KR100910246B1 - 유착, 관절염 및 건선 치료에 있어서 푸칸의 용도 - Google Patents

유착, 관절염 및 건선 치료에 있어서 푸칸의 용도 Download PDF

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Abstract

외과적 유착, 관절염 및 건선 치료를 위한 푸코이단과 같은 푸칸을 함유하는 조성물, 방법 등.
푸칸, 푸코이단, 유착, 건선, 관절염

Description

유착, 관절염 및 건선 치료에 있어서 푸칸의 용도{USE OF FUCANS IN THE TREATMENT OF ADHESIONS, ARTHRITIS AND PSORIASIS}
관련 출원
본 출원은 2001년 8월 29일 출원된 미국특허출원 제 315,362호의 우선권 주장출원이다.
외과적 유착 (surgical adhesion)은 대개 수술 후 몸의 두 부분 사이에 형성되는 흉터의 한 종류이다. 유착은 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 예컨대, 여성의 생식기관 (난소, 나팔관)과 심한 골반 통증을 비롯한 유착을 들 수 있다. 내장에서 일어나는 유착은 장폐색이나 장봉쇄를 일으킬 수 있으며, 심장, 척추 및 손 등과 같은 다른 장소에서도 유착이 일어날 수 있다. 수술에 더해, 유착은 자궁내막증, 감염, 화학요법, 방사능요법 및 암 등에 의해서도 일어날 수 있다.
관절염 및 건선과 같은 혈관형성성 질환 뿐만 아니라 유착은 수주일, 수개월 또는 수년간 지속될 수 있기 때문에 장기간의 고비용 간호를 요한다. Robbins Pathological Basis of Disease by Cotran, R.S., Kumar, V., Robbins, S.L., p75 (W.B. Saunders Co., 1989). 이러한 질환과 상태는 만선 염증성 질환으로 이어져 환자의 정신적 육체적 안녕에 심각한 결과를 초래하게 될 수 있다. 불행하게도, 외과적 유착, 관절염 및 건선을 앓고 있는 환자들에게는 치료적 대안이 얼마 없다. 종종 환자들은 이들 질환의 증상 완화를 위해 주로 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염제와 같은 약물로 치료받는다. 그러나, 이러한 치료법은 적절한 장기간의 혜택을 주지 못할 뿐만 아니라 너무 빈번히 사용되면 심각한 부작용을 일으키게된다 (예컨대 비스테로이드성 소염제에 기인하는 위궤양 또는 스테로이드 남용에 의한 보다 심각한 독성). 다른 보다 강력한 항증식성 및/또는 항혈관성 약물, 예컨대 항암제 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 독소루비신, 캄토테신 및 에토포사이드등은 더 적극적인 치료양식을 제공할지는 모르지만 생명을 위협하지 않는 정도의 질병에 이러한 약물을 사용하는 것은 원치않는 독성과 부작용으로 인해 제한되고 있다.
따라서, 이러한 질병들을 치료하기 위한, 바람직하게는 보다 효과적으로, 그러면서 부작용은 더 적게 하면서 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 치료법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
요약
외과적 유착, 관절염 및 건선 치료를 위한 푸칸 (fucans), 특히 푸코이단 (fucoidan)을 포함하는 조성물과 방법. 푸칸은 이들 질병 각각에 대해 유의적인 치료효과를 제공하는 한편 부작용은 작다.
한가지 측면에서, 본 발명은 푸코이단과 같은 푸칸의 치료적 유효량을 잠재적으로 유착이 있을 수 있는 환부에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 또는 기타 소망 대상자일 수 있는 동물에 있어서의 유착의 치료방법을 제공한다. 푸칸은 폴리머 투여형태 (polymeric dosage form)로부터 조절방출을 통해 환부에 실 제로 지속적으로 투여될 수 있으며, 폴리머 투여형태는 필름, 패치, 페이스트, 마이크로스피어, 이식물, 젤, 스프레이 또는 액체일 수 있다. 푸칸을 적어도 한가지의 크림, 페이스트, 주사용 부형제 및 폴리머 중 하나 이상을 포함하는 형태의 약학적 조성물로서 투여할 수 있다. (달리 명확히 언급하거나 문구로부터 명백하지 않은 한, 모든 구체예, 측면, 특성등은 바람직한 방식으로 서로 혼합, 맷치 및 결합 및 치환될 수 있다.)
푸칸은 푸칸과 한가지 이상의 다른 약물의 치료적 유효량을 함유하는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 다른 약물은 파클리탁셀, 독소루비신, 캄토테신, 에토포사이드, 미토잔트론, 메토트렉세이트, 메나디온, 플럼바긴, 저글론, 베타-레이퍼크론 사이클로스포린, 설파살라진, 스테로이드, 라파마이신, 레티노이드, 도세탁셀 및 콜히친, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 중 적어도 하나일 수 있다. 치료적 유효량의 푸칸을 조성물의 일부로서 전달할 수 있으며 푸칸의 양은 조성물 100% w/v에 대해 약 0.1% 내지 35%, 5% 내지 50%, 20 내지 80%, 80 내지 100% w/v일 수 있다.
조성물은 예컨대 플루로닉, 셀룰로스, 알지네이트, 아크릴레이트, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 주사가능한 부형제 및 키토산과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 한가지 이상 포함할 수 있다. 푸칸은 경구로, 환부에 직접, 주사를 통해 환부에, 눈을 통해, 복강내로, 근육내로, 관절내로, 병변내로, 피하로, 질내로, 직장내로, 또는 국소적으로 또는 다른 소망되는 경로로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 푸칸의 치료적 유효량을 환부에 투여하는 것을 포함하는, 관절염, 건선 또는 혈관형성성 눈병의 치료법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 푸칸과, 플루로닉, 알지네이트, 아크릴레이트, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 주사가능한 부형제 및 키토산 중에서 선택된 약학적으로 허용가능한 한가지 이상의 부형제를 포함하는, 푸칸의 폴리머 투여형태를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이 폴리머 투여형태는 필름, 페이스트, 마이크로스피어, 스프레이, 로션, 액체 또는 이식물이거나 다른 소망되는 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 또한 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 및 올리고뉴클레오타이드 RNA 억제제와 같은 적어도 한가지의 다른 약물의 치료적 유효량을 포함할 수도 있다.
이 조성물은 외과적 유착, 관절염, 건선 또는 다른 표적 질환과 같은 유착을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용될 수도 있다. 약학적 유효량의 푸코이단과 같은 푸칸, 약학적으로 하용가능한 부형제 또는 완충액을 결합시키는 것을 포함하는, 인간 환자에 있어서 유착, 관절염 및 건선 중 한가지 이상과 연관된 증상을 감소시킬 수 있는 의약의 제조방법도 제공된다.
이들 및 다른 측면, 특성 및 구체예를 이하의 발명의 상세한 설명과 첨부된 도면을 포함하여 본 출원명세서에 기재한다. 또한, 특정 시스템, 장치, 방법 및 기타 정보에 관하여 논하고 있는 관련출원란에 포함된 여러가지 참조문헌들 역시 그 전체로, 본 출원에 명시되던 않던, 모든 기재내용과 개시내용이 본 명세서에 참조된다.
본 발명은 푸칸으로 알려져 있으면서 외과적 유착, 관절염 및 건선에 사용가능한 황산화 다당류를 이용하여 세포증식, 염증성 반응 및 혈관형성을 억제하기 위한 접근방식을 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 푸코이단과 같은 푸칸은 호중구 활성화를 억제하고, 관절염 관련 세포로부터의 염증성 효소방출을 억제하며 칙막 (chick membranes)과 외과적 유착에 있어서의 혈관형성을 억제한다. 모든 세포는 푸코스-결합 수용체를 함유하므로, 몇가지 구체예에서, 푸칸을 환부에 직접 전달시켜 표적조직을 푸칸 (예컨대 푸코이단)에 폴리머 투여 형태로부터 조절방출을 통해 실질적으로 지속적으로 노출시킨다. 푸칸은 생체내에서 여러가지 효과를 가질 수 있으므로 (특히 혈액 트롬빈 및 보체에 영향을 미침) 푸칸의 환부-지향성 조절 방출은 혈액 독소를 감소시킬 수 있는 전신 투여의 대체방법이다.
다음에 먼저 푸칸, 유착, 관절염과 건선에 대해 일반적으로 설명하고, 이어서 본 발명의 몇몇 구체예를 그리고 몇가지 실시예를 개시한다.
푸칸, 유착, 관절염 및 건선에 관한 일반적인 예비설명
푸칸.
푸칸 (푸코이단을 포함)은 갈조류로부터 추출된 고분자량의 황산화 다당류이다. 이 화합물들은 항트롬빈, 항증식성, 항보체 (anti-complement),항암 및 항호중구 이동성 효과를 비롯하여 생체내 및 시험관내에서 여러가지 억제 활성을 갖는 것으로 보고되고 있다. 푸칸은 인테그린-셀렉틴 분자를 통해 또는 세포 표면상의 푸코스 수용체 또는 혈액 중에서 트롬빈 또는 보체 결합에 의해, 세포-세포 결합을 비롯한 세포 표면에서의 다양한 결합 이벤트를 차단할 수 있다.
이러한 활성은 이들 세포가 예컨대 조직 구획내로 침입하여 염증을 일으키는 것을 방지할 수 있는 혈관 상피 세포에 임파구나 호중구가 결합하는 것을 억제하는 것을 통한 항염 특성에 책임이 있는 것으로 생각된다. Patankar, M.S. 외, J. Biol. Cem. 268:21770-21776 (1993); Brandley, B.K. 외, J. Cell Biol. 105:991-997 (1987). 최근의 연구결과 Fucan은 혈과의 평활근 세포 증식을 억제하는 것으로도 나타났는데, Logeart, D. 외, Eur. J. Cell Biol. 74:3760384 & 385-390 (1997), 이는 이들 화합물의 항재협착성 (anti-restenosis) 잠재가능성을 시사하는 것이다 (입증하는 것은 아님). 푸칸은 상피 세포와 평활근 세포 두가지 모두에 대한 표면 결합에 이어 세포 내에서 서서히 내면화 (internalize)하는 것으로 나타났다. Glabe, C.G. 외, J. Cell Science 61:475-490 (1983; Logeart, D. 외 J. Cell Biol. 74:376-384 (1997).
Riou, D. 등 Anticancer Res., 16 (3A): 1213-1218 (1996); Itoh, H. Anticancer Res., 13(6A): 2045-2052 (1993); Nishiro, T. 외, Thromb. Res., 62: 765-773 (1991); Blondin, C. 외, Mol. Immunol. 31: 247-253 (1994); Patankar, M.S. 외, J. Biol. Chem. 268: 21770-21776 (1993). 일본에서는, 여러가지 해조류로부터 추출된 푸코이단이 건강식품으로서 시판되고 있다. 푸코이단은 화장품 또는 피부용 제제로서 제안된 바 있다. JP 01031707 및 JP 01085905. 푸코이단은 잠재적인 항암제인 것으로 보고된 바 있다. Riou. D., Anticancer Res. 16: 3a 1213-18 (1996); Itoh, H., 외, Anticancer Res., 15:5b 1937-47 (1995). 푸코이단은 시험관내에서 혈관형성을 억제하지 않은 것으로 보고되었다. Soeda, S., 외 Biochim. Biophysica Acta (1); 127-134 (2000). 마찬가지로, 푸코이단은 혈청에 의해 유도 된 HUVEcell 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌는데 (시험관내), 이는 가능한 전혈관형성 (proangiogenic) 효과를 가리킨다 (섬유아세포 성장인자가 존재할 경우 비록 억제가 가능하기는 하지만). Giraux, J. 외, Eur. J. Cell Biol. 77 4: 352-9 (1998). 연구결과 푸칸은 상피세포 단층 결합을 억제하는 것으로도 나타났다. Glabe, C. G. , J. Cell Science, 61: 475-490 (1983). 모세관을 구성하는 세포들은 상피세포이기 때문에, 이러한 보고는 시험관내에서, 세포 유착의 어떤 측면이 억제되는 것을 가리키지만, 이러한 데이터가 푸코이단의 생체내 항혈관형성 효과를 입증하는 것은 아니다. 푸코이단은 헬리코박터가 위세포에 결합하는 것을 억제하는 것으로 보고된 바 있는데, 이는 항위궤양 효과를 암시하는 것이다. Shibat, H. J., Nutr. Sci.Vitaminol. 45: 325-336 (1999).
분기상 또는 직선형의 다른 황산화 다당류들이 상이한 항응혈 활성을 갖는 것으로 보고되었다. Pereira, M. S. , J. Biol. Chem. 12: 7656-67 (1999). 덱스트란 황산염과 그 유도체는 암세포 성장을 억제하는 것으로 보고된 바 있으며, Bittoun, P., Carbohydrate Res. (3-4): 247-255 (1999) 항응혈 효과를 갖는 것으로 나타났다. Mauray, S. , J. Biomat. Sci. Poly ed. 9: 373-87 (1998). 황산화 다당류는 EP 00293826; JP 01313433에서 예컨대 AIDS와 같은 질병에 사용가능한 항바이러스 제제로서 제안된 바 있다.
유착.
유착 형성은 정상적으로는 체내에서 분리되어 있는 조직들이 상호 (유착하여) 성장하는 복잡한 과정이다. 외과적 유착 (수술 후 유착이라고도 함)은 달리는 정상적이었을 조직의 상처치유반응이 외상으로 되는 과정에서 생겨나며 복부 수술 환자 전체의 2/3 이상에서 발생한다. Ellis, H.,, Surg. Gynecol. Obstet. 133: 497 (1971); Wiebel, M-A. 및 Majno, G., Am. J. Surg. 126: 345 (1973). 이러한 유착의 결과는 다양하며 관련된 수술부위에 따라 달라진다. 관련된 문제로는 통증, 불임, 장폐색 및 심장수술 후에는 심지어 사망위험도 일으킬 수 있다. diZerega, G. S., Prog. Clin. Biol. Res. 381: 1-18 (1993); diZerega, G. S., Fertil. Steril. 61: 219-235 (1994); Dobell,A. R., Jain, A. K., Ann. Thorac. Surg. 37: 273-278 (1984).
유착형성과정은 먼저 피브린 구조의 수립과 정상적인 조직의 복구를 수반한다. 정상적인 복구 과정은 중피 복구 (mesothelial repai)와 함께 섬유소용해를 일으킨다. 그러나, 외과적 유착 형성에서는 피브린 매트릭스가 섬유아세포가 네트워크로 증식함에 따라 성숙해지고 혈관형성이 일어나 3-5일만에 잘 조직된 유착이 수립되게 된다. Buckman, R. F. , 외, J. Surg. Res. 21: 67-76 (1976); Raferty, A. T. , J. Anat. 129: 659-664 (1979).
염증 반응은 외상을 입은 조직 중에서의 호중구 활성화, 피브린 침착 및 인접 조직의 결합, 대식세포 침입, 해당 영역에서의 섬유아세포의 증식, 콜라겐 침착, 혈관형성 및 영구적인 유착 조직의 수립을 포함한다. 현재 사용되는 예방적 요법에는 피브린 침착의 예방, 염증 완화 (스테로이드성 및 비스테로이드성 항염제) 및 피브린 침착 제거가 포함된다.
수술 후 유착 형성을 방지하려는 간섭적인 시도에는 하이드로플로테이션 (hydroflotation) 기술 또는 배리어 기술을 사용하는 것이 포함된다. 하이드로플로테이션은 이격된 기관을 유지하려는 시도에서 수술 공간 내로 덱스트란과 같은 폴리머 용액를 대량 증발, (Adhesion study group, Fertil. Steril. 40: 612-619 (1983), 또는 카르복시메틸 셀룰로스를 대량 증발 (Elkins, T. E. , Fertil. Steril. 41: 926-928 (1984))시키는 것을 포함한다. 산화된 재생 셀룰로스 (InterceedTM), 폴리테트라플루로에틸렌 (Gore-tex 수술막)으로부터 만들어진 합성 배리어막 및 변형된 히알루론산/카르복시메틸 셀룰로스 (HA/CMC) 조합 (SeprafilmTM)으로부터 만들어진 완전한 재흡수성막 역시 동물과 인간 모두에 있어서 수술후 유착 형성을 경감시키는데 이용되어 왔다. Burns, J. W. , 외, Eur. J. Surg. Suppl. 577: 40-48 (1997); Burns, J. W. , 외, Fertil. Steril. 66: 814- 821 (1996); Becker, J. M. , 외, J. Am. Col/. Surg. 183: 297-306 (1996). 이들 HA/CMC 막의 성공은 유착 형성시 복강의 상처 복구 과정이 진행되는 동안 이들이 조직을 격리시킬 수 있는 능력 (조직 분리능)에 기인하는 것일 것이다. 막은 적용 후 3~5일간 손상된 조직상에서 투명한 점성 코팅을 형성하는 것이 관찰되었는데, 이 기간은 수술 후 유착 형성의 시간 경과에 대응하는 기간이다. Ellis, H., Br. J. Surg. 50:10-16 (1963). 덱사메타손이나 코르티코스테로이드와 같은 항염제의 복강 투여는 유착 형성을 가까스로 억제시켰다. diZerega, G.S., Fertil. Steril. 61.219-235 (1994); Hockel, M., Ann. Chir. Gynecol. 76: 306-313 (1987).
관절염.
류마치스성 관절염 (RA)와 같은 관절염은 전세계 인구의 거의 2%가 앓고 있는 노쇠성 만선 염증질환이다. 이 증상은 통증, 부풀음, 활막세포 증식 (파누스 형성), 혈광형성 및 관절조직의 파괴에 의해 특징지어진다. 병이 진전된 단계에서 이 질환은 종종 중요한 장기에 손상을 입히기 때문에 치명적일 수 있다. 이 질환은 면역계 (대식세포/단구, 호중구, B 세포 및 T 세포) 복합체 시토카인 상호작용의 다수 멤버들을 포함하며 활액 세포의 기능장애와 증식도 관련이 있다. 이 질환을 변형시키는 메토트렉세이트 및 이것과 사이클로스포린이나 아자티오프린의 조합과 같은 항류마치스약 (DMARDS: disease modifying anti-rheumatic drugs)을 이용한 초기단계의 공격적인 치료법이 권장되고 있다. Arthritis and Rheumatism, 39(5):713-722 (1996).
결정 유도 관절염은 세계인구의 거의 1%가 앓고 있으며 관절 중의 호중구와 대식세포의 결정 유도성 활성화를 특징으로 하며 많은 나날들 동안 격심한 통증이 뒤따른다. 이 질환은 진행될수록 에피소드 사이의 간격이 점점 짧아지며 환자의 질병상태도 받아들여질 수 없을 정도의 수준까지 악화된다. 이 질환은 일반적으로 NSAIDS를 이용하여 대증적으로 (symptomatically) 치료되고 있다. 이 질환 및 다른 형태의 염증성 관절염의 병리생리학에 관한 보다 자세한 설명은 McCarty 등, Arthritis and Allied Conditions by Lea and Febiger, Philadelphia 1495 (1985)에 설명되어 있다.
건선
건선은 가렵고, 따끔거리며, 쏘는 듯하고 피가 잘나는, 부풀부풀하고, 비후 된 비늘 모양의 병변으로 특징지어지는 흔한 만성 염증성 피부질환이다. 2%가 넘는 미국인이 건선을 앓고 있으며 환자들은 종종 관절염 증상을 동반한다. 이 질환의 원인은 알려져 있지 않으며 현재로서는 치료법도 전무한 상태다. 이 질환이 자기면역 질환이라는 설을 뒷받침하는 증거가 있다. 이 질환은 또한 호중구 활성화, 세포 증식 및 혈관형성이라는 부가적인 특징도 갖는다.
피부 세포는 성장, 정상적인 성장 또는 상처 치유의 두가지 경로를 따를 수 있다. 정상적인 성장에서는 세포들이 기저층 (basal layer)에서 형성되어 표피를 통해 피부표면으로 이동한다. 죽은 세포들은 새 세포들이 밑에서 올라오는 것과 같은 속도로 피부 표면으로부터 떨어져 나간다. 상처 치유가 진행되는 동안, 가속화된 성장 및 복구가 격발되어 피부세포의 급격한 턴오버, 증가된 혈액공급 및 염증이 초래된다. 몇가지 측면에서 건선은 과장된 상처치유 과정이다. 피부가 피부 세포 (각질세포)로부터 이들이 만들어진만큼 빨리 떨어져나기 못하면 빌드업 (build up)이 일어날 수 있다. 이것은 비늘 모양의 병변과 혈관형성 (혈액 공급을 증대시키기 위해)으로 이어질 수 있다. 동시에, 임파구, 호중구 및 대식세포가 통증, 팽창 및 염증을 일으킬 수 있다. 현재의 약물 요법은 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염제를 염증 증상에 사용하는 것을 포함한다. 메토트렉세이트와 사이클로스포린 역시 가까스로 적은 효능으로 이용되고 있다. 현재 미국에서 건선 치료에 드는 비용은 연간 30조 달러를 상회한다.
일반적인 토론.
본 발명은 외과적 유착, 류마치스성 관절염 및 건선의 치료 또는 예방을 위 해 푸칸 (그의 유도체와 유사체를 포함)을 제공한다 (본 명세서에서 사용되는 치료라는 용어는 존재하는 증상의 치료와 잠재적인 증상의 억제를 모두 포함한다). 후술될 실시예에서 입증되는 바와 같이, 푸칸 (특히, 푸코이단)은 예컨대 외과적 유착 중 세포 증식, 염증성 반응/이벤트 및 혈관형성을 억제한다.
한가지 구체예에서, 푸코이단과 같은 푸칸을 이용하여 혈관형성을 억제 또는 예방한다. 또 다른 구체예에서, 그러한 환부가 억제될 수 있을 정도로 세포가 염증성 반응을 개시하도록 푸코이단과 같은 푸칸을 이용하여 염증성 세포 활성화를 억제 또는 예방한다. 이것이 중요한 것은, 예컨대, 골관절염과 같은 많은 질환이 환부에서 염증성 세포의 축적과 반드시 관련되어 있지 않기 때문이다. 따라서, 푸칸의 이러한 이용은 이 질환의 만성적인 원치않는 효과를 일으킬 수 있는 상주하는 대식세포, 호중구 및 기타 염증개시 세포의 오래 끌어온 활성화를 억제 또는 예방할 수 있다. 푸칸의 이와 같은 활성을 여기에서는 외과적 유착, 관절염 및 건선에 이용한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 푸칸, 그의 유도체 및 그의 유사체를 조절방출성 배합물로서 조성하여 환부에 제공될 지속적인 유효 농도를 갖는 제제를 만들 수 있다. 또 다른 구체예에서는 외과적 유착 치료에 푸코이단을 이용한다. 실시예들을 제시하였다. 이러한 실시예들은 신선한 연골로부터 유래된 주요 연골세포 (chondrocyte: 류마치스성 관절염과 관련된 세포)에 대핸 푸코이단의 억제 활성을 입증해준다. 이는 이 물질이 항-관절염 제제로서의 가능성을 시사하는 것이다. 특히, 콜라게나제와 스트로멜리신 생성을 억제하는 푸코이단의 명백한 능력은 이들 및/또는 다른 메탈로프로테이나제가 의학적 문제를 일으키는 경우 치료적 접근을 제공해준다.
또 다른 구체예에서, 푸코이단은 다른 치료제와 함께, 질병 경과에 대해 우수한 효능과 낮은 독성을 가지면서 조합적으로 사용가능하다. 예컨대, 외과적 유착 치료시, 독소루비신, 캄토테신, 에토포사이드, 미토잔트론, 메토트렉세이트, 메나디온, 플럼바긴, 저글론, 베타-레이퍼콘, 사이클로스포린, 설파살라진, 스테리오드, 라파마이신, 레티노이드, 파클리탁셀, 도세탈셀, 콜히친 및 기타 마이크로튜블 억제제 및 이들의 기타 유사체 및 유도체와 같은 강력한 항증식성 약물은 푸칸의 부재하에서는 유착 경과를 억제하는데 필요한 약물 농도에서 원치않는 독성을 가질 수 있으나, 푸코이단과 같은 푸칸을 조합적으로 사용할 경우 낮은 농도로도 원하는 결과를 얻을 수 있다.
또 다른 구체예에서는 푸칸 그 자체를 제제의 투약 형태로 할 수 있다. 예컨대, 외상 위에 직접 얹을 수 있는 얇은 필름 형태로 푸칸을 만들어서 푸칸을 상처 조직 위에서 서서히 용해시켜 지속적으로 효과적인 약제 농도를 제공하는 것이 가능하다. 실제로, 이러한 제제는 그 자체로 (활성제로서) 또는 조성물에 사용가능한 다른 제제 (예컨대 파클리탁셀)에 대해 조절방출성 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다. 푸칸은 또한 타블렛, 캡슐, 마이크로스피어, 페이스트, 젤, 분말, 에어로졸로서 조성될 수 있으며 경구, 직장 또는 고체 또는 용액으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 푸칸은 단독으로 또는 조성물의 일부로서 페이스트, 젤, 스프레이, 미립자, 필름, 용액, 액체, 로션, 크림 또는 이식물로서 도포 또는 주사될 수 있다. 투여경로와 투여장소는 경구, 전신, 눈안, 피하, 복강내, 근육내, 관절내, 병소내, 질내, 직장내, 국소, 예컨대 패치 형태가 가능하다. 이러한 경로는 또한 몇몇 경우 푸칸-약물 조합 투여형태의 활성 부위로 제안될 수도 있다. 푸칸의 치료적 유효량을 조성물 일부로서 전달할 수 있으며, 조성물의 약 5% 내지 50%, 20 ㄴ내지 80%, 80 내지 100% w/v일 수 있다. 푸칸은 적절한 베쎌 (vessels) 또는 컨테이너에 제공된 다음 키트로 제공되어 라벨, 바람직하게는 미국의 식품의약안전청 (FDA)과 같은 적절한 정부규제기관에 의해 공인된 라벨이 붙여질 수 있다.
유착 치료를 위해, 푸칸 또는 푸칸 함유 조성물을 용액, 미립자, 현탁액, 필름, 페이스트, 젤, 스프레이, 액체, 로션, 이식물 또는 기타 소망 형태로서 수술부위나 환부에 직접 적용시킬 수 있다. 유착은 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 경구 또는 다른 소망 투여경로를 이용하여 푸칸을 전신적으로 전달시킴으로써 치료될 수도 잇다. 관절염 치료를 위해, 푸칸, 또는 푸칸 함유 조성물을 페이스트, 젤, 스프레이, 액체, 로션, 용액, 현탁액 또는 기타 소망 형태로 하여 관절에 직접 주사할 수 있다. 관절염은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 또는 경구 투여경로에 따라 푸칸을 전신 전달함으로써 치료 또는 예방할 수 있다.
몇몇 측면에서, 본 발명은 눈의 혈관형성 질환 치료법을 제공한다. 예컨대, 당뇨성 망막증은 당뇨병의 잠재적인 눈을 멀게하는 합병증으로서 망막의 혈관 손상에 이어 새로운 혈관 성장 (혈관형성)을 일으켜 시야를 침침하게 하거나 망막 파괴를 일으킨다. 망막 하부의 신생 혈관형성 침입에 의해 남성 위축이 일어나고 이는 미국과 유럽에 있어서 눈이 멀게되는 가장 커다란 원인이 된다. 미국에서는 연간 200,000 케이스가 새로 발생하고 현재의 레이저 요법으로는 이들 중 15% 정도만이 치료될 뿐이다. 본 발명은 몇가지 구체예에서, 눈에 사용가능하게 적용된 상기 논의된 방법과 조성물을 이용함으로써 이들 질병의 치료에 대한 약학적 접근방식을 제공한다. 예컨대, 푸칸을 눈의 표면에 직접 또는 눈 속에 주사할 수 있다. 이러한 시스템에 대한 변형은 투여형태의 용해속도를 저하시키기 위한 화학적 교차, 또는 플루로닉, 알지네이트, 아크릴레이트, 셀룰로스, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 그의 유도체 및 유사체, 및 기타 많은 약학적으로 허용가능한 배합용 제제들과의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 푸칸은 예컨대 키토산 또는 폴리-I-라이신과 같이 양전하를 띤 부형제와 함께 하전된 수성 젤을 형성한다. 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 및 올리고뉴클레오타이드 RNA 억제제와 같은 약물들을 환부에 적용하기 위해 이러한 젤 내로 인코포레이션시킬 수 있다. 또는, 이러한 약물-함유 젤 또는 푸칸 용액에 용해된 약물을 건조 분쇄시켜 입자로 만들 수 있다. 이들 입자들을 이어서 환부에 적용시켜 조절방출 투여 형태로서 작용시키거나 입자들은 트렌스팩션 제제로 작용할 수 있는데, 이는 표면 결합 푸칸이 세포내로 테이크업하기 때문이다. 이러한 입자의 적용은 플루로닉, 셀룰로스, 알지네이트, 아크릴레이트, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 주사가능한 부형제, 그의 유사체 또는 유도체 및 많은 폴리머 기재 비히클과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용함으로써 더욱 용이하게 될 수 있다.
트랜스펙션 및 핵산 서열 제제와 푸칸을 함께 사용하는 것과 관련해서, 유전자요법으로 알려진 의약의 진전된 분야는 약물전달이라는 이슈에 묶여있는데, 그에 따라 유전자 단편 또는 핵산 사슬, 예컨대 올리고뉴클레오타이드 함유 리보자임, 안티센스 뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오타이드 RNA 억제제들은 이들 화합물의 전하와 커다란 분자량으로 인해 그들의 세포 업테이크가 억제될 수 있다. 최근에는, 유전자 또는 핵산을 함유하는 미립자 (예컨대 칼슘 포스페이트)를 트랜스펙션 제제로서 사용함으로써 이들을 세포 표면에 결합시켜 세포이물흡수 또는 함입 (invagination)에 의해 테이크업시킴으로써 유전자 또는 핵산의 세포내로의 도입을 결과시키고 있다. 대부분의 세포는 막 표면에 푸코스 수용체를 함유한다. 본 발명은 핵산 사슬에 대한 트랜스펙션 제제로서 푸칸을 사용할 것을 제공한다. 한가지 구체예에서, 핵산 사슬은 푸코이단 미립자 중에서 결합 또는 캡슐화될 수 있고 입자는 화학적으로 가교되어 표적 세포부위에 적용되기전에 용해되는 것을 방지하도록 화학적으로 가교될 수 있다.
푸칸은 단독으로 또는 다른 약제와 조합적으로 체내에 이식된 물질과 조합사용될 수 있다. 이러한 물질의 예로는 카테테르, 션트, 막, 스텐트, 스폰지, 충전재, 인공대체관절, 및 그의 부품, 및 기타 정형외과 관련 이식물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이러한 이식물은 푸칸을 단독으로 또는 다른 약제 및 부형제와 조합된 형태로 함유하거나 이것으로 코팅될 수 있다.
달리 언급되지 않는한, 청구범위를 제외하고, "또는" 이라는 용어는 "및"이라는 의미를 함유하며 그 반대도 마찬가지이다. 비제한적이라는 용어는 명백히 언급하거나 그 문맥이 명백히 가리키지 않는한, 제한적으로 해석되어서는 안된다 (예 컨대, "포함하는", "갖는", 및 "포함하여 이루어지는" 등의 용어는 전형적으로 "제한없이 포함하는" 이라는 의미이다). 청구범위를 비롯 "a", "an", "the" 등의 단수형은 달리 언급되거나 문맥상 명확한 것이 아닌 한, 복수 의미를 포함한다.
본 발명의 시스템과 방법의 범위에는, 수단 및 기능 (means plus function)과 단계 및 기능 (step plus function) 개념을 포함한다. 그러나, 본 출원에 사용된 용어들은 청구범위에서 "수단"이 청구범위에 특정적으로 인용되지 않는 한, "수단 및 기능"을 가리키는 것으로 해석되는 것은 아니며, 청구범위에서, "수단"이라는 단어가 특정적으로 인용되는 경우 "수단 및 기능"을 가리키는 것으로 해석된다. 마찬가지로, 본 출원에 사용된 용어들은 "단계"라는 용어가 청구범위에 특정적으로 인용되지 않는 한, "단계 및 기능" 관계를 가리키는 것으로서 방법 청구범위에서 해석되어져서는 아니되며 청구범위에서 "단계"라는 용어가 특정적으로 인용될 경우 "단계 및 기능" 관계를 나타내는 것으로 해석되어야 한다.
도 1은 48시간 노출 후의 활막세포와 평활근 세포에 있어서 푸코이단에 의한 세포 증식 억제를 나타낸 그래프이다.
도 2는 포르볼 에스테르 미리스테이트 (PMA) 유도된 호중구 활성화의 푸코이단에 의한 억제 그래프이다.
도 3은 프로테오글리칸 발현의 과도한 억제 없이 0.5% w/v의 농도에서 콜라게나제와 스트로미엘린 발현의 푸코이단에 의한 억제를 나타낸 사진이다.
도 4는 에틸렌 비닐 아세테이트 필름으로부터 푸코이단 방출을 나타낸 그래 프이다.
도 5는 폴리카프로락톤 페이스트로부터의 푸코이단 방출을 나타낸 그래프이다.
실시예 1: 시험관내에서 활막세포 및 평활근 세포 증식에 미치는 푸코이단의효과
디메틸티아졸 디페닐테트라졸륨 브로마이드 염 (MTT) 증식/세포독성 분석을 이용하여 증식을 측정하였다.
제 1일, 1500-2000개의 평활근 세포 (A7r5 래트 배 흉부대동맥) 또는 활막세포 (HIG.82 토끼)를 96-웰 플레이트 상에 웰마다 플레이팅시키고 첫번째 컬럼에는 세포를 넣지 않았다 (블랭크). 플레이트를 37℃, CO2 인큐베이터에 넣었다. 다음날 여러 농도로 푸코이단을 첨가하였다. 첫번째 컬럼 (블랭크)와 대조군인 두번째 컬럼 (미처리 컬럼)에는 푸코이단을 첨가하지 않았다. 세포들을 48시간 노출시켰다. 노출기간 마지막에 용매에 용해된 디메틸티아졸 디페닐테트라졸륨 브로마이드염 (MTT) 50 μl를 첨가하고 37℃에서 5시간 인큐베이션시켰다. 이어서 용매를 흡입시키고 디메틸설폭사이드 (DMSO)200 μl를 첨가하엿다. 플레이트를 30분간 교반하고 562 nm에서 흡수도를 측정하였다. 공지 세포수와 표준 광학밀도 플롯을 이용하여 광학밀도 측정치를 세포수로 변환시키고 생존율을 % 성장으로 표시하였다 (이 값은 대조군 세포에 대한 %임).
도 1에 도시된 바와 같이, 푸코이단은 활막세포와 형활근 세포 두가지 모두에 있어서 48시간 노출 후 세포 증식을 농도의존방식으로 억제시켰다. 증식에 50% 효과를 미친 억제 농도 (IC50)는 각각 15 μM과 6μM이었다.
실시예 2: 포르볼 에스테르 미리스테이트 (PMA)에 미치는 푸코이단의 효과는 호중구 화학발광을 유도하였다.
이 실험에서는 갓 만들어진 인간 호중구를 0.5% w/v의 푸코이단과 함께 인큐베이션시킨 다음 세포들을 PMA로 자극하였다. 세포의 자극 (또는 활성화)은 발광 (화학발광)에 의해 측정가능한 수퍼옥사이드 음이온 생성을 야기하였다. 이어서 화학발광 억제에 의해 호중구 기능의 억제를 측정하였다. Hanks 완충염 용액 (HBSS) pH 7.4를 연구에 사용하였다. 모든 화학물질은 달리 언급하지 않는 한 Sigma Chemical CO. (St. Louis, MO)에서 구입한 것들이다. 모든 실험을 37℃에서 수행하였다. 호중구는 갓 수집한, 인간의 구연산화된 전혈 (citrated whole blood)로부터 준비하였다. 요약하면, 혈액 400 ml를 80 ml의 4% 덱스트란 T500 (Pharmacia LKB, Biotechnology AB Uppsala, Sweden)과 HBSS에서 혼합하여 1시간 방치시켰다. 혈장을 연속적으로 수집하고 15 ml 폴리프로필렌 튜브 (Corning, NY) 중 5 ml Ficoll Paque (Pharmacia)에 5ml를 적용시켰다. 500 x g에서 30분간 원심분리시킨 후, 호중구 펠릿을 저장성 쇼크로 20초 동안 적혈구 없이 세척하였다. 호중구를 HBSS에 재현탁시켜 얼음에서 유지시켜 3시간동안 실험시켰다. 호중구 생존률과 순도도 90%를 상회하엿다.
PMA 첨가에 앞서, 세포들을 37℃에서 15분간 여러가지 농도의 푸코이단과 함 께 인큐베이션시켰다.
PMA 0.5 μM에서 HBSS 1 ml 당 5 x 106 세포 농도로 화학발광 연구를 수행하였다. 튜브에 HBSS 중 25% DMSO에 용해된 루미놀 10μL을 첨가하여 1mM의 최종 농도로 하고 샘플을 혼합하여 호중구 활성화를 개시시켰다. 측정에 앞서 37℃에서 즉시 진탕시키면서 LKB 루미노미터 (Model 1250)을 이용하여 화학발광을 모니터링하였다. 대조군 튜브는 세포, 푸코이단 및 루미놀을 함유하였다.
푸코이단은 도 2에 나타난 바와 같이 PMA 유도성 호중구 활성화를 강력하게 억제하였다. 이 데이터는 3가지 별개의 PMA-호중구 인큐베이션에 대한 것이다. 이들 데이터는 푸코이단의 항염효과를 입증해준다.
실시예 3: 연골세포에서의 스트로멜리신 유전자 발현 및 IL-1 유도성 콜라게나제에 미치는 푸코이단의 효과.
이 분석은 두가지 메탈로프로테이나제인 콜라게나제와 스트로멜리신에 대한 RNA의 레벨을 측정한다. 이들 유전자의 과발현은 관절 연골세포로부터의 이들 두가지 효소의 분비를 야기시키고 류마치스성 관절염의 병생리학의 일부를 나타낼 수 있다. 콜라게나제와 스트로멜리신의 과발현을 억제하는 제제들은 잠재적으로 항관절염 제제이다. 이 항관절염성 잠재성은 이들 제제가 프로테오글라이칸 유전자 발현을 유의적으로 억제할 경우 경감될 수 있다. 프로테오글라이칸 유전자 발현은 연골세포의 정상적인 생리의 일부이다. 프라이머리 연골세포 배양체를 송아지 연골로부터 갓 분리시켰다. 세포들을 100 x 20 mm 배양체 디쉬 중에서 플레이팅시키고 (2.5 x 106/ml) 5% 소의 태아 혈청 (FBS)를 함유하는 Ham's F12 배지에서 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 세포들을 10-6M, 10-7M 및 10-8M의 농도에서 6시간 동안 캄토테신으로 예비처리하였다. 이어서 IL-1 (20 ng/ml)를 각 플레이트에 첨가하고 플레이트를 부가적으로 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 총 RNA를 산성화 구아니딘 이소티오시아네이트법에 의해 분리시키고 변셩된 젤상에서 전기영동시켰다. 변성된 RNA 샘플 (15 μg)을 1% 변성 젤 중에서 젤 전기영동에 의해 분석하고 나일론 막으로 옮긴 다음 32P-표지된 콜라게나제 cDNA 프로브, 32P-표지된 스트로멜리신 cDNA 프로브, 32P-표지된 프로테오글라이칸 cDNA 프로브 및 32P-표지된 글리세랄데하이드 포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH) cDNA와 함께 각각 수화시켰다. GAPDH 레벨은 대략 동등하게 로딩하도록 하기 위해 내부 표준으로서 작용하였다. X-선 필름 상에서의 실험 결과를 스캐닝하여 HP ScanJet로 분석하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 푸코이단은 콜라게나제와 스트로멜리신 발현을 0.5% w/v 농도에서 프로테오글라이칸 발현의 과도한 억제 없이 완전히 억제하였다. 0.1% w/v농도에서 프로테오글라이칸 발현에 대해 어떠한 억제 효과도 없이 콜라게나제 및 스트로멜리신 발현이 강력히 억제되었다. 이러한 데이터는 푸코이단의 항염효과를 입증하는 것이다.
실시예 4: 병아리 배의 융모막 (chorioallantoic membrane)에 있어서 혈관형성에 미치는 푸코이단의 효과 (CAM 분석).
수정된 달걀을 로컬 부화장에서 얻어서 부화 또는 껍질에 창내기 (윈도우잉)에 앞서서 37℃에서 3.5일간 자동 회전기가 달린 인큐베이터에서 배양시켰다.
달걀 내용물의 오염과 탈수를 방지하기 위해, 멸균 왁스지 시트를 대기 공간에 만들어진 창에 얹어놓았다. 4 cm x 4 cm 크기의 이들 시트에 70% 에탄올을 분무하여 멸균시킨 다음 이들을 라미나 플로우 후드에서 건조시켜다. 3일 후 달걀을 인큐베이터 내에서 손으로 돌려주었다. 이 때 달걀의 뾰족한 끝을 5-10분간 윗쪽으로 향하도록 하여 달걀 내용물이 내막으로부터 떨어지도록 하였다. 70% 에탄올과 Kimwipes를 이용하여 달걀 껍질 전체를 닦아서 달걀 외부를 깨끗하게 위생적으로 유지시켰다. 라미나 플로우 후드 내에서, 달걀의 뭉툭한 쪽을 위로 향하게 하고 달걀의 뭉툭한 쪽을 조심스럽게 핀셋으로 두드려 구멍을 냈다. 껍질 찌거기를 조심스럽게 핀셋으로 제거해서 뭉툭한 쪽에 구멍이 생기도록 했다. 이 둥근 구멍을내막에 손상이 가지 않도록 하면서 2 내지 3 cm 직경 정도의 크기로 만들었다. 일단 껍질에 구멍이 생기면, 내막 (달걀 내용물을 담고 있는)을 핀셋으로 가볍게 찢어서 제거하고, 융모막 (CAM) (난황 및 발달중인 병아리 배를 저장하고 있음)에 손상이 가지 않도록 조심하였다.
이어서 멸균 파라필름 왁스지를 조심스럽께 잡아늘려서 구멍을 덮은 다음 구멍 주변에 얹어놓았다. 이어서 달걀을 달걀판 위에 놓고 인큐베이터 (37℃) 중에서, 굴리지 않고 인큐베이션시켰다. 6일 후 각각의 달걀을 하나씩 인큐베이터 (뭉툭한 쪽이 윗쪽)로부터 꺼내서, 배의 뒷쪽 내장 (hind gut)으로부터 기원한 CAM에 직접 접근할 수 있도록 깨진 창을 덮고 있는 파라필름을 제거하였다. 60℃에서 PCL 을 용융시키고 PCL 내로 푸코이단을 물리적으로 혼합한 다음 실온으로 냉각시킴으로써 펠렛을 경화시킴으로써 푸코이단-로딩된 폴리(엡실론-카프로락톤) (PCL) 펠렛을 제조하였다. 푸코이단 펠렛을 CAM의 성장죽인 모세관 베드상에 놓았다. 이어서 달걀의 내용물을 파라필름 시트로 다시 봉합하고 37℃ 인큐베이터내로 다시 넣었다. CAM 맥관구조 분석을 2일간 더 기록하였다 (CAM 모세관 베드상에 약물을 넣고난 후 48시간). CAM에 미치는 약물 효과를 무혈관 스케일을 이용하여 등급을 매겼다. 약물 등급은 0, 1, 2, 또는 3으로 하였다. 무혈관 스케일 점수는 다음과 같았다:
0 항혈관형성 (antiangiogenic) 활성 없음
1 미소혈관 (microvessel) 감소
2 약물 펠릿 크기의 작은 무혈관 대역 (직경 2mm)
3 직경 4-5mm의 무혈관 대역.
표 1에 나타난 바와 같이 푸코이단은 CAM에서의 혈관형성을 강력하게 억제하였다. PCL 중에서 2% w/w 정도로 낮은 농도의 푸코이단은 4 또는 2 CAM에서의 혈관형성을 각각 부분적으로 또는 완전히 억제하였다.
푸코이단의 항혈관형성 활성. 각각의 컬럼에 나타난 숫자는 혈관형성의 억제를 전혀, 부분적으로 또는 최대로 나타내는 달걀 숫자이다 (CAM's).
약물 농도 항혈관형성 활성
없음 (0) 부분적 (1-2) 최대 (3)
푸코이단 2.0% - 4 2
푸코이단 5.0% - 1 4
푸코이단 15.0% - 2 3
푸코이단 30.0% - 2 1
대조군 11 - -
이들 데이터는 푸코이단의 항혈관형성 활성을 입증하며 푸코이단의 폴리머성 서방형 조성물이 과도한 독성없이 약물의 유효치료 농도를 방출시키는 유효한 방법임을 보여주는 것이다.
실시예 5: 푸코이단의 에틸렌 비닐 아세테이트 필름 및 폴리카프로락톤 페이스트 내로의 인캡슐레이션.
푸코이단 (Sigma) 5 mg과 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA; 분자량 약 50 K, Polysciences) 45 mg을 디클로로메탄 1 ml에 용해/현탁시켰다. 상기 용액 200 μl를 지름 1 cm의 테플론 디스크상에 피펫팅하고 하룻밤동안 건조(용매 증발)시켜 약 100 μm의 두께를 갖는 신축성 있는 얇은 필름을 약 10 mg 형성하였다.
pH 7.4의 포스페이트 완충 살린 (PBS) 10 ml를 함유하는 뚜껑있는 20 ml 유리관에 5 mg의 필름 조각을 넣어서 이들 필름으로부터의 약물 방출 속도를 측정하였다. 상기 유리관의 뚜껑을 덮고 37 ℃에서 회전진탕기(orbital shaker)에 넣었다. 지정된 시간에 유리관을 꺼내고 방출된 약물의 양을 흡광 분광법(absorbance spectroscopy)에 의하여 분석하였다. 푸코이단의 방출 양상 (도 4)은 처음의 갑작스런 약물 방출과 이어지는 서서히 지속되는 방출의 특징을 갖는다. 이러한 푸코이단의 투약형태는 제어된 방법으로 약물을 방출하는 약물의 생적합성, 생분해성의 주입가능한 제제를 의미한다.
PCL 페이스트: 푸코이단을 10 % w/w 농도에서의 압설기 분쇄 (apatula levigation)에 의하여 60 ℃에서 폴리카프로락톤 (PCL; Birmingham polymer, 분자량 54 K)내로 블렌딩하였다. 그리고 나서, 이 혼합물을 1 ml 플라스틱 주사기에 피펫팅하고 냉각시켰다, 이 제제를 56 ℃에서 18 게이지 바늘을 통하여 주입할 수 있다.
PCL 페이스트로부터의 약물 방출을 측정하기 위하여, 용해된 페이스트 10 mg 분량을 15 ml 유리관 바닥에 주입하고 냉각시키고 정착시켰다. PBS 15 ml를 각각의 유리관에 첨가하고, 상기 유리관의 뚜껑을 덮고, 37 ℃ 오븐에서 양 끝을 텀블링시켰다. 지정된 시간에 상기 유리관을 꺼내고 방축된 약물의 양을 흡광 분광법에 의하여 측정하였다, 푸코이단의 방출양상을 도 5에 나타내었다, 푸코이단의 방출은 처음에는 약물이 갑자기 방출되고 이어서 서서히 지속적으로 방출되는 특징을 보였다. 이러한 푸코이단의 투약형태는 제어된 방법으로 약물을 방출하는 약물의 생적합성, 생분해성의 주입가능한 제제를 의미한다.
실시예 6: 래트에서의 외과적 유착의 치료를 위한 푸코이단 로딩 멤브레인.
래트 맹장 측벽의 외과적 유착 모델을 사용하여 푸코이단의 외과적 유착에 대한 효과를 조사하였다. 이 모델에서, 16 마리 래트를 8 마리씩 두 개의 군으로 나누었다. 외과적 외상 후, 래트를 가교된 푸코이단을 함유하는 히알루론산 (HA) 필름을 사용하여 즉시 치료하거나, 치료하지 않았다(대조군).
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재료 및 방법. 의약 등급의 소듐 히알루로네이트을 Lifecore Scientific으로부터 얻었다. 모든 용매는 HPLC 등급이고 Fisher로부터 얻었다. 플라스틱 페트리 디쉬를 Fisher Scientific으로부터 얻었다. 에틸-3-(디메틸아미노)카르보디이미드 (EDAC) 및 푸코이단을 Sigma (St. Louis. Mo)로부터 얻었다.
필름의 제조. 물에서 0.15 % w/v 글리세롤, 0.4 % w/v 소듐 히알루로네이트 및 0.6 % w/v 푸코이단 용액을 제조함으로써 푸코이단이 로딩된 필름을 만들었다. 물에서 0.15 % w/v 글리세롤 및 0.4 % w/v 소듐 히알루로네이트의 혼합 용액을 제조함으로써 대조군 필름 (푸코이단 함유하지 않음)을 만들었다. 각각의 용액 4 g을 각각의 2.5 cm 지름의 프라스틱 페트리디쉬 상에 피펫팅하고 60 ℃에서 24 시간동안 건조시켜서 이들 용액으로부터 푸코이단 로딩된 필름과 대조군 필름을 캐스팅하였다. 가교제 EDAC를 4 mM (최종농도)로 포함시켰다. 그리고 나서, 각각의 건조된 필름을 외과용 블레이드를 사용하여 페트리 디쉬로부터 조심스럽게 제거하였다.
살균. 필름을 5 cm x 5 cm 검량지(weighing paper)사이에 패킹하고 플라스틱 백에서 열봉합하였다. 그리고 나서, 코발트-60으로부터 방출된 감마 방사선을 사용하여 필름을 최종 살균하고, 얼음에서 봉합된 관을 냉각시키면서 2.5 Mrad 방사선에 노출시켰다.
동물 연구. 외과적 외상을 다음과 같이 유발시켰다: 무게각 각각 225-350g인 성숙한 Sprague Dawley 종 래트를 Charles River Laboratories, Wilmington, MA로부터 구입하였다. 전체적으로 정상인듯 보이는 동물들 (즉, 깨끗하고 털이 가지하며, 눈이 밝고 밝으며 활동적 자세를 나타내는 것들)을 연구에 사용하였다. 동물들을 무작위적으로 두그룹 중 한 그룹에 할당하고, 칭량하여, 케타민 염산염으로 허벅지의 커다란 근육에 1회 주사하여 마취시켰다 (6mg/kg). 복부를 면도하고 알코올로 닦았다. 근육을 핀셋으로 집어 긴장시키는 한편 꼬리쪽 2 cm부터 선형 알바까지 피부를 4 cm가량 절개하였다. 맹장을 4회 배쪽과 등쪽 표면에서 기계적 마찰 기구를 이용하여 마찰시켰다. 마찰기구는 소정의 영역에 걸쳐서 사용자와 독립적으로 조절적으로 마찰시켜준다. 맹장에 대한 유착을 평가하고 다음 점수산정 기준에 따라 점수를 매겼다:
0 = 유착 없음
1 = 쉽게 동정가능한 평면을 갖는 필름상 유착
2 = 떨어져 있는 절개가능한 평면을 갖는 보통정도의 유착
3 = 절개가 어려운 평면을 갖는 보통 정도의 유착
4 = 절개불능 평면을 갖는 조밀한 유착
(등급 1의 유착은 식별가능한 유착중 가장 하급 수준이다 (동정가능한 평면을 갖는 필름상 유착)).
맹장 마찰 후, 그룹 1의 동물에게는 아무런 처리도 하지 않았다. 그룹 2의 동물에게는 상술한 푸코이단-HA 필름을 투여하였다. 맹장 주위를 필름으로 감쌌다. 이어서 절개부를 3.0 Dexon 봉합사로 봉합하였다. 외과수술한지 7일 후 동물을 안락사시키고 등급 2의 외과수술후 유착이 존재하는지를 평가하였다. 등급 2의 유착은 떨어져 있는 절개가능한 평면을 갖는 보통 정도의 유착으로서 정의된다.
결과:
그룹 ≥2의 유착을 갖는 % 평균 발병률 ±SEM 유착이 없는 %
대조군 75 1.4 ±0.4 25
푸코이단이 로딩된 막 38 0.5 ±0.2 50
- 막은 맹장의 약 절반만 덮었다.
- 부검 결과 비정상은 감지되지 않았다 (잔류물질 없음, 배엽 (ascites) 없음, 맹장에나 중앙 절개선에나 비정상적 치유 징후 없음)
평균 유착 발병률이 감소되었고 유착이 없는 래트%가 푸큐이단 처리된 래트에서 더 증가되었으므로, 상기 결과는 푸코이단이 로딩된 필름에 의한 유착 형성의 효과적인 억제를 입증하는 것이다. 맹장은 완전히 덮은 푸코이단 로딩된 필름은 유착 형성을 훨씬 더 효과적으로 억제할 것이다.
전술한 내용으로부터, 비록 특정 구체예를 들어 설명하긴 하였으나, 다양한 변형이 본 발명의 정신과 범위를 벗어남이 없이 가능함이 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 시스템과 방법등은 이러한 변형 뿐만 아니라 본문에 명시된 주제의 치환과 조합도 포함하며 첨부된 청구범위를 제외하고는 특별히 한정되지 않는다.

Claims (76)

  1. 동물의 환부에서 섬유성 유착(fibrous adhesion)을 치료하기 위한 치료적 유효량의 푸칸을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 그 환부가 외과수술 부위이고, 그 조성물은 상기 환부에 직접 전달하기에 적당한 것인 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 조절 방출되는 폴리머성 투여 형태인 것인 약학 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 그 폴리머성 투여 형태는 필름, 패치, 페이스트, 마이크로스피어, 이식물, 젤, 스프레이 또는 액체인 것인 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 크림, 페이스트, 주사가능한 부형제 및 폴리머 중의 하나 이상을 포함하는 형태인 것인 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 푸칸과 한 가지 이상의 다른 약물의 치료적 유효량을 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 다른 약물은 파클리탁셀, 독소루비신, 캄토테신 및 에토포사이드 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 다른 약물은 미토잔트론, 메토트렉세이트, 메나디온, 플럼바긴, 저글론, 베타-레이퍼콘 사이클로스포린, 설파살라진, 스테로이드, 라파마이신, 레티노이드, 도세탁셀 및 콜히친 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 다른 약물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 및 올리고뉴클레오타이드 RNA 억제제 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 푸칸은 그 약학 조성물의 일부로서 전달되고, 그 푸칸은 그 조성물의 20 내지 80% w/v을 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 푸칸은 그 약학 조성물의 일부로서 전달되고, 그 푸칸은 그 조성물의 80% 내지 100% w/v을 포함하는 것인 약학 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 푸칸은 그 약학 조성물의 일부로서 전달되고, 그 푸칸은 그 조성물의 5% 내지 50% w/v을 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 푸칸은 그 약학 조성물의 일부로서 전달되고, 그 푸칸은 그 조성물의 0.1% 내지 35% w/v을 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 경구적으로 투여가능한 형태인 것인 약학 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 그 환부에 직접 전달하기에 적당한 형태인 것인 약학 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 주사가능한 형태인 것인 약학 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 그 조성물은 눈안, 피하, 복강내, 근육내, 관절내, 병소내, 질내, 직장내 또는 국소적으로 투여가능한 형태인 것인 약학 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 그 약학적으로 허용 가능한 부형제는 플루로닉, 셀룰로스 알지네이트, 아크릴레이트, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜 및 키토산으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 인간인 것인 약학 조성물.
  21. 제 1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 푸칸이 푸코이단인 것인 약학 조성물.
  22. 제 1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 그 섬유성 유착이 외과적 유착인 것인 약학 조성물.
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  63. 치료적 유효량의 푸칸을 포함하는 푸칸의 폴리머성 투여 형태 및 플루로닉, 셀룰로스 알지네이트, 아크릴레이트, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜 및 키토산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 섬유성 유착을 치료하기 위한 약학 조성물.
  64. 제 63항에 있어서, 그 폴리머성 투여 형태는 필름, 패치, 페이스트, 마이크로스피어, 이식물, 젤, 스프레이 또는 액체인 것인 약학 조성물.
  65. 제 63항에 있어서, 푸칸은 푸코이단인 것인 약학 조성물.
  66. 치료적 유효량의 푸칸 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 및 올리고뉴클레오타이드 RNA 억제제 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 다른 약물의 치료적 유효량을 포함하는 섬유성 유착을 치료하기 위한 약학 조성물.
  67. 제 66항에 있어서, 푸칸은 푸코이단인 것인 약학 조성물.
  68. 제 63항 또는 제 66항에 있어서, 그 섬유성 유착은 외과적 유착인 것인 약학 조성물.
  69. 약학적 유효량의 푸코이단, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 완충액을 배합시키는 것을 포함하는, 환자에 있어서 섬유성 유착과 관련된 증상을 감소시킬 수 있는 의약의 제조방법.
  70. 제 69항에 있어서, 그 증상이 외과적 유착과 관련된 것인 방법.
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  73. 치료적 유효량의 푸칸을 포함하는, 섬유성 유착을 치료하기 위한 키트.
  74. 제 73항에 있어서, 정부 규제 기관에 의해 승인된 라벨(label)을 더 포함하는 것인 키트.
  75. 제 73항에 있어서, 그 섬유성 유착은 외과적 유착인 것인 키트.
  76. 제 73항 내지 제 75항 중 어느 한 항에 있어서, 푸칸은 푸코이단인 것인 키트.
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