KR20060034227A - 다양한 제제를 사용하여 섬유성 유착을 억제하는 것에 관한약제학적 조성물 및 방법 - Google Patents

다양한 제제를 사용하여 섬유성 유착을 억제하는 것에 관한약제학적 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20060034227A
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브루스 헤이
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Abstract

본 발명은 섬유성 유착의 치료, 예방, 억제등에 유용한 제제의 투여를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
섬유성 유착, SDF-1 억제제, 푸칸, 인스틸레이트

Description

다양한 제제를 사용하여 섬유성 유착을 억제하는 것에 관한 약제학적 조성물 및 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO INHIBITING FIBROUS ADHESIONS USING VARIOUS AGENTS}
기타 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2003년 5월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/474,907호; 2003년 6월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/477,654호; 2003년 9월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/505,257호; 2003년 9월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/505,258호; 2003년 11월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/520,574호; 2003년 11월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/520,804호; 2003년 11월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/520,808호; 2003년 12월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/529,136호 및 2003년 12월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/533,669호에 대한 우선권을 주장한다. 본원에 제시된 당해 출원 및 모든 기타 문헌은 본원의 참조문헌이 어디에 명시되어 있든지에 상관없이 이들의 교시 및 기재내용에 대해 전반적으로 참조로서 인용된다.
내용물에 대한 일람
하기에 기재된 것은 본원의 검토를 보조하기 위한 내용물의 일람이다.
기타 출원에 대한 상호참조
내용물에 대한 일람
배경기술
요약
도면의 간단한 설명
발명의 상세한 설명
예시적인 항-섬유성 유착 제제의 일반적인 논의
푸칸스
필름
겔
인스틸레이트
항-SDF-1 제제
항-섬유성 유착 제제의 정량적 효능에 대한 논의
실시예
서열목록
청구항
요약서
섬유성 유착은 일반적으로 수술 후 신체의 2개 부분사이에 형성되는 일종의 흉터(수술 유착)이다. 섬유성 유착은 심한 문제를 야기할 수 있다. 예를 들어, 암컷 생식 기관(난소, 난관)과 관련한 섬유성 유착은 불임, 성교통 및 심한 골반통을 일으킬 수 있다. 장에서 발생하는 섬유성 유착은 장 폐색 또는 차단을 유발할 수 있고 섬유성 유착은 또한 심장 및 척추 주변과 같은 다른 곳 및 손에서 형성될 수 있다. 수술 뿐만 아니라, 섬유성 유착은 예를 들어, 자궁내막증, 감염, 화학치료, 방사선, 외상 및 암에 의해 유발될 수 있다.
다양한 섬유성 유착이 본원에서 논의된다. 수술 유착, 수술후 유착, 시술후 유착, 골반 염증 질환으로 인한 유착, 기계적 손상으로 인한 유착, 방사선으로 인한 유착, 방사선 처리로 인한 유착, 외상으로 인한 유착 및 외래 물질의 존재로 인한 유착과 같은 용어 모두는 유사한 기작으로 인한 조직 서로간의 유착을 의미하고 모두 용어 섬유성 유착에 포함된다.
섬유성 유착 형성은 체내에서 통상적으로 분리되어 있는 조직이 상대 조직으로 성장하는 복잡한 과정이다. 수술 유착(또한 수술후 유착으로 공지됨)은 조직의 외상에 대한 기타 통상적인 상처 치유 반응으로 비롯되고 모든 복부 수술 환자의 3분의 2 이상에서 발생하는 것으로 보고되었다[문헌참조: Ellis, H. , Surg. Gynecol. Obstet. 133: 497 (1971)]. 이들 섬유성 유착의 결과는 다양하고 수술 부위 또는 기타 부위, 예를 들어, 관여하는 질환 부위에 의존한다. 문제는 만성 통증, 장 폐색증 및 심지어 심장 수술 후 사망 위험성의 증가를 포함할 수 있다[문헌참조: diZerega, G. S. , Prog. Clin. BioL Res. 381: 1-18 (1993); diZerega, G. S., Fertig. Steril. 61: 219-235 (1994); Dobell, A. R. , Jain, A. K. , Ann. Thorac. Surg. 37: 273-278 (1984)]. 생식 연령의 여성에서, 자궁, 난관 또는 난소를 포함하는 섬유성 유착은 모든 불임 경우의 약 20%를 차지하는 것으로 평가된다[문헌참조: Holtz, G. , Fertil. Steril. 41 : 497-507 (1984); Weibel, M. A. and Majno, G. Am. J. Surg. 126: 345-353 (1973)].
섬유성 유착 형성 과정은 처음에 섬유소 골격 및 정상적인 조직 복구의 확립을 포함한다. 정상적인 복구 과정은 중피세포 복구에 따른 섬유소 용해를 유도한다. 그러나, 섬유성 유착 형성에서, 섬유소 매트릭스는 섬유세포가 망상으로 증식하고 혈관형성이 발생하여 약 3 내지 5일이내에 조직화된 섬유성 유착이 확립됨으로써 성숙해진다[문헌참조: Buckman, R. F. , et al., J. Surg. Res. 21: 67-76 (1976); Raferty, A. T. , J. Anat. 129: 659-664 (1979)]. 염증 과정은 조직에서 호중구 활성화, 섬유소 침착 및 인접 조직의 결합, 대식세포 공격, 섬유세포의 당해 장소로의 증식, 콜라겐 침착, 혈관형성 및 영구적 섬유성 유착 조직의 확립을 포함한다
수술 유착을 예방하기 위해 다양한 시도가 시행되었다. 이들은 수술 외상을 수반하는 생화학적 및 세포 반응에 영향을 주는 것을 표적으로 하는 생리학적 방법 뿐만 아니라 환부 조직의 분리를 위한 차단 방법을 포함한다. 예를 들어, 복막 세척술, 헤파린화된 용액, 전응집제, 변형된 시술의 사용, 예를 들어, 현미경 또는 복강경 시술, 수술 장갑으로부터 탈크의 제거의 사용, 보다 작은 봉합선의 사용 및 간장막 표면의 성장 최소화를 겨냥한 물리적 장벽(필름, 겔 또는 용액)의 사용이 모두 시도되었다. 현재, 예방적 치료는 또한 섬유소 침착의 예방, 염증 감소(스테 로이드 및 비스테로이드 소염 약제) 및 섬유소 침착물의 제거를 포함한다.
수술 후 유착 형성을 예방하는 국제적 시도는 수소부양 기술 또는 차단 장치의 사용을 포함했다. 수소 부양은 기관이 분리된 채로 유지하기 위한 시도에서 대용량의 중합체 용액[예를 들어, 덱스트란(문헌참조: Adhesion Study Group, Fertil. Steril. 40: 612-619 (1983)) 또는 카복시메틸 셀룰로스(문헌참조: Elkins, T. E. , et al., Fertil. Steril. 41: 926-928 (1984))]의 수술 공간으로 의 점적을 포함한다. 산화된 재생 셀룰로스로 구성된 제조된 합성 차단막(예를 들어, interceedTM), 변형된 하이알루론산/카복시메틸셀룰로스(HA/CMC) 배합물로 구성된 폴리테트라플루오로에틸렌 (도어-텍스 수술막) 및 완전한 재흡수성 막 (SeprafilmT"")을 또한 사용하여 동물 및 사람 둘다에서 수술후 유착 형성을 감소시키고자 하였다[문헌참조: Burns, J. W. , et al., Eur. J. Surg. Suppl. 577: 40-48 (1997); Burns, J. W. , et al., Fertil. Steril. 66: 814-821 (1996); Becker, J. M., et al., J. Am. Coll. Surg. 183: 297-306 (1996)]. 이들 HA/CMC 막의 성공은 섬유성 유착이 형성될때 복강 상처 치유 과정동안에 조직 분리를 제공하는 이의 능력으로부터 유래하는 것일 수 있다. 당해 막은 수술후 유착 형성 시간 과정에 상응하는 적용 후 3 내지 5일 동안 투명한 점성 피복물을 손상된 조직상에 형성하는 것으로 관찰되었다(문헌참조: Ellis, H. , Br. J. Surg. 50: 10-16 (1963)). 불행하게도 이들 방법은 제한적인 성공을 거두었다.
명백하게, 섬유성 유착의 형성을 억제하거나 달리 치료하고/하거나 예방하기 위한, 바람직하게는 부작용이 거의 없는 화합물, 조성물 및 방법등에 대한 필요성이 충족되지 않았다. 본 발명의 화합물, 조성물등은 이들 잇점중 하나 이상을 제공한다.
요약
본 발명은 수술 유착의 치료를 위한 본원에서 논의되는 항섬유성 유착 제제중 하나 이상을 포함하는 조성물 및 방법등을 포함한다. 항섬유성 유착 제제는 섬유성 유착에 대해 상당한 치료학적 효과를 제공하고 또한 부작용이 적다. 추가로, 다양한 상이한 항섬유성 유착 제제가 논의되고 다양한 제제의 배합물이 기타 질환 또는 증상을 잠재적으로 앓는 환자에서의 부작용을 감소시키고/시키거나 기타 건강에 이로운 치료 효과를 제공하기 위해 목적하는 바에 따라 선택될 수 있고 예를 들어, 섬유성 유착을 억제하고 또한 암 또는 관절염 또는 팽윤 또는 본원의 하나 이상의 항섬유성 유착 제제에 의해 치료될 수 있는 다양한 기타 질환 또는 증상을 치료하는 조성물이 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 섬유성 유착과 유사한 생물학적 관련성을 공유하는 켈로이드와 같은 섬유성 증식 및 증상의 치료를 위해 유용하다. 따라서, 본원에서의 논의는 또한 당해 섬유성 증식에 적용된다.
한 측면에서, 본 발명은 섬유성 유착을 억제하기 위한 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 섬유성 유착을 억제하는 방법을 제공한다. 당해 제제는 하나 이상의 알긴산, 독시클린, 코르티손, 에스트라무스틴, 멜레지토스, 숙신 산, 메클로페나메이트, 팔미트산, 덱스트란 설페이트, 콜라겐, 부데소니드, 에날라프릴(예를 들어, 에날라프릴 말레에이트), 나부메톤, 스타틴(예를 들어, 심바스타틴), 카프토프릴, 키토산, 미노사이클린, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 이부프로펜, 에리트로마이신, 테트라사이클린, SDF-1 억제제(예를 들어, 항-SDF-1 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)), 항-SDF-1 소분자 RNA, 항-SDF-1 siRNA, 항-SDF-1 리보자임, 항-SDF-1 아프타머, SDF-1의 소분자 억제제, 항-SDF-1 항체(예를 들어, 항-hSDF-1/PBSF), 라파마이신, 하이드록시프로필셀룰로스, 부설판, 사이클로포스파미드, 데카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 독세탁셀, 빈블라스틴 설페이트, MG132, 니메술리드, 디클로페낙, 테녹시캠, 인도메타신, 아세틸살리사이클산, 디플루시날, 베타메타손, 덱사메타손, 데페록사민 메실레이트, 레티노산, 헤파린, 펜톡시필린, 스트렙토키나제, TGF-베타, TIMP-2, 덱스트로스, 덱스트란 T70, 전분, 쿠에르세틴 디하이드레이트, 카페인, 레플루노미드, 카라기닌(예를 들어, 이오타-카라키닌 또는 람다-카라기닌), 하이드록시프로필셀룰로스, 스타키로스, 콘드로이틴 설페이트 A를 포함할 수 있다.
당해 제제는 또한 항신생물 제제, 소염제, 철 킬레이팅 제제, 트리엔 마클라이드 항생제, 3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제, 레티노이드, 항혈전제, 항응고제, 플라스미노겐 활성화제, 사이토킨, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 테트라사이클린, ACE 억제제, 덱스트란 당 또는 카라기닌, 알킬화제, 항대사물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 세포독성 항생제, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 프로테아제 억제제, COX-2 억제제, 페나메이트, 옥시캠, 아세틸산 유도체, 살리실산 유도체 또는 코르티코스테로이드일 수 있다.
주지된 바와 같이, 본원의 다양한 측면 및 양태는 특징등이 임의의 목적하는 방식으로 혼합되고 일치될 수 있고 배합되고 치환될 수 있다. 따라서, 상기 특정 제제 및 하기 부위 및 제제등은 이들이 함께 동일한 파라그라프에 있지 않더라도 적절하게 배합될 수 있다.
몇몇 양태에서, 대상체 또는 환자는 사람, 개, 고양이, 소 또는 기타 동물 또는 새, 파충류 또는 기타 동물과 같은 동물이다. 치료 부위는 수술 부위, 골반 염증 질환 부위, 기계적 손상 부위, 방사선 노출 부위, 외래 물질의 존재로 인한 부위 또는 임의의 다른 목적하는 부위일 수 있다. 당해 부위는 대체로 동물일 수 있고 복강, 사지, 척추, 두부, 생식관, 위장관, 폐 시스템, 흉부 강, 심장 또는 혈관계, 요관계 또는 목적하는 바와 같은 기타 시스템 또는 위치내에 있는 특정 부위일 수 있다.
약제는 실질적으로 중합체 투여 형태로부터 방출 조절을 통해 질환 부위로 연속적으로 투여될 수 있다. 당해 투여 형태는 락테이트 링거 주사 USP내에 있을 수 있는 필름, 패치, 호상제, 미소구, 이식체, 겔, 분무 또는 액제, 용제, 현탁제를 포함할 수 있다. 당해 제제는 푸코이단일 수 있는 푸칸과 배합하여 투여될 수 있다. 당재 제제는 본원의 기타 제제 하나 이상 또는 임의의 다른 치료학적 제제일 수 있는 제2 제제와 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물을 제공하고 이것은 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸, 섬유성 유착 을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제는 경우에 따라 풀루론산, 셀룰로스, 알기네이트, 아크릴레이트, 하이알루론산, 폴리에틸렌 글리콜 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
당해 조성물은 섬유성 유착을 치료하기 위한 약물 제조에 사용될 수 있고 사람 환자에서 섬유성 유착과 연관된 증상을 감소시킬 수 있는 약물을 제조하는 방법에 사용될 수 있고 예를 들어, 당해 방법은 약제학적 유효량의 푸코이단, 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 치료학적 유효 제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 완충제를 배합하는 단계를 포함한다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 동물에서 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하는 방법을 포함한다. 당해 방법은 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 동정하는 단계를 포함할 수 있고 비섬유성 유착 제제 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료제를 선별하고 하나 이상의 항섬유성 유착 제제를 선별하고 비섬유성 유착 질환 또는 증상에 대한 치료학적 유효량의 하나 이상의 치료제 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 항섬유성 유착 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료제 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 항섬유성 유착 제제는 2개 이상의 상이한 조성물에 존재할 수 있고 당해 방법은 추가로 조성물을 실질적으로 동시에 투여하는 단계를 포함할 수 있 다. 당해 제제는 또한 모두 단일 조성물에 존재할 수 있다. 당해 제제는 중합체 투여 형태, 예를 들어, 용제 또는 현탁제 또는 목적하는 기타 제제로부터 방출 조절을 통해 부위로 투여될 수 있다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 동물에서 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하고 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물을 포함하고 당해 조성물은 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 치료하기 위해 선택된 비섬유성 유착 질환 또는 증상에 대한 치료학적 유효량의 하나 이상의 치료제, 섬유성 유착을 억제하도록 선택되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 항섬유성 유착 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다.
당해 조성물은 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하고 동물에서 섬유성 유착을 억제하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상과 연관된 증상을 감소시키고 또한 사람 환자에서 섬유성 유착과 연관된 증상을 억제할 수 있는 약물을 제조하는 방법을 포함하고 당해 방법은 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 치료하기 위해 선택된 비섬유성 유착 질환 또는 증상에 대한 치료학적 유효량의 하나 이상의 치료제, 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 항섬유성 유착 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 배합하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하고 섬유성 유착을 갖는 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법을 포함하고 여기서, 당해 조성물은 섬유성 유착의 적어도 일부, 예를 들어, 75%, 90%, 99%, 또는 실질적으로 모든 섬유성 유착을 억제하도록 구성될 수 있다. 당해 효능은 임의의 목적하는 기준, 예를 들어, 사람, 랫트 또는 래빗 모델에서 사용될 수 있는, 임의의 항섬유성 유착 제제를 갖지 않는 하이알루론산 필름에 대한 상대치로 측정될 수 있다. 당해 양태는 또한 선별된 항섬유성 유착 제제를 포함하는 동물에서 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물을 포함하고 여기서 당해 조성물은 섬유성 유착의 적어도 일부, 예를 들어, 75%, 90%, 99%, 또는 실질적으로 모든 섬유성 유착을 억제하도록 구성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키트를 제공한다. 당해 키트는 본원의 조성물을 포함하는 용기 및 섬유성 유착을 억제하는 조성물의 약제학적 용도에 대한 지침을 포함하는 라벨을 포함할 수 있다. 당해 라벨은 FDA 승인 라벨과 같은 정부 승인 라벨일 수 있다. 당해 용기는 본원의 인스틸레이트 또는 임의의 다른 목적하는 조성물 유지하도록 구성된 바이엘일 수 있다. 당해 라벨은 추가로 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하기 위한 조성물의 약제학적 용도에 대한 지침을 포함할 수 있다.
이들 및 기타 측면, 특징 및 양태는 하기의 발명의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 포함하여 본원의 범위내에 제시되어 있다. 추가로, 다양한 참조문헌이 본 원에 제시되어 있고 관련 출원에 대한 상호 참조에서 특정 시스템, 장치, 방법 및 기타 정보를 포함하고 모든 당해 참조문헌은 본원의 참조문헌이 어디에 명시되어 있든지에 상관없이 이들의 교시 및 기재내용에 대해 전반적으로 참조로서 인용된다.
도 1은 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 항-SDF-1의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 라파마이신의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 3은 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 다양한 항신생물 제제의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 4는 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 다양한 소염제의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 5는 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 다양한 제제의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 6은 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 푸코이단 필름 또는 푸코이단 인스틸레이트의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 7은 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 일련의 푸코이단 겔 제제의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 8은 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 0.001%, 0.003% 및 0.01% w/v 푸코이단 인스틸레이트 제제를 사용한 결과를 도시하는 그래프이다.
도 9는 래빗 자궁각 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 3% 및 0.3% w/v 푸코이단 인스틸레이트 제제를 사용한 결과를 도시하는 그래프이다.
도 10은 랫트 맹장-측벽 유착 모델을 사용한 섬유성 유착 억제에 대한 푸쿠스 베시쿨로시스 및 라미나리아 야포니카(Kombu) 둘다로부터 생산되는 0.001% w/v 푸코이단 인스틸레이트의 결과를 도시하는 그래프이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 본원에서 논의되는 섬유성 유착 형성을 억제하는 예를 들어, 수술 후, 외상 후, 방사선 또는 화학 치료 후 또는 임의의 다른 원인의 결과로서 형성될 수 있는 섬유성 유착을 치료하거나 예방하기 위한 제제를 사람, 개, 고양이, 말, 소 또는 기타 포유동물 또는 새, 파충류 또는 섬유성 유착을 발병할 것으로 의심되는 부위, 예를 들어, 실질적으로 섬유성 유착을 갖는 부위, 과도하게 섬유성 유착을 발병하는 부위(예를 들어, 방사선, 수술, 질환 또는 손상으로의 노출로 인해) 및 섬유성 유착을 발병하거나 확장하는 과정에 있는 부위를 갖는 기타 동물에 적용함에 의해 당해 섬유성 유착을 억제하기 위해 제제를 사용한다. 열거된 각각의 제제는 당해 제제 및 이의 모든 유도체, 염 및 유사체를 포함하고 달리 언급하지 않는 경우 배척되지 않는다. 당해 제제는 섬유성 유착을 억제하기 위해 상이한 제제로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 경우에 따라 당해 몇몇 화합물의 전신 투여와 연관될 수 있는 독성을 줄이기 위해 단지 질환 부위에서 유효량의 제제를 방출할 수 있다. 당해 조성물은 또한 본원의 제제의 중합체 제형(모든 이의 유도체, 염 및 유사체를 포함함) 또는 목적하는 바와 같은 기타 제형을 포함할 수 있고 당해 중합체 제형은 잠재적인 섬유성 유착 부위에서 당해 제제의 방출을 지연시킬 수 있다. 본원에서 논의되는 조성물, 방법등은 본원에서 논의되는 각각의 제제를 포함하는 제형을 포함하고 이것은 단독으로 또는 푸코이단(또는 임의의 다른 푸칸)과 연계하거나 본원에서 논의된 임의의 기타 제제와 연계하거나 임의의 기타 제제, 장치 또는 차단제와 연계하거나 푸코이단 및 본원에서 논의된 제제 및 임의의 기타 제제의 배합물과 연계하여 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본원의 조성물은 유전자 치료 뉴클레오타이드와 같은 임의의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 기타 올리고뉴클레오타이드 제제를 포함하지 않는다.
몇몇 양태에서, 본원의 방법 및 조성물은 본원의 다양한 항섬유성 유착 제제중 단지 하나의 용도 또는 당해 제제의 2개 이상의 용도에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 단독 및 다중 제제 혼합 조성물을 포함하는 당해 조성물중의 하나 이상의 제제는 푸칸이고 기타 혼합 조성물은 푸칸을 포함하지 않는다.
본원의 당해 조성물은 또한 섬유성 유착과 유사한 생물학적 특징을 공유하는 켈로이드 특성과 같은 섬유성 성장 및 증상의 치료를 위해 유용하다. 따라서, 본원에서의 논의는 또한 당해 섬유성 성장에 적용된다.
본원의 양태는 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 동정(identifying)하고 이어서 비섬유성 유착 질환 또는 증상 및 섬유성 유착 둘다를 동시에 치료하거나 억제하는 항섬유성 유착 제제를 포함하는 조성물을 선별하고 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물 및 방법은 추가로 본원의 2개 이상의 제제를 선별하는 단계를 포함할 수 있고 이중 하나는 비섬유성 유착 질환 또는 증상에 대해 주요 효과를 갖고 또 다른 하나는 섬유성 유착에 대해 주요 효과를 갖는다. 추가로, 당해 조성물 및 방법은 본원에서 논의된 것들과 같은 하나 이상의 항섬유성 유착 제제 및 비섬유성 유착 질환 또는 증상에 대한 하나 이상의 제제를 동정하고 선별하고 투여하는 단계를 포함할 수 있고 이들은 함께 단일 조성물 동시에 투여된다. 따라서, 당해 방법은 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하고 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 억제하는 동일하거나 하나 이상의 다른 제제를 선별하고 치료학적 유효량의 제제를 비섬유성 유착 질환 또는 증상 및 섬유성 유착을 발병할 것으로 의심되는 부위로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 비섬유성 유착 질환 또는 증상은 암, PID, 방사선 노출, 기계적 및 기타 손상, 관절염, 건선, 수술, 국소 증상, GI 관의 질환 및 증상, 예를 들어, 차단 또는 기타 기계적 붕괴 증상에 대한 실질적 위험성을 갖는 것들을 포함한다.
본 발명의 특정 양태내에서, 항섬유성 유착 제제는 예를 들어, 연고, 용제, 크림, 로션, 겔, 분무제, 무쓰, 피복물, 랩, 호상제, 차단제, 이식체, 미소구, 미세입자, 필름, 미립자, 액제, 이식 필름, 인스틸레이트 제제등과 같은 기타 화합물 또는 조성물과 함께 제형화될 수 있다.
일반적으로, 본원의 조성물은 호상제, 겔, 분무제, 미립자, 필름, 용제, 액제, 로션, 크림, 또는 이식체로서 적용하거나 주사함에 의해 단독으로 또는 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 투여 경로 및 부위는 경구, 전신, 안내, 피하내, 복강내, 근육내, 관절내, 병변으로, 질내, 직장내 또는 국소적으로, 예를 들어, 패치(patch)에 의한 투여를 포함한다. 치료학적 유효량의 당해 제제는 목적하는 바에 따라 당해 조성물을 약 0.1%, 0.5%, 1%, 5% 내지 50%, 20 내지 80%, 80% 내지 100% w/v 또는 w/w로 포함할 수 있다. 본원의 조성물은 적합한 용기 또는 컨테이너로 제공될 수 있고 이것은 이어서 키트내에 제공될 수 있고 또한 라벨, 바람직하게는 미국의 식품 및 약물 투여 기관과 같은 적합한 정부 규제 기관에 의해 승인된 라벨과 함께 제공될 수 있다. 당해 라벨은 조성물의 약제학적 용도를 위한 지침을 포함할 수 있다. 당해 용기는 예를 들어, 바이엘일 수 있고 필름, 겔, 인스틸레이트 또는 본원에서 논의된 형태 또는 목적하는 바와 같은 기타 형태로서 조성물을 제공하도록 구성될 수 있다.
항섬유성 유착 제제와 함께 소정의 화합물 또는 조성물은 담체 및/또는 물리적 장벽으로서 작용할 수 있고 이것은 중합체이거나 비중합체일 수 있다. 본원에서 논의된 조성물은 또한 단독으로 또는 수용액중에 또는 비수용액중에 또는 비히클 또는 담체내에 현탁제로서 분산된 제제(또는 푸코이단 또는 기타 푸칸을 포함하는 본원에서 논의된 제제 목록에서 임의로 배합된 제제)를 포함한다. 중합 담체, 차단제 및 부형제의 대표적인 예는 키토산, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락트산), 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리(글리콜산), 에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 폴리카프롤락톤, 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 폴리(락트산) 및 폴리(카프롤락톤)의 공중합체, 겔라틴, 콜라겐, 셀룰로스, 알부멘, 플루론산, 폴리(발레로락톤), 폴리(무수물), 폴리사카라이드, 알긴산, 예를 들어, 알기네이트, 하이알루론산, 주사용 부형제, 기타 중합체 기재 비히클 및 공중합체, 이의 유도체 혼합물 및 블렌드를 포함한다. 기타 적합한 담체의 대표적인 예는 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 TranscutolR을 포함하는 글리콜, 에탄올 및 글리콜의 혼합물, 이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트, 에탄올 및 이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트의 혼합물을 포함한다. 당해 중합체 자체는 특정 조성물에서 항유착 활성을 제공한다.
예시적 항섬유성 유착 제제의 일반적인 논의
본원에서 전형적인 조성물의 약제 성분은 기타 조성물 및 목적을 위해 널리 공지되어 있다. 하기에서는 이들중 일부에 대한 몇몇 정보를 제공한다.
NSAID. NSAID가 이들의 치료학적 효과(발열억제, 진통제 및 소염 활성)를 유발하는 주요 기작은 프로스타글란딘(PG) 합성의 억제이다. 특히, NSAID는 스타글란딘을 형성하는 아라키돈산으로부터 사이클릭 엔도퍼옥사이드의 합성을 촉매하는 효소인 사이클로옥시게나제(COX)를 경쟁적으로(대부분) 억제한다. NSAID 소염 활성에 기여할 수 있는 기타 기작은 슈퍼옥사이드 라디칼의 감소, 아폽토시스의 유도, 유착 분자 발현의 억제, 질화물 신타제의 감소, 염증 촉진 사이토킨(종양 괴사 인자-a, 인터류킨-1) 수준의 감소, 림프구 활성의 변형 및 세포막 기능의 변형을 포함한다.
COX-2 억제제. (Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2003 May-Aug; 16 (2 Suppl) : 17-22).
이의 작용은 아라키돈산을 프로스타글란딘 및 트로복산으로 전환시키는데 관여하는 사이클로옥시게나제(COX) 효소의 억제에 집중된다. 1991년에, COX가 2개의 별개 이소자임 형태(COX-1 및 COX-2)로 존재하는 것으로 밝혀졌고 이중 하나인 COX-2가 주로 염증에 관여하지만 위장 통합 또는 혈소판 응집에는 관여하지 않는 것이 명백하다. 이러한 이유때문에, 근래에 당해 이소자임에 선택적인 신규 화합물(소위 선택적 COX-2 억제제 또는 COXIB로 불리움)이 개발되었고 이는 소염 활성을 유지하지만 위장 독소 및 출혈 위험성을 최소화한다. COX-2의 COX 독립적인 기작중 몇몇은 단백질 키나제 G의 활성화, NF-카파 B 활성화의 억제, 항아폽토시스 단백질 Bcl-XL의 하향조절, PPAR 델타의 억제 및 PPAR 감마의 활성화를 포함한다.
COX-2 억제제는 다음을 포함한다:
니메술리드(CAS 51803-78-2)(Drugs. 2003;63 Suppl 1:9-22)
페나메이트(Prim Care. 1990 Sep; 17(3):589-601)
당해 제제는 그자체가 살리실산의 바이오이소스테레인 안트라닐산의 N-아릴 치환된 유도체인 것으로 사료된다. 당해 제제는 당해 부류의 제제에 특징적인 산성을 유지한다. 대부분의 활성 페나메이트는 N-아릴 잔기 메페나메이트(하기 참조)의 2', 3' 및/또는 6' 위치에서 소형 알킬 또는 할로겐 치환체를 갖는다. 이치환된 N-아릴 페나메이트중에서, 2',3'-유도체가 가장 활성이고 이것은 2',3'-위치에서의 치환체가 안트라닐산과의 평판 외부로 N-아릴 환을 돌출시킴을 시사한다. 따라서, 당해 장애 효과는 사이클로옥시게나제에 대한 억제 부위에서의 페나메이트의 효과적인 상호작용에 중요한 것으로 제안된다. 작용: 안트라닐레이트는 주로 몇몇 진통 및 항발열 활성과 함께 소염 활성을 갖고 비-COX 선택적이다. 안트라닐레이트는 약한 진통제로서 사용되고 때때로 염증 질환을 치료하는데 사용된다.
페나메이트는 다음을 포함한다:
메클로페남산-(CAS 644-62-2)
메클로페나메이트(CAS 6385-02-0)
RA, OA, AS 및 수술후 통증을 위해 사용되는 2-아릴아세트산으로부터 유래하는 디클로페낙-(CAS 15307-86-5).
옥시캠(Arthritis Rheum. 1997 Jan; 40 (1): 143-53).
옥시캠은 4-하이드록실벤조티아진 헤테로사이클을 특징으로 한다. 옥시캠의 산도는 아미드 N-H 그룹에 결합한 분자내 H에 의해 안정화된 연장된 음이온과 함께 4-OH 때문이다. 또한 벤조티아진 환의 3-위치에 카복스아미드 치환체의 존재는 이온화동안에 형성된 음전하을 안정화(공명 안정화)에 의해 산도에 기여한다. 이들 화합물은 산성(pKa = 6.3)이지만 이들은 캅목실산 NSAID보다 다소 적은 산성이다. 그러나, 옥시캠은 생리학적 pH에서 주로 이온화되어 있고 산도는 COX 억제 활성을 위해 필요하다.
옥시캠은 다음을 포함한다:
테녹시캠(CAS 59804-37-4)
아세틸산 유도체(FASEB J. 2001 Oct; 15(12):2057-72)
이들 화합물은 또한 헤테로사이클 또는 관련 탄소 환인 2-위치에 치환체를 갖는 아세트산의 유도체이다.
아세틸산 유도체는 다음을 포함한다:
인도메타신(CAS NO, 53-86-1)(인도시드, 인토덱)-인돌-3-아세트산 유도체는 벤조일화된 인돌 질소를 함유한다. 인돌 환의 2 위치에서의 메틸 그룹은 C-N 결합 주변의 자유 회전을 방지하여 COX 결합 및 치료학적 활성을 위한 올바른 관계에 2개의 방향족 환을 유지시킨다. 인도메타신은 "COX-1" 선택적이고 몇몇 진통 및 항발열 활성을 갖는 주로 소염 작용을 나타낸다.
살리실산 유도체. 구조 및 화학: 살리실레이트는 2-하이드록시벤조산(살리실산)의 유도체이다. 살리실레이트는 1838년에 윌로우 바크로부터 살리실산의 추출 후에 발견되었다. 살리실산은 의학적으로 나트륨염으로서 사용되지만 1800년 후반에 치료학적으로 아세틸화된 유도체인 아세틸살리실산(ASA) 또는 아스피린으로 대체되었다. 치료학적 용도는 아스피린내에서 페놀 하이드록실 그룹을 에스테르화하고 디플루니살의 C-5에서 소수성/친지성 그룹의 치환에 의해 증진된다. 살리실레이트는 약한 진통 활성 및 항발열 활성을 갖는 강력한 소염 활성을 갖는다. 이들 화합물은 주로 "COX-1 선택적"이다. 이들은 COX-1에 의해 고친화성으로 결합한다. 독성은 GI 자극, 과민성 반응, 혈소판 응집의 억제 및 내이독성(귀울림)을 포함한다. 아스피린의 치료제 및 특정 독성 작용(즉, 창자)은 다양한 조직에서 COX를 억제하고 시험관내 트랜스아세틸화 반응에 관여하는 이의 능력과 관련될 수 있다. 예를 들어, COX의 아세틸화는 당해 효소 및 관절에서의 비가역적 억제, 관절내에서 소염 효과 및 GI 관에서의 역효과를 유발한다. 또한, 순환 단백질의 아세틸화는 과민 반응을 유발할 수 있다.
살리실산 유도체는 다음을 포함한다:
아세틸살리실산(CAS 번호 50-78-2)
디플루니살(CAS 22494-42-4)- 살리실산의 디플루오로페닐 유사체는 이것이 주로 진통 활성 및 항발열 활성을 갖는다는 점에서 다른 살리실레이트 부류의 구성원과 차이가 있다. 이것은 RA, OA 및 근육통과 연관된 통증을 치료하는데 사용된다. 이것은 아스피린보다 GI 관 궤양을 덜 유발하고 청각 역효과가 낮은 것으로 보고되었다. 당해 약제는 주로 페놀 및 살리실레이트와 유사한 카복실 O-글루쿠로니드화에 의해 세정된다.
피라잘론. 당해 부류의 제제는 1-아릴-3,5-피라졸리딘디온 구조를 특징으로 하고 구조적으로 방향족 화합물 피라졸과 관련되어 있다. 당해 화합물은 독성 부근의 투여량에서 진통, 항발열, 소염(이의 약한 산도로 인해) 활성 및 요산배출 활성을 나타낸다. 이들 분자내 산도는 4-위치에 에놀화될 수 있는 수소가 존재하기 때문이고 pKa 의존성이다.
피라잘론은 다음을 포함한다:
페닐부타존(CAS 50-33-9)
코르티코스테로이드. 코르티코스테로이드는 부신피질에 의해 생산되는 천연 코르티코스테로이드 호르몬과 유사한 소염 약물 그룹이다. 흔히 코르티코스테로이드 처리로 개선되는 장애는 천식, 알레르기 비염, 습진 및 류마티스 관절염이다. 이들 소염제가 후기 알레르기 반응을 억제하는 방법은 점막 표면상에 배열된 체세포의 밀도를 감소시키고 화학주성 및 호산구의 활성화를 감소시키고, 림프구, 단핵구, 체세포 및 호중구에 의한 사이토킨 생산을 감소시키고 아라키돈산의 대사를 억제하고 기타 기작을 포함하는 다양한 기작을 통해 발생한다.
코르티코스테로이드는 다음을 포함한다:
덱사메타손(CAS 50-02-2)
알킬화제. 알킬화제는 원칙적으로 DNA를 표적으로 하는 유기 화합물내 활성 수소 원자에 대해 알킬 그룹, Cn H 2n+1를 치환하는 화합물이다. 알킬화제는 1946년에 이페리트(mustard gas)로부터 개발되었다. DNA, RNA 또는 단백질과의 반응은 이작용일 수 있는 알킬화를 유도하고 DNA 가교결합 그룹이 질소 이페리트(nitrogen mustards), 니트로소우레아 및 기타 뿐만 아니라 백금 함유 약물을 포함하도록 한다. 알킬화제 모두는 카보늄 이온 중간체를 형성함에 의해 강한 친전자성을 형성한다. 이것은 다양한 친핵성 잔기의 알킬화에 의한 공유 결합 형성을 유도한다. 화학치료학적 및 세포독성 효과는 다른 잔기도 알킬화 되지만 주로 구아닌의 7 질소 원자를 통한 DNA의 알킬화와 직접 관련되어 있다. 친핵체와 하나의 공유 결합 형성은 돌연변이 또는 테트라노제네시스를 유도할 수 있지만 가교 결합을 통한 이들 결합중 2개의 형성은 세포독성을 나타낼 수 있다.
알킬화제의 예는 다음을 포함한다:
부설판(CAS 55-58-1)(Busulfex, Myleran)
사이클로포스파미드(CAS 6055-19-2)(Procytox)
에스트라무스틴(CAS: 2998-57-4(Emcyt)
시스플라틴(CAS 15663-27-1)
데카바진(CAS 4342-03-4)
항대사물(Semin Oncol. 1992 Dec; 19(6):695-706)
항대사물은 유사한 화학적 구조를 가짐에 의해 천연 대사물의 사용을 방해하는 화합물로서 정의된다. 항대사물은 일반적으로 스테로이드 호르몬 또는 핵산 전구체의 유사체이다. 핵산 및 폴레이트 항대사물은 DNA 및/또는 RNA 합성을 억제함으로써 작용한다. 따라서 이의 작용 방식은 이의 독성 효과가 대부분 신속하게 증식하는 조직에서 명백함을 의미한다. 항대사물에 대해 몇몇 상이한 세포 표적물이 있다. 몇몇 공통적인 부류의 항대사물은 폴레이트 길항제, 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제이다.
항대사물 제제의 예는 다음을 포함한다:
메토트렉세이트(CAS 59-05-2)
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 데옥시리보뉴클레오타이드의 드 노보 생합성을 촉매하는 효소 리보뉴클레오타이드 리덕타제의 R1 서브유니트와 결합하여 DNA 합성을 방해할 수 있다[문헌참조: Expert Rev Anticancer Ther. 2002 Aug;2(4):437-48].
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제의 예는 다음을 포함한다:
하이드록시우레아(CAS 127-07-1)(Hydrea)
세포독성 항생제
세포독성 항생제의 예는 다음을 포함한다:
미토탄(CAS 53-19-0)
탁산. 탁산은 미소관을 안정화시킴에 의해 센트로좀 손상을 유도하고 비정상적인 스핀들의 유도 및 스핀들 미소관 역학의 억제를 유도함에 의해 세포 주기 진행을 차단한다[문헌참조: Curr Cancer Drug Targets. 2003 Jun; 3 (3): 193- 203].
토포이소머라제 억제제의 예는 다음을 포함한다:
도세탁셀(CAS 114977-28-5)(탁소테레)
빈카 알카로이드 및 유사체(Curr Med Chem Anti-Canc Agents. 2002 Jan; 2 (1) : 1-17).
빈카 알칼로이드는 튜불린상에 부위에 결합하여 미소관 중합화를 억제하고 따라서 전기/후기 전이에서 유사분열을 차단하여 세포를 사멸시킨다.
빈카 알카로이드의 예는 다음을 포함한다:
빈블라스틴(CAS 865-21-4)
프로테아좀 억제제(Cancer Treat Rev. 2003 May; 29 Suppl 1: 41-8)
프로테아좀은 IkB/NF-kB, p53 및 사이클린 의존성 키나제 억제제 p21 및 p27을 포함하는 많은 세포내 조절 단백질에 대한 중요한 이화작용 경로에 관여하는 최종 분해 효소이다. 프로테아좀 억제제의 항신생물 효과는 세포 증식 시그날 전달 경로의 억제, 아폽토시스의 유도 및 세포 접착 분자 발현의 억제를 포함하는 여러 명백한 기작을 포함할 수 있다.
프로테아좀 억제제의 예는 다음을 포함한다:
MG132(사이토킨. 2003 Nov 7; 24(3):67-73)은 NF-카파 B 형성 및 이의 억제제 I-카파 B의 분해를 억제한다.
철 킬레이팅 제제(Adv Exp Med Biol. 2002 ; 509: 231-49). 경구 활성 철 킬레이팅 약제는 주입 철 과부하의 증상 및 지중해빈혈에서 철 과부하를 치료하기 위해 사용된다.
철-킬레이팅 제제의 예는 다음을 포함한다:
데페록사민 메실레이트(CAS 138-14-7)는 담즙을 통한 배설물중에서 뿐만 아니라 신장에 의해 분비되는 수용성 킬레이트(소변이 적색이다)인 페리옥사민을 형성하는 헤모시데린, 유리 철 및 페리틴의 철과 결합한다. 혈장 효소에 의해 신속하게 대사되고 소변으로 분비된다.
3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제. 이들 약제는 콜레스테롤의 생합성에서 초의 속도 제한적 단계인, HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 3-하이드록시-3-메틸글루타틸-조효소 A-CoA 리덕타제를 억제한다.
3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제의 예는 다음을 포함한다:
스타틴
심바스타틴(Zocor)(CAS 79902-63-9)
레티노이드 및 레티노이드 유사체(J Dermatol. 2003 May; 30 (5): 355-80)
레티노이드(비타민 A의 천연 및 합성 유도체)는 다양한 정상적인 세포, 전악성 세포 및 악성 세포에서 강한 분화 및 성장 억제 효과를 전달한다. 레티노이드는 모든 트랜스 레티노산(ATRA), 비타민 A의 주요 활성 형태(레티놀) 및 이의 바이오이소스테르를 포함하고 이것은 이들의 핵 수용체인 레티노산 수용체(RAR)에 결합함에 의해 이의 생물학적 효과를 유발한다.
레티노이드 및 레티노이드 유사체의 예는 다음을 포함한다:
모든 트랜스 레티노산(CAS 302-79-4)(J Biol Regul Homeost Agents. 2003 Jan-Mar ; 17 (1) : 98-114).
항혈전제. 트롬빈과 작용하여 피브리노겐에, 혈소판 및 기타 기질에 대한 이의 촉매 활성을 차단하는 약제.(Expert Opin Pharmacother.2003 May; 4 (5): 653-66).
항혈전제의 예는 다음을 포함한다:
헤파린 나트륨(CAS 9041-08-1).
저분자량의 헤파린(Semin Thromb Hemost. 2000; 26 Suppl 1: 31-8). 표준 헤파린과 비교하여, LMWH는 상이한 약리역학 및 약동학적 성질을 갖고 이들은 또한 임상적 잇점에 있어서 상이하다. LMWH는 보다 큰 생물유용성, 보다 긴 반감기, 보다 예측가능한 약리학적 반응, 가능한 개선된 안정성 및 비분획화된 헤파린과 비교하여 유사하거나 보다 큰 효능을 갖는다.
항응고제.
항응고제의 예는 다음을 포함한다:
펜톡시필린(CAS 6493-05-6).
플라스미노겐 활성화제.
플라스미노겐 활성화제의 예는 다음을 포함한다:
스트렙토키나제(CAS 9002-01-1).
사이토킨.
사이토킨의 예는 다음을 포함한다:
형질전환 성장 인자-베타(TGF-ß,. J Biol Chem. 2002 Aug 30; 277 (35): 31938-48).
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제.(Hematol Oncol Clin North Am. 2002 Oct; 16 (5): 1189-227).
매트릭스 메탈로프로테이나제(TIMP)의 조직 억제제는 종양 세포 침투를 차단하는 것으로 밝혀졌고 이는 이들이 전이 억제 유전자로서 작용함을 시사한다. 이들의 주요 기능은 ECM의 다양한 성분을 분해하는 Zn(2+) 결합 엔도펩티다제인 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)를 억제하는 것이다. MMP는 정상적인 조직 및 병리학적 조직의 리모델링 과정, 상처 치유, 혈관형성 및 종양 침투에 연루된 효소이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 다음을 포함한다:
TIMP-2.
테트라사이클린. 테트라사이클린은 폴리사이클릭 나프타센카복스아미드의 밀접하게 같은 계열의 유도체이다. 테트라사이클린은 그람 양성 및 그람 음성 세균에 대한 광범위한 항미생물 활성을 소유하고 있다. 시험관내에서 이들 약제는 주로 세균증식 억제제이다. 테트라사이클린 및 이들의 비-항미생물성 화학적으로 변형된 유사체는 콜라겐을 파괴하는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 활성을 억제함에 의해 숙주 반응을 조절하는 성질을 갖는다. 이들은 또한 파골세포 기능을 억제하고 조골세포 골 형성을 자극하고 혈관형성을 조절한다.
테트라사이클린의 예는 다음을 포함한다:
테트라사이클린(CAS 60-54-8).
미노사이클린(CAS 10118-90-8).
데옥시사이클린(CAS 564-25-0).
안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제. ACE 억제제는 기본적으로 레닌-안지오텐신 혈관수축 시스템의 억제제로서 작용하고 고혈압 및 울혈성 심장 부전을 치료하는데 사용된다. 이들은 또한 전염증 매개체, 예를 들어, 인터류킨-6을 감소시키고 소염 사이토킨, 예를 들어, 인터류킨-10의 농도를 증진시키는 것으로 나타났다.
안지오텐신-전환 효소 억제제의 예는 다음을 포함한다:
카프토프릴(CAS 62571-86-2)
에날라프릴 말레에이트와 같은 염을 포함하는 에탈라프릴(예를 들어, 5% w/w)(CAS 76095-16-4)
기타
특정 다른 목적하는 제제의 예는 다음을 포함한다:
레플루노미드(Arava)- 미토콘드리아에서 디하이드로-오로테이트 데하이드로게나제(DHO-DH)를 억제함에 의해 피리미딘의 대사를 방해하여 T 및 B 세포 증식을 차단하는 이속사졸 면역조절제. (Expert Opin. Pharmacother. 2003 Jun; 4 (6): 987-97.).
에리트로마이신.
덱스트란 설페이트.
알긴산.
덱스트로스.
덱스트란 T70.
전분.
쿠에르세틴 디하이드레이트.
카페인.
i-카라기닌.
λ-카라기닌.
하이드록시프로필셀룰로스.
스타키오스.
콘드로이틴 설페이트 A.
푸칸
푸칸(푸코이단을 포함)은 갈색 해조로부터 추출된 고분자량의 황화된 폴리사카라이드이고[문헌참조: Percival, E. , and McDowell, R. H., Chemistry and Enzymology of Marine Algal Polysaccharides, pp. 157-175 (Academic Press, New York, 1967)] 널리 공지되어 있는 바와 같이, 또한 기타 공급원에서 발견될 수 있다[문헌참조: Vasseur, E., Chemical studies on the jelly coat of the sea-urchin egg. Acta Chem. Scand., 2,900-913 (1948); Mourao, PAS and Bastos, IG, Highly acidic glycans from sea cucumbers. Eur. J. Biochem., 166,639-645 (1987); Pereira, et. al., Structure and Anticoagulant Activity of Sulfate Fucans, J. Biol. Chem. , 274: 12.7656-7667 (1999)]. 푸코이단(또는 푸코이딘)은 갈색 해조로부터 유래하는 푸칸을 지적한다[문헌참조: USPA 2003064958]. 푸칸은 단독이거나 예를 들어, 크실로스, 갈락토스, 글루코스 및/또는 만노스와 같은 당의 혼합물 형태일 수 있다. 이들 당은 해조류에 함유되어 있는 것으로 밝혀졌고 푸칸과 함께 추출될 수 있다[문헌참조: Duarte, Maria ER. , Cardoso, Marc A. , Noseda, Miguel D., Cerezo, Alberto S. , "Structural studies on fucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophyllum". Carbohydrate Research: 2001 (333) : 281-293].
보고에 따르면 이들 화합물은 항트롬빈, 항증식, 항보체, 항암 및 항호중구 이동 효과를 포함하는 생체내 및 시험관내에서 다중 억제 작용을 갖는다. 푸칸은 인테그린-셀렉틴 분자를 통한 세포-세포 결합 또는 혈액에서 트롬빈 또는 보체와 결합하거나 세포 표면상의 푸코스 수용체와 결합함에 의해 세포 표면에서 다양한 결합 반응을 차단할 수 있다.
당해 활성은 후속 염증과 함께 조직 부위로의 세포의 침입을 예방할 수 있는 혈관 내피 세포에 결합하는 림프구 또는 호중구의 억제를 통해(예를 들어) 소염 성질에 관여하는 것으로 사료된다[문헌참조: Patankar, M. S. , et al., J. Biol. Chem. 268: 21770-21776 (1993); Brandley, B. K. , et al., J. Cell Biol. 105: 991-997 (1987)]. 최근 연구는 또한 푸칸이 혈관 평활근 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌고[문헌참조: Logeart, D. , et al., Eur. J. Cell Biol. 74: 376-384 & 385-390 (1997)] 이는 입증되지는 않았지만 이들 화합물의 가능한 항재협착 잠재력을 지적한다. 푸칸은 내피 세포 및 평활근 세포 둘다에 표면 결합 한 후 세포에서 서서히 내재화되는 것으로 밝혀졌다[문헌참조: Glabe, C. G. , et al., J. Cell Science 61: 475-490 (1983); Logeart, D. , et al., Eur. J. Cell Biol. 74: 376-384 (1997)].
일본에서 다양한 해조로부터 추출된 푸코이단은 건강 식품으로서 시판되고 있다[문헌참조: Riou, D. , et al., Anticancer Res., 16 (3A): 1213-1218 (1996); Itoh, H. , Anticancer Res., 13 (6A): 2045-2052 (1993); Nishiro, T. , et al., Thromb. Res. , 62: 765-773 (1991); Blondin, C. , et al., Mol. Immunol., 31: 247-253 (1994); Patankar, M. S. , et al., J. Biol. Chem., 268: 21770-21776 (1993)]. 푸코이단은 화장용 제제 또는 피부 제제로서 제안되었다[문헌참조: JP 01031707 및 JP 01085905]. 푸코이단은 잠재적인 항암제인 것으로 보고되었다[문헌참조: Riou. D., Anticancer Res. 16: 3a 1213- 18 (1996) ; Itoh, H. , et al., Anticancer Res. , 15: 5b 1937-47 (1995)]. 푸코이단은 시험관내에서 혈관형성을 억제하지 않는 것으로 보고되었다[문헌참조: Soeda, S. , et al., Biochim. Biophysica Acta (1): 127-134 (2000)]. 유사하게, 푸코이단은 혈청에 의해 유도된 HUVE 세포 증식(시험관내)을 자극하는 것으로 밝혀졌고 이것은 가능한 혈관형성 촉진 효과(억제는 섬유세포 증식 인자 존재하는 경우 가능하지만)를 지적한다[문헌참조: Giraux, J. , et al., Eur. J. Cell Biol. 77 4: 352-9 (1998)]. 연구는 또한 푸칸이 내피세포 단층 결합을 억제함을 밝혔다[문헌참조: Glabe, C. G. , J. Cell Science, 61: 475-490 (1983)]. 모세관을 구성하는 세포는 내피세포이기 때문에 이러한 보고는 시험관내에서 세포 접착의 일부가 억제될 수 있지만 이들 데이타는 푸코이단의 생체내 항혈관형성 효과를 입증하지 않는 것임을 지적한다. 푸코이단은 위 세포로 헬리코박터(Helicobacter)의 결합을 억제하는 것으로 보고되었고 이는 위궤양 억제 효과를 암시한다[문헌참조: Shibat, H. J., Nutr. Sci. Vitaminol. 45: 325-336 (1999)].
직쇄, 측쇄 및 직쇄 황화된 푸칸을 포함하는 또 다른 황화된 푸칸은 차등적인 항응집 활성을 갖는 것으로 보고되었다[문헌참조: Pereira, M. S. , J. Biol. Chem. 12: 7656-67 (1999)]. 덱스트란 설페이트 및 유도체는 암세포 증식을 억제하고(문헌참조: Bittoun, P. , Carbohydrate Res. (3-4): 247-255 (1999)) 항응집 효과(문헌참조: Mauray, S. , J. Biomat. Sci. Poly ed. 9: 373-87 (1998))를 갖는 것으로 보고되었다. 황화된 폴리사카라이드는 예를 들어, AIDS에 대해 사용하기 위한 항바이러스 제제로서 제안되었다[문헌참조: EP 00293826; JP 01313433].
푸코이단과 같은 푸칸은 아데노시스티스 우리쿨라리스(Adenocystis utricularis), 아스코필룸 노도숨(Ascophyllum nodosum), 코르다 필럼(Chorda filum), 클라도시폰 오카무라누스(Cladosiphon okamuranus), 시스토세이라 아비에스 마리나(Cystoseira abies marina), 엑클로니아 쿠롬(Ecklonia kurome), 푸쿠스 에난에센스(Fucus evanescens), 푸쿠스 베시쿨로시스(Fucus vesiculosis), 히지키아 푸시포르메(Hizikia fusiforme), 키엘마니엘라 크라시폴리아(Kjellmaniella crassifolia), 라미나리아 브라실리엔시스(Laminaria brasiliensis), 라미나리아 시코리오이데스(Laminaria cichorioides), 라미나리아 야포니카(Laminaria japonica)(일반적으로 콤부(Kombu)로 불리움) 라미나리아 사카리나(Laminaria saccharina), 펠베티아 파스티기아타(Pelvetia fastigiata), 사르가숨 스테노필럼(Sargassum stenophylum), 사르가숨 선베르기(Sargassum thunbergii) 및 운다리아 피나티피다(Undaria pinnatifida)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 종의 갈색 조류로부터 수득할 수 있다.
본 발명에 적합한 푸칸은 상기 열거된 임의의 공급원 뿐만 아니라 푸칼레스 및 라미나리아세아의 분류학적 패밀리내의 임의의 부가의 공급원 또는 목적하는 바와 같은 기타 공급원으로부터 수득되는 것들이다. 추가로, 해조류 및 해조로부터의 모든 푸칸 공급원은 본 발명에 포함된다.
필름
본원에서 논의된 제제는 섬유성 유착의 치료를 위한, 사람을 포함하는 동물의 조직으로 직접 적용하기 위해 적합한 필름으로서 제형화될 수 있다. 필름의 목적하는 성질은 이것이 얇고 유연하여 용이하게 취급될 수 있는 능력을 갖고 조직으로 고정될 수 있다는 것을 포함한다. 본원에서 논의되는 각각의 제제는 또한 중합체로 혼입되어 필름을 형성할 수 있다. 중합체 필름 제형의 성질은 적합한 부형제를 첨가하여 증진될 수 있다. 한 양태에서, 당해 제제는 하이알루론산 중합체와 배합하여 필름을 형성할 수 있다. 첨가될 수 있는 부형제는 1-에틸-3-[3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드(EDAC) 및 글리세롤을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 제제를 혼입하여 0.001% 내지 99% w/w의 약제(제제) 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제2 양태는 제제를 혼입하여 50% 내지 99% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제3 양태는 제제를 혼입하여 0.001% 내지 50% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제4 양태는 제제를 혼입하여 10% 내지 50% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제5 양태는 제제를 혼입하여 30% 내지 40% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제6 양태는 제제를 혼입하여 0.001% 내지 10% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제7 양태는 제제를 혼입하여 1% 내지 10% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제8 양태는 제제를 혼입하여 0.001% 내지 1% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제9 양태는 제제를 혼입하여 1% 내지 5% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 제10 양태는 제제를 혼입하여 1% 내지 2% w/w의 약제 부가된 필름을 제조하는 것이다. 또한 기타 농도가 본원에서 논의된다. 한 양태는 하이알루론산과의 제제를 혼입하여 5% w/w 약제 부가된 필름을 수득함을 포함하고 필름의 나머지는 약 45:19:3의 비율인 하이알루론산, 글리세롤 및 EDAC로 구성된다.
겔
본원에서 논의된 각각의 제제는 본원에서 겔로서 언급되는 점성 용액으로 혼입될 수 있다. 당해 겔은 사람을 포함하는 체강에 투여될 수 있고 섬유성 유착 형성의 억제 또는 예방을 위해 효과적이다.
겔의 목적하는 성질은 특정 위치로 적용되기에 충분한 점성이어서 여기에 부착된 채로 남아있어야하고 따라서 이의 자신의 중량하에 유동하지 않고 이것은 주사기를 사용하여 바람직한 위치로 투여되거나 바늘을 통해 주사될 수 있음을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 점성 액체는 5.5% w/v 하이알루론산 용액으로 구성된다. 본원에서 논의된 제제는 혼입되어 0.001% 내지 1% w/v 겔이 될 수 있다. 당해 제제는 또한 통합하여 1% 내지 10% w/v 겔이 될 수 있다. 당해 제제는 또한 부가되어 10% 내지 50% w/v 겔 또는 본원에서 논의된 기타 농도가 될 수 있다.
인스틸레이트
본원에서 논의된 각각의 제제는 또한 사람을 포함하는 동물의 체강으로 투여될 수 있고 섬유성 유착의 증가된 성장을 포함하는 당해 형성을 억제하고 치료하고 예방하는데 사용될 수 있는 액체중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 이들 제제는 본원에서 인스틸레이트 제형으로서 언급된다. 이들 제형은 예를 들어, 수술 과정 후 환자의 복강내로 또는 임의의 기타 목적하는 상처, 질환등의 부위로 투여하여 수술 후 유착의 형성을 예방할 수 있다. 당해 액체는 용매일 수 있고 후속적으로 당해 제제의 용액을 형성할 수 있다. 추가로, 당해 제제를 용해시키는데 사용되는 용매는 수용성일 수 있다. 전해질 용액중에 제제를 용해시킴으로써 인스틸레이트 제형을 제조할 수 있다. 인스틸레이트는 이어서 섬유성 유착의 형성을 예방할 적합한 체강으로 투여된다.
몇몇 양태에서, 인스틸레이트 용액은 실질적으로 비점성 액체이고 예를 들어, 실질적으로 물과 유사한 점도를 가져 실질적으로 도입되는 특정 체강의 모든 영역에 도달할 수 있다. 목적하는 혼합물은 본원에 논의된 하나 이상의 제제를 액체로 혼입하여 약 0.0001% w/v 내지 1% w/v, 1% w/v 내지 2% w/v, 2% w/v 내지 5% w/v, 5% w/v 내지 10% w/v, 10% w/v 내지 25% w/v 및 25% w/v 내지 50% w/v의 농도 또는 본원에서 논의된 기타 농도의 용액(또는 현탁액 등)을 제조할 수 있다.
열거된 각각의 제제는 당해 제제 및 모든 유도체, 염 및 유사체를 포함하고 또 다른 지적사항이 없는 경우 제외되지 않는다. 예를 들어, "숙신산"은 숙신산, 숙시네이트 및 모든 이의 염 및 유사체를 포함한다. 당해 제제는 섬유성 유착을 예방하기 위한 상이한 제형으로 투여될 수 있다. 본원에서 논의된 당해 제형, 방법, 시스템등은 이것이 단독으로 또는 푸코이단(또는 임의의 다른 푸칸)과 연계되거나 본원에서 논의된 임의의 다른 기타 제제와 연계되거나, 또는 임의의 기타 제제, 장치 또는 차단제와 연계되거나 푸코이단을 포함하는 약제의 임의의 배합물 및 본원에서 논의된 제제 및 임의의 기타 제제와 연계되어 사용되든지 간에 본원에서 논의된 각각의 제제를 포함하는 제형을 포함하는 것으로 간주된다.
달리 언급되지 않는 경우 또는 문헌으로부터 명백하지 않는 경우, 모든 양태, 측면, 특징등은 임의의 목적하는 방식으로 혼합되고 일치되고 배합되고 치환될 수 있다. 달리 지적되지 않는 경우, 청구항을 제외하고 "또는"의 사용은 "및" 및 그 반대의 경우를 포함한다. 비제한적인 용어는 달리 언급되지 않는 경우 달리 문장이 명백하게 지적하지 않는 경우 제한하는 것으로서 해석되지 말아야한다(예를 들어, "함유하는", "갖는" 및 "포함하는"은 전형적으로 "제한없이 함유하는"을 의미한다). 청구항에 포함된 단수 형태, 예를 들어, 부정관사 "a", "an" 및 정관사 "the"는 달리 언급되지 않는 경우 또는 달리 명백하게 명시되지 않는 경우 복수를 언급한다.
항-SDF-1 제제
케목킨은 염증 과정동안에 백혈구 이동, 활성화 및 화학주성의 주요 조절인자로서 기능하는 구조적으로 연관된 대형 패밀리의 저분자량(6- 내지 14-kd)의 단백질을 구성한다[문헌참조: Rollins, B. J. , (1997) Blood 90: 909-928]. 지금까지 당해 사이토킨 슈퍼패밀리의 30개 이상의 구성원이 동정되었고 필수 디설파이드 결합을 형성하는 NH2-말단 시스테인의 위치를 기준으로 광범위하게 4개의 아그룹 C, CC, CXC 및 C3C로 분류되었다.
간질 유래 인자(SDF)-1은 CXC 케목킨이다. SDF-1의 2개 형태, SDF-1α 및 β(본원에서 총칭으로 SDF-1으로서 언급됨)가 동정되었고 이것은 SDF 유전자로부터 다른 스플라이싱에 의해 유래된다. 둘다의 형태를 암호화하는 게놈 서열은 측정되었다[문헌참조: 미국 특허 제5,563,048호 및 미국 특허 제5,756,084호]. SDF-1은 골수, 흉선, 비장, 심장, 폐, 근육, 신장 및 간을 포함하는 많은 조직에서 항상성으로 제조된다. 이것은 발현이 전염증성 사이토킨에 의해 고도로 조절되는 많은 기타 케목킨과는 대조적이고 SDF-1이 백혈구 및 조혈 줄기 세포 교통[문헌참조: Nagasawa, T. et al, (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2305- 2309; McGrath, K. E. et al, (1999) Dev. Biol. 213: 442-456; Tashiro, K. et al, (1993) Science 261: 600-603], B 림프구 신생; 배아 형성 과정동안의 골수 신생의 확립; 신경발생; 심형성 및 혈관 형성을 포함하는 안정한 상태의 항상성 과정에서 역할을 한다는 고안을 이끌었다[문헌참조: Aiuti, A. , et al (1999) Eur J Immunol 29: 1823-1831; Zou, Y. -R. et al (1998) Nature 393: 595-599; Tachibana, K. et al, (1998) Nature 393: 591-594)].
유전학적으로 기타 케목킨 또는 케목킨 수용체에 대해 결핍 상태로 만들어진 "녹아웃" 마우스는 생존할 수 있고 임의의 명백한 동요을 보여주지 않지만 SDF-1의 유전학적 결실은 자궁에 치명적이고 태아는 조혈, 심혈, 위장관 및 신경계에서의 결핍 뿐만 아니라 B-세포 림프구 생성 및 골수생성에서의 결핍을 포함하는 다수의 비정상을 나타낸다[문헌참조: Nagasawa, T. et al, (1996) Nature 382 (6592): 653-658; Ma, Q. et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95: 9448-9453). (Bleul C et al, (1996) Nature 382; 829; Oberlin E. et al, (1996) Nature 382: 833]. SDF-1은 T 및 B 림프구, 호중구, 단핵구, 및 과립구를 포함하는 염증 과정에 관여하는 성숙한 세포에 화학주성이다[문헌참조: Bleul C et al, (1996) Nature 382; 829; Oberlin E. et al, (1996) Nature 382: 833].
SDF-1은 구조적으로 기타 CXC 케목킨과 단지 약 22%의 아미노산 서열 상동성을 갖고 다른 종과의 진화적 상동성을 유지한다는 점에서 기타 케목킨과는 상이하다. SDF-1은 또한 단일 수용체, CXCR4(이전에 LESTR, HUMSTER 또는 푸신으로서 언급됨)(문헌참조: Federsppiel B et al (1993) Genomics: 16: 707-712; Loetscher M et al (1994) J Biol Chem: 269: 232-237; Feng et al (1996) Science 272: 872-877) 및 이의 광범위한 작용 범위이다. CXCR4는 호중구, 림프구 및 단핵구[문헌참조: Bleul et al (1996) J Exp Med 184: 1101-1109; Forster R. et al (1998) J Immunol 160: 1522-1531], 거핵구[문헌참조: Wang J-F et al (1998) Blood 92 : 756-764], 미세아교 세포 및 성상세포[문헌참조: Tanabe S et al (1997) J Immunol 159: 905-911] 및 수지상 세포 뿐만 아니라 기본 조혈 전구체 줄기 세포[문헌참조: Mohle R et al (1998) 91: 4523-4530; Aiuti et al (1999) Eur J Immunol 29: 1823-1831]상에서 발현된다. CXCR4는 심장, 뇌, 비장, 간 및 결장을 포함하는 다양한 다른 기관 및 조직의 세포상에서 발현된다[문헌참조: Federsppiel B et al (1993) Genomics 16: 707-712; Loetscher M et al (1994) J Biol Chem 269: 232-237; Tanabe et al (1997) J Immunol 159: 905-911; Zou Y-R et al (1998) Nature 393: 595-599; Tachibana et al (1998) Nature 393: 591-594)].
본 발명은 SDF-1의 소분자 억제제와 같은 항 SDF-1 제제를 섬유성 유착을 갖거나 발병할 것으로 의심되는 부위로 전달함에 의해 수술후 유착과 같은 섬유성 유착을 치료하고 예방하고 억제하기 위한 방법을 포함한다. 당해 제제의 대표적인 예는 SDF-1 mRNA의 해독을 억제하는 항-SDF-1 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), SDF-1 mRNA의 해독을 억제하는 항-SDF-1 소분자 RNA, SDF-1 mRNA의 전사를 억제하는 항-SDF-1 siRNA/RNAi, SDF-1 mRNA를 절단하는 항-SDF-1 리보자임, SDF-1의 기능을 억제하는 SDF-1의 소분자 억제제, 항-SDF-1 아프타머와 같은 항-SDF-1 결합 파트너 및 SDF-1의 기능을 억제하는 항-SDF-1 항체 및 항-SDF-1 유인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
본 발명의 특정 양태내에서, 항-SDF-1 제제는 실질적으로 중합체 투여 형태로부터 몇시간 내지 수일거쳐 방출 조절을 통해 표적 조직으로 연속적으로 노출된다.
특정 양태내에서, 본원의 항 SDF-1 제제 또는 기타 항-섬유성 유착 제제와 함께 주어지는 화합물은 본원에서 논의되는 하나 이상의 기타 제제 및/또는 캄프토테신, 메나디온 또는 에토포사이드에 제한되지 않는 토포이소머라제 억제제, 헤파린 또는 피피리다몰로 제한되지 않는 항응고제, 라자로이드로 제한되지 않는 산화방지제, 케토티펜으로 제한되지 않는 안티히스타민, 레티노이드로 제한되지 않는 항증식 약제, 피브리노라이신, 스트렙토키나제 및 우로키나제에 제한되지 않는 섬유용해제, 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제, 이부프로펜, 셀렉콕시브에 제한되지 않는 비스테로이드 소염 약제, 라파마이신과 같은 트리엔 마크롤리드 항생제에 제한되지 않는 면역억제 약제 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀에 제한되지 않는 탁산일 수 있다. 당해 화합물은 또한 저분자량의 길항제에 제한되지 않는 또 다른 케목킨 또는 사이토킨의 억제제 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA's/RNAi, IL-8, MCP-1, TNF-a, IL-10에 대해 유도된 중화 항체 또는 amp 또는 a4에 제한되지 않는 인테그린 수용체의 치료학적 유효량의 억제제를 포함할 수 있다. SDF-1에 대한 중화 항체는 공지되어 있고 또한 시판되고 있다. SDF-1 억제제의 치료학적 유효량은 조성물의 일부로서 전달될 수 있고 SDF-1 억제제는 조성물의 약 0. 0001%, 0.001, 0.01 to 1% w/w, 또는 0. 1% to 35%, 5% 내지 50%, 20% 내지 80%, 또는 80% 내지 100% w/v일 수 있다.
당해 제제는 추가로 SDF-1 억제제를, 섬유성 유착이 발병할 잠재력을 갖는 수술 영역에 접착할 수 있는 하이알루론산과 같은 생물적합 매트릭스에 SDF-1 억제제를 위치시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이들 제제는 이어서 섬유성 유착 형성에 관여하는 염증 및 혈관형성 과정을 억제하고 정상적인 상처 복구를 허용하는 몇시간 내지 몇일간에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 10% 글리세롤의 첨가로 인해 유연하도록 제조되고 2mM EDAC(수용성 카보이미드)와 가교결합된 하이알루론산 필름은 임의의 독성을 유도하지 않고 침식된 수술 부위로 적용될 수 있는 점막접착 생물적합성 필름이다.
본 발명은 추가로, 예를 들어, 키토산 또는 폴리-1-라이신과 같은 양전하 부형제 및 음전하 SDF-1 억제제와 함께 하전된 수성 겔을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, siRNA/RNAi과 같은 SDF-1 발현의 억제제는 환부로 적용하기 위해 겔로 혼입될 수 있다.
본 발명은 추가로, SDF-1 발현을 억제할 수 있는 핵산쇄에 대한 형질감염 제제로서 푸칸의 사용을 포함할 수 있다. 유전자 치료로서 공지된 약물의 진보 영역은 약제 전달 문제에 의해 억압되어 있고 이로써 리보자임, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA/RNAi를 포함하는 올리고뉴클레오타이드와 같은 유전자 단편 또는 핵산 쇄는 당해 화합물의 하전 및 고분자량으로 인해 이의 세포 흡수가 억제될 수 있다. 본 발명은 추가로 푸코이단 미세입자내에서 SDF-1 발현을 억제하도록 디자인된 핵산 쇄를 결합시키거나 캅셀화하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 추가로 입자를 화학적으로 가교결합시켜 수술 부위로 적용하기 전에 용해를 억제하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 키토산(양이온성 폴리사카라이드) 또는 기타 양이온성 중합체와 함께 SDF-1 발현을 억제하도록 디자인된 핵산 쇄를 결합시킴을 포함할 수 있다. 따라서 형성된 복합체는 내인성 효소로 인한 분해로부터 핵산을 보호하고 핵산을 작용 부위로 방출 조절한다.
한 양태에서, 당해 방법은 mRNA, 특히 SDF-1 단백질을 암호화하는 mRNA의 절편과 서열적으로 상보성인 작은 RNA의 디자인 및 합성에 관한 것이다. 작은 RNA의 발현은 SDF-1 mRNA의 해독을 효과적으로 차단할 수 있고 이어서 케목킨의 생산을 제거한다. 또 다른 양태에서, SDF-1의 발현은 SDF-1 mRNA의 전사를 차단할 수 있는 특정 안티센스 올리고뉴클레오타이드 서열의 존재 또는 케목킨을 암호화하는 mRNA를 인지하고 절단할 수 있는 특정 리보자임을 투여함에 의해 억제된다.
용어 "올리고뉴클레오타이드"는 리보핵산 또는 데옥시리보핵산의 올리고머 또는 중합체를 언급한다. 당해 용어는 천연의 핵산 염기, 당 및 공유 당 상호(골격) 연결 뿐만 아니라 기능이 유사한 비천연 부분을 갖는 올리고뉴클레오타이드으로 이루어진다. 당해 변형되거나 치환된 올리고뉴클레오타이드는 예를 들어, 증진된 세포 흡수, 증진된 표적물로의 결합 또는 뉴클레아제의 존재하에 증가된 안정성과 같은 목적하는 성질때문에 고유 형태보다 바람직하다.
대표적인 안티센스 화합물은 약 5 내지 약 50개의 핵산 염기를 포함한다. 특히, 약 8 내지 약 30개의 핵산 염기를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 일반적이고 약 15 내지 25의 핵산 염기(예를 들어, 약 15개 내지 약 25개의 연결된 뉴클레오사이드)가 심지어 보다 일반적이다. 공지된 바와 같이, 뉴클레오사이드는 염기-당 배합이다. 뉴클레오사이드의 염기 부분은 일반적으로 헤테로사이클릭 염기이다. 2개의 가장 일반적인 부류의 당해 헤테로사이클릭 염기는 퓨린 및 피리미딘이다. 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드의 당 부분에 공유적으로 연결된 하나 이상이 포스페이트 그룹을 추가로 포함하는 뉴클레오사이드이다, 펜토푸라노실 당을 포함하는 당해 뉴클레오사이드를 위해, 포스페이트 그룹은 당의 2', 3' 또는 5' 하이드록실 잔기에 결합될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드를 형성하는데 있어서, 포스페이트 그룹은 서로 인접한 뉴클레오사이드를 공유적으로 연결시켜 선형 중합체 화합물을 형성한다. 이어서, 당해 선형 중합체 구조의 각각의 말단은 추가로 연결되어 환형 구조를 형성하고 개방된 선형 구조가 일반적으로 바람직하다. 올리고뉴클레오타이드 구조내에서, 포스페이트 그룹은 일반적으로 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 골격을 형성하는 것으로서 언급된다. RNA 및 DNA의 정상적인 연결 또는 골격은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 결합이다.
본 발명에 유용한 바람직한 안티센스 화합물의 특정 예는 변형된 골격 또는 비고유 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이, 변형된 골격을 갖는 올리고뉴클레오타이드는 골격에 인 원자를 보유하는 것들 및 골격에 인 원자를 갖고 있지 않는 것들을 포함한다. 당해 특정 목적을 위해, 뉴클레오사이드간 골격내에 인 원자를 갖지 않는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 또한 올리고뉴클레오타이드인 것으로 간주될 수 있다.
바람직한 변형된 올리고뉴클레오타이드 골격은 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 기타 알킬 포스포네이트 및 3'-아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트를 포함하는 포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 정상적인 3'-5' 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 연결 유사체 및 뉴클레오사이드 단위체의 인접한 쌍이 3'-5' 대 5'-3' 또는 2'-5' 대 5'-2'로 연결되어 있는 역위 배향을 갖는 것들을 포함한다.
인 함유 연결 제조를 논의하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,196호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,306호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 제5,571,799호; 제5,587,361호; 및 제5,625,050호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
인원자를 포함하지 않는 바람직한 변형된 올리고뉴클레오타이드 골격은 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 상호 연결, 혼합된 이종원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 상호 연결 또는 하나 이상의 단쇄 이종원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오사이드 상호 연결에 의해 형성되는 골격을 갖는다. 이들은 모르폴리노 연결(부분적으로 뉴클레오사이드의 당 부분으로부터 형성됨)을 갖는 것들을 포함한다: 실록산 골격; 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 골격; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 알켄 함유 골격; 설파메이트 골격; 메틸렌이미도 및 메틸렌하이드라지노 골격; 설포네이트 및 설폰아미드 골격; 아미드 골격 및 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부위를 갖는 골격.
올리고뉴클레오사이드를 논의하는 대표적인 미국 특허는,
미국 특허 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,264,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; ㅓ제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,610,289호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및 제5,677,439호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
몇몇 올리고뉴클레오타이드 모사체에서, 당 및 뉴클레오사이드 상호 연결 둘다, 즉 뉴클레오타이드 단위체의 골격은 신규 그룹으로 대체된다. 염기 단위는 적당한 핵산 표적 화합물과의 하이브리드화를 위해 유지된다. 우수한 하이브리드화 성질을 갖는 것으로 밝혀진 올리고뉴클레오타이드 모사체인 하나의 당해 올리고머성 화합물은 펩타이드 핵산(PNA)으로서 언급된다. PNA 화합물에서, 올리고뉴클레오타이드의 당 골격은 아미드 함유 골격, 예를 들어, 아미노에틸글라이신 골격으로 대체된다. 핵산 염기는 유지되고 직간접적으로 골격의 아미드 부분의 aza 질소 원자에 결합된다. PNA 화합물의 제조를 논의하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호, 제5,714,331호 및 제5,719,262호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. PNA 화합물에 대한 추가의 논의는 문헌[Nielsen et al.(Science, 1991, 254, 1497-1500]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 포스포로티오에이트 골격을 갖는 올리고뉴클레오타이드 및 이종원자 골격을 갖는 올리고뉴클레오사이드 및 예를 들어, 당해 인용된 미국 특허 제5,489,677호의 --CH2--NH--O--CH2--, --CH2--N (CH3)--O--CH2- (메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 골격으로서 공지된),--CH2 O----N (CH3)--CH2--,--CH2-- N (CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --O--N(CH3)--CH2--CH2-(여기서, 천연 포스포디에스테르 골격은 --O--P--O--CH2--로서 나타낸다) 및 상기 인용된 미국 특허 제5,602,240호의 아미드 골격이다. 상기 인용된 미국 특허 제5,034,506호의 모르폴리노 골격 구조를 갖는 올리고뉴클레오타이드가 또한 바람직하다.
변형된 올리고뉴클레오타이드는 또한 하나 이상의 치환된 당 잔기를 함유할 수 있다. 바람직한 올리고뉴클레오타이드는 2' 위치에 하기에 나열된 것중 하나를 포함한다: OH; F; O--, S-- 또는 N-알킬, O-알킬-O-알킬, O--, S--, 또는 N-알케닐, 또는 O--, S-- 또는 N-알키닐, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 특히, 0[ (CH2)nOlm CH3, O(CH2)n OCH3, O(CH2)2 ON(CH3)2, O(CH2)n NH2, O(CH2)n CH3, O(CH2)n ONH2 및 O(CH2)n ON[(CH2)n CH3)]2(여기서, n 및 m은 1 내지 10이다)인 것이 바람직하다. 또 다른 바람직한 올리고뉴클레오타이드는 2' 위치에 하기에 나열된 것중 하나를 포함한다: C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알카릴, 아르알킬, O-알카릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2 CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 삽입체, 올리고뉴클레오타이드의 약역학적 성질을 개선시키는 그룹 또는 올리고뉴클레오타이드의 약동학적 성질ㅇ르 개선시키는 그룹 및 유사한 성질을 갖는 다른 치환체. 바람직한 변형은 2'-메톡시에톡시(2'-O--CH2 CH2 OCH2, 또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE)를 포함한다[문헌참조: Martin et al., Helv. Chim. Acta 1995,78, 486-504], 즉, 알콕시알콕시 그룹을 포함한다.
기타 바람직한 변형은 2'-메톡시(2'-O-CH3), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH2 CH2 CH2 NH2) 및 2'-플루오로(2'-F)를 포함한다. 유사한 변형은 또한 올리고뉴클레오타이드상에 기타 위치에서, 특히 3' 말단 뉴클레오타이드 또는 2'-5' 연결된 올리고뉴클레오타이드에서 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오타이드 5' 위치를 포함한다. 올리고뉴클레오타이드는 또한 펜토푸라노실 당의 위치에 사이클로부틸 잔기와 같은 당 모사체를 가질 수 있다. 당해 변형된 당 구조의 제조를 논의하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359, 044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호; 및 제5,700, 920호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
올리고뉴클레오타이드는 또한 핵산 염기(흔히 단순히 "염기"로서 언급됨) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "비변형된" 또는 "천연" 핵산 염기는 푸린 염기 아데닌(A) 및 구아닌(G) 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)를 포함한다. 변형된 핵산 염기는 5-메틸시토신(5-me-C 또는 m5c), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 8-할로, 8-아미노, 8-티오, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5 치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌과 같은 기타 합성 및 천연 핵산 염기를 포함한다. 추가의 핵산 염기는 미국 특허 제3,687,808호에 기재된 것들, 문헌[참조: Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering 1990, pages 858-859, Kroschwitz, J. I., ed. John Wiley & Sons]에 기재된 것들, 문헌[참조: Englisch et al. (Angewandte Chemie, International Edition 1991,30, 613-722)]에 기재된 것들 및 문헌[참조: Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B. , eds. , Antisense Research and Applications 1993, CRC Press, Boca Raton, pages 289-302]에 기재된 것들을 포함한다.
몇몇 양태에서, 핵산염기는 2-아미노프로필아데닌, 5-프로필우라실 및 5-프로필시토신을 포함하는 5'-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 푸린을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 0.6 내지 1.2℃에서 핵산 이본쇄 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌고[문헌참조: Sanghvi, Y. S. , Crooke, S. T. and Lebleu, B. , eds. , Antisense Research and Applications 1993, CRC Press, Boca Raton, pages 276-278] 현재 심지어 보다 특히, 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 배합되는 염기 치환이 바람직하다.
상기 주지된 변형된 핵산 염기중 특정 염기를 논의하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,845,205호; 제5,130,302호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121,5호, 제596,091호 ; 제5,614,617호; 및 제5,681,941호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 변형된 핵산 염기중 일부 뿐만 아니라 기타 변형된 핵산 염기를 논의하는 올리고뉴클레오타이드의 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,845, 205호; 제5,130,302호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121,5호, 제596,091호; 제 5,614,617호; 및 제5,681,941호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
올리고뉴클레오타이드의 또 다른 변형은 올리고뉴클레오타이드의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 증진시키는 하나 이상의 잔기 또는 접합체를 올리고뉴클레오타이드에 화학적으로 연결시킴을 포함한다. 당해 잔기는 콜레스테롤 잔기[문헌참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86,6553-6556], 티오콜레스테롤[문헌참조: Oberhauser et al., Nucl. Acids Res. 1992,20, 533-538] 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 잔기[문헌참조: Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996,277, 923-937]와 같은 지질 잔기, 콜산[문헌참조: Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4,1053-1059], 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올[문헌참조: Manoharan et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992,660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 1993,3, 2765- 2770], 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기[문헌참조: Saison-Behmoaras et al., EMBO J. 1991,10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett. 1990,259, 327- 330; Svinarchuk et al., Biochimie 1993,75, 49-54], 인지질, 예를 들어, 디헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트[문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett. 1995,36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res. 1990,18, 3777-3783], 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄[문헌참조: Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides 1995,14, 969-973], 아다만탄 아세트산[문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett. 1995,36, 3651-3654], 팔미틸 잔기[문헌참조: Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta 1995,1264, 229-237]를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
당해 올리고뉴클레오타이드 접합체의 제조를 논의하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호, 제5,580,731호; 제 5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제 5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4, 824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호; 제5,391,723호; 제 5,416,203호; 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제 5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제 5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호 및 제5,688,941호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 키메릭 올리고뉴클레오타이드인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 본 발명의 내용에서 "키메릭" 올리고뉴클레오타이드 또는 "키메라"는 각각 하나 이상의 뉴클레오타이드로 구성된 2개 이상의 화학적으로 특징적인 영역을 함유하는 올리고뉴클레오타이드이다. 당해 올리고뉴클레오타이드는 전형적으로 하나 이상의 영역을 함유하고 여기서, 당해 올리고뉴클레오타이드는 뉴클레아제 분해에 증가된 내성, 증가된 세포 흡수 및/또는 표적 핵산에 대한 결합 친화성의 증가를 올리고뉴클레오타이드에 부여하도록 변형된다. 올리고뉴클레오타이드의 추가의 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로서 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 이본쇄의 RNA 쇄를 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. 따라서, RNase H의 활성화는 RNA 표적을 절단시켜 유전자 발현의 안티센스 억제 효능을 크게 증가시킨다. RNA 표적의 절단은 통상적으로 겔 전기영동에 의해 검출될 수 있고 경우에 따라 핵산 하이브리드화 기술과 연합시킨다.
키메릭 올리고뉴클레오타이드의 예는 3개의 특징적인 영역이 존재하는, 정상적으로 화학적으로 서로 동등하지만 갭으로부터 구별되는 2개 영역 사이에 중심 영역을 갖는 "갭머(gapmer)"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 갭머의 예는 올리고뉴클레오타이드의 중심부("갭")가 RNase H에 대한 기질로서 작용하는 올리고뉴클레오타이드이고 2'-데옥시뉴클레오타이드로 구성되고 양 측면 부위(5' 및 3' "윙")는 표적 RNA 분자에 대해 보다 큰 친화성을 갖도록 변형되고 뉴클레아제 활성을 지지할 수 없다(예를 들어, 플루오로- 또는 2'-O-메톡시에틸-치환된 또는 고정 핵산). 키메릭 올리고뉴클레오타이드는 당상에 변형된 것들로 제한되지 않고 골격이 변형된, 예를 들어, 포스포로티오에이트(P=S) 및 포스포디에스테르(P=O) 골격 연결 또는 MMI 및 P=S 골격 연결을 갖는 올리고뉴클레오사이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
기타 키메라는 즉, 2개의 특징적인 영역을 갖는 올리고뉴클레오타이드로서 "헤미머"로서 공지된 "윙머(wingmer)"를 포함한다. 윙머의 바람직한 실시예에서, 올리고뉴클레오타이드의 5'부위는 RNase H에 대한 기질로서 작용하고 바람직하게 2'-데옥시뉴클레오타이드로 구성되는 반면, 3' 부위는 표적 RNA 분자에 보다 큰 친화성을 갖지만 뉴클레아제 활성을 지지할 수 없는 방식(예를 들어, 2'-플루오로- 또는 2'-O-메톡시에틸-치환된)으로 또는 그 반대로 변형된다.
본 발명에 따라, 본 발명의 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 서브유니트중 하나, 복수 또는 모두는 2'-O-메톡시에틸(--O--CH2 CH2 OCH3) 변형을 함유할 수 있다. 2'-O-메톡시에틸 변형을 갖는 다수의 뉴클레오타이드 서브유니트를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드내 임의의 뉴클레오타이드 서브유니트상에 당해 변형을 가질 수 있고 키메릭 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 2'-O-메톡시에틸 변형 이외에, 안티센스 효율, 효능 또는 표적 친화성을 증진시키는 기타 변형을 함유하는 올리고뉴클레오타이드가 또한 바람직하다. 현재 하나 이상의 당해 변형을 포함하는 키메릭 올리고뉴클레오타이드가 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 올리고뉴클레오타이드는 편의상 통상적으로 고형상 합성의 널리 공지된 기술을 통해 제조될 수 있다. 당해 합성을 위한 장비는 제조원(Applied Biosystem)을 포함하는 여러 판매사에 의해 시판되고 있다. 당해 합성을 위한 임의의 기타 목적하는 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 2'-O-메톡시에틸 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 포스포로티오에이트 및 2'-알콕시 또는 2'-알콕시알콕시 유도체와 같은 올리고뉴클레오타이드를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 널리 공지되어 있다[문헌참조: Martin, P., Helv. Chim. Acta 1995,78, 486-504]. 또한, 유사한 기술을 사용하고 시판되는 변형된 아미디트 및 조절된 공극 유리(CPG) 생성물, 예를 들어, 비오틴, 플루오레세인, 아크리딘 또는 프소랄렌-변형된 아미디트 및/또는 CPG(제조원(Glen Research, Sterling, Va)으로부터 시판됨)을 사용하여 형광 표지되거나, 비오티닐화되거나 다른 접합된 올리고뉴클레오타이드를 합성하는 것은 널리 공지되어 있다.
본 발명의 안티센스 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 포함하는, 생물균등한 화합물을 포함한다. 이것은 사람을 포함하는 동물에게 투여하는 즉시 생물학적으로 활성인 대사물 또는 이의 잔사를 제공할 수 있는(직접 또는 간접적으로) 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 당해 에스테르의 염 또는 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 핵산의 약제학적으로 허용되는 염 및 당해 핵산의 프로드럭은 기재되어 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 발명의 핵산의 생리학적으로 및 약제학적으로 허용되는 염, 즉 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 여기에 바람직하지 못한 독성 효과를 부여하지 않는 염이다(문헌참조: Berge et al.,"Pharmaceutical Salts,"J. of Pharma Sci. 1977,66, 1-19).
올리고뉴클레오타이드를 위해, 약제학적으로 허용되는 염의 예는 (a) 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘, 칼슘, 스퍼민 및 스퍼미딘등과 같은 폴리아민과 같은 양이온과 함께 형성된 염, (b) 무기산, 예를 들어, 염소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 함께 형성된 산 부가염; (c) 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄니산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 폴리갈락투론산등 및 (d) 염소, 브롬 및 요오드와 같은 원소 음이온으로부터 형성된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 올리고뉴클레오타이드는 추가로 또는 다르게 "프로드럭" 형태로 전달되도록 제조될 수 있다. 용어 "프로드럭"은 불활성 형태로 제조된 치료제가 체내에서 또는 세포에서 내인성 효소 또는 기타 화학물질 및/또는 조건의 작용으로 활성 형태(즉, 약제)로 전환됨을 지적한다. 예를 들어, 본 발명의 올리고뉴클레오타이드의 프로드럭 버젼은 WO93/24510에 기재된 방법에 따라 SATE[(S-아세틸-2-티오에틸)포스페이트] 유도체로서 제조된다.
SDF-1 단백질의 억제를 위한 특정 안티센스 올리고뉴클레오타이드 서열은 하기 실시예 3에 기재되어 있다.
다소의 치환체 뉴클레오타이드 수를 갖거나 실시예 3에 주어진 양태보다 3' 방향 또는 5' 방향으로 SDF-1 mRNA를 따라 추가로 연장하고 포괄적으로 서열번호 1 내지 13으로 동정되었지만 또한 SDF-1 단백질 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 본 발명의 범위내에 있다.
또 다른 양태에서, SDF-1의 작용은 특정 중화 항체의 존재에 의해 억제될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SDF-1 발현의 억제를 위해 디자인된 핵산 쇄에 대한 형질감염 제제로서 푸칸의 용도를 제공한다. 유전자 치료로서 공지된 약물의 진보 영역은 약제 전달 문제에 의해 억압됨으로써 리보자임, 안티센스 뉴클레오타이드 및 RNA 억제제를 포함하는 올리고뉴클레오타이드와 같은 유전자 단편 또는 핵산 쇄는 이들 화합물의 전하 및 거대 분자량으로 인해 이의 세포 흡수가 억제될 수 있다. 최근에, 유전자 또는 핵산을 함유하는 미세입자(예를 들어, 인산칼슘)의 용도는 형질감염 제제로서 제안되었고 따라서 이들은 세포 표면에 결합하고 엔도사이토시스 또는 내재화에 의해 흡수되어 유전자 또는 핵산의 세포 진입을 유도한다. 대부분의 세포는 막 표면상에 푸칸 수용체를 함유한다. 당해 양태에서, SDF-1 발현의 억제를 위해 디자인된 핵산 쇄는 푸코이단 미세입자내에 결합되거나 캅셀화되고 당해 입자는 화학적으로 가교결합되어 수술 부위로 적용하기 전에 용해를 억제한다.
상기한 바와 같이, 특정 양태가 설명을 목적으로 논의되었지만, 다양한 변형이 본 내용의 취지 및 범위를 이탈하지 않고 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 시스템 및 방법등은 본원에 제시된 요지의 모든 변형 및 조합 뿐만 아니라 당해 변형을 포함하고 제한되지 않는다.
달리 표현되지 않는 경우, "또는"의 용도는 "및" 및 그 반대의 경우를 포함한다. 비제한적인 용어는 달리 표현되지 않는 경우 달리 명백하게 명시되어 있지 않는 경우 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다[예를 들어, "함유하는", "갖는" 및 "포함하는"은 전형적으로 제한없이 함유함을 의미한다]. 단수 형태, 예를 들어, 부정관사 "a", "an" 및 정관사 "the"는 달리 언급되지 않는 경우 또는 내용에 명백하게 명시되어 있지 않는 경우 복수를 포함한다.
항섬유성 유착 제제의 정량적 효과에 대한 논의
한 양태에서, 주어진 약제 또는 약제 배합물의 효능은 주어진 표준물에 대한 약제 또는 배합물, 예를 들어, 수술 섬유성 유착에 대한 랫트 맹장 측벽 모델에서 약제 부가된 나트륨 하이알루로네이트 필름 대 모의 또는 나트륨 하이알루로네이트 필름 단독의 평균 총 유착 값(강도 x 면적; "TAV")의 감소로서 평가될 수 있다. 기타 표준물은 기타 필름, 용액등 및 래빗 궁각 모델 또는 사람에서 효과를 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 약제는 수술 섬유성 유착에 대한 랫트 맹장 측벽 모델을 사용하여 예를 들어, 단독의 하이알루로네이트 필름과 같은 대조군 값의 0.01%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 75% 이하의 평균 TAV를 가질 수 있다. 다른 측정 파라미터에서, 약제는 실질적으로 환자에서 모든 섬유성 유착 형성을 억제할 수 있다.
설명을 위해, 하기 실시예에서는 수술 섬유성 유착에 대한 랫트 맹장 측벽 모델에서 단독의 나트륨 하이알루로네이트 필름에 대한 약제 효능을 비교하고 도 1 내지 5에 도시된 바와 같이, 푸코이단은 약 10% 미만(심지어 약 0%까지 하강)의 TAV를 갖고 항-hSDF-1/PBSF 항체 및 베타메타손은 약 25% 미만의 TAV를 갖고 콘드로이틴 설페이트 A, 덱스트란 설페이트, 에리트로마이신 및 TIMP-2는 약 50% 미만의 TAV를 갖고 스트렙토키나제, 테트라사이클린, 미노사이클린, 에날라프릴 말레에이트, 숙신산, 전분, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 니메술리드, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨 모노하이드레이트 및 덱사메타손은 약 75% 미만의 TAV를 갖고 부데소니드, 디플루니살, 다카바진, 스타키오스, 하이드록시프로필셀룰로스, 인도메타신, 쿠에르세틴, 알긴산, 카프토프릴, 독시사이클린, TGF-베타 및 심바스타틴은 약 90% 미만의 TAV를 갖고 코르티손 아세테이트, 테녹시캠, 사이클로포스파미드, 레플루노미드, 콜라겐, 덱스트로스는 약 100% 미만의 TAV를 갖는다. 또 다른 양태에서, 약제는 하나 이상의 시험 대상체 또는 환자에서 모든 유착을 억제하는데 이의 효능(즉, 총 유착 값(강도 x 면적) 스케일에 대한 제로를 스코어)에 따라 평가할 수 있다. 설명을 위해, 하기 실시예에서는, 푸코이단, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 덱사메타손 및 항-SDF-1 항체 각각은 섬유성 유착을 발병시키는 것으로 의심되는 맹장 측벽 부위로 당해 치료학적 유효량의 제제를 투여한 후 하나 이상의 시험 동물에서 섬유성 유착을 완전히 억제하였다.
간략하게 요약하기 위해, 실시예 1 및 2는 동물 모델을 사용하는 수술 유착 에 대한 다양한 제제의 효능에 대한 분석에 관한 것이다. 실시예 3 내지 7은 안티센스 및 기타 SDF-1 억제제에 관한 것이다. 실시예 8 내지 10은 라파마이신에 관한 것이다. 실시예 11 내지 14는 항섬유성 유착 제제에 대한 다양한 제제에 관한 것이다. 실시예 15는 상이한 공급원 기원의 푸코이단의 효능에 관한 것이다.
실시예 1: 랫트에서 맹장 측벽 수술 유착 도멜을 사용한 수술 유착의 예방을 위한 약제 부가된 하이알루론산 필름의 효능.
수술 유착의 랫트 맹장 측벽 모델을 사용하여 수술 후 섬유성 유착을 예방하기 위한 본원에서 논의된 각각의 제제(이후부터 약제로서 언급됨)를 투여하는 효과를 조사하였다. 당해 모델에서, 랫트는 4개의 그룹으로 나누었다. 수술 외상 후, 랫트는 비처리되거나 가교결합된 하이알루론산(HA) 필름으로 처리하거나 필름내 하기의 농도로 약제(% w/w)를 함유하는 가교결합된 HA 필름으로 처리하였다.
기타
SDF-1 억제제
항-hSDF-1/PBSF 항체 R&D Scientific 250nm
트리엔 마크롤리드 항생제
라파마이신 AG Scientific 1.6% w/w
철 킬레이팅 제제
데페록사민 메실레이트 Sigma 5% w/w
3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제
심바스타틴 Aldrich 5% w/w
레티노이드
모든 트랜스 레티노산 Aldrich 5% w/w
항혈전제
헤파린 나트륨 HepaleanROrganon 4 USP 유니트/mg
항응고제
펜톡시필린 Sigma 5% w/w
플라스미노겐 활성화제
스트렙토키나제 Sigma 25유니트/mg
사이토킨
TGF-β R&D Systems 2.5ppm
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제
TIMP-2 Sigma 12.5ppm
테트라사이클린
테트라사이클린 HCl Sigma 15%
미노사이클린 하이드로클로라이드 염 Sigma 5% w/w
독시사이클린 HCl Sigma 5% w/w
ACE 억제제
카프토프릴 Sigma 5% w/w
에날라프릴 말레에이트 Sigma 5% w/w
에날라프릴 말레에이트 Sigma 15% w/w
덱스트란 당
덱스트란 설페이트 Sigma 5% w/w
덱스트로스 Merck 5% w/w
덱스트란 T70 Amersham 5% w/w
기타
에리트로마이신 Sigma 5% w/w
에리트로마이신 Sigma 15% w/w
알긴산 Sigma 5% w/w
알긴산 Sigma 15% w/w
숙신산 Sigma 5% w/w
콜라겐 Sigma 5% w/w
전분 BDH Chemicals 5% w/w
쿠에르세틴 디하이드레이트 Sigma 5% w/w
카페인 BDH Chemicals 5% w/w
레플루노미드 Sigma 5% w/w
하이드록시프로필셀룰로스 Aldrich 5% w/w
스타키로스 Sigma 5% w/w
콘드로이틴 Calbiochem 5% w/w
카라기닌
i-카라기닌 Fluka 5% w/w
γ-카라기닌 Sigma 5% w/w
항신생물 제제
알킬화제
부설판 Sigma 5% w/w
사이클로포스파미드 Aldrich 2% w/w
에날라프릴 말레에이트 Kabi Pharmacia 15% w/w
시스플라틴 Fauling 2% w/w
데카바진 Sigma 5% w/w
항대사물
메토트렉세이트 Sigma 2% w/w
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제
하이드록시우레아 Aldrich 5% w/w
세포독성 항생제
미토탄 Aldrich 5% w/w
탁산
도세탁셀 Aldrich 5% w/w
빙카 알킬로이드
빈블라스틴 설페이트 Biochemika 5% w/w
프로테아제 억제제
MG132 Sigma 1.25% w/w
소염제
COX-2 억제제
니메술리드 Sigma 5% w/w 또는 15%
페나메이트
메클로페남산 Sigma 15% w/w
디클로페낙 Novartis 0.7%
메클로페나메이트 나트륨
옥시캠
테녹시캠 Sigma 5% w/w
아세틸 산 유도체
인도메타신 Sigma 5% w/w
인도메타신 Sigma 15% w/w
살리실산 유도체
아세틸살리실산 Sigma 5% w/w
디플루시날 Sigma 5% w/v
디플루시날 Sigma 15% w/w
코르티코스테로이드
베타메타손 Sigma 15% w/w
부데소니드 Sigma 5% w/w
덱사메타손 Sigma 5%
하이알루론산 필름의 제조
하이알루론산이 용액은 나트륨 하이알루로네이트 및 글리세롤을 밤새 물중에 용해시켜 제조하였다. 나트륨 하이알루로네이트 대 글리세롤의 비율은 약 3:1이고 용질(나트륨 하이알루로네이트 및 글리세롤)의 총 농도는 2 내지 3% w/w이었다. 나트륨 하이알루로네이트 및 글리세롤에 상대적으로 약제의 2%, 5%, 15% 또는 약 30% w/w의 혼합물을 제조하기에 충분한 양으로 스파튤라를 사용하여 혼합함으로써 약제를 용액내로 혼입하였다(즉, 약제 농도의 계산에서 물을 포함시키지 않는다).
가교결합제 EDAC는 약 0.1% w/w(물중의 최종 농도)로 포함시켰다. 필름은 용액을 2. 플라스틱 평판 접시로 피펫팅하고 60℃에서 12시간 이상동안 건조시켜 당해 용액으로부터 주조하였다. 각각의 건조된 필름을 이어서 주의깊게 수술 칼을 사용하여 평판 접시로부터 제거하였고 1.2cm x 1.8cm의 직사각형 크기로 절단하였다.
동물 연구
수술 외상은 하기와 같이 유도하였다: 각각 225 내지 300g 중량의 스프라그 돌리 랫트를 대학(the University of British Columbia Animal Facility)으로부터 수득하였다. 정상인 것으로 나타나는 동물(즉, 청명한 주름잡히지 않은 피복물, 밝은 청명한 눈 및 활동적 자세를 보여주는)만이 본 연구에 사용하였다. 동물을 무작위로 처리 그룹에 할당하고 무게를 측정하고 이소플루란 가스로 마취시켰다. 복강을 면도하고 피부 항세균 세정제(Steri-Stat 2%)를 사용하여 세정하고 클로로헥산으로 적신 거즈를 사용하여 닦았다. 꼬리 정맥 하나에 골을 만들어 소량의 혈액(< 100ml)을 채취하였다. 백혈구 수를 당해 혈액 샘플에 대해서 계수하였다. 항생제(40,000IU/kg의 데포-페니실린)를 랫트 각각의 우측 허벅다리에 주사하였고 진통제(0.01mg/kg의 부프레노르핀)를 각각의 랫트의 좌측 허벅다리에 주사하였다. 약 2cm 꼬리에서 시작하는 피부에 백선으로 4cm를 절개하였고 근육은 포셉으로 보호하였다. 맹장의 위치를 선정하고 복강으로부터 제거하고 맹장 표면에 상대적으로 45도로 유지된 10번의 수술용 칼을 사용하여 복부 및 등 표면 둘다에서 45회 절단하였다. 절단은 날이 지적하는 반대 방향으로 절단하였다. 절단된 맹장을 식염수로 적신 거즈로 감쌌다. 도이네스를 사용하여 복막 벽을 피부로부터 분리하였고 복막 벽을 도이네스를 사용하여 뒤집어서 벽의 내부가 노출되도록 하였다. 복막 벽을 얇게 절개하여 대략 1.2cm x 1.8cm인 직각 손상을 만들었다. 근육 조직의 상부 막 및 층을 포셉을 사용하여 제거하였다. 맹장을 5-0 봉합선을 사용하여 직각의 4개의 코너로 고정시키고 상부 2개의 고정부위가 풀어지지 않도록 하였다. 한 조각의 필름을 침식된 사각에 위치시키고 이어서 상부 2개의 고정부위를 단단하게 묶는다. 비처리된 대조군 그룹의 경우에, 어떠한 필름도 침식된 부위에 놓지 않았다. 노출된 기관은 장에 대한 비틀림 스트레스를 방지하도록 복부에 재위치시켰다. 복부 벽을 5-0 봉합선으로 폐쇄하고 수술 절개부위를 3-0 봉합선으로 폐쇄하였다. 동물의 목 주변에 고리를 걸어 이것이 고정부를 방해하지 않도록 한다. 랫트를 깨끗한 케이지에 넣고 의식이 회복될때까지 가열 램프로 가온시켰다. 수술 후 랫트의 무게를 매일 칭량하였다.
수술 후 1주째에, 섬유성 유착을 평가하였다. 절개부위는 염증 증후 또는 상처 치유의 부재에 대해 육안으로 검사하였다. 랫트를 마취시키고 꼬리 정맥 골로부터 혈액 샘플을 채취하여 백혈구 세포를 측정하였다. 이어서 랫트를 CO2를 사용하여 희생시키고 이어서 중앙선을 따라 절개하였다. 내부 기관을 비정상적인 부분에 대해 육안으로 검사하였다. 봉합선을 절단하고 고정점에서 맹장과 측벽 사이의 섬유성 유착을 평가하고 미리 정해진 스코어 시스템에 따라 스코어 하였다. 당해 평가에 2개의 지침을 사용하였다. 섬유성 유착을 하기의 스케일에 따라 측정하였다.
유착 스케일에 의해 보호되는 면적
1 내지 25% 1
25 내지 50% 2
51 내지 75% 3
76 내지 100% 4
유착 스케일의 강도
0 유착 무
1 무딘 절개에 의해 분리될 수 있는 유착
2 쉽게 분리될 수 없는 유착
3 유착의 예리한 절개가 요구됨(벽 또는 각으로부터 찢어짐)
동물에 대한 전체 섬유성 유착 스코어는 면적 스코어와 섬유성 유착 스코어의 강도를 곱하여 측정하였다.
약제 부가된 필름에 의한 치료 효과를 보여주는 한 세트의 그래프는 도 1 내지 5에 제공된다. 당해 데이타는 하기의 약무로 처리된 동물이 소정의 부가 수준에서 대조군 그룹에서의 동물 보다 낮은 총 섬유성 유착 스코어를 갖고 있음을 입증하고 약제 부가된 필름에 의한 섬유성 유착 형성의 효과적인 억제를 입증하였다. 유착 스코어 감소는 덱스트란 설페이트(5% w/w), 에탈라프릴 말레에이트(5% w/w), 시스플라틴(2% w/w), 덱스트란 설페이트(25% w/w), 푸코이단(33% w/w), 에리트로마이신(5 % w/w) 및 테트라사이클린(5% w/w)에 대한 하나의 꼬리 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계학적으로 유의적이다(p < 0.05).
실시예 2: 래빗에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용한 수술 유착의 예방을 위한 약제 부가 하이알루론산 필름의 효능
수술 유착의 래빗 자궁각 모델을 사용하여 수술 후 섬유성 유착의 예방을 위한 본원에서 논의된 선별된 제제(이후부터 약제로서 언급됨)의 투여 효과를 연구하였다. 당해 모델에서, 래빗은 4개의 그룹으로 나누었다. 수술 외상 후, 래빗을 가교결합된 하이알루론산(HA) 필름, 5% w/w 부가의 약제를 함유하는 가교결합된 HA 필름, 약 30% w/w 부가의 약제를 함유하는 가교결합된 HA 필름, 0.5% w/w 내지 99% w/w 부가된 임으의 농도에서 약제를 함유하는 가교결합된 HA 필름으로 처리하거나 비처리한다(대조군 그룹). 기타 처리 그룹은 0.0001% w/v 내지 1% w/v의 농도에서의 약제의 용액(또는 현탁액) 및 1% w/v 내지 2% w/v사이의 농도에서의 약제 용액(또는 현탁액) 또는 2% w/v 내지 5% w/v 의 농도에서 약제의 용액(또는 현탁액) 또는 5% w/v 내지 10% w/v 의 농도에서 약제의 용액(또는 현탁액) 또는 10% w/v 내지 25% w/v 의 농도에서 약제의 용액(또는 현탁액) 또는 25% w/v 내지 50% w/v 의 농도에서 약제의 용액(또는 현탁액)을 포함한다.
하이알루론산 필름의 제조
하이알루론산의 용액을 나트륨 하이알루로네이트 및 글리세롤을 물중에 밤새 용해시켜 제조한다. 나트륨 하이알루로네이트 대 글리세롤의 비는 약 3:1이고 용질(나트륨 하이알루로네이트 및 글리세롤)의 총 농도는 1 내지 2.5% w/w이다.
나트륨 하이알루로네이트 및 글리세롤에 상대적으로 약제의 2%, 5% 또는 약 30% w/w의 혼합물을 제조하기에 충분한 양으로 스파튤라를 사용하여 혼합함으로써 약제를 용액내로 혼입하였다(즉, 약제 농도의 계산에서 물을 포함시키지 않는다).
가교결합제 EDAC는 약 0.1% w/w(물중의 최종 농도)로 포함시켰다. 필름은 용액을 2. 플라스틱 평판 접시로 피펫팅하고 60℃에서 12시간 이상동안 건조시켜 당해 용액으로부터 주조하였다. 각각의 건조된 필름을 이어서 주의깊게 수술 칼을 사용하여 평판 접시로부터 제거하였고 1.2cm x 1.8cm의 직사각형 크기로 절단하였다.
약제 용액의 제조( 인스틸레이트 )
적당량의 약제를 수용액(예를 들어, 락테이트 링거 용액 USP)에 용해시킨다. 이들 용액을 여과하여 조 미립자를 제거하고 22㎛ 여과기를 통해 여과하여 멸균시키거나 오토클레이브로 또는 적합한 수단으로 멸균시킨다. 약제가 용액이라기보다 현탁액으로서 투여되는 경우 어떠한 여과 단계도 사용되지 않는다. 멸균된 인스틸레이트 약제 용액은 수술 절개 부위를 봉합하기 위해 래빗의 최종 봉합 바로 전에 수술 과정 말기에 복강으로 직접 투여한다.
동물 연구
이들 제형을 래빗에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용하여 시험하였다, 간략하게 래빗의 복부를 절개하였다. 자궁각을 위치시키고 정해진(및 일정한) 시간동안 각의 기저 근처에서 클램핑하여 손상시킨다. 래빗의 복막 벽을 수술용 칼로 갈아서 명시된 면적으로 손상시킨다. 이어서 자궁각을 이들이 복막 측벽의 침식된 면적에 놓이고 각의 말단에 고정되도록 위치시킨다. 고정부는 측벽의 침식된 면적 외부에 있지만 자궁각을 침식된 측벽 면적으로부터 수축되지 않도록 한다.
필름 제형의 효능은 필름을 직접 침식된 측벽 면적(각 및 측벽 사이)상에 필름을 놓아 평가한다.
인스틸레이트 제형의 효능은 시험된 제제 30ml을 수술 과정을 완료하기 전에 래빗의 복부로 주입하여 평가한다.
이들 제형을 락테이트화된 링거 주사 USP 30ml을 수술 과정의 완료전에 래빗의 복강으로 주입하여 처리된 대조군 그룹과 비교한다.
14일의 과정 후, 래빗을 안락사시키고 유착 형성 정도를 평가한다. 어느 그룹이 평가되었는지에 대해 평가자의 눈을 가렸다. 이들 유착을 유착 및 형성된 유착의 강도에 의해 포괄되는 면적의 산물로서 평가한다. 유착에 의해 보호되는 면적을 4포인트 스케일로 평가하고 유착 강도는 0 내지 3의 스케일로 평가한다. 하기의 스케일을 사용한다:
유착 평가 스케일의 강도
0 유착 무
1 무딘 절개에 의해 분리될 수 있는 유착
2 쉽게 분리될 수 없는 유착
3 유착의 예리한 절개가 요구됨(벽 또는 각으로부터 찢어짐)
유착 스케일에 의해 보호되는 면적
1 내지 25% 1
25 내지 50% 2
51 내지 75% 3
76 내지 100% 4
각각의 래빗에 대한 유착 스코어는 이어서 유착 강도에 대한 스코어를 유착에 의해 보호되는 면적에 대한 스코어를 곱하여 수득된다. 약제로 처리된 동물은 대조군 그룹에서의 동물 보다 상당히 낮은 총 섬유성 유착을 갖는 것으로 밝혀졌고 이것은 약제 부가된 필름 및/또는 약제 부가된 인스틸레이트 용액(또는 현탁액)에 의한 섬유성 유착 형성의 효과적인 억제를 입증하고 대조군 그룹과 비교하여 처리된 랫트의 외관, 무게 또는 백혈구 세포 계수의 거의 변화 부재에서 어떠한 명백한 독성도 관찰되지 않았다.
실시예 3
SDF-1 단백질의 억제를 위한 적합한 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 측정
SDF-1 mRNA에 대한 잠재적인 안티센스 서열을 측정하기 위해, SDF-1에 대한 mRNA 서열을 기관(National Center for Biotechnology Information(NCBI) 데이타베이스로부터 수득하였다. 데이타베이스는 http://www.ncbi.nlm.nih.gov에서 입수할 수 있다. 연구 파라미터에서, "SDF"를 입력하고 사람 SDF-1 mRNA에 상응하는 승인 번호 NM_000609의 서열을 검색하였다.
당해 서열은 RNA 또는 DNA 2차 서열을 예상하는 mfold 온라인 서비스에 제출하였고 http ://bioweb. pasteur. fr/seqanal/interfaces/mfold-simple. html에서 접근할 수 있다. mfold 서비스는 3000개의 염기로 제한되고 SDF-1 서열은 3541 염 기정도로 길다는 것을 알아야 한다. 단지 SDF-1 서열의 처음 2760개 염기를 사용하였다.
mfold 서비스는 서열을 처리하고 수정을 위한 온라인 결과를 산출하는데 약 48시간을 소요한다. 당해 결과는 이들이 7일 이내에 mfold 서버로부터 제거되기때문에 다운로드 받아야한다.
mfold 서비스는 38개의 잠재적인 구조를 예상하였고 각각의 구조는 안티센스 서열이 mRNA에 결합하는 잠재적인 부위를 위해 조사되었다. 루프 구조 영역이 하기에 도시된 바와 같이 분자내 결합을 갖고 있지 않기때문에 구조내 루프를 검색하여 조사하였다.
Figure 112005070164502-PCT00001
[서열번호 1]
상기 루프를 위해 사용될 상보적 서열은 5'-CAGCCGGGCTACAATCTG [서열번호 2]이다. 모두 12개의 서열이 당해 방법을 근거로 디자인되었다. 안티센스를 디자인하는데 사용되는 각각의 루프 구조는 38개의 서열중 19개 이상에서 존재하는 것으로 확인되었다.
Figure 112005070164502-PCT00002
12개 서열은 이어서 적합한 세포 배양 모델에서 추가로 시험하기 위해 대학[THE UNIVERSITY OF BRITISH COLUMBIA]에서 NAPS에 의해 합성하였다.
실시예 4: 폴리카프롤락톤 호상제로부터 SDF-1 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 제조 및 방출 조절
SDF-1 억제제는 10%(w/w)의 농도에서 스파튤라 선별에 의해 60℃에서 폴리카프롤락톤(PCL, Birmingham polymers, 분자량 54K)에 블렌딩하였다. 당해 혼합물을 이어서 1ml의 플라스틱 주사기에 부가하고 냉각시켰다. 당해 제형을 18게이지 바늘을 통해 56℃에서 주사할 수 있다.
PCL 호상제로부터 약제 방출을 측정하기 위해, 10mg의 용융된 호상제 적정액을 15ml의 유리관의 기부에 주사하고 냉각시키고 세팅한다. 15ml의 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 당해 관에 첨가하고 관을 덮개로 막고 37℃ 오븐에서 위 아래로 텀블링시킨다. 특정 시간에, 당해 유리관을 제거하고 방출된 약제의 양을 흡광도 분광기에 의해 분석한다. SDF-1 억제제의 방출은 약제 방출의 초기 분출에 이은 서방성을 특징으로 한다. SDF-1 억제제의 투여 형태는 조절 방식으로 약제를 방출하는 억제제의 생물적합성, 생분해성 주사용 제형이다.
실시예 5: 닭 배아의 융모요막에서 혈관형성에 대한 SDF-1 억제제(특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), 리보자임, mRNA 억제제 또는 중화 항체) 부가 펠렛의 효과
수정된 달걀을 지역 부화장에서 구입하였고 3과 2분의 1일동안 37℃에서 자동 회전기를 갖는 항온처리기에 놓는다. 알을 수동으로 항온처리기내에서 회전시켜 이의 뾰족한 말단이 5 내지 10분동안 위로 향하게 하여 알 내용물이 내부막으로부터 탈착되도록 한다. 70% 에탄올 및 김와이프(Kimwipe)를 사용하여, 전체 알껍질을 제거하여 알의 외부를 세정하고 청결하게 한다. 층류 후드내부에서, 알을 무딘 측면이 위로 향하도록 유지하고 알의 무딘 말단에 포셉의 끝으로 껍질을 조심스럽게 균열이 가도록 하여 구멍을 낸다. 껍질 잔사를 포셉으로 약하게 제거하여 무딘 말단에 구멍을 형성시킨다. 당해 환형 구멍의 직경은 2 내지 3cm 정도로 클 수 있고 내부막이 손상되지 않는다. 일단 구멍이 껍질에 생성된 경우, 내부 껍질 막(알 내용물을 유지하는)은 약하게 찢어지고 (난황을 갖고 있고 닭 배아가 발육하는)융모요막(CAM)이 손상되지 않도록 주의하면서 포셉을 사용하여 제거한다.
이어서 구멍을 파라필름을 약하게 스트레칭하면서 멸균된 파라필름 왁스지 쉬트로 덮고 이를 구멍 주변에 놓는다. 알을 이어서 항온처리기(37℃)에서 알 랙에 놓고 회전되지 않도록 위치시킨다. 6일 후, 각각의 알을 차례대로 항온처리기(무딘 측면이 위로 향하게)로부터 제거하고 윈도우를 덮고 있는 파라필름을 제거하여 배아의 후장으로부터 기원하는 CAM에 직접 접근한다. SDF-1 억제제(1% 내지 30% w/w로 부가됨)를 함유하는 중합체 펠렛을 CAM의 성장하는 모세관 베드상에 놓았다. 알 내용물을 이어서 파라필름 쉬트를 사용하여 재밀봉시키고 알을 37℃ 항온처리기에 다시 넣는다. 2일 후에, CAM 혈관 구조의 분석을 기록한다(약제를 CAM 모세관 베드위에 놓은 후 48시간). CAM에 대한 약제의 효과는 약제의 효과를 0, 1, 2 또는 3으로 등급화시키는 무혈성 스케일을 사용하여 평가한다. 무혈성 스케일의 값은 하기에 기재한다:
0 항혈관형성 활성 부재
1 미세혈관 감소
2 약제 펠렛의 크기(직경 2mm)를 측정하는 작은 무혈성 영역
3 직경이 4 내지 5mm인 무혈성 영역
SDF-1 억제제 부가된 펠렛의 존재는 CAM 분석에서 혈관형성을 예방하거나 감소시키고 SDF-1 억제제의 항혈관형성 활성을 입증하고 당해 억제제의 중합체 서방성 제형이 과도한 독성의 유도 없이 약제의 치료학적 유효 농도를 방출시키는 효과적인 방법임을 보여준다.
실시예 6: 활성화된 내피 세포에서 SDF-1 발현에 대한 SDF-1 억제제(특이적인 ASO, 리보자임, 또는 MRNA 억제제)의 효능
사람 제대 내피 세포(HUVEC)를 분리하고 모으고 10% FCS, 8% 풀된 사람 혈청, 50mg/ml의 내피 세포 성장 인자, 10U/ml의 헤파린 및 항생제를 함유하는 M199 배지(Sigma-Aldrich)에서 1차 배양을 하고 연속으로 계대하였다. 사이토킨 첨가 하루전에, 세포를 피브로넥틴 피복된 플레이트상에 분자하고 이어서 SDF-1 억제제의 존재 또는 부재하에 TNF-α(2ng/ml, R&D System)가 보충된 배양 배지로 자극시켰다.
SDF-1 억제제의 존재하에 사이토킨의 자극 후, 세포를 수거하고 용해시키고 mRNA를 시판되는 mRNA 정제 키트(Qiagen)을 사용하여 추출하고 시판되는 키트를 사용하여 역전사 과정을 수행하였다. 수득한 DNA를 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 증폭시키고 실시간 PCR 기계(Lightcycler, BioRad)상에서 정량하였다. 특정 리보자임 또는 억제 mRNA 서열이 SDF-1 발현을 억제하기 위해 첨가된 배양의 경우, SDF-1의 생산량을 시판되는 SDF-1 ELISA 키트(R&D System)를 사용하여 정량한다. SDF-1 억제제의 투여는 TNF-α 자극된 배양에서 당해 케목킨의 발현을 차단한다.
실시예 7
키토산 필름에서 SDF-1 억제제(특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, MRNA 억제제 또는 중화 항체)의 캅셀화
SDF-1 억제제를 1.2ml의 디메틸 설폭사이드중에 용해시킴에 이어서 2% w/v 아세트산중의 4ml의 2.5% w/v 키토산(Fluka scientific, 저분자량) 용액으로 피펫팅하였다. 당해 혼합물을 5분동안 스파튤라로 균질하게 교반하여 침전된 약제를 키토산 용액중에 현탁시킨다. 4ml의 점성 혼합물을 이어서 2.5cm 플라스틱 평판 접시에 붓고 37℃에서 밤새 건조시킨다. 키토산을 평판 접시로부터 제거되는 박막으로 건조시킨다. 이들 필름은 약간 유연성이고 두께가 약 35mm이며 억제제가 10%(키토산에 상대적인 w/w)의 농도로 키토산 매트릭스에 균일하게 현탁되어 있다. 이들 키토산 필름으로부터 약제 방출을 측정하기 위해, 20mg의 조각을 캡핑된 유리관내에 PBS pH 7.4 10ml중에 넣고 특정 시간동안 37℃에서 텀블링시킨다. 필름으로부터 PBS로 방출되는 억제제의 양은 260nm의 흡광도에서 측정한다. 약제 방출은 초기 분출에 이어서 서방성이 된다는 것을 특징으로 한다. 억제제의 투여 형태는 조절 방식으로 억제제를 방출하는 SDF-1 억제제의 생물적합성 점막접착성 제형이다.
실시예 8: 폴리카프롤락톤 호상제로부터 라파마이신의 제조 및 방출 조절
라파마이신을 포릴카프롤락톤(PCL, Birmingham 중합체, 분자량 54K)에 60℃에서 10%(w/w)의 농도로 스파튤라를 사용하여 휘저음으로써 혼입시킨다. 이어서 당해 혼합물을 1ml의 플라스틱 주사기로 부가하고 냉각시킨다. 당해 제형을 18게이지 바늘을 통해 56℃에서 주사할 수 있다.
Figure 112005070164502-PCT00003
PCL 호상제로부터 약제 방출을 측정하기 위해, 10mg의 용융된 호상제 적정액을 15ml의 유리관의 기부에 주사하고 냉각시키고 세팅한다. 15ml의 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 당해 관에 첨가하고 관을 덮개로 막고 37℃ 오븐에서 위 아래로 텀블링시킨다. 특정 시간에, 당해 유리관을 제거하고 방출된 약제의 양을 흡광도 분광기에 의해 분석한다. SDF-1 억제제의 방출은 약제 방출의 초기 분출에 이은 서방성을 특징으로 한다. SDF-1 억제제의 투여 형태는 조절 방식으로 약제를 방출하는 억제제의 생물적합성, 생분해성 주사용 제형이다.
실시예 9: 닭 배아의 융모요막(CAM 분석)에서 혈관형성에 대한 라파마이신 부가된 펠렛의 효과
수정된 달걀을 지역 부화장에서 구입하였고 3과 2분의 1일동안 37℃에서 자동 회전기를 갖는 항온처리기에 놓는다. 알을 수동으로 항온처리기내에서 회전시켜 이의 뾰족한 말단이 5 내지 10분동안 위로 향하게 하여 알 내용물이 내부막으로부터 탈착되도록 한다. 70% 에탄올 및 김와이프(Kimwipe)를 사용하여, 전체 알껍질을 제거하여 알의 외부를 세정하고 청결하게 한다. 층류 후드내부에서, 알을 무딘 측면이 위로 향하도록 유지하고 알의 무딘 말단에 포셉의 끝으로 껍질을 조심스럽게 균열이 가도록 하여 구멍을 낸다. 껍질 잔사를 포셉으로 약하게 제거하여 무딘 말단에 구멍을 형성시킨다. 당해 환형 구멍의 직경은 2 내지 3cm 정도로 클 수 있고 내부막이 손상되지 않는다. 일단 구멍이 껍질에 생성된 경우, 내부 껍질 막(알 내용물을 유지하는)은 약하게 찢어지고 (난황을 갖고 있고 닭 배아가 발육하는)융모요막(CAM)이 손상되지 않도록 주의하면서 포셉을 사용하여 제거한다.
이어서 구멍을 파라필름을 약하게 스트레칭하면서 멸균된 파라필름 왁스지 쉬트로 덮고 이를 구멍 주변에 놓는다. 알을 이어서 항온처리기(37℃)에서 알 랙에 놓고 회전되지 않도록 위치시킨다. 6일 후, 각각의 알을 차례대로 항온처리기(무딘 측면이 위로 향하게)로부터 제거하고 윈도우를 덮고 있는 파라필름을 제거하여 배아의 후장으로부터 기원하는 CAM에 직접 접근한다. 라파마이신(1% 내지 30% w/w로 부가됨)을 함유하는 중합체 펠렛을 CAM의 성장하는 모세관 베드상에 놓았다. 알 내용물을 이어서 파라필름 쉬트를 사용하여 재밀봉시키고 알을 37℃ 항온처리기에 다시 넣는다. 2일 후에, CAM 혈관 구조의 분석을 기록한다(약제를 CAM 모세관 베드위에 놓은 후 48시간). CAM에 대한 약제의 효과는 약제의 효과를 0, 1, 2 또는 3으로 등급화시키는 무혈성 스케일을 사용하여 평가한다. 무혈성 스케일의 값은 하기에 기재한다:
0 항혈관형성 활성 부재
1 미세혈관 감소
2 약제 펠렛의 크기(직경 2mm)를 측정하는 작은 무혈성 영역
3 직경이 4 내지 5mm인 무혈성 영역
라파마이신 부가된 펠렛의 존재는 CAM 분석에서 혈관형성을 예방하거나 감소시키고 라파마이신의 항혈관형성 활성을 입증하고 당해 억제제의 중합체 서방성 제형이 과도한 독성의 유도 없이 약제의 치료학적 유효 농도를 방출시키는 효과적인 방법임을 보여준다.
실시예 10
키토산 필름에서 라파마이신의 캅셀화
라파마이신을 1.2ml의 디메틸 설폭사이드중에 용해시킴에 이어서 2% w/v 아세트산중의 4ml의 2.5% w/v 키토산(Fluka scientific, 저분자량) 용액으로 피펫팅하였다. 당해 혼합물을 5분동안 스파튤라로 균질하게 교반하여 침전된 약제를 키토산 용액중에 현탁시킨다. 4ml의 점성 혼합물을 이어서 2.5cm 플라스틱 평판 접시에 붓고 37℃에서 밤새 건조시킨다. 키토산을 평판 접시로부터 제거되는 박막으로 건조시킨다. 이들 필름은 약간 유연성이고 두께가 약 35mm이며 억제제가 10%(키토산에 상대적인 w/w)의 농도로 키토산 매트릭스에 균일하게 현탁되어 있다. 이들 키토산 필름으로부터 약제 방출을 측정하기 위해, 20mg의 조각을 캡핑된 유리관내에 PBS pH 7.4 10ml중에 넣고 특정 시간동안 37℃에서 텀블링시킨다. 필름으로부터 PBS로 방출되는 억제제의 양은 260nm의 흡광도에서 측정한다. 약제 방출은 초기 분출에 이어서 서방성이 된다는 것을 특징으로 한다. 라파마이신의 투여 형태는 조절 방식으로 약제를 방출하는 약제의 생물적합성 점막접착성 제형이다.
실시예 11: 래빗에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용한 수술 유착의 예방을 위한 링거 락테이트 용액에서 푸코이단 부가된(33% w/w) 하이알루론산 및 푸코이단 인스틸레이트(3% w/v)의 효능
33% 푸코이단 필름을 증류수중의 글리세롤과 하이알루론산(HA)를 용해시켜 제형화하였다. HA의 용해는 37℃ 오븐에서 선단 텀블링하는 2시간 이내에 일어난다. 푸코이단(Sigma Chemicals)은 혼합과 함께 HA/글리세롤 용액으로 첨가하였다. EDAC, 가교 결합제를 왕성한 혼합과 함께 제형에 투여하였다. 당해 용액을 이어서 제제를 필름으로 건조시키기 위해 밤새 60℃ 오븐에 놓은 플라스틱 평판 접시속에 부어 넣었다. 수득한 필름(33%의 푸코이단 w/w)을 이어서 트위저(tweezer)를 사용하여 평판 접시로부터 제거하고 적당한 크기로 절단하였다.
3% w/v 푸코이단 인스틸레이트를 제형화하였다. 측정된 양의 푸코이단은 링커 락테이트 용액과 혼합하여 3% w/v 인스틸레이트를 형성하였다.
이들 2개의 제형을 래빗에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용하여 시험하였다. 간략하게, 래빗의 복부를 절개하였다. 자궁각을 위치시키고 정해진(및 일정한) 시간동안 각의 기저 근처에서 클램핑하여 손상시킨다. 래빗의 복막 측벽을 수술용 칼로 갈아서 명시된 면적으로 손상시킨다. 이어서 자궁각을 이들이 복막 측벽의 침식된 면적에 놓이고 각의 말단에 고정되도록 위치시킨다. 고정부는 측벽의 침식된 면적 외부에 있지만 자궁각을 침식된 측벽 면적으로부터 수축되지 않도록 한다.
푸코이단 필름 제형의 효능은 필름을 직접 침식된 측벽 면적(각 및 측벽 사이)상에 필름을 놓아 평가한다. 각은 측벽에 단단하게 고정되어 있지 않아서 손상된 측벽상에 위치하는 필름은 점착접착성이고 이의 자신의 물성으로 인해 제위치에 유지되어야만 한다.
푸코이단 인스틸레이트 제형의 효능은 시험된 제제 30ml을 수술 과정을 완료하기 전에 래빗의 복부로 주입하여 평가한다.
이들 제형을 락테이트화된 링거 주사 USP 30ml을 수술 과정의 완료전에 래빗의 복강으로 주입하여 처리된 대조군 그룹과 비교한다.
14일의 과정 후, 래빗을 안락사시키고 유착 형성 정도를 평가한다. 어느 그룹이 평가되었는지에 대해 평가자의 눈을 가렸다. 이들 유착을 유착 및 형성된 유착의 강도에 의해 포괄되는 면적의 산물로서 평가한다. 유착에 의해 보호되는 면적을 4포인트 스케일로 평가하고 유착 강도는 0 내지 3의 스케일로 평가한다. 하기의 스케일을 사용한다:
유착 평가 스케일의 강도
0 유착 무
1 무딘 절개에 의해 분리될 수 있는 유착
2 쉽게 분리될 수 없는 유착
3 유착의 예리한 절개가 요구됨(벽 또는 각으로부터 찢어짐)
유착 스케일에 의해 보호되는 면적
1 내지 25% 1
25 내지 50% 2
51 내지 75% 3
76 내지 100% 4
각각의 래빗에 대한 유착 스코어는 이어서 유착 강도에 대한 스코어를 유착에 의해 보호되는 면적에 대한 스코어를 곱하여 수득된다. 각각의 시험 그룹에 대한 유착 스코의 결과는 도 6에 나타낸다. 데이타는 8개의 동물로부터 평균 유착 스코어(±1S.D.)를 나타낸다.
이들 데이타는 시험된 푸코이단 제형 둘다가 대조군과 비교하여 그룹내에서 래빗의 평균 유착 값을 감소시켰고 수술 유착의 치료에 효과적인 것으로 입증되었고 인스틸레이트는 필름 보다 우수한 효능이 있는 것으로 입증되었다.
실시예 12
랫트에서 맹장 측벽 수술 유착 모델을 사용하여 수출 유착의 예방을 위한 푸코이단 겔 제형의 효능
일련의 겔을 실험을 위해 제형화하였다.
1. 5.5% w/v의 하이알루론산 겔중의 0% w/v 푸코이단
2. 5.5% w/v의 하이알루곤산 겔중의 1.5% w/v 푸코이단
3. 5.5% w/v 하이알루론산 겔중의 3% w/v 푸코이단
4. 5.5% w/v의 하이알루론산 겔중의 6% w/v 푸코이단
이들 겔을 랫트의 맹장 측벽 수술 유착 모델을 사용하여 평가하여 수술 유착의 예방을 위한 효능을 측정한다.
간략하게, 랫트의 복부를 따라 절개하고 맹장의 위치를 파악하고 제거한다. 맹장의 위치를 파악하고 제거한다. 맹장을 15회 긁어내고 이어서 15회 면도용 날로 긁는다. 복막 벽을 피부로부터 분리하고 적은 사각형의 당해 벽은 상부 막을 갖고 하나의 섬유층의 근육 조직을 제거하였다. 맹장을 이어서 사각을 보호하도록 제위치에 고정시켰다. 맹장의 상부 2개의 코너에서 고정시키고 맹장이 손상된 복막 벽으로 묶여지지 않도록 완전하게 하지 않았다. 규정된 처리는 이어서 특정 겔이 맹장과 복막 벽 상이에 위치함으로써 적용하였다. 대조군 그룹의 경우, 어떠한 처리 제형이 적용되지 않았다. 당해 고정부는 맹장의 코너가 벽에 묶여지도록 완전하게 하였다.
7일 과정 후 랫트를 안락사시키고 유착 형성의 정도를 맹장과 측벽 사이에서 평가하였다. 어느 그룹이 평가되었는지에 대해 평가자의 눈을 가렸다. 이들 유착을 유착 및 형성된 유착의 강도에 의해 포괄되는 면적의 산물로서 평가한다. 유착에 의해 보호되는 면적을 4포인트 스케일로 평가하고 유착 강도는 0 내지 3의 스케일로 평가한다. 하기의 스케일을 사용한다:
유착 평가 스케일의 강도
0 유착 무
1 무딘 절개에 의해 분리될 수 있는 유착
2 쉽게 분리될 수 없는 유착
3 유착의 예리한 절개가 요구됨(벽 또는 각으로부터 찢어짐)
유착 스케일에 의해 보호되는 면적
1 내지 25% 1
25 내지 50% 2
51 내지 75% 3
76 내지 100% 4
각각의 래빗에 대한 유착 스코어는 이어서 유착 강도에 대한 스코어를 유착에 의해 보호되는 면적에 대한 스코어를 곱하여 수득된다. 각각의 시험 그룹에 대한 유착 스코어의 결과는 도 7에 나타낸다. 이들 경과는 처리 그룹(푸코이단 겔 그룹)에서 동물에 대한 평균 전체 유착 스코어가 대조군의 것 보다 상당히 낮다는 것을 지적한다. 이것은 푸코이단 겔 제형이 섬유성 유착의 형성을 예방하는데 효과적임을 입증한다.
실시예 13
랫트에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용하는 수술 유착의 예방을 위한 푸코이단 인스틸레이트 제형의 효능
0.001%, 0.003% 및 0.01% w/v의 농도를 갖는 푸코이단 인스틸레이트 용액ㅇ르, 적정양의 푸코이단을 락테이트화된 링거 주입 USP중에 용해시켜 목적하는 농도를 성취하여 제조하였다. 푸코이단은 갈색 해조류 푸쿠스 베시쿨로시스로부터의 추출물이고 시그나 케미칼스로부터 구입하였다. 이들 제형은 대조군으로서 락테이트화된 링거 주사 USP와 함께 랫트 자궁각 수술 유착 모델을 사용하는 랫트내 수술 유착의 예방에서의 이의 효능에 대해 평가하였다.
랫트 자궁각 모델의 과정은 다음과 같다. 각각의 랫트를 안락사시키고 항생제를 투여하였다. 복부의 중앙선 및 복막 벽의 백선을 따라 3 내지 4cm로 절개하였다. 자궁각의 하나를 위치화하고 각을 탈혈관시키고 장간막으로부터 절개하였다. 15회 위로, 15회 아래로 긁어내고 이어서 수술용 날로 15회 긁었다. 이로써 점상출혈을 하고 동일한 과정을 반대측 각상에서 반복하였다. 복막 벽을 피부로부터 분리하고 뒤집어서 벽의 내부를 노출시키고 복막의 소영역(1.0 x 2.5cm)을 절개하였다. 자궁각을 이어서 당해 측벽 상처상에 위치시키고 느슨하게 봉합하였다. 동일한 과정을 반대측 측벽상에서 반복하였다. 복막 측벽에 대해 5-0 봉합선을 사용하여 절개 폐쇄하였다. 마지막 고정부를 풀기 바로 전에, 시험될 5ml의 인스틸레이트를 멸균된 사전 부가된 주사기를 사용하여 복강내에 침적시켰다. 수술을 완료하기 위해, 3-0 봉합선을 피부에 사용하였다.
7일 후, 랫트를 안락사시키고 이들의 유착을 조사하였다. 복막벽을 뒤집고 자궁각과 측벽 사이의 유착을 조사하였다.
유착을 유착 강도 및 유착에 의해 보호되는 평가된 영역을 기준으로 스코어하였다. 스코어는 하기의 스케일을 사용하는 각각의 파라미터에 대해 작성되었다.
유착 등급 스케일의 강도
0 유착 무
1 무딘 절개에 의해 분리될 수 있는 유착
2 쉽게 분리될 수 없는 유착
3 유착의 예리한 절개가 요구됨(벽 또는 각으로부터 찢어짐)
유착 스케일에 의해 보호되는 면적
1 내지 25% 1
25 내지 50% 2
51 내지 75% 3
76 내지 100% 4
이어서 각각의 랫트에 대한 전체 유착 스코어는 유착 강도에 대한 스코어를 유착에 의해 보호되는 면적에 대한 스코어를 곱하여 수득된다. 각각의 처리 그룹에 대한 5마리의 동물을 평가하고 2개의 랫트는 대조군 그룹에 있다. 각각의 그룹에 대한 평균 전체 유착 스코어에 대한 그래프는 도 8에 나타낸다. 이들 데이타는 전체 유착 스코어가 시험된 모든 농도에서 인스틸레이트내에 푸코이단이 존재함으로써 상당히 감소된다는 것을 보여주고 푸코이단이 섬유성 유착의 형성을 예방하는데 효과적임을 입증한다.
실시예 14: 래빗내에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용하는 수술 유착의 예방을 위한 푸코이단 인스틸레이트 제형의 효능
래빗에서 수행되는 효능 연구는 래빗에서 수술 유착 질환의 자궁각 모델을 사용하였다. 뉴질랜드 화이트 래빗을 입수했고 처리 전에 최소 3일동안 거주시켰다. 래빗은 래빗 먹이 및 물에 저유롭게 접근할 수 있다. 당해 과정은 다음과 같다:
래빗의 무게를 칭량하고 이어서 뒷다리 근육내로 투여된 22.5mg/kg의 케타민 및 2.5mg/kg의 크실라진으로의 전의학처리에 의해 수술을 위해 준비하였다. 5% 이소소플루란 및 산소 흡입과 함께 노즈콘을 사용하여 마취시켰다. 이어서 래빗에 관을 삽입하고 동물을 잔여 과정동안 이소플루란상에 유지시켰다. 각각의 눈꺼풀 아래에 듀라티어(Duratear)를 첨가하여 눈이 건조되는 것을 막았다.
래빗의 복부 및 등 부위를 이어서 면도하고 수술방의 수술대로 동물을 옮겼다. 복부를 세정하고 멸균 타월로 걸치고 중앙 복부를 통해 절개하였다. 자궁각중 하나의 위치를 파악하고 절단하였다. 자궁각의 원거리 5cm를 전기코테라이저를 사용하여 탈혈관시켰다. 탈혈관된 부위의 각을 광범위 자궁 인대로부터 절개하고 식염수로 적신 멸균 거즈상에 위치시켰다. 복부 벽을 수축시키고 천연 자궁각 위치에서 가장 가까운 복막의 일부가 노출되도록 외번하였다. 복막 및 노출된 피상층의 근육(횡단 복부)을 1.5 x 3cm2의 영역상에서 절개하였다. 절개는 내부 분지된 근육의 일부를 포함하고 몇몇 온전하고 제2 층으로부터 몇몇 찢어진 섬유가 남아있다. 극소 국부 출혈은 조절될때까지 탐폰 삽입하였다. 막 제제로 처리된 동물에서, 막을 직접 침식된 복막(각과 측벽 사이)상에 위치시켰다. 탈혈관된 자궁각 부분을 측벽 상처상에 위치시키고 침식된 부위의 상부 및 내부 가장자리에서 1cm 이상 떨어진 점에서 단일 고정으로 봉합하였다. 당해 과정을 반대측 자궁각 및 측벽에 대해서 반복하였다.
수술 과정 후, 복부 벽을 4-0 실크 봉합으로 폐쇄하였다. 피부를 이어서 3-0 실크 봉합선으로 폐쇄하였다. 마지막 봉합이 묶여지기 전에, 인스틸레이트 용액 30ml을 처리된 래빗의 복부로 투여하였다. 이어서 동물의 복강으로부터 인스틸레이트가 누출되지 않도록 주의하면서 마지막 고정을 묶는다. 래빗을 가열 램프하의 세정 베딩상에 위치시켰고 타월로 덮어 회복동안에 체온을 유지시켰다.
14일 과정 후에, 동물을 안락사키시고 유착 형성 정도를 손상된 자궁각과 복막사이에서 평가하였다. 형성된 임의의 복부 유착을 또한 주지하였다. 평가자는 어느 제제가 평가되는지에 대해 알지 못했다. 자궁각 유착을 유착에 의해 보호되는 면적 및 형성된 유착의 강도의 산물로서 다음과 같은 스케일을 사용하여 계산하였다.
유착 등급 스케일의 강도
0 - 0.5 특별히 자유로움
0.5 - 1.5 무딘 절개에 의해 분리가능함
1.5 - 2 단일 면적에서 쉽게 분리될 수 없음
2 - 3 예리한 절개가 요구됨
3 천공 또는 찢어짐을 피할 수 없다
유착 스케일의 면적
1 - 25% 1
25 - 50% 2
51 - 75% 3
76 - 100% 4
소정의 치료에 대한 총 유착 스코어를 강도 스코어 및 유착 스코어의 면적의 상물로서 보고한다. 당해 스케일을 사용하여 유착에 대한 최대 스코어는 12이다.
효능 실험
19마리의 총 래빗을 당해 실험에 사용하였다. 모든 래빗을 상기된 바와 같이 자궁각 과정에 적용하였다. 래빗을 3개의 그룹으로 나누고 8마리를 비처리하고 3마리에게 0.3% w/v 푸코이단 인스틸레이트 용액(90mg 푸코이단 투여량)을 투여하고 8마리의 동물에 30ml의 3% w/v 푸코이단 인스틸레이트 용액(900mg 푸코이단 투여량)을 투여하였다. 각각의 동물에서 유착 스코어는 수술 14일 후에 평가하였고 도 9에 플롯팅하였다.
당해 데이타는 푸코이단 인스틸레이트를 사용한 처리가 비처리된 대조군과 비교하여 전체 유착 스코어를 상당히 감소시킴을 보여준다. 이들 데이타는 푸코이단이 수술 유착을 억제하거나 예방하는데 효과적임을 보여준다.
실시예 15
랫트에서 자궁각 수술 유착 모델을 사용한 수술 유착의 예방을 위한 푸쿠스 베시쿨로시스 및 라미나리아 야포니카(KOMBU) 기원의 푸코이단의 용도
푸쿠스 베시쿨로시스 및 라미나리아 야포니카(Kombu) 둘다 기원의 푸코이단을 랫트 자궁각 수술 유착 모델을 사용하는 수술 유착의 예방에서의 효능에 대해 평가하였다. 각각의 푸코이단 공급원을 락테이트화된 링거 주사 USP에 0.001% w/v로 용해시켰다. 이것을 자궁각 수술 유착 모델을 사용하여 복강내 하기 수술에 주어진 5ml의 투여량으로서 랫트에 투여하였다. 이들 제제의 효능은 락테이트화된 링거 주사 USP 대조군(랫트당 5ml)의 효능과 비교하였다.
먼저 랫트를 안락시키고 항생제를 투여하였다, 이어서 복부의 중앙선 및 복막 벽의 백선을 따라 3 내지 4cm로 절개하였다. 자궁각의 하나를 위치화하고 각을 탈혈관시키고 장간막으로부터 절개하였다. 15회 위로, 15회 아래로 긁어내고 이어서 수술용 날로 15회 긁었다. 이로써 점상출혈을 하고 동일한 과정을 반대측 각상에서 반복하였다. 복막 벽을 피부로부터 분리하고 뒤집어서 벽의 내부를 노출시키고 복막의 소영역(1.0 x 2.5cm)을 절개하였다. 자궁각을 이어서 당해 측벽 상처상에 위치시키고 느슨하게 봉합하였다. 동일한 과정을 반대측 측벽상에서 반복하였다.
복막 측벽에 대해 5-0 봉합선을 사용하여 수술 절개 폐쇄하였다. 마지막 고정부를 풀기 바로 전에, 시험될 5ml의 인스틸레이트를 멸균된 사전 부가된 주사기를 사용하여 복강내에 침적시켰다. 수술을 완료하기 위해, 3-0 봉합선을 피부에 사용하였다.
7일 후, 랫트를 안락사시키고 이들의 유착을 조사하였다. 복막벽을 뒤집고 자궁각과 측벽 사이의 유착을 조사하였다.
유착을 유착이 존재하는 침식된 측벽의 강도 및 면적을 기준으로 스코어하였다. 침식된 면적내의 유착 강도 및 유착에 의해 보호되는 면적은 하기의 스케일을 사용하여 스코어하였다.
유착 등급 스케일의 강도
0 유착 무
1 무딘 절개에 의해 분리될 수 있는 유착
2 쉽게 분리될 수 없는 유착
3 유착의 예리한 절개가 요구됨(벽 또는 각으로부터 찢어짐)
유착 스케일에 의해 보호되는 면적
1 내지 25% 1
25 내지 50% 2
51 내지 75% 3
76 내지 100% 4
이어서 각각의 랫트에 대한 전체 유착 스코어는 유착 강도에 대한 스코어를 유착에 의해 보호되는 면적에 대한 스코어를 곱하여 수득된다. 당해 과정에 적용되는 랫트를 3개의 처리 그룹(그룹당 n = 5)으로 나누고 푸쿠스 베시쿨로시스 기원의 0.001% w/v 인스틸레이트 푸코이단 5ml을 투여하고 라미나리아 야포니카 기원의 0.001% w/v 인스틸레이트 푸코이단 또는 락테이트화된 링거 주사 USP(대조군)을 투여하였다. 이들 3마리 그룹에 대한 평균 유착 스코의 효과는 도 10에 나타낸다. 이들 데이타는 대조군과 비교하여 처리된 그룹으로부터의 상당히 낮은 유착 스코어를 통해 양 공급원중 하나의 공급원 기원의 푸코이단이 수술 유착의 예방에 효과적임을 입증한다.
<110> ARC Pharmaceuticals <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO INHIBITING FIBROUS ADHESIONS USING VARIOUS AGENTS <130> 1946-17-3 <150> US 60/474,907 <151> 2003-05-30 <150> US 60/477,654 <151> 2003-06-10 <150> US 60/505,257 <151> 2003-09-22 <150> US 60/505,258 <151> 2003-09-22 <150> US 60/520,574 <151> 2003-11-17 <150> US 60/520,804 <151> 2003-11-17 <150> US 60/520,808 <151> 2003-11-17 <150> US 60/529,136 <151> 2003-12-11 <150> US 60/533,669 <151> 2003-12-31 <150> US 60/567,944 <151> 2004-05-03 <160> 13 <170> KopatentIn 1.7 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 cagattgtag cccggctg 18 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 2 cagccgggct acaatctg 18 <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 3 gccagtgaca ctgaataa 18 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 gctgctacgt gtcgccagt 19 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 acgtgtcgcc agtgacactg a 21 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ggctgggtct cactctgcc 19 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 gaacgtggag gatgtggagg 20 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 caggattggt tattttgt 18 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 agatgtgaat tgggaaagaa 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 aagatgaggt tagatgtgaa 20 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 gaggttagat gtgaattggg a 21 <210> 12 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 aataattttc ccctgcagtt t 21 <210> 13 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 aggaattgtt atccaaataa t 21

Claims (133)

  1. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 알긴산을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  2. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 독시사이클린을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  3. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 코르티손을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  4. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 메클로페나메이트를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  5. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 콜라겐을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  6. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 부데소니드를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  7. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 에날라프릴을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에날라프릴이 에날라프릴 말레에이트인 방법.
  9. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 스타틴을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 스타틴이 심바스타틴인 방법.
  11. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 카프토프릴을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  12. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 키토산을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  13. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 미노사이클린을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  14. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 메토트렉세이트를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  15. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제 제가 시스플라틴을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  16. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 SDF-1 억제제를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-SDF-1 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)인 방법.
  18. 제16항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-SDF-1 소분자 RNA인 방법.
  19. 제16항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-SDF-1 siRNA인 방법.
  20. 제16항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-SDF-1 리보자임인 방법.
  21. 제16항에 있어서, SDF-1 억제제가 SDF-1의 소분자 억제제인 방법.
  22. 제16항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-SDF-1 항체 또는 항-SDF-1 아프타머인 방법.
  23. 제22항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-hSDF-1/PBSF인 방법.
  24. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 라파마이신을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  25. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 하이드록시프로필셀룰로스를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  26. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 다카바진을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  27. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 도세탁셀을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  28. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 니메수미드를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  29. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 디플루시날을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  30. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 베타메타손을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  31. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 덱사메타손을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  32. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 스트렙토키나제를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  33. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 TGF-베타를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  34. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 TIMP-2를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  35. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 전분을 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  36. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 쿠에르세틴 디하이드레이트를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  37. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제 제가 레플루노미드를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  38. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 스타키오스를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  39. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 당해 제제가 콘드로이틴 설페이트 A를 포함함을 특징으로 하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 수술 부위인 방법.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 복부내에 있는 방법.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 사지내에 있는 방법.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 척주내에 있는 방법.
  44. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 두부내에 있는 방법.
  45. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 생식 기관내에 있는 방법.
  46. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 위장관내에 있는 방법.
  47. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 폐 시스템내에 있는 방법.
  48. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 흉강내에 있는 방법.
  49. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 심혈관계내에 있는 방법.
  50. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 비뇨기계내에 있는 방법.
  51. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 골반 염증 질환 부위인 방법.
  52. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 기계적 손상 부위인 방법.
  53. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 방사선 노출 부위인 방법.
  54. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 외래 물질의 존재로 인한 부위인 방법.
  55. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 실질적으로 중합체 투여 형태로부터 방출 조절을 통해 환부로 연속적으로 투여되는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 중합체 투여 형태가 필름, 패치, 호상제, 미소구, 이식체, 겔, 분무제 또는 액제인 방법.
  57. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 실질적으로 용제 또는 현탁제로 환부로 전달되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 용제 또는 현탁제가 락테이트화된 링거 주사 USP중에 있는 방법.
  59. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 푸칸과 배합되어 투여되는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 푸칸이 푸코이단인 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 푸칸이 인스틸레이트 형태로 존재하는 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 제2 제제와 배합되어 투여되는 방법.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 치료학적으로 허용되는 양의 임의의 다른 치료제와 배합되어 투여되는 방법.
  64. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 이온 킬레이팅 제제, 트리엔 마크롤리드 항생제, 3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제, 레티노이드, 항혈전제, 항응고제, 플라스미노겐 활성화제, 사이토킨, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 테트라사이클린, ACE 억제제, 덱스트란 당 또는 카라기닌을 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  65. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 데페록사민 메실레이트, 심바스타틴, 레티노산, 헤파린, 펜톡시필린, 스트렙토키나제, TGF-β, TIMP-2, 라파마이신, 테트라사이클린, 미노사이클린, 카프토프릴, 독시사이클린, 에날라프릴, 덱사트란 설페이트, 덱스트로스, 덱스트란 T70, 숙신산, 콜라겐, 전분, 쿠에르세틴 디하이드레이트, 카페인, 람다-카라기닌, 이오타-카라기닌, 하이드록시프로필셀룰로스, 스타키오스, 콘드로이틴 설페이트 A 또는 레플루노미드를 투여하는 단계를 포함하는 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  66. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착으로 의심되는 부위에 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 항신생물 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 항신생물 제제가 하나 이상의 알킬화제, 항대사물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 세포독성 항생제, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 프로테아제 억제제를 포함하는 방법.
  68. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 부설판, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 시스플라틴, 데카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 도세탁셀, 빈블라스틴 설페이트 또는 MG132를 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  69. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 소염제를 투여하는 단계를 포함하는 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 소염제가 하나 이상의 COX-2 억제제, 페나메이트, 옥시캠, 아세틸산 유도체, 살리실산 유도체 또는 코르티코스테로이드를 포함하는 방법.
  71. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 쿠칸 및 하나 이상의 니메술리드, 메클로페남산, 디 클로페낙, 메클로페나메이트 나트륨 모노하이드레이트, 테녹시캠, 인도메타신, 아세틸살리실산, 디플루시날, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손 또는 코르티손 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하는 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  72. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 SDF-1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, SDF-1 억제제가 하나 이상의 항-SDF-1 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), 항-SDF-1-소분자 RNA, 항-SDF-1 siRNA, 항-SDF-1 리보자임, SDF-1의 소분자 억제제, 항-SDF-1 아프타머, 항-SDF-1 항체 또는 항-hSDF-1/PBSF를 포함하는 방법.
  74. 섬유성 유착의 억제를 측정하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 푸칸 및 하나 이상의 덱스트란 설페이트, SDF-1 억제제, 시스플라틴, 도세탁셀, 부타메타손, TIMP-2, 에리트로마이신 및 콘드로리틴 설페이트 A를 투여하는 단계를 포함하는 동물내 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  75. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 수술 부위인 방법.
  76. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 복부 부위인 방법.
  77. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 피부인 방법.
  78. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 두부내에 있는 방법.
  79. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 생식 기관내에 있는 방법.
  80. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 동물의 위장관내에 있는 방법.
  81. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 기계적 손상 부위인 방법.
  82. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 부위가 방사선 노출 부위인 방법.
  83. 제64항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 실질적으로 중합체 투 여 형태로부터 방출 조절을 통해 환부로 연속적으로 투여되는 방법.
  84. 제64항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 실질적으로 용액 또는 현탁액으로 환부로 전달되는 방법.
  85. 제64항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 푸칸이 푸코이단인 방법.
  86. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 푸칸이 인스틸레이트 형태인 방법.
  87. 제64항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 제2 제제와 배합되어 투여되는 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 사람인 방법.
  89. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및 이온-킬레이팅 제제, 트리엔 마크롤리드 항생제, 3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제, 레티노이드, 항혈전제, 항응고제, 플라스미노겐 활성화제, 사이토킨, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 테트라사이클린, ACE 억제제, 덱스트란 당, 또는 카라기닌 하나 이상을 포함하는 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  90. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및 데페록사민 메실레이트, 심바스타틴, 레티노산, 헤파린, 펜톡시필린, 스트렙토키나제, TGF-β, TIMP-2, 라파마이신, 테트라사이클린, 미노사이클린, 카프토프릴, 독시사이클린, 에날라프릴, 덱사트란 설페이트, 덱스트로스, 덱스트란 T70, 숙신산, 콜라겐, 전분, 쿠에르세틴 디하이드레이트, 카페인, 람다-카라기닌, 이오타-카라기닌, 하이드록시프로필셀룰로스, 스타키오스, 콘드로이틴 설페이트 A 또는 레플루노미드 하나 이상을 포함하는 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  91. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및, 하나 이상의 항종양 제제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 하나 이상의 차료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 항종양 제제가 알킬화제, 항대사물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 세포독성 항생제, 탁산, 반카 알칼로이드 또는 프로테아제 억제 제 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
  93. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및, 하나 이상의 부설판, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 시스플라틴, 데카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 도세탁솔, 빈블라스틴 설페이트 또는 MG132 중 하나 이상과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  94. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및, 하나 이상의 소염제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  95. 제94항에 있어서, 소염제가 COX-2 억제제, 페나메이트, 옥시캠, 아세틸산 유도체, 살리실산 유도체 또는 코르티코스테로이드 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
  96. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및, 니메술리드, 메클로페남산, 디클로페낙, 메클로페나메이트 나트륨 모노하이드레이트, 테녹시캠, 인도메타신, 아세틸살리실산, 디플루시날, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손 또 는 코르티손 아세테이트 하나 이상과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  97. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및, 하나 이상의 SDF-1 억제제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  98. 제97항에 있어서, SDF-1 억제제가 항-SDF-1 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), 항-SDF-1-소분자 RNA, 항-SDF-1 siRNA, 항-SDF-1 리보자임, SDF-1의 소분자 억제제, 항-SDF-1 아프타머, 항-SDF-1 항체 또는 항-hSDF-1/PBSF 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
  99. 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 치료학적 유효량의 푸칸 및 덱스트란 설페이트, SDF-1 억제제, 시스플라틴, 도세탁셀, 부타메타손, TIMP-2, 에리트로마이신 및 콘드로리틴 설페이트 A하나 이상과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제를 포함하는, 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  100. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 푸칸이 푸코이단인 약제학적 조성물.
  101. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유성 유착을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  102. 약제학적 유효량의 푸코이단, 섬유성 유착을 억제하도록 선택되는 푸코이단 외에 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 완충제를 배합하는 단계를 포함하는, 섬유성 유착과 연관된 증상을 감소시킬 수 있는 약물을 제조하는 방법.
  103. 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 동정하는 단계, 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료제를 선별하는 단계, 하나 이상의 항섬유성 유착 제제를 선별하는 단계 및 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료학적 유효량의 치료제와 하나 이상의 치료학적 항섬유성 유착 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하는 방법
  104. 제103항에 있어서, 증상이 수술 또는 기계적 손상중 하나 이상인 방법.
  105. 제103항에 있어서, 질환이 암, PID, 방사선 노출, 관절염, 건선, 수술, 국소 증상 또는 GI 관 질환중 하나 이상인 방법.
  106. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항섬유성 유착 제제가 푸칸을 포함하는 방법.
  107. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항섬유성 유착 제제가 푸코이단인 방법.
  108. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이사의 항섬유성 유착 제제가 하나 이상의 항-hSDF-1/PBSF 항체 및 베타메타손 콘드로이틴 설페이트 A, 덱스트란 설페이트, 에리트로마이신 및 TIMP-2를 포함하는 방법.
  109. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료제가 소염제 및 항종양제 하나 이상을 포함하는 방법.
  110. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료제가 SDF-1 억제제, 철 킬레이팅 제제, 트리엔 마크롤리드 항생제, 3-하이드록시-3-메틸글루테릴-CoA 리덕타제 억제제, 레티노이드, 항혈전제, 항응고제, 플라스미노겐 활성화제, 사이토킨, 매트릭스 메탈로프로테이나 제 억제제, 테트라사이클린, ACE 억제제, 에리트로마이신, 덱스트란 당, 숙신산, 콜라겐, 쿠에르세틴 디하이드레이트, 레플루노미드, 하이드록시프로필셀룰로스, 스타키오스, 콘드로이틴 설페이트 A, 알킬화제, 항대사물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 세포독성 항생제, 탁산, 빈카 알칼로이드, 프로테아제 억제제, COX-2 억제제, 페나메이트, 옥시캠, 아세틸 산 유도체, 살리실산 유도체 또는 코르티코스테로이드 하나 이상을 포함하는 방법.
  111. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료제 및 하나 이상의 치료학적 유효량의 비섬유성 유착 제제가 적어도 2개의 상이한 조성물로 있고 당해 조성물을 실질적으로 동시에 투여함을 포함하는 방법.
  112. 제103항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 사람인 방법.
  113. 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 치료하기 위해 선택된 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료학적 유효량의 치료제, 섬유성 유착을 억제하도록 선택되는 하나 이상의 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 동물에서 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하고 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물
  114. 제113항에 있어서, 필름, 패치, 호상제, 미소구, 이식체, 겔, 분무제, 액제 또는 인스틸레이트를 포함하는 중합체 투여 형태의 약제학적 조성물.
  115. 제113항에 있어서, 하나 이상의 항섬유성 유착 제제가 푸칸을 포함하는 약제학적 조성물.
  116. 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상을 치료하고 동물내에 섬유성 유착을 억제하기 위한 약물의 제조에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  117. 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 치료하도록 선택된 비섬유성 유착 질환 또는 증상을 위한 하나 이상의 치료학적 유효량의 치료제, 섬유성 유착을 억제하도록 선택된 하나 이상의 치료학적 유효량의 항섬유성 유착 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 단일 조성물로 배합하는 단계를 포함하는, 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상중 하나 이상의 연관된 증상을 감소시킬 수 있고 또한 사람 환자에서 섬유성 유착을 억제할 수 있는 약물을 제조하기 위한 방법.
  118. 섬유성 유착을 억제하는 제제를 선별하는 단계 및 섬유성 유착을 가질 것으 로 의심되는 부위로 치료학적 유효량의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 당해 조성물이 임의의 항섬유성 유착 제제가 없는 하이알루론산 필름에 대한 상대치로 섬유성 유착의 약 90% 이상을 억제하도록 구성됨을 특징으로 하는, 섬유성 유착을 억제하는 방법.
  119. 제118항에 있어서, 당해 조성물이 임의의 항섬유성 유착 제제가 없는 하이알루론산 필름에 대한 상대치로 섬유성 유착의 약 99% 이상을 억제하도록 구성되는 방법.
  120. 제118항에 있어서, 당해 조성물이 실질적으로 모든 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 방법.
  121. 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 푸칸을 포함하는 방법.
  122. 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 푸시오단을 포함하는 방법.
  123. 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 인스틸레이트를 포함하는 방법.
  124. 선택된 항섬유성 유착 제제를 포함하고 동물내에서 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물로서, 임의의 항섬유성 유착 제제가 없는 하이알루론산 필름에 대한 상대치로 섬유성 유착의 약 90% 이상을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  125. 제124항에 있어서, 임의의 항섬유성 유착 제제가 없는 하이알루론산 필름에 대한 상대치로 섬유성 유착의 약 99% 이상을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  126. 제124항에 있어서, 실질적으로 모든 섬유성 유착을 억제하도록 구성된 약제학적 조성물.
  127. 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 푸칸을 포함하는 약제학적 조성물.
  128. 제124항 내지 제126항중 어느 한 항에 있어서, 푸시오단을 포함하는 약제학적 조성물.
  129. 제124항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 인스틸레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  130. 제89항 내지 제101항, 제113항 내지 제116항 또는 제124항 내지 제126항 중 어느 한항에 따른 조성물 및 섬유성 유착을 억제하는 조성물의 약제학적 용도에 대한 지침을 포함하는 라벨을 갖는 용기를 포함하는 키트.
  131. 제130항에 있어서, 라벨이 FDA 승인된 라벨인 키트.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 용기가 인스틸레이트를 보유하도록 구성된 바이엘인 키트.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 라벨이 비섬유성 유착 질환 또는 비섬유성 유착 증상을 치료하기 위한 조성물의 약제학적 용도에 대한 지침을 추가로 포함하는 키트.
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