UA62964C2 - Pharmaceutical compositions against peptic ulcer, manufacture process, and method for treating peptic ulcer - Google Patents
Pharmaceutical compositions against peptic ulcer, manufacture process, and method for treating peptic ulcer Download PDFInfo
- Publication number
- UA62964C2 UA62964C2 UA99116468A UA99116468A UA62964C2 UA 62964 C2 UA62964 C2 UA 62964C2 UA 99116468 A UA99116468 A UA 99116468A UA 99116468 A UA99116468 A UA 99116468A UA 62964 C2 UA62964 C2 UA 62964C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- zinc
- zinc hyaluronate
- hyaluronate
- effect
- ulcer
- Prior art date
Links
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 7
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 claims description 138
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 35
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract description 32
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 25
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract description 17
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 abstract description 16
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 61
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 52
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 40
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 24
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 24
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 24
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 18
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 18
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 18
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 16
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 13
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 11
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 10
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- -1 that is Chemical compound 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 5
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PLSXAKJQEDOMBH-UHFFFAOYSA-N zinc(1+) Chemical compound [Zn+] PLSXAKJQEDOMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000227439 Ahlbergia korea Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 244000247747 Coptis groenlandica Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що мають активність проти пептичної виразки та містять асоціат (комплекс) цинку гіалуронової кислоти, а також до способу їх отримання.
Далі даний винахід відноситься до застосування асоціата (комплексу) цинку гіалуронової кислоти, тобто гіалуроната цинку, для отримання фармацевтичних композицій, що мають активність проти пептичної виразки, та до способу їх лікування та профілактики пептичної виразки. Даний винахід також відноситься до застосування гіалуроната цинку для профілактики реінфекції після заживлення пептичної виразки.
Макромолекула, що відома як гіалуронова кислота, що звичайно зустрічається у вигляді її натрієвої солі, представляє собою сполуку, яка відома більше 50 років. Меуег еї аї. (9. Віої. Спет., 107, 629 (1934)) вперше описали, що гіалуронова кислота представляє собою високов'язкий нативний глюкозаміноглікан, що містить почергово Д1-3 глюкоронову кислоту та залишки р1-4 глюкозаміна, її молекулярна маса складає від 50000 до декількох мільйонів. Гіалуронова кислота зустрічається у сполучних тканинах всіх ссавців; у найбільшій кількості вона знаходиться у шкірі, скловидному тілі ока, синовіальній рідині, пуповині, а також у хрящовій тканині.
До останнього часу гіалуронова кислота застосовувалась у вигляді натрієвої солі для лікування, головним чином в офтальмології, дерматології, хірургії, терапії суглобу, а також у косметиці. Солі гіалуронової кислоти, що утворені з лугом, лужною землею, магнієм, алюмінієм, амонієм та заміщеними іонами амонію, можуть служити як носії для стимулювання абсорбції лікарських засобів (див. Опис до
Бельгійського патенту Ме 904 547). Солі важких металів гіалуронової кислоти, включаючи сіль срібла, застосовують у вигляді фунгіцидів, у той час як солі золота можуть бути використані для лікування ревматоїдного артриту (див. опис до патенту Ме МО 87/05517). Однак, відомі важкі побічні реакції сполук срібла та золота, тобто їх дія на імунну систему, органи кровообігу та нервову систему (М. ЗПіподі, 5.
Маелгиті: «Епесі ої ргеіпдисіп ої тесаопіопеїп оп їіззце аізігіршіоп ої 5іїмег 8. пераїйс Іїріа регохідакіоп»,
Віо!. Рнагт. Виїй. (Чарап), Арг. 1993, 16 (4), п. 372-374; С. Маззоп еї аї.,: ВНем. Мед. Іпіегпе (Егапсе), Мау-Уппе 1992, 13(3), р.225-232 (1992)).
Асоціати (комплекси) гіалуронової кислоти з видаленим протоном з іонами металів За 4-го періоду
Періодичної Таблиці, такі як гіалуронати цинку та кобальту, що мають лікувальну дію, особливо проти виразок на ногах, пролежнів та т. ін., розкриті в описі до Венгерського патенту Ме 203 372 (якому відповідає
М/О-А-9010020) з підтвердженням зовнішнього застосування.
У даний час було винайдено, що асоціат (комплекс) цинку гіалуронової кислоти, тобто гіалуронат цинку має істотну гастрозахисну активність, тому він може бути використаний для профілактики та лікування пептичних виразок, включаючи виразки, що викликані Неїїсобасіег руїогі.
Пептична виразка - це складне та багатофакторне захворювання, що спостерігається у більшої частини цивілізованого населення. Багато питань, що стосуються точного патогенезу цього захворювання, чекають своїх відповідей. На протязі останніх п'яти років з'явився новий підхід завдяки «повторному відкриттю»
Неїїсорасіег руїогі. Загальновідомо, що розвиток пептичної виразки у людей пов'язаний з інфікуванням
Неїїсорасіег руїогі, проте з іншої сторони, Неїїсорасіег руїогі не може відповідати за всі причини появи пептичної виразки. До даного часу лікування пептичної виразки істотно не змінилось: як і раніше, блокатори
Не» та інгібітори протонного насоса є найбільш важливими засобами терапевтичного арсеналу, у той час як в літературі переважають можливі терапевтичні способи умертвіння бактерій Н. руїогі. Окрім того, лікування гастродуоденальних пошкоджень, що викликані нестероїдними протизапальними лікарськими засобами, зайняло центральне місце.
Пептична виразка, що з'явилась за любих обставин, може бути охарактеризована порушенням балансу, що існує у здорових умовах між агресивними факторами, що викликають розвиток виразки, та захисними факторами, що захищають шлунок від появи виразки. Таким чином, виразка розвивається у кожному випадку, коли посилення агресивних факторів виходить за певні межі та/або захисні фактори слабшають.
Захисні фактори включають такі фактори, як опір слизової оболонки шлунка та утворення слизу (Н. Зпау:
Епоіоду ої рерійс цісег, Ат. У. Оід. Оів., 6, 29-49 (1961)). Серед агресивних факторів головними факторами є секреція соляної кислоти та пепсину, а також всі фактори, що стимулюють секрецію любого з цих речовин.
Секреція кислоти може бути також посилена патологічним вагусним подразником або підвищеним утворенням гастрина аутоїмунним механізмом та, у деяких випадках, гормональною дією. Окрім того, рівновага між агресивними та захисними факторами може бути також порушена пошкодженнями, що відносяться до всього організму. Таким чином, пептична виразка є багатофакторним захворюванням.
Засоби, що застосовуються для лікування виразок, призначені для зниження ролі агресивних факторів та/або посилення ролі захисних факторів. До останнього часу фармакологічні дослідження були напрямлені на послаблення дії агресивних факторів, таким чином первинною метою було утримання утворення кислоти та пепсину. Лікарські засоби, що застосовуються для лікування виразок, в першу чергу були напрямлені на нейтралізацію кислоти (антациди, такі як двовуглекислий натрій або гідроокис алюмінію) або на інгібування її секреції (блокатори Н»г, наприклад, циметидін, фамотидін, інгібітори протонного насоса, наприклад, омепразол). Тільки в останній час велике значення набуло дослідження агентів, що посилюють роль захисних факторів, окрім розвитку мототерапії, що застосовується для о00о0о0о0о0оо00 Неїісорасієег руїогі.
Проте, існує обмежена кількість композицій, що посилюють захисні фактори, при цьому вони мають побічні дії. Такими композиціями є колоїдний субцитрат вісмуту (СВ5, Юе-МО/), сукралфат та мізопростол.
СВ містить вісмут, що викликає токсикологічні проблеми. Сукралфат, основна сіль алюмінію сульфатованої сахарози викликає деякі побічні реакції, наприклад, нудоту, блювання, інтоксикацію алюмінієм та т. ін., а мізопростол, синтетичний аналог простагландіну, викликає посилену інтестинальну активність або нудоту.
З вищевказаного видно, що існує подальша потреба в ефективних та безпечних лікарських засобах для лікування виразок, що не викликають підвищену секрецію кислоти. Такі композиції можуть з успіхом застосовуватись у тих випадках, коли метою є попередження уражень шлунка в результаті подразнюючої та пошкоджуючої дії, наприклад, нестероїдних протизапальних лікарських засобів, таких як індометацин, аспірин, шляхом посилення захисного механізму слизової. Кількість пацієнтів, що мають пептичні виразки із-за вживання нестероїдних протизапальних лікарських засобів (М5АЇІД), може у майбутньому підвищитись, якщо прийняти до уваги дані, які демонструють, що щоденно у всьому світі вживається більше десяти мільйонів таблеток нестероїдних протизапальних лікарських засобів, що утворюють групу лікарських препаратів, які найбільш часто застосовуються у даний час.
Посилення захисного механізму може бути також важливим для виразок, що з'являються в результаті інфікування Неїїсорасіег руїогі, оскільки ці бактерії продукують багато токсинів та ферментів (уреаза, протеаза, каталаза, липаза), що пошкоджують слизову оболонку шлунку та відкривають доступ кислоті та пепсину до епітелію шлунку.
Для забезпечення вищеописаної потреби було обрано лікування пептичної виразки шляхом дослідження передбачуваної гастрозахисної активності гіалуроната цинку, асоціата (комплексу) цинку гіалуронові кислоти. У відповідності з результатами експериментів гіалуронат цинку має істотну гастрозахисну дію та дуже підходить для вищевказаних цілей, тобто для попередження (профілактики) появи пептичної виразки та/або лікування виразки, що появилась, відповідно.
Таким чином, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що мають активність проти пептичної виразки та містять асоціат (комплекс) цинку гіалуронові кислоти, а також до способу його отримання шляхом змішування активного інгредієнта, тобто гіалуроната цинку (отриманого відомим способом), з терапевтично придатними носіями та/або добавками та перетворення суміші у фармацевтичну композицію.
Далі даний винахід відноситься до застосування асоціат (комплексу) цинку гіалуронової кислоти для отримання фармацевтичних композицій, що мають активність проти пептичної виразки, та способу лікування та профілактики пептичної виразки.
В літературі відомі подібні за структурою гастрозахисні сполуки. Дія солей цинку кислих полісахаридів, включаючи мукополісахариди, проти виразки шлунка описано в опублікованій Японські заявці на патент
Моб-48950, де приводиться перелік агара агропектина, що отриманий і водоростей морського походження, карагініна, альгінової кислоти у вигляді кислих полісахаридів; гіалуронової кислоти, гепарину, сульфату хондроїтину у вигляді мукополісахаридів; а також інших сполук, таких як декстран сульфат, карбоксиметилцелюлоза та т.п., та пектинової кислоти рослинного походження. Проте, у відповідності з цією заявкою молекулярна маса кислих полісахаридів складає приблизно декілька тисяч, переважно, приблизно 20000. Цинкова сіль гіалуронової кислоти та її фармакологічна активність взагалі не згадується у прикладах.
В патенті США Ме 5 514 660 розкривається противиразкова дія фармацевтичних композицій, що містять активний інгредієнт типа олігосахарида, а також містить приклади дослідження дії цих сполук на виразку, що викликана Неїїсобасіег руїогі. Проте, у цьому описі не згадується ні гіалуронова кислота, ні її цинковий асоціат, рівно як і їх ранозживляюча дія.
Гастрозахисна дія гіалуроната цинку підтверджується різними фармакологічними дослідженнями. Для цих досліджень використовувались розчини гіалуроната цинку у відповідності з Угорською заявкою на патент Ме 203 372. Також досліджувались натрій гіалуронат та хлорид цинку, тобто сполуки, з яких отримують гіалуронат цинку.
У фармакологічних експериментах, що проводились для підтвердження гастрозахисної дії гіалуроната цинку, також визначалось, як змінюється ефективність при зміні його молекулярної маси та при різних ступенях чистоти. Для цієї мети досліджувались розчини гіалуроната цинку (І), гіалуроната цинку (Ії) та гіалуроната цинку (ІІ), молекулярна маса яких складає 750000, 900000 та 1200000, відповідно, що мають вищий ступень чистоти («ригіззітіїт»). Гіаалуронат цинку (М) має ступінь чистоти «ригит», тобто отриманий з низькоякісного матеріалу. Останньою задачею є порівняння гіалуроната цинку та одного з гастрозахисних сполук - сукралфата, що найбільш часто використовуються.
Для фармакологічних експериментів асоціати гіалуроната цинку розчиняють в 1,095 водному розчині.
Нижченаведені Приклади описують процедуру отримання 1,095 розчину гіалуроната цинку. Якщо не вказано інакше, процентні величини означають величини мас./обоб.
Приклад 1
Отримання 1,095 розчину гіалуроната цинку
Гіалуронат натрію (1,0г) підлягає набуханню в ЗОмл води при постійному перемішуванні, а потім, після додавання 18,75мл 0,1-молярного розчину хлорида цинку, об'єм доводять до 100мл дистильованою водою.
Характеристики гіалуроната натрію, що використовуються для отримання розчинів гіалуроната цинку з різними молекулярними масами та ступенями чистоти, що застосовуються в наших фармакологічних дослідженнях, просумовані у нижченаведеній Таблиці. дл Ди Петя Гек
І І М
Для досліджень дози розчинів, що використовуються, які містять гіалуронат цинку з різними молекулярними масами та ступенями чистоти, розчиняють дистильованою водою та вводять в об'єм, що складає 1Омл/кг маси тіла. Дози сукралфата, що використовується для порівняння, індометацин та порошок деревинного вугілля суспендують в 1-2 краплинах Твін 80 та розчиняють фізіологічним розчином до 5мл/кг маси тіла (0,995 ваг./об'єм хлориду натрію). Дози М-етилмалеїміда та метилового ефіра Ме-нітро-І -аргініна (Г-МАМЕ) розчиняють до бмл/кг маси тіла. Фактор активації тромбоцитів (РАЕ) розчиняють в 0,2595 ваг/об'єм альбуміну бичачої сироватки, що приготована з 0,995 ваг/об'єм розчину хлориду натрію.
Використовуються речовини наступних виробників.
Гіалуронат цинку (І), (1), (ПІ) та (М), а також гіалуронат натрію (Седеоп Кіспієг); хлорид цинку (МегскК);
сукралфат (ШІсегптіп" Спидаї); індометацин (Зідта); М-етилмалеїмід (Ріка); метиловий ефір Ме-нітро-Ї - аргініна (Зідта); І-аргінін (вільна основа) (бідта); О-аргінін (вільна основа) (Зідта); альбумін бичачої сироватки (Зідта); деревинне вугілля (Зідта).
Фармакологічну активність асоціата гіалуроната цинку досліджують, застосовуючи наступні способи. 1. Інгібування уражень шлунка, що викликані підкисленим етанолом
Використовують самок пацюків КО-ММі5іаг вагою 120-150г, перед експериментами тварини голодують на протязі 24 годин, але отримують достатньо води.
Експерименти проводять у відповідності з методом, що подібний методу, який описаний А. Кореї (Савігоепіегоіоду, 77, 7661 (1979)).
У якості сильних подразників використовують підкислений етанол (суміш 50мл абс. етанолу та їмл концентрованої НОСІ). При внутрішньошлунковому введенні доза підкисленого етанолу складає 0,5мл/100г ваги тіла. Сполуки, що досліджуються, вводять перорально за 30 хвилин до введення підкисленого етанолу. При дослідженні тривалості дії вказаної сполуки матеріал, що досліджується, вводять за 60 або 120 хвилин до спровокованої дії, що викликана підкисленим етанолом. Через годину після введення підкисленого етанолу пацюків умертвляють шляхом цервікального зсуву. Шлунки видаляють, розкривають вздовж великої кривизни та обережно промивають. Вимірюють довжину продольних геморагічних уражень.
Величину Ебзо визначають у вигляді дози, що викликає 5095 зниження індексу виразки.
Для вивчення механізму дії сполуки, що досліджується, роль ендогенної МО у розвитку шлункового ураження, що викликане підкисленим етанолом, також досліджують шляхом інтраперитонеального введення метилового ефіру І-МеУ-нітроаргініна (-МАМЕ). І-МАМЕ у дозі, що складає 25мг/кг, вводять у вигляді ін'єкції за 15 хвилин до сполуки, що досліджується. У наступних експериментах вводять сполуку, що досліджується (перорально), Г-МАМЕ (25мг/кг, інтраперитонеально), І--аргінін (400мг/кг, внутрішньовенно) за 30, 45 або 60 хвилин до перорального введення підкисленого етанолу.
Результати просумовані у нижченаведених Таблицях. Контрольна група, що включена до Таблиці, отримувала тільки носій (дистильована вода) замість гіалуроната цинку.
Таблиця 1
Дія гіалуроната цинку (І) на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кг р.о. Довжина пошкодження/шлунок Інгібування 90
Контроль 12 - 82,4511,5 - б 1 95,32-14,8 (9) 13 10 53,657,37 35,0
Гіалуронат цинку (І) 7 50 274576" 66,7 13 100 5,420 93,4 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-15,9мг/кг1Омл перорально
Таблиця 2
Дія гіалуроната цинку (Ії) на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кср.о. Довжина пошкодження/шлунок ммж5.Е.М Інгібування 90
Контроль 21 - 83,457,3 - 13 10 48,05210,97 42,7 б 25 19,04 47 77,3
Гіалуронат цинку (І) 8 50 13,324,87 841 8 100 1,620,57 98,1 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-11 мг/кг Омл перорально 5.Е.М. - середньоквадратична похибка
Таблиця З
Дія гіалуроната цинку (Ії) на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок ммж5.Е.М Інгібування 9о
Контроль 14 - 69,4-12,8 - 14 10 98,4212,7 (9) 7 25 437577 37,0
Гіалуронат цинку (І) 13 50 14,954,57 78,5 8 100 9,953,57 85,7 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-33,18мг/кг/10мл перорально
Таблиця 4
Дія гіалуроната цинку (М) на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок ммае5.Е.М Інгібування 90
Контроль 18 - 110,7-16,0 - 18 10 57,9ж8,27 47,7 б 25 33,37," 69,9
Гіалуронат цинку (М) б 50 13,0ж3,07 88,3 б 100 214 97,6 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕО5о-10,4мг/кгЛ/Омл перорально, - 30 хвилин
Таблиця 5
Дія гіалуроната натрію на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок ммае5.Е.М Інгібування 9о
Контроль 18 - 77,8:210,3 - 18 50 65,759,8 15,6
Гіалуронат натрію 18 100 49,926,07 35,9 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
Таблиця 6
Дія хлориду цинку на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок мма5.Е.М Інгібування 9о
Контроль 10 - 51,5:213,8 - 3,2 29,054,0 43,7
Хлорид цинку 10 6,4 24 52,0 10 12,8 6б,731,67 87,0 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
Еб5о-4,5мг/кгЛЛОмл перорально, - 30 хвилин
Таблиця 7
Дія сукралфату на шлунковий некроз, що викликаний підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок мма5.Е.М Інгібування 90
Контроль 4 - 60,8-214,6 - 4 50 64,0225,9 (9)
Сукралфат 4 100 15,055,57 75,3 4 400 7,553,0" 87,7 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
Еб5о-112,2мг/кгЛОмл перорально
Таблиця 8
Дія гіалуроната цинку (Ії) на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом після збільшення часу попередньої обробки до 60 хвилин
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок мма5.Е.М Інгібування 9о
Контроль 18 - 69,757 1 - 11 25 49,755,9 28,7
Гіалуронат цинку (ІІ) 12 50 37,9212,27 45,6 12 100 4,6б31,77 93,4 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕО5о-44 Т1мг/кгЛ/Омл перорально, - 60 хвилин
Таблиця 9
Дія гіалуроната цинку (М) на шлункове пошкодження, що викликане підкисленим етанолом після збільшення часу попередньої обробки до 120 хвилин
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок ммае5.Е.М Інгібування 90
Контроль 12 - 60,6-7,4 - 12 25 53,257,7 12,2
Гіаалуронат цинку (М) 12 50 32,857,57 45,9 12 100 10,324,67 83,0 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕО5о-53,0мг/кг/1Омл перорально, - 120 хвилин
Таблиця 10
Дія метилового ефіру МУ-нітро-І -аргініну (--МАМЕ) на захисну дію гіалуроната цинку (М) (7Н/М) проти шлункового пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Мо Доза мг/кгр.о. Довжина пошкодження/шлунок мма5.Е.М Інгібування? 95
Носій «з носій 20 0-0 60,5:26,8 -
Носій я 2Н/М 20 0-50 18,452,37 69,6
І-МАМЕ -- 2Н/М 20 25-50 41,234,675 31,9
І-Агуд -1-МАМЕ -2Н/М 00/21 400-25-50 2415448 60,2 0-Агд 4 І -МАМЕ -27Н/М 21 400-25-50 31,253,57 48,4 а порівняно з носієм «т група носія х ре0,05 порівняно з носієм «т група носія б р«е0,05 порівняно з носієм «т група 2Н/М в р«е0,05 порівняно з Г-МАМЕ «т група 2Н/М греб0,05 порівняно з носієм ж група 2Н/М
Таблиця 11
Дія метилового ефіру МО-нітро-І -аргініну (--МАМЕ) на захисну дію хлориду цинку проти шлункового пошкодження, що викликане підкисленим етанолом
Ме Доза мг/кг р.о. Довжина пошкодженнялилунок Інгібування? 95
Носій «з носій 23 0-0 74,3513,5 -
Носій я хлорид цинку 22 0-25 8,0-2,67 89,2
І-МАМЕ ж хлорид цинку 22 25-25 19,955,57 73.2 а порівняно з носієм «т група носія х ре0,05 порівняно з носієм «т група носія
З результатів, що представлені у Таблицях 1, 2, З та 4, прямує, що гіалуронат цинку, що має різні молекулярні маси та ступені чистоти, має істотну гастрозахисну дію: після перорального введення він інгібує, в залежності від дози, утворення шлункового пошкодження, яке викликане підкисленим етанолом.
Величини ЕбОво різних гіалуронатів цинку складають: гіалуронат цинку (І): 15,9мг/кг; гіалуронат цинку (Ії): 11,1Тмг/кг; гіалуронат цинку (ІІ): 33,2мг/кг, та гіалуронат цинку (М): 10,4мг/кг. На відміну від асоціатів гіалуроната цинку (І), (1), (І) та (М), гіалуронат натрію. що вводиться перорально у дозі 10Омг/кг, сприяє захисній дії тільки на 3696 шлункових пошкоджень, що викликані підкисленим етанолом (Таблиця 5).
Величина ЕОзо, що відноситься до хлориду цинку, складає 4,5мг/кг після перорального введення (Таблиця 6). Сукралфат, відомий цитозахисний агент, який використовується для порівняння, має меншу активність (величина Ехо складає 112мг/кг), ніж гіалуронати цинку, що досліджуються (Таблиця 7).
Тривалість дії визначають із застосуванням асоціат гіалуроната цинку (М). Зі збільшенням часу попередньої обробки величина ЕОзо збільшується (Таблиці 8 та 9). З представлених результатів прямує, що гіалуронат цинку (М) не пов'язується зі слизовою оболонкою шлунка незворотнім способом.
Вивчають зв'язок між цитозахисною дією гіалуроната цинку та ендогенною МО, використовуючи інгібітор закису азоту (Ії), зокрема, метиловий ефір Ме-нітро-І -аргініну (І-МАМЕ). Враховуючи, що гіалуронат цинку (ІЇ) та гіалуронат цинку (М) проявили однакову активність у тесті із застосуванням підкисленого етанолу, останній був лише предметом даного експерименту.
З наших результатів (Таблиця 10) прямує, що попередня обробка за допомогою І -МАМЕ істотно знижує гастрозахисну активність гіалуроната цинку (М); вона сповільнюється в результаті обробки І! -аргініном, але не видаляється в результаті попередньої обробки О-аргініном. З іншої сторони, у цьому тесті попередня обробка за допомогою І-МАМЕ не впливає на захисну дію хлориду цинку (Таблиця 11). Гіалуронат натрію не порівнювали з Г-МАМЕ, тому що гастрозахисна дія цієї речовини настільки слабка (таблиця 5), що вона не може бути точно визначена. Той факт, що І-МАМЕ істотно знижує захисну дію гіалуроната цинку, у той же час не впливаючи на хлорид цинку, вірогідно, доказує, що МО грає роль у розвитку цитозахисної дії гіалуроната цинку (М). 2. Інгібування уражень шлунка, що викликані індометацином
Використовують самок пацюків КО М/ізіаг вагою 120-150г. Перед експериментом тварини голодують на протязі 24 годин, але отримують достатньо води. Сполуки, що досліджуються, вводять перорально, через хвилин тваринам підшкірно вводять індометацин у дозі 4Омг/кг. Через 4 години після подразнюючого введення індометацина тварин умертвляють шляхом цервікального зсуву. Шлунки видаляють, розкривають вздовж великої кривизни та підраховують кількість геморагічних уражень на гландулярному шлунку.
Величина ЕОзхо представляє дозу, яка на 5095 захищає шлунок від пошкоджуючої дії індометацина.
Результати представлені у нижченаведених Таблицях. Контрольна група, що включена у Таблиці, отримувала тільки носій (дистильована вода) замість гіалуроната цинку.
Таблиця 12
Дія гіалуроната цинку (І) на шлункове пошкодження, що викликане індометацином
Мо Доза Мг/кг р.о. Кількість пошкоджень/шлуноке5.Е.М Інгібування 95
Контроль 6 - 8,35:21 - б 1,0 4,7521 43,4
Гіалуронат цинку (І) б 10,0 3,751,9 55,4 б 100,0 0,850,4" 90,4 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-2,8мг/кгЛОмл перорально
Таблиця 13
Дія гіалуроната цинку (Ії) на шлункове пошкодження, що викликане індометацином
Мо Доза Мг/кг р.о. Кількість пошкоджень/шлуноки5.Е.М Інгібування 90
Контроль 14 - 12,932,7 -
Гіалуронат цинку (І) 14 1,0 8,832 31,8
Контроль 14 - 17,053,3 -
Палуронат цинку (Ії) 14 10,0 7,419 56,5 7 100,0 3,708" 78,2 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-5,79мг/кг/1Омл перорально
Таблиця 14
Дія гіалуроната цинку (Ії) на шлункове пошкодження, що викликане індометацином
Мо Доза Мг/кг р.о. Кількість пошкоджень/шлуноки5.Е.М Інгібування 90
Контроль 7 - 18,453,4 - 7 1,0 17,024,5 7,6
Гіаалуронат цинку (1!) 7 10,0 7,9ж2,57 57,6 7 100,0 3,051,47 83,7 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-10 2мг/кгОмл перорально
Таблиця 15
Дія гіалуроната цинку (М) на шлункове пошкодження, що викликане індометацином
Мо Доза Мг/кг р.о. Кількість пошкоджень/шлуноке5.Е.М Інгібування 90
Контроль 24 - 18,5:22,9 - 18 1,0 15,626,2 15,7
Гіаалуронат цинку (М) 12 10,0 5,921,97 68,1 б 100,0 2,050,97 89,2 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-6б,2мг/кгЛОмл перорально
Таблиця 16
Дія гіалуроната натрію та хлориду цинку на шлункове пошкодження, що викликане індометацином
Мо Доза Мг/кг р.о. Кількість пошкоджень/шлуноки5.Е.М Інгібування 90
Контроль 18 - 22,9531 -
Гіалуронат натрію 18 100 14 6х23,3 362
Контроль 12 - 12,253,6 -
Хлорид цинку 11 25 15,153,7 0
Таблиця 17
Дія сукралфата на шлункове пошкодження, що викликане індометацином
Мо Доза Мг/кг р.о. Кількість пошкоджень/шлуноки5.Е.М Інгібування 90
Контроль 11 - 16,953,4 - 11 40 14,454 8 14,8
Сукралфат 11 80 6,452,27 62,1 11 160 2,951,47 82,8 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕОво-74,9мг/кг1Омл перорально
З представлених результатів прямує, що гіалуронати цинку (І), (І), (І) та (М) ефективні проти шлункових пошкоджень, що викликані індометацином (Таблиці 12, 13, 14 та 15). З представлених результатів також очевидно, що гіалуронати цинку інгібують розвиток шлункових уражень, які викликані індометацином, в залежності від дози. Після перорального введення їх величини ЕОхзо складають: 2,8мг/кг, 5,вмг/кг, 10,2мг/кг та 6,2мг/кг, відповідно (див. таблиці 12, 13, 14 та 15).
З даних, що представлені у Таблиці 16, прямує, що гіалуронат натрію та хлорид цинку не забезпечують захист слизової шлунку проти пошкоджуючої дії індометацина. Більш того, з найбільшої величини ЕЮОвхо (74 9мг/кг) сукралфата (таблиця 17) прямує, що захисна дія гіалуроната цинку перевищує дію сукралфата. 3. Інгібування уражень шлунку, що викликані стресом
Використовують самок пацюків КО М/ізїаг вагою 120-150г. Перед експериментом тварини голодують на протязі 24 годин, але отримують достатньо води. Експерименти проводять у відповідності зі способом, що описаний 5епау еї аї. (1967). (Ргос. Зос. Ехр. Віої. Мей, 124, 1221 (1967)).
Виходячи з результатів тестів з підкисленим етанолом, де гіалуронат цинку (Ії) та гіалуронат цинку (М) проявили однакову активність, на стресовій моделі вивчають тільки гіалуронат цинку (М).
Сполуки, що досліджуються, вводять перорально. Через 30 хвилин тварин імобілізують у пластикових камерах, що фіксують, а потім поміщають у холодильник при температурі від 47 до -8"С. Через 4 години тварин видаляють з холодильника та камер, що фіксують, та через годину умертвляють шляхом цервікального зсуву. Шлунки видаляють, розкривають вздовж великої кривизни та геморагічні ураження оцінюють балами від 0 до 3: шлунки, які не мають пошкоджень, отримують 0 балів, шлунки з невеликою кількістю геморагічних пошкоджень отримують 2 бала, та шлунки з багатьма пошкодженнями отримують З бала.
Величину ЕОзо визначають як дозу, що необхідна для зниження кількості шлункових уражень на 50905.
Результати представлені у нижченаведених Таблицях.
Таблиця 18
Дія гіалуроната цинку (М) на шлункове пошкодження, що викликане стресом
Мо Доза мг/кг р.о. Ступінь ураження/шлуноке5.Е.М Інгібування 90
Контроль 10 - 1,7-40,4 - 25 1,0520,3 41,2
Гіаалуронат цинку (М) 5 50 0,402 76,5 5 100 0" 100 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
ЕО5о-29,4мг/кг/1Омл перорально, 30 хвилин
Таблиця 19
Дія гіалуроната натрію і хлориду цинку на шлункове пошкодження, що викликане стресом
Мо Доза мг/кгр.о. Ступінь пошкодженння (бали)/шлуноке5.Е.М Інгібування 90
Контроль Ко) - 1,5-40,2 -
Гіалуронат натрію 293 100 090,27 40,0
Хлорид цинку 293 25 06027 40,0
Різні стресові ситуації, такі як холод та істотне обмеження руху, викликають гострі шлункові ураження у пацюків. З представлених результатів прямує, що гіалуронат цинку (М) запобігає стресу, що викликаний холодом та обмеженням руху, в залежності від дози з ЕОзо-29,4мг/кг при пероральному введенні (таблиця 18). З іншої сторони, натрій гіалуронат та хлорид цинку сприяють лише невеликій захисній дії на ураження шлунка, що викликане холодом та обмеженням руху (таблиця 19). 4. інгібування уражень шлунку, що викликані фактором активації тромбоцитів (РАБ).
Використовують самців пацюків КО-УМізіаг вагою 200-250г. Перед експериментами тварини голодують на протязі 24 годин, але отримують достатньо води. Експерименти проводять у відповідності за способом, що описаний МУУайасе 8 М/піше (1986). (Вг. У. Рпагтас, 89, 415 (1986)). Тварини підлягають анестезії в результаті інтраперитонеального введення уретана у дозі, що складає г/кг та в об'ємі 1Омл/кг. Потім готують стегнову вену та канюлюють для введення фактора активації тромбоцитів, що викликає виразки.
Після операції фактор активації тромбоцитів вливають внутрішньовенно зі швидкістю 0,1мл/хв. на протязі хвилин у дозі, що складає 200нг/кг/хв. Сполуки, що досліджуються вводять за 30 хвилин до введення фактора активації тромбоцитів. Через годину після вливання фактора активації тромбоцитів тварин умертвляють шляхом цервікального зсуву, їх шлунки видаляють та розкривають вздовж великої кривизни.
Геморагічні ерозії оцінюють системою балів від 0 до 3. Шлунки, що не мають пошкоджень, отримують 0 балів, шлунки з невеликою відмінністю від нормальних, отримують 1 бал, шлунки з помірними пошкодженнями отримують 2 бали, а шлунки з важкою дифузною гіперемією та/або кровотечею отримують
З бали.
Фактор активації тромбоцитів (РАР) представляє собою ендогенний фосфоліпід, який у даний час описаний як найбільш сильний засіб, що викликає виразку шлунку. Його ендогенне виділення може відіграти роль у розвитку деяких форм пептичної виразки (Козат еї а!. (1986); УмаІасе еї а). (1986)).
Результати представлені у нижченаведеній Таблиці 20.
Таблиця 20
Дія гіалуроната цинку (М), гіалуроната натрію і хлориду цинку на фактор активації тромбоцитів викликає шлункове пошкодження
Мо Доза мг/кгр.о. Ступінь ураження шлунка (бали) 4 5.Е.М Інгібування 95
Контроль 32 - 2,2301 - 50 1,6:50,4 27,3
Гіалуронат цинку (М) 15 100 1,320,27 40,9
Гіалуронат натрію 5 100 2,022 (9)
Хлорид цинк 15 25 1,750,279 22,7 х ре0,05 порівняно з контрольною групою а ре0,05 порівняно з групою гіалуронату цинку, 100мг/кг
Ь ре0,05 порівняно з групою гіалуронату натрію
У відповідності з процедурами, що описані у стресовій моделі, в моделі, що індукується фактором активації тромбоцитів, дослідженню підлягав тільки гіалуронат цинку (М). Цей гіалуронат цинку сильно знижує дію фактора активації тромбоцитів, що викликає виразку, у той час, коли гіалуронат натрію не сприяє такій дії. Хлорид цинку проявляє деяку захисну дію проти фактора активації тромбоцитів, проте вона набагато слабше дії, що сприяє гіалуронат цинку (Таблиця 20). 5. Інгібування хронічної виразки шлунку, що викликане оцтовою кислотою
Використовують самок пацюків КО Умізтаг вагою 120-150г, перед операцією тварини голодують 24 години, але отримують достатньо води.
Хронічну виразку шлунку отримують в результаті ін'єкції 25мкл/тварину 2095 (06/06) оцтової кислоти у стінку шлунку під легкою анестезією ефіром у відповідності зі способом, що подібний способу, який описаний Такаді еї а!. (1969). Пероральне введення сполук, що досліджуються, починають через 5 діб після операції та продовжують по одному раз за добу до 14-го дня. На 15-й день тварин умертвляють, а їх шлунки вскривають. Важкість виразкового ушкодження визначають шляхом вимірювання діаметра виразок та підраховують уражену площину.
Загоюючу дію виражено у вигляді різниці процентних величин контрольної та досліджуваної групи.
Оцтова кислота подразнює стінку шлунка та викликає добре окреслену виразку, що дуже схожа на виразку людини як за формою, так і за мікроскопічним зображенням. Результати представлені у нижченаведених Таблицях.
Таблиця 21
Дія гіалуроната цинку (Ії) на хронічну виразку шлунку, що викликана оцтовою кислотою
Ме Доза мг/кгр.о. Площа виразкового ураження мм-ж5.Е.М Загоююча дія 95
Контроль 27 - 8,9541,2 - 0,01 6,2341,0 30,37 10 0,1 5,821 34,87
Гіалуронат цинку (І) 10 1,0 3,750,67 58,47
Т: загоєння уповільнюється х ре0,05 порівняно з контрольною групою
Таблиця 22
Дія гіалуронатів цинку, що мають різні молекулярні маси, на хронічну виразку шлунку, що викликана оцтовою кислотою
Ме Доза мг/кгр.о. Площа виразкового ураження мм"ж5.Е.М /Загоююча дія 95
Контроль 9 - 9,2521,6 -
Гіалуронат цинку (І) 10 1,0 10,032,3 8,8
Контроль 27 - 8,9541,2 -
Гіалуронат цинку (ІІ) 10 1,0 3,750,6" 58,47
Контроль 9 - 9,2521,6 -
Гіалуронат цинку (11) 10 1,0 6,850,8 28,17
У: уповільнення загоєння
Т: прискорення загоєння
Таблиця 23
Дія сукралфата на виразку шлунку, що викликана оцтовою кислотою
Мо Доза мг/кг р.о. Площа виразкового ураження мм"7-5.Е.М Загоююча дія 95
Контроль 9 - 5,7-1,2 -
Сукралфат 10 100 6,7541,5 18,0
Контроль 10 - 9,221,6
Сукралфат 10 500 4,351,37 53,0 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
Таблиця 24
Дія гіалуроната цинку (М) на хронічну виразку шлунку, що викликана оцтовою кислотою
Ме Доза мг/кгр.о. Площа виразкового ураження мм"ж5.Е.М Загоююча дія 95
Контроль 10 - 12,952,5 - 01 9,442,3 2717
Гіалуронат цинку (М) 9 1,0 7,621,4 дит
Т: прискорення загоєння
Гіалуронат цинку (ІІ) прискорює загоєння хронічної виразки шлунку, що викликане оцтовою кислотою (таблиця 21). Істотна (р«е0,005) зміна спостерігається при дозі, що складає 1мг/кг, однак помітну загоюючу дію спостерігають навіть при дозі, що складає 0,01мг/кг. Ні гіалуронат цинку (І), ні гіалуронат цинку (ІІ) не сприяє якій-небудь дії на загоєння хронічної виразки при дозі, що складає 1,Омг/кг (таблиця 22).
Як прямує з таблиці 23, еталонний сукралфат також менш ефективний для прискорення загоєння виразки шлунку, ніж гіалуронат цинку (І). Доза сукралфата повинна бути збільшена до 500мг/кг для збільшення лікувальної дії на 53905.
Гіалуронат цинку (М) також прискорює загоєння виразки, що викликана оцтовою кислотою, проте це прискорення менше, ніж при використанні гіалуроната цинку (Ії). Гіалуронат цинку (М) також проявляє максимальну активність при дозі, що складає 1мг/кг, результат, що підтверджує наші вищеописані спостереження, тобто, що дія гіалуроната цинку різного походження не сильно відрізняється одна від одної (таблиця 24 та фіг.). 6. Інгібування кишкової виразки, що викликана індометацинном
Використовують самок пацюків, що не голодували, КО-М/ієїаг вагою 120-150г. Кишкову виразку викликають в результаті перорального введення 15мг/кг індометацина. Сполуку, що досліджується, вводять тваринам З рази на протязі 48 годин з інтервалами, що складають 24 години. Через 60 хвилин після першого введення сполуки, що досліджують, вводять разову дозу індометацина. Тварин умертвляють через 72 години після першого введення сполуки, що досліджують. Контрольні тварини отримують наповнювач замість сполуки, що досліджують, а вираз «нормальні пацюки» означає пацюки, що не голодували та були оброблені.
Невеликий сегмент кишечника від привратника до сліпої кишки видаляють, поміщають в 0,995 (ваг/об.) розчин хлориду натрію при 37"С, та один з його кінців через поліетиленову канюлю сполучають з пристроєм
ВР, що записує. Після лігування обох кінців препарату тиск всередині кишечнику збільшують до тих пір, поки на послабленій ділянці стінки кишечнику не з'являться повітряні пухирці. Цей тиск виражають в мм На та позначають як межа щільності на розтягненні (Т5). Результати представлені в нижченаведеній Таблиці 25.
Таблиця 25
Дія гіалуронату цинку (Ії) на кишкову виразку, що викликана індометацином
Ме Доза мг/кг р.о. міцності стінки кишечника, як індекс виразкового ураження мм рт. ст 5 5.Е.М.
Нормальні 7 - 221,157,6
Контроль 18 наповнювач 16,7-56,0
Гіалуронат цинку (І) 7 Зх1 27,928,9 8 З3х10 41,3210,97 8 3х100 48,8511,37 х ре0,05 порівняно з контрольною групою
З експериментальних результатів прямує, що гіалуронат цинку (ІІ) сприяє захисній дії на стінку кишечнику проти виразкового ураження, що викликане індометацином. При дозах, що складають 1Омг/кг та 100мг/кг, межа щільності стінки кишечнику збільшується майже у три рази у порівнянні з контрольною групою. Однак, збільшення межі щільності не супроводжується істотним зниженням виразкового ураження (таблиця 25). 7. Інгібування шлунково-кишкової перистальтики у дослідженні на проштовхування деревинного вугілля
Окрім досліджень гіалуронатів цинку на різних гострих та хронічних моделях, вивчалось, чи може ця речовина сприяти якій-небудь дії на шлунково-кишкову перистальтику.
Експерименти проводять з використанням самок пацюків КО-Умізїаг вагою 120-140г, що голодували на протязі 24 годин, але отримували достатньо води.
Експериментальну процедуру здійснюють у відповідності зі способом, що описаний Р.А. дапз5зеп 8. А...
Уадепеац (у. Рпагт. Ріагтасої. 9, 381 (1957)).
Сполуки, що досліджуються, вводять перорально у дозі, що складає 100мг/кг. Контрольні тварини замість сполук, які досліджуються, отримують фізіологічний сольовий розчин. Через 30 хвилин перорально вводять 595 (ваг/об.) суспензію деревинного вугілля в об'ємі, що складає 0,5мл/тварину. Через 60 хвилин після введення деревинного вугілля тварин умертвляють шляхом цервікального зсуву. Ділянку кишечнику від привратника до сліпої кишки видаляють та вимірюють його довжину, а також довжину ділянки, що зайнята деревинним вугіллям.
Перистальтику виражають у вигляді відношення суспензії деревинного вугілля до довжини всього кишечнику, результати представлені у нижченаведених таблицях.
Таблиця 26
Дія гіалуронатів цинку (1), (1І), (1) на шлунково-кишкову перистальтику
Доза Довжина Проштовхування суспензії о. як
Ме мг/кг р.о кишечника деревинного вугілля мме5.Е.М Співвідношення що МммМЕ5.Е.М що
Контроль 5 - 76622,0 604531 0,79:20,04
Гіалуронат цинку (І) 5 100 916523,4 718556 0,79:20,07
Гіалуронат цинку (І). 5 100 19212,7 610539 0,7750,04
Гіаалуронат цинку (І) 5 100 16953,8 6832,5 0,89:0,037 х ре0,05 порівняно з контрольною групою "х відношення суспензії деревинного вугілля до всієї частини кишечнику
Таблиця 27
Дія гіалуронатів цинку (М) на шлунково-кишкову перистальтику
Доза Довжина кишечника Проштовхування о.
Мо суспензії деревинного Співвідношення"" мг/кг р.о. МммМ5.Е.М й вугілля мМмЕ5.Е.М
Контроль б - 182123 688524,0 0,88::0,03
Гіалуронат цинку (М) 6 100 188212,5 655539 0,83:20,03
З результатів експериментів прямує (таблиця 26 та 27), що ні гіалуронат цинку (І) та (Ії), ні гіалуронат цинку (М) не сприяє ніякій дії на перистальтику кишечнику: відсутність змін активності показує, що вони не прилипають до слизової оболонки незворотнім чином та, з іншої сторони, вони не подразнюють кишечник, роблячи його гіперактивним.
Порівнюючи ефективність гіалуронатів цинку з різною молекулярною масою в деяких дослідженнях виразки, неочікувано було знайдено, що між гастрозахисною дією та молекулярною масою існує певний зв'язок. З попередніх експериментів прямує, що найвища ефективність гіалуроната цинку, що має різну молекулярну масу в інтервалі 700000-1200000 дальтон, проявляється при молекулярній масі, що складає приблизно 900000 дальтон. Подальше збільшення молекулярної маси не супроводжується посиленням дії.
В результаті цього експериментального спостереження був зроблений висновок, що молекулярна маса відіграє велику роль у досягненні оптимального ефекту.
Вивчення активності проти бактерій Неїїсобасіег руїогі
Ці експерименти проводять на штамах Неїісобасіег руїогі, що культивуються із зразків біопсії шлунків пацієнтів, що страждають від різних виразок. У якості зразка використовують 195 (ваг/ваг) розчин Юе-Мої (колоїдний субцитрат вісмуту). Використовують агарове середовище, яке доповнене 1095 бичачою кров'ю. У якості контролю використовують чашки, що не містять сполуку, що досліджується. Інокульовані чашки інкубують при 37"С в атмосфері газу, що містить 595 кисень та 7-895 двоокису вуглецю, на протязі 3-5 діб.
Величину мінімальної інгібуючої концентрації (МІС) приймають за саму низьку концентрацію речовин, які повністю інгібують ріст (розмноження) бактерій, що добре розмножуються на контрольних планшетах.
Величини МІС асоціата гіалуроната цинку та Ое-МоЇ, які виміряні на штамах, що досліджуються, представлені у нижченаведеній таблиці. штама МІС мкг/мл мкг/мл
З даних, що представлені у вищенаведеній таблиці, прямує, що активність іп міго гіалуроната цинку проти Неїїсорасіег руїогі порівняна з активністю ЮОе-МоІЇ що застосовується у терапії. Цей факт незрозумілий, оскільки Юе-Мо! є сполукою, що містить вісмут, побічною дією якого не можна знехтувати (проблеми з токсичністю; його ковтання неприємне для пацієнта), у той час як така побічна дія не очікується при використанні асоціата гіалуроната цинку.
Висновки
Дане дослідження демонструє, що гіалуронати цинку з різними молекулярними масами мають істотну гастрозахисну активність. Їх противиразкова дія досліджувалась на декількох гострих та хронічних моделях виразки шлунка та в більшості випадків порівнювалось з добре відомим гастрозахисним лікарським препаратом, тобто сукралфатом.
Результати підтверджують, що всі види гіалуронатів цинку є сильними цитозахисними агентами, оскільки вони охороняють слизову оболонку шлунка від пошкоджуючої дії підкисленого етанолу. З вищенаведених результатів можна зробити висновок, що гіалуронати цинку, що мають молекулярну масу 700000-1200000 дальтон, є ефективними цитозахисними агентами незалежно від якості сирого матеріалу («ригит» або «ригіз»), що використовується для їх отримання. Максимальна ефективність досягається при молекулярній масі, що складає 900000 дальтон.
При збільшенні часу попередньої обробки цитозахисна дія знижується всього лише у невеликому ступені, факт, який означає продовження активності, яка не супроводжується небажаними, незворотними змінами. Наші експерименти, що призначені для прояснення механізму дії (які проводились із застосуванням гіалуроната цинку якості «ригит», що основане на вищесказаних), підтверджують, що гіалуронат цинку сприяє своїй гастрозахисній дії за допомогою механізму, який нехарактерний ні для хлориду цинку, гіалуроната цинку. Нашою метою було прояснити цей механізм шляхом дослідження ролі ендогенної МО. Експерименти показали, що МО, можливо, відіграє роль у розвитку цитозахисної дії гіалуроната цинку. Це є важливим, оскільки в останній час все більше уваги приділяється можливому зв'язку між розвитком гастрозахисту та ендогенною МО. Існує думка (Копішгек еї аї!., 1994), що МО, який біосинтезується з І-аргініна (Мопсада еї аї., 1991), сприяє гастрозахисній дії різних противиразкових лікарських препаратів, наприклад, алюмінійвмісних антацидів. Окрім того, було встановлено, що ендогенна
МО відіграє регулюючу роль у кровотоці слизової оболонки шлунка (Гірре еї аїЇ.,, 1992), а також в реактивності тучних клітин (Заїметіпі еї аї., 1994).
З вищеописаних експериментів також очевидно, що ступінь гастрозахисної дії гіалуронатів цинку на порядок перевищує дію сукралфата, який є характерним противиразковим лікарським засобом.
Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (М5АІЮ) викликають шлункові ураження або, в більш серйозних випадках, виразки шлунка, які з'являються в результаті їх прямого пошкодження слизової оболонки шлунку, місцевого подразнення та їх непрямої дії, яка є наслідком системного інгібувіання синтезу простагландінів. Гіалуронат цинку (1), (ІІ), (І) та (М) також довели свою ефективність проти шлункових пошкоджень, які викликані індометацином. При порівнянні ефективності гіалуроната цинку (Ії) з активністю гіалуроната цинку (М) можна зробити висновок про те, що величини ЕЮб5о майже однакові (5,8мг/кг та 6б,2мг/кг, відповідно), а також припущення, що (разом з результатами дослідження уражень шлунку, що викликані підкисленим етанолом) гіалуронати цинку, незалежно від джерела, з якого вони були отримані («ригит» або «ригі5»), мають однакову гастрозахисну активність.
Результати досліджень з застосуванням індометацина також підтримують висновок про те, що гіалуронат цинку - це дещо більше, ніж просто фізико-хімічний бар'єр між просвітом та слизовою оболонкою шлунку, оскільки його дія проявляється не тільки після перорального (див. дослідження із застосуванням кислого спирту), але й також і після підшкірного введення.
Можна зробити висновок про те, що гіалуронати цинку захищають слизову оболонку шлунку від покоджуючої дії індометацина. Більш того, захисна дія гіалуроната цинку також перевищує дію сукралфата.
Результати досліджень на стресовій моделі дають подальше доведення гастрозахисної дії гіалуроната цинку. Ці дослідження дуже важливі, оскільки однією з основних причин виразок, що викликані стресом, може бути підвищене виділення гістаміна з тучних клітин, та не можна виключити той факт, що істотна гастрозахисна дія гіалуроната цинку проти уражень, які спровоковані стресом, вірогідно, пов'язане з її гіпотетичною стабілізуючою дією на тучні клітини.
Результати досліджень шлункових пошкоджень, що викликані фактором активації тромбоцитів, ще більш підтримують спостереження, яке підтверджується гострими моделями, що гіалуронат цинку має незвичайну гастрозахисну дію, оскільки гіалуронат цинку захищає слизову оболонку шлунку від пошкоджуючої дії на фактор активації тромбоцитів, окрім того, результати досліджень представляють подальші підтвердження того, що гіалуронат цинку забезпечує не тільки фізико-хімічний бар'єр для слизової оболонки шлунка, що захищає її від пошкоджуючої дії хімічних речовий місцевої дії, але й активує захисні механізми слизової оболонки шлунку.
Найважливішим для результатів, які отримані на моделі хронічної виразки, що викликана оцтовою кислотою, є доказ того, що на відміну, наприклад, від блокаторів Не, гіалуронат цинку проявляє активність не тільки на гострих моделях, але й на моделях хронічних виразок. Виходячи з цих результатів, можна передбачити, що гіалуронат цинку стимулює реепітелізацію та таким чином сприяє загоєнню виразки.
З результатів вищеописаної моделі також свідчить, що відносно ефективності існує значна різниця між гіалуронатами цинку, що мають різні молекулярні маси. Виявилось, що гіалуронат цинку, що має молекулярну масу 900000 дальтон, більш ефективний, ніж гіалуронат цинку, який має більш високу або більш низьку молекулярну масу, що виявляє зв'язок міжмолекулярною масою та активністю.
Результати експериментів на моделі виразки шлунку, що викликана індометацином, демонструють, що гіалуронат, окрім своєї відомої гастрозахисної дії, сприяє захисній дії на кишечник, у той час як сукралфат у цьому дослідженні зовсім не ефективний. Наявність такої дії ще більше підтримує наш висновок про те, що гіалуронат цинку - це дещо більше, ніж фізико-хімічний бар'єр між слизовою оболонкою та просвітом кишечнику.
Окрім досліджень ефективності гіалуронатів цинку на різних гострих та хронічних моделях шлунку, нашою метою було вияснити, чи мають вони яку-небудь небажану побічну дію, тому було проведено дослідження перистальтики кишечнику.
З експериментальних результатів прямує, що гіалуронат цинку не змінює перистальтики кишечнику. Цю властивість, поруч зі збільшенням величини ЕЮво на моделі виразки шлунка, що викликана підкисленим етанолом, після збільшення часу попередньої обробки, дає можливість передбачити, що гіалуронат цинку не прилипає до слизової оболонки шлунка незворотньо та, з іншої сторони, він не подразнює кишечник, роблячи його гіперактивним.
Резюме
Виходячи з результатів, що описані та пояснені раніше, можна стверджувати, що гіалуронат цинку може враховуватись сильною гастрозахисною речовиною та що його ефективність перевищує ефективність сукралфата, який звичайно використовується для лікування пептичних виразок.
З досліджень іп міго прямує, що гіалуронат цинку інгібує ріст Неїїсорасіег руїогі. Можна зробити висновок про те, що гіалуронат цинку може бути використаний для лікування виразок, що викликані
Неїїсобасіеєег руїоїї.
Завдяки своїй гастрозахисній дії та одночасній активності проти Неїїсорасіег руїогі гіалуронат цинку може бути використаний в якості додаткової терапії при лікуванні виразок, що викликані Неїїсобасіег руїогі, або для профілактики реінфекції. В результаті його застосування кількість антибіотиків, що використовуються проти Неїїсобасіег руїогі, може бути знижена, а також агенти, які використані у даний час проти Неїїсобасіег руїогі та викликають деяку побічну дію, можливо, можуть бути замінені.
Гіалуронат цинку може бути перетворений у фармацевтичні композиції шляхом його змішування з нетоксичними, інертними твердими або рідкими носіями та/або іншими допоміжними засобами, які звичайно використовуються в терапії для ентерального введення. Прийнятні носії включають, наприклад, воду, желатин, лактозу, крохмаль, пектин, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, рослинні олії, такі як арахісову олію, оливкову олію та т. ін. Активний інгредієнт може бути складений у вигляді любої звичайної фармацевтичної композиції для перорального прийому, що отримана з порошку, який отримали відомим способом, такої як таблетка, пілюля, капсула, розчин і т. ін. Активну сполуку переважно вводять у вигляді концентрованого водного розчину, який може бути отриманий, як описано у Прикладах 1 та 4. Перевагою складу у вигляді водного розчину є те, що для розчинення активної речовини у шлунковому соку не потребується часу, композиція може бути отримана без добавок, а добова доза може бути обрана оптимально та точно.
Композиції можуть бути отримані відомим способом із застосуванням звичайної фармацевтичної технології та при бажанні вони можуть підлягати іншим звичайним операціям, наприклад, стерилізації.
Наступні приклади ілюструють композиції у відповідності з даним винаходом, а також їх отримання, не обмежуючи наші притягання цими прикладами.
Приклад 2
Таблетки вагою 200мг, що містять 10мг активного інгредієнта:
Гіалуронат цинку 10мг
Лактоза безводна 106бмг
Попередньо желатинізований крохмаль бмг (Гусаюз РОБ)
Кукурудзяний крохмаль (Атуїпт тауаїв) 40мг
Мікрокристалічна целюлоза (Амісе
РєРНІТО2) ЗОмг
Аеросил 200 мг
Тальк бмг
Стеарат магнію 1мг
Після звичайного мокрого гранулювання активного інгредієнта та добавок суміш пресують у таблетки вагою по 200мг.
Приклад З
Фармацевтична композиція вагою 200мг, що містить 10мг активного інгредієнта, у вигляді пілюль для використання в саше, флаконах або капсулах.
Гіалуронат цинку 10мг
Лактоза 95мМг
Мікрокристалічнав целюлоза (Амісеї
РєРНІТО2) 95мМг
З активного інгредієнта та добавок відомим способом отримують пілюлі, наприклад, у вихровому грануляторі. Пілюлі використовують в саше, флаконах або капсулах.
Приклад 4
Фармацевтична композиція у вигляді 100мл розчину, що містить 1,0г активного інгредієнта.
Гіалуронат цинку 1,0г
Дистильована вода, достатня кількість 100Омл
Гіалуронат цинку (П) Гіалуронат цинку (М)! Сукралфат то ж 70 70 т Бо х ї; 6о - 50 - 50 до Ж 50 Ж 50 я зо й що що р Е Ко й с Е йо де др 53 р 539
Е в 294р7 70 ло ЕЕ лю й Ж 1о І я о ; І де Я о 94 ря Я овумю о - ч оо Ж -10 . тою и
По дв ой чо Що-ю В -ю 5 ' з : - о 1,0 100 БО0 оза (мг/кг
Доза ( ) Доза (мг/кг) Доза (мг/кг;
Дія гіалуроната цинку (П), гіалуроната цинку (М) та сукралфата на хронічну виразку шлунку, викликану оцтової кислоти
Фіг.
Claims (4)
1. Фармацевтична композиція для лікування та профілактики пептичної виразки для перорального застосування, що містить як активний інгредієнт асоціат (комплекс) гіалуронату цинку, що має молекулярну масу в інтервалі від 500 000 до 1 200 000 дальтон, у суміші з носієм та/або іншими добавками, які звичайно застосовують у фармацевтичних композиціях.
2. Фармацевтична композиція для перорального застосування за п.1, що включає гіалуронат цинку, який має молекулярну масу 900 000 дальтон.
З. Спосіб одержання фармацевтичної композиції для лікування та профілактики пептичної виразки для перорального застосування, при якому змішують асоціат (комплекс) гіалуронату цинку, який має молекулярну масу в інтервалі від 500 000 до 1 200 000 дальтон, як активний інгредієнт, з носієм та/або іншими добавками, що звичайно застосовують у фармацевтичній промисловості та перетворюють суміш у фармацевтичну композицію перорального застосування.
4. Спосіб лікування пептичних виразок, а також профілактики утворення виразок, при якому вводять пацієнту, який підлягає лікуванню, терапевтичну кількість асоціату (комплексу) гіалуронату цинку, що має молекулярну масу в інтервалі від 500 000 до 1 200 000 дальтон, окремо або у вигляді фармацевтичної композиції для перорального застосування.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| PCT/HU1998/000044 WO1998048815A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA62964C2 true UA62964C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99116468A UA62964C2 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Pharmaceutical compositions against peptic ulcer, manufacture process, and method for treating peptic ulcer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656921B1 (uk) |
| EP (1) | EP1017403B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001522361A (uk) |
| KR (1) | KR100572190B1 (uk) |
| CN (1) | CN1126548C (uk) |
| AT (1) | ATE320814T1 (uk) |
| BG (1) | BG64458B1 (uk) |
| BR (1) | BR9809354A (uk) |
| CA (1) | CA2286756C (uk) |
| CZ (1) | CZ297317B6 (uk) |
| DE (1) | DE69833937T2 (uk) |
| DK (1) | DK1017403T3 (uk) |
| EA (1) | EA002134B1 (uk) |
| EE (1) | EE04953B1 (uk) |
| ES (1) | ES2259813T3 (uk) |
| HK (1) | HK1025250A1 (uk) |
| HU (1) | HU225991B1 (uk) |
| IL (1) | IL132214A0 (uk) |
| NO (1) | NO328313B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ500978A (uk) |
| PL (1) | PL189526B1 (uk) |
| PT (1) | PT1017403E (uk) |
| SK (1) | SK284864B6 (uk) |
| TW (1) | TW501927B (uk) |
| UA (1) | UA62964C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998048815A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA983626B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| US8057294B2 (en) * | 2005-09-09 | 2011-11-15 | Wms Gaming Inc. | Wagering game system with community gaming system |
| CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
| CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
| ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
| JP6095014B2 (ja) * | 2012-03-01 | 2017-03-15 | キユーピー株式会社 | 浮腫抑制用経口剤 |
| US20160287627A1 (en) * | 2013-11-22 | 2016-10-06 | Kewpie Corporation | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same |
| CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
| CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| EP0259485A4 (en) * | 1986-03-14 | 1988-07-29 | Bio Technology General Corp | HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT. |
| US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
| HU203372B (en) | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| JPH0648950A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA62964C2 (en) | Pharmaceutical compositions against peptic ulcer, manufacture process, and method for treating peptic ulcer | |
| EP0645143B1 (en) | Antiulcer agent and adhesion inhibitor for Helicobacter pylori | |
| US4316888A (en) | Method and composition of reducing pain | |
| US5023245A (en) | Improved niacin formulation | |
| AU753124B2 (en) | Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders | |
| CA2053258C (en) | Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorption | |
| GB2221390A (en) | Antihyperlipidemic composition comprising niacin and guar gum. | |
| JPWO2002098433A1 (ja) | 腸疾患用の薬剤 | |
| EP3773615A1 (en) | Liquid composition for use in the treatment of the mucosa of the oro-pharyngo-laryngo-esophageal tract | |
| JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
| US5411748A (en) | Prostate extract supplemented with zinc | |
| EP2812009A1 (en) | Product comprising glucomannan and chitosan for the treatment of gastroesophageal reflux disease | |
| RU2497527C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта | |
| AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| RU2398589C1 (ru) | Средство "экспортал", обладающее гастропротективным (противоязвенным) действием | |
| US20160287627A1 (en) | Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same | |
| RU2039557C1 (ru) | Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости | |
| WO2019105401A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and use thereof | |
| JPH0132804B2 (uk) | ||
| KR20080050760A (ko) | 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JPH11322809A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| JP2670081B2 (ja) | 尿路結石抑制剤 | |
| WO1994013289A1 (fr) | Compose pharmaceutique a proprietes antiulcereuses |