bg) | Използване на цинков хиалуронат срещу пептична язва | |
| EP0645143B1 (en) | Antiulcer agent and adhesion inhibitor for Helicobacter pylori | |
| CA2053258C (en) | Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorption | |
| EP0706398B1 (en) | Pharmaceutical composition containing heparin, heparin fragments or their derivatives in combination with glycerol esters | |
| JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
| Abou-Mohamed et al. | Effect of zinc on the anti-inflammatory and ulcerogenic activities of indometacin and diclofenac | |
| US4826826A (en) | Methylated chitosans and their use for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| Nishiwaki et al. | Ulcerogenic and healing impairing actions of monochloramine in rat stomachs: effects of zinc L-carnosine, polaprezinc | |
| MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| US5661137A (en) | Antacid pharmaceutical composition in the form of a suspension based on sucralfate gel | |
| US20160287627A1 (en) | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same | |
| WO1999064469A1 (fr) | INHIBITEURS DE FIXATION DE $i(HELICOBACTER PYLORI) | |
| JPH0132804B2 (bg) | ||
| JP2670081B2 (ja) | 尿路結石抑制剤 | |
| US7943598B2 (en) | Use of organic glucosamine salts |