KR20080050760A - 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 하기 화학식 1의 헥소사민 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 수술 후 유착증 (Post-operative adhesion)의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물에 포함된 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복강에서 섬유소성 장 유착을 유발시킨 쥐 (rat) 모델에서 우수한 장 유착 저해활성을 나타내므로, 각종 외과적 수술 후 유발되는 부작용 중 하나인 섬유소성 장 유착 병증을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING POST-OPERATIVE ADHESION COMPRISING HEXOSAMINE COMPOUNDS OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}

도 1은 개복한 쥐의 맹장 주위에 칫솔로 자극을 준 후 복강 내부를 촬영한 것이고,

도 2는 글루코사민염 투여에 따른 수술 후 유착증 억제 효과를 나타낸 그래프이며,

도 3은 부검시 맹장을 중심으로 한 수술 후 유착증의 육안 병변 소견 사진이다 (a: 무처치군; b: 양성유발군; c: 담체; d: 글루코사민 염 10 mg/kg; e: 글루코사민 염 20 mg/kg; 및 f: 멜라토닌 10 mg/kg).

본 발명은 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하 는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

수술 후 유착증 (Post-operative adhesion)은 염증세포 (Inflammatory cell), 섬유아세포 (fibroblast), 및 여러 사이토카인 등이 관여하는 복합 연쇄 반응을 통한 비정상적인 상처 치유 과정에서 생성되는 것으로 일종의 흉터의 한 종류라 할 수 있다 ([Thompson JN 등, Br J Surg. 82: 3-5, 1995] 및 [Holmdahl L 등, Eur J Surg. 165:1012-1019, 1999]). 수술 후 유착증은 상당한 빈도로 발생 (모든 복부 환자의 2/3 이상 발생)되며 발생시 임상적으로 심각한 문제를 야기하는데, 예컨대, 장 폐색 (Intestinal obstruction), 만성적인 골반 통증 (Chronic pelvic pain), 요도 폐색 (Ureteral obstruction) 및 여성 생식 기관 (난소, 나팔관)의 경우 불임 (Infertility) 등을 일으킨다 ([Ellis H, Eur J Surg Suppl. 577: 5-9, 1997], 및 [Menzies D, Ann R Coll Surg Engl. 75: 147-153, 1993]). 또한, 상기 병변은 수술을 위해 환자의 복강을 다시 개복하게 될 때, 개복 시간을 지연시킴으로써 수술 조작을 위한 적절한 시간을 확보하는 데 문제가 된다 (Van Der Krabben AA 등, Br J Surg. 87: 467-471, 2000). 또한, 수술 후 유착증은 수 주일, 수 개월 또는 수 년간 지속될 수 있기 때문에 장기간의 고비용이 소요되고 종종 만성 염증성 질환으로 진행될 수 있다.

현재 임상적으로 수술 후 유착증을 치료하기 위한 약물은 극히 제한적인데, 예를 들어, 종종 스테로이드성또는 비스테로이드성 소염제와 같은 약물이 치료에 이용되지만, 이들은 장기간 사용시 문제를 일으킬 수 있다. 구체적으로, 스테로이 드성 제제의 경우 쿠싱 질환 (Cushing's disease)을 일으킬 수 있으며, 비스테로이드성 제제의 경우에는 위궤양의 부작용을 일으킬 수 있다.

한편, 하이드로플로테이션 (Hydroflotation) 또는 배리어 기술을 치료에 이용하기도 하는데, 이는 수술 후 복강을 폐복하기 전에, 히알루론산 (hyaluronic acid) 및 카복시메틸셀룰로오스 (carboxymethylcellulose) 성분이 함유된 여러가지 합성 배리어 막 (겔이나 필름 형태)을 절개 혹은 절제로 인해 손상된 복강 내부 조직 표면 사이에 도포하는 것으로, 수술 후 유착증을 경감시킨다고 보고되고 있다 ([Burns JW 등 Eur J Surg Suppl. 577: 40-48, 1997], 및 [Brunelli G 등, J Orthop Res. 23:1377-1382, 2005]). 그러나, 상기 치료법을 동물 실험 혹은 임상 실험에서 수행 시에 이들의 유착 방지 효과는 미미한 것으로 나타나고 있는데, 예를 들어, 셀룰로오스 성분이 함유된 존슨 앤 존슨사의 인터시드 (Interceed) TC7은 혈액의 함량이 많은 환경에서 장벽의 기능을 발휘할 수 없었고 (Alponat A 등, J Sur Research. 68: 126-132, 1997), 히알루론산 함유 겔은 생체 내에서 너무 쉽게 분해된다는 특성 때문에 유착 방지 효과가 매우 낮게 나타났다 (Johns DB 등, Fertil Steril. 68: 37-42, 1997).

그 밖에도 L-아르기닌 (L-arginin), 펜톡시필린 (pentoxifylline), 메틸렌 블루 (methylene blue), 비타민 E 등을 사용하여 수술 후 유착증을 경감시키고자 하는 노력들이 있었으나, 아직까지 성공적으로 효과를 나타내지 못하고 있다 ([Kaleli B 등, Acta Obstet Gynecol Scand. 77: 377-380, 1998], 및 [Kluger Y 등, Eur J Surg. 166: 568-571, 2000]).

따라서, 부작용이 적으면서 향상된 치료 효과를 갖는 수술 후 유착증 치료제의 개발이 요구되고 있다.

한편, 하기 화학식 2의 글루코사민 (Glucosamine; 2-amino-2-deoxy-D-glucose)은 뮤코폴리사카라이드 (mucopolysaccharide)와 키틴(chitin)의 필수 구성요소로서, 체내에서 글루코오스로부터 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)으로 쉽게 합성된다 ([Barclay TS 등, Ann Pharmacother. 32: 574-579, 1998] 및 [Anderson JW 등, Food Chem Toxicol . 43: 187-201, 2005]).

글루코사민은 연골조직에 고농도로 존재하고 관절염 (osteoarthritis) 증상을 완화시킨다고 알려져 있는데 (D'Ambrosio E 등, Pharmatherapeutica. 2: 504-508, 1981), 보다 구체적으로 글루코사민은 연골세포 (chondrocyte)를 자극하여 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 및 프로테오글리칸 (proteoglycan)의 합성과 분비를 촉진시킴으로써 관절염의 진행을 막아주는 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 글루코사민을 이용한 제제들의 관절염에 의한 통증 억제 효과는 사람과 동물을 이용한 임상 시험에서도 증명된 바 있으며 (Houpt JB 등, J Rheumatol. 26: 2423-2430, 1999), 관절염을 유발하는 단백질 분해 효소를 억제함으로써 항염증 작용을 나타낸다는 보고도 있다 (Hungerford DS 등, J Arthroplasty. 18: 5-9, 2003).

글루코사민과 함께 글리코사미노글리칸의 대표적인 성분인 콘드로이틴 설페이트 (chondroitin sulfate)는 글루쿠론산 (D-glucuronic acid)과 N-아세틸갈락토사민 (N-acetylgalactosamine)이 β-1,3으로 연결되어 있는 구조로 되어 있다. 콘드로이틴 설페이트는 글루코사민과 마찬가지로 연골의 구성성분으로 퇴행성 연골 질환 (Degenerative articular disease)의 예방에 사용되고 있다 (Bali JP 등, Semin Arthritis Rheum. 31: 58-68, 2001).

또한, 하기 화학식 3의 갈락토사민 염산염 (D-(+)-Galactosamine Hydrochloride)은 글루코사민 염산염 (D-(+)-Glucosamine Hydrochloride)과 구조적으로 유사한 형태를 가지며, 또한 체내에서 비슷한 생리학적 기능을 하고 있다.

이에, 본 발명자들은 헥소사민 화합물의 효능을 연구하던 중, 이들이 수술 후 유착증(Post-operative adhesion)을 방지하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 수술 후 유착증 (Post-operative adhesion)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로서 하기 화학식 1의 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 수술 후 유착 증(Post-operative adhesion)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:

<화학식 1>

본 발명에서 "유착"은 가장 흔히 수술 후에 형성되고, 대부분의 경우에 상당 한 고통과 불쾌감을 일으키는 조직간 또는 기관간 또는 조직과 삽입물 (인공기관)간의 이상 부착을 말한다. 유착이 정상 조직 기능에 영향을 미칠 때, 유착은 수술의 합병증으로 생각된다. 이러한 조직 결합은 수술 후 회복이나 치료 과정의 초기 상태 동안 조직의 두 표면간에 종종 일어난다. 유착은 정상적으로 결합되지 않는 조직이나 기관을 연결하는 섬유상 구조로, 본 발명의 수술 후 유착은 예를 들면, 복강 내 장기유착 및 골반 유착을 포함한다. 유착은 또한, 골격근육 수술, 복부 수술, 산부인과 수술, 안계, 정형외과계, 중추신경계, 심혈관을 포함한 모든 종류의 수술에 관련하여 사용된다. 본 발명에서 유착은 예를 들어, 복강 내 섬유소성 장 유착 (Post-operative intra-abdominal fibrinous adhesion)이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 헥소사민 화합물은 글리코사미노글리칸의 주성분이며 주로 관절염의 치료제로 사용되는 물질로서, 구체적인 예로는 글루코사민 및 갈락토사민이 있다.

본 발명의 헥소사민 화합물은 약학적으로 허용 가능한 무기산, 유기산 또는 염기와 반응시켜 부가염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염기로서 알칼리 및 알칼리 토금속염인 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을, 무기산으로서 염산, 황산 등을 유기산으로서 아세트산, 말레산 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에는 바람직하게는 헥소사민의 염산염이 사용가능하며, 가장 바람직하게는 글루코사민 염산염 또는 갈락토사민 염산염이 사용 가능하다.

본 발명에 따른 화학식 1의 헥소사민 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수술 후 유착증 (Post-operative adhesion)의 생성을 효과적으로 억제하므 로, 수술 후 유착증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 통상적인 방법에 따라 약학 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에는 활성 성분에 대한 담체, 부형제 또는 매질 (medium)로 작용하는 고형, 반고형 또는 액상의 물질일 수 있다. 따라서, 제형은 정제, 환제, 분제, 새세이, 엘릭시르, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제, 멸균 주사제, 멸균 분제 등의 형태일 수 있다.

적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제형은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 본 발명의 헥소사민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 활성 성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효성분으로서 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루 750 내지 3000 mg/kg(체중), 바람직하게는 1000 내지 1500 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양의 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배된다.

이하, 본 발명을 실시 예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

참조예: 통계분석

본 실시예의 결과는 모두 표준 편차를 포함한 평균 값으로 나타내었다. 결과의 유의성은 스튜던트 t-검정법을 이용하여 검증하였다. 대조군과 실험군을 검정하여 산출된 P 값이 0.05보다 작을 경우에만, 대조군과 실험군의 차이를 유의한 것으로 평가하였다. 또한 각 실험군 사이에서도 검정을 실시하여 산출된 P값이 0.05보다 작을 경우에, 각 실험군 간의 차이를 유의한 것으로 평가하였다.

실시예: 맹장 측벽 유착 동물 모델에서의 글루코사민의 효과

(단계 1) 쥐에서 맹장 측벽의 유착 모델 제작을 위한 창상 유발

하기와 같이 암컷 SD 쥐를 이용한 맹장 측벽 유착 모델을 제작하였다.

총 30 마리의 암컷 SD (Sprague Dawley) 랫드 (체중: 200-250 g, 7-8주령) (오리엔트, 서울, 한국)를 각 군당 5마리씩 총 6군으로 나누었으며, 1주일간 계류하여 수송 스트레스를 최소화하였다. 제 1군을 제외한 25마리의 쥐에, 생리식염수로 희석하여 45 mg/kg의 농도로 준비한 펜토바비탈 소디움 (phentobarbital sodium) 0.4 ml를 복강투여하여 마취하였다. 마취된 쥐의 복부를 면도한 후, 70% 알코올과 포비돈 아이오다인 (Povidone iodine)으로 차례로 수술 부위를 소독하였다. 스카펠 (scapel)을 이용하여 복부 중앙에 세로로 3 cm 정도 피부를 절개하였다. 피부 절개 후, 같은 방법 및 방향으로 복벽을 절개하였다. 절개창을 통해 맹장 부위를 복강 밖으로 꺼낸 후, 알코올과 멸균 생리식염수에 담근 칫솔을 이용하여 맹장과 맹장을 중심으로 7 cm 전후 소장, 대장 부위를 20회 비벼서 창상을 유발하였다. 이때 마찰을 받은 맹장, 소장 (공장 일부와 회장), 및 대장 (상부 결장)에 중등도의 미란 (erosion)과 출혈 (hemorrahage)이 관찰되었다 (도 1). 장을 다시 복강 안으로 넣은 후, 봉합사로 복벽과 피부를 각각 봉합하였다.

(단계 2) 글루코사민의유착 억제 효과

단계 1에서 언급한 바와 같이, 제 1군은 복강을 개복했다가 다시 폐쇄하는 처리만 실시하고 아무런 처치를 하지 않았다. 제 2군은 상기의 장 유착 유발 수술 처치 후, 아무런 물질 투여를 하지 않았으며, 제 3군은 상기의 장 유착 유발 수술 처치 후, 담체인 5% 알코올이 함유된 멸균 생리 식염수 2 ml를 복강 내로 투여하였다. 제 4군은 상기의 장 유착 유발 수술 처치 후, 10 mg/kg의 투여량이 되도록 글루코사민 염산염 (시그마알드리치)을 5% 알코올이 함유된 멸균 생리 식염수로 희석 한 용액 2 ml를 복강 내로 투여하였다. 제 5군은 제 4군과 동일한 방법으로 글루코사민 염의 투여량이 20 mg/kg이 되도록 제조한 희석액 2 ml을 복강 내로 투여하였다. 제 6군은 상기의 장 유착 유발 수술 처치 후, 10 mg/kg의 투여량이 되도록 멜라토닌 (Melatonin; 시그마알드리치)을 5% 알코올이 함유된 멸균 생리 식염수로 희석한 용액 2 ml를 복강 내 투여하였다.

상기 멜라토닌은 본 실험의 양성 대조 물질로 사용된 것으로, 쥐의 자궁각에 유착을 일으킨 모델에서 창상 유발 전후 30분에 멜라토닌을 10 mg/kg의 용량으로 복강 주사 시, 유의적으로 유착이 저해됨이 이미 밝혀진 바 있다 (Ozcelik B 등, Hum Reprod. 18: 1703-1706, 2003).

수술 처치 7일 후, 쥐를 경추탈골로 안락사시킨 후 개복하여 창상을 일으킨 장기와 다른 장기와의 유착 정도를 분리의 정도에 따라 하기 표 1의 기준에 의해 육안으로 평가하고, 이를 도 2에 그래프로 나타내었다. 유착의 관찰은 2명의 병리 전문가가 동시에 관찰하는 것을 원칙으로 하여 점수를 매기고, 그 값을 평균으로 표시하여 관찰자의 주관이 개입되는 것을 배제하였다.

유착 평가 결과, 도 2에서 보는 바와 같이, 담체인 5% 알코올이 첨가된 멸균 생리 식염수를 단독 투여했을 때 유의적으로 유착이 억제되지 않았다. 이에 반해, 글루코사민 염산염을 10 mg/kg 및 20 mg/kg로 투여한 군에서는 모두 유의적으로 유착이 억제되었고, 20 mg/kg 투여 시 유착이 더욱 효과적으로 억제되는 것으로 나타났다 (실험군과 대조군을 스튜던트 t 검정법으로 검정한 결과 p 값이 0.02보다 작아 유의하게 억제한 것으로 판단). 이는 양성 대조군인 멜라토닌과 유의적으로 차이가 없는 유사한 정도의 억제 효과였다.

도 3은 부검시 복강 장기, 특히 맹장을 중심으로 한 장 유착 상태를 보여주는 사진이다. A는 유착을 일으키지 않은 무처치 군으로 유착 현상을 관찰할 수 없었다. B 및 C는 각각 장유착을 인위적으로 일으키고 아무런 물질을 투여하지 않거나 담체인 5% 알코올이 첨가된 멸균 생리 식염수를 단독 투여한 군으로 맹장을 중심으로 회장과 결장이 응집되어 분리되지 않은 것을 관찰할 수 있었다. 반면, D 및 E는 글루코사민 염산염을 농도별로 투여한 군으로 장유착이 일어났지만 양성 유발군에 비해 유착의 범위와 강도가 낮음을 확인할 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 헥소사민 유도체는 복강에서 섬유소성 장 유착을 유발시킨 쥐 (rat) 모델에서 우수한 장 유착 저해활성을 나타내므로, 각종 외과적 수술 후 유발되는 부작용 중 하나인 섬유소성 장기 유착 병증을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (4)

1. 활성성분으로서 하기 화학식 1의 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 수술 후 유착 (Post-operative adhesion)의 예방 또는 치료용 약학 조성물:

   <화학식 1>

   
2. 제 1 항에 있어서,

   활성성분이 글루코사민, 갈락토사민, 글루코사민 염산염 (D-(+)-glucosamine hydrochloride), 및 갈락토사민 염산염 (D-(+)-galactosamine hydrochloride)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 제 2 항에 있어서,

   활성성분이 글루코사민 염산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
4. 제 1 항에 있어서,

   유착이 섬유소성 장 유착 (intra-abdominal fibrinous adhesion)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

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