CZ297317B6 - Farmaceutická kompozice pro orální pouzití proti peptickému vredu - Google Patents
Farmaceutická kompozice pro orální pouzití proti peptickému vredu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297317B6 CZ297317B6 CZ0382799A CZ382799A CZ297317B6 CZ 297317 B6 CZ297317 B6 CZ 297317B6 CZ 0382799 A CZ0382799 A CZ 0382799A CZ 382799 A CZ382799 A CZ 382799A CZ 297317 B6 CZ297317 B6 CZ 297317B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- zinc
- hyaluronate
- zinc hyaluronate
- hyaluronic acid
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 claims abstract description 29
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 11
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 9
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 4
- JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A chembl2367706 Chemical compound O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A 0.000 claims 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 claims 3
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Chemical class 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- YXFIVAZZXKGFKF-UHFFFAOYSA-N [Zn+2].[Zn+2] Chemical compound [Zn+2].[Zn+2] YXFIVAZZXKGFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 claims 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 ammonium ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000008881 mucosal defense Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Popisuje se pouzití komplexu hyaluronátu zinku s molekulovou hmotností v rozmezí 500 000 az 1 200 000 pro výrobu farmaceutické kompozice pro orální pouzití proti peptickému vredu, pricemz farmaceutická kompozice je urcena pro lécení peptického vredujakoz i pro prevenci jejich tvorení. Farmaceutická kompozice zahrnuje jako aktivní slozku komplex zinku a kyseliny hyaluronové ve smesi s nosicem a/nebo s jinou prísadou, která se bezne pouzívá ve farmaceutickém prumyslu.
Description
Farmaceutická kompozice pro orální použití proti peptickému vředu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice pro orální použití, které aktivně působí proti peptickým vředům při prevenci uvedeného onemocnění obsahující komplex kyseliny hyaluronové.
Dosavadní stav techniky
Makromolekula známá jako kyselina hyaluronová se obvykle vyskytuje ve formě sodné soli, která je známa víc jak 50 let. V publikaci Meyer et al., J. Biol. Chem. 107, 629 (1934) se uvádí, že kyselina hyaluronová je vysoce viskózní, přirozený glukozaminoglykan obsahující upravenou kyselinu β-Ι-3-glukuronovou a části β-Wglukosaminu, její molekulová hmotnost je v intervalu 50 000 až několik miliónů. Kyselina hyaluronová se vyskytuje v pojivové tkáni všech savců, ve velkém množství se vyskytuje v kůži, ve sklivci oka, v synoviální tekutině, v pupeční šňůře a ve tkáni chrupavek.
V posledních letech se kyselina hyaluronová ve formě sodné soli používala při léčbě především v oftalmologii, dermatologii, chirurgii a při léčbě kloubů a v kosmetice. Sole kyseliny hyaluronové tvořené alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, hliníkem, amoniakem a substituovanými amonnými ionty mohou sloužit jako nosiče podporující absorpci léčiv (popisuje se v publikaci belgického patentu 904 547). Sole těžkých kovů a kyseliny hyaluronové, zvláště pak sole stříbra, se uplatňují jako fungicidy, zatímco sůl zlata se používá při léčbě revmatoidní artritidy (popisuje se v přihlášce WO 87/05 517). V případě solí stříbra a zlata je však známo několik nežádoucích účinků. Negativně působí na imunitní systém, haematopoietické orgány a nervový systém (popisuje se v publikaci M. Shinogi, S. Maeizumi: Eífect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation, Biol. Pharm. Bull. (Japan), Apr. 1993 16 (4), p. 372-374; C. Masson et al., Rev. Med. Inteme (France) May-June 1992, 13 (3) p. 225-232(1992)).
Komplexy deprotonované kyseliny hyaluronové s ionty 3d skupiny kovů čtvrté periody v periodické tabulce, jako jsou hyaluronáty zinku a kobaltu, které vykazují léčebný účinek na bércové vředy, proleženiny a podobně, se popisují v maďarském patentu 203 372 (kterému odpovídá WO-A-90/10 020). Jsou vhodné pro vnější použití.
Nyní se zjistilo, že komplex zinku a kyseliny hyaluronové, to znamená hyaluronát zinku, vykazuje podstatnou aktivitu při ochraně trávicího traktu. Může se použít při profylaxi a léčbě peptických vředů, které zahrnují vředy vyvolané bakterií Helicobacter pylori.
Onemocnění peptickými vředy je komplexní a multifaktoriální onemocnění, kterým trpí velká část populace. Ve vztahu ke skutečné patogenezi tohoto onemocnění existuje řada nevyřešených otázek. Během posledních pěti let se ve výzkumu bakterií Helicobacter pylori objevily nové přístupy. Je obecně zřejmé, že vývoj onemocnění peptických vředů u lidí se spojuje s infekcí bakteriemi Helicobacter pylori, ale na druhou stranu uvedené bakterie neodpovídají za vznik všech peptických vředů. Do dnešní doby se léčba peptických vředů v podstatě nezměnila. Stále jsou při terapii nej důležitější zbraní blokátory H2 a inhibitory protonových pump, což jsou v literatuře převládající možné terapeutické metody usmrcení bakterií H. pylori. Navíc do centra zájmu se dostává léčba gastro-duodenálního poškození způsobeného nesteroidními protizánětlivými léky.
Peptické vředy vyvinuté libovolným způsobem se mohou charakterizovat tím, že neexistuje rovnováha mezi agresivními faktory, které zahrnují vývoj vředů, a obrannými faktory, které chrání žaludek proti indukci vředů, jako u zdravého jedince. Vřed v každém případě vznikne, jestliže se agresivní faktory dostanou za určité limity a/nebo obranné faktory se zeslabí. Obranné faktory zahrnují rezistenci sliznice žaludku, dostatečné prokrvení sliznice žaludku a tvoření sliznice (popisuje se v publikaci H. Shay, Etiology of peptic ulcer, Am. J. Dig. Dis. 6, 29-49 (1961)). Mezi
- 1 CZ 297317 B6 vedoucí agresivní faktory patří vylučování kyseliny chlorovodíkové a pepsinu stejně jako faktory stimulující vylučování libovolné z obou substancí. Vylučování kyseliny může být zesíleno patologickými vagovými stimuly nebo zvýšenou tvorbou gastrinu, autoimunitním mechanizmem a v některých případech účinkem hormonů. Navíc rovnováha mezi agresivními a obranými faktory se může také porušit poraněním, které ovlivňuje celé tělo. Peptické vředy jsou multifaktoriálním onemocněním. Činidla používaná při léčbě vředů omezují působení agresivních faktorů a/nebo posilují úlohu ochranných faktorů. Do určitých let cílem farmaceutického výzkumu bylo oslabit účinky agresivních faktorů. Primárním cílem bylo upravit aktivitu kyseliny-pepsinu. Cílem léků používaných při léčbě vředů bylo nejdříve neutralizovat kyselinu (jsou to antracidy, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid hlinitý) nebo inhibovat její vylučování (používají se blokátory H2, například cimetidin, famotidin, inhibitory protonových pump například omeprazol). V současné době se pozornost soustředí na výzkum těch činidel, které posilují úlohu obranných faktorů, na rozdíl od vývoje monoterapie použitelné při usmrcení bakterií Helicobacter pylori.
Kompozice posilující obranné faktory jsou však dostupné pouze v omezeném počtu a vykazují některé vedlejší účinky. Takovými kompozicemi jsou koloidní subcitrát vismutu (CBS, DeNol), sukralfát a misoprostol. CBS obsahuje vizmut, který odpovídá za toxikologické účinky. Sukralfát, což je základní hliníková sůl sulfatované sacharózy vykazuje některé nežádoucí účinky, to znamená například nevolnost, zvracení, intoxikaci hliníkem atd. a misoprostol, což je syntetický analog prostaglandinu, indukuje zvýšenou aktivitu střev nebo nevolnost.
Z informací uvedených shora v textu je patrné, že pro léčbu vředů je nutné vyvinout účinný a bezpečný lék, jehož aplikaci nedoprovází zvýšené uvolnění kyseliny. Takové kompozice se mohou úspěšně použít v případě, že cílem je předejít vzniku lézí v žaludku působením dráždivých a poškozujících účinků například nesteroidních protizánětlivých léčiv, jako je indometacin, aspirin tím, že se posílí obranný mechanizmus sliznice. Jestliže bereme do úvahu data, která ukazují, že denně se na světě spotřebuje více než deset miliónů tablet nesteroidních protizánětlivých léků, které tvoří skupinu dnes nej používanějších léků, pak v budoucnosti poroste počet pacientů trpící peptickými vředy vzniklými podáváním NSAID (nesteroidními protizánětlivými léky).
Posílení obranného mechanizmu může být důležité v případě vředů způsobených infekcí bakterií Helicobacter pylori, protože bakterie produkují řadu toxinů a enzymů (ureáza, proteáza, kataláza, lipáza), které poškozují žaludeční sliznici a uvolňují cestu kyselině a pepsinu k epitelu žaludku.
Podstata vynálezu
Claims (2)
- Podstata vynálezuZa účelem uspokojit shora uvedený požadavek se náš cíl zaměřil na léčbu peptického vředu testováním předpokládané gastroprotektivní aktivity hyaluronátu zinku, což je komplex zinku a kyseliny hyaluronové. Podle našich experimentálních výsledků hyaluronát zinku vykazuje aktivitu ochrany žaludku a je velmi vhodný pro použití při profylaxi tvoření peptických vředů a/nebo při léčbě vytvořených vředů.Podstatou vynálezu tedy je použití komplexu hyaluronátu zinku s molekulovou hmotností v rozmezí 500 000 až 1 200 000 pro výrobu farmaceutické kompozice pro orální použití proti peptickému vředu. Farmaceutická kompozice je určena pro léčení peptického vředu jakož i pro prevenci jejich tvoření. S výhodou má komplex hyaluronátu zinku molekulovou hmotnost 900 000. Farmaceutická kompozice obsahuje komplex hyaluronátu zinku ve směsi s nosičem a/nebo s jinými přísadami, které se běžně používají ve farmaceutických kompozicích.Z literatury jsou známy strukturálně podobné sloučeniny chránící žaludek. Účinek solí zinku kyselých polysacharidů a mukopolysacharidů proti žaludečním vředům se popisuje v publikované přihlášce japonského patentu 6-48950, kde se na seznamu jako kyselé polysacharidy uvádějí alga-derivovaného agarového agaropektinu mořského původu, karaginin, kyselina alginová. Jako mukopolysacharidy se zde uvádějí kyselina hyaluronová, heparin, chondroitinsulfát. Dále se zde uvádějí jiné sloučeniny rostlinného původu jako je dextransulfát, karboxymethylcelulóza a kyseli-2CZ 297317 B6 na pektinová. Podle uvedené přihlášky se molekulové hmotnosti kyselých polysacharidů pohybují okolo několika tisíců, přednostně okolo 20 000. Sůl zinku kyseliny hyaluronové a její farmaceutická aktivita nejsou uvedeny v příkladech.V publikaci US patentu 5 514 660 se popisuje účinek farmaceutických kompozic, které obsahují aktivní látku oligosacharidového typu. Dále se zde popisují příklady zkoumání účinků látek na vředy indukované bakterií Helicobacter pylori. V této publikaci se nezmiňuje ani kyselina hyaluronová ani její komplex se zinkem ani účinek na hojení ran.Ochranné účinky žaludku hyaluronátu zinku se ověřily různým farmakologickým zkoumáním. Při uvedeném testování se použily roztoky hyaluronátu zinku podle maďarského patentu 203 372. Také se zkoumaly hyaluronát sodný a chlorid zinečnatý, což jsou sloučeniny, ze kterých se připravuje hyaluronát zinečnatý.Ve farmaceutických experimentech, které se používají pro prokázání ochranného účinku hyaluronátu zinku na žaludek, se zkoumá, jak se mění účinnost se změnou molekulové hmotnosti a na základě různých stupňů čistoty. Z tohoto důvodu se testovaly roztoky hyaluronát zinku (I), hyaluronát zinku (II) a hyaluronát zinku (III) s molekulovými hmotnostmi 750 000, 900 000 a 1 200 000, které vykazují stupeň nej vyšší čistoty („purissimum“). Hyaluronát zinku (M) stupně čistoty „purum“ se připravuje z materiálu s nízkou kvalitou. Náš poslední cíl je provedení porovnání hyaluronátu zinku a jedné z nejvíce používané sloučeniny, která chrání žaludek, sukralfátu.Pro odborníky v oboru je zřejmé, že v případě směsí molekul s různými stupni polymerizace a s molekulovými hmotnostmi ve velmi širokém rozmezí, jako jsou sloučeniny kyseliny hyaluronové, se nemohou tyto molekuly charakterizovat přesnou hodnotou molekulové hmotnosti. V případě hyaluronátu zinku podobně jako u všech jiných sloučenin kyseliny hyaluronové, molekulová hmotnost znamená průměrnou hodnotu molekulových hmotností, které vykazuje směs molekul s různými stupni polymerizace, měřené danou metodou pro stanovení molekulové hmotnosti.Komplexy hyaluronátu zinku rozpuštěním vytvořily 1,0% vodný roztok, který se použije ve farmakologických experimentech. Následující příklad popisuje postup přípravy 1,0 % roztoku hyaluronátu zinku. Jestliže není uvedeno jinak procenta se uvádějí jako % hmotnost/objem.Příklady provedení vynálezuPříklad 1: Příprava 1,0 % roztoku hyaluronátu zinkuHyaluronát sodný (v množství 1 g) se ponoří do 30 ml vody za konstantního míchání. Po přidání 18,75 ml 0,1 molámího roztoku chloridu zinečnatého se objem doplní destilovanou vodou na 100 ml.Charakteristiky hyaluronátu sodného, které se používají při přípravě roztoků hyaluronátu zinku s různými molekulovými hmotnostmi a stupni čistoty ve farmaceutických experimentech, jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce.
Charakteristiky hyaluronátu sodného užívaného při přípravě roztoků obsahujících Hyaluronát z i nku(I) Hya 1 uroň, á t zinku(II) Hyaluronát zinku(III) Hya1uronát zinku(M) Obsah hyaluronátu sodného 97,77 97,50 99,07 96,25 Mole ku1ová Hmotnost 7 5 0 O O 0 900 ooo 1 200 OOO 982 OOO Obsah proteinu 0,018 % 0,032 % 0,019 % 0,16 % Vískozita 1400 ml/g 1600 ml/g 1900 ml/g 1700 ml/g UV absorpce A 260 nm 0,017 0,018 0,016 0,045 Při testování se použily dávky roztoků obsahující hyaluronát zinku s různými molekulovými hmotnostmi a stupni čistoty. Roztoky hyaluronátu sodného a chloridu zinečnatého se ředily destilovanou vodou a aplikovaly se v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Dávky sukralfátu, který se používá jako referenční látka, stejně jako indometacin a práškové aktivní uhlí se suspendovaly v 1 až 2 kapkách Tween 80 a ředily se fyziologickým roztokem na koncentraci 5 ml/kg tělesné hmotnosti (0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného). Dávky používané v případě N-ethylmaleimidu a NG-nitro-L-argininmethylester (L-NAME) se ředily na objem 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Destičkový aktivační faktor (PAF) se rozpustil v 0,25 % (hmotnost/objem) albuminu bovinního séra připraveného s 0,9 % (hmotnost/objem) roztokem chloridu sodného. Zdroje použitých substancí jsou následující:hyaluronát zinku (I), (II), (III) a (M) a hyaluronát sodný (Gedeon Richter); chlorid zinečnatý (Měrek); sukralfát (Ulcerlmin® Chugai); indometacin (Sigma); N-ethylmaleimid (Fluka); NG-nitro-L-argininmethylester (Sigma); L-arginin (volná báze) (Sigma); D-arginin (volná báze) (Sigma); albumin bovinního séra (Sigma); aktivní uhlí (Sigma).Farmakologická aktivita komplexu hyaluronátu zinku se studoval za použití následujících metod.1. Inhibice žaludečních lézí způsobených okyseleným ethanolemPoužily se samice krys RG-Wistar, jejichž hmotnost se pohybuje mezi 120 až 150 g. Před experimentem zvířata hladověla po dobu 24 hodin, ale dostala vodu podle potřeby.Experimenty se provedly způsobem, který je podobný metodě popsané v publikaci A. Robert, Gastroenterology 77, 7661 (1979)).Za účelem silného dráždění se použil okyselený ethanol (směs 50 ml absolutního ethanolu a 1 ml koncentrované HCI). Dávka okyseleného ethanolu je 0,5 ml/100 g tělesné hmotnosti, aplikuje se do žaludku. Testovací látky se podaly orálně 30 minut před aplikací okyseleného ethanolu. Když se studovala doba působení testované látky, testovaný materiál se aplikoval o 60 až 120 minut dříve, aby se vyvolal účinek indukovaný okyseleným ethanolem. Hodinu po ošetření okyseleným ethanolem se krysy usmrtily krční dislokací. Z těla se vyňaly žaludky a otevřely se podél velkého zakřivení a mírně se promyly. U podélných haemoragických lézí se stanovovala jejich délka.Hodnota ED50 se definuje jako dávka, která poskytuje 50 % snížení indexu vředu.Za účelem studie mechanizmu působení testovaných sloučenin se také studoval vliv endogenního NO na vývoj poškození žaludku vyvolaného okyseleným ethanolem tak, že se intraperitoneálně aplikoval L-NG-nitroargininmethylester (L-NAME). L-NAME v dávce 25 mg/kg se aplikoval injekcí 15 minut před zavedením testované sloučeniny. V následných experimentech se testované sloučeniny (p.o.) L-NAME (25 mg/kg i.p.), L-arginin (400 mg/kg i.v.) aplikovaly 30, 45 nebo 60 minut před orální aplikací okyseleného ethanolu.Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách. Kontrolní skupina obdržela místo hyaluronátu zinku pouze vehikulem (destilovanou vodu).Vysvětlivky:1) p znamená hladinu statistické významnosti - 2) S.E.M. znamená standardní chybu měření.-4CZ 297317 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ382799A3 CZ382799A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ297317B6 true CZ297317B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0382799A CZ297317B6 (cs) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Farmaceutická kompozice pro orální pouzití proti peptickému vredu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656921B1 (cs) |
| EP (1) | EP1017403B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001522361A (cs) |
| KR (1) | KR100572190B1 (cs) |
| CN (1) | CN1126548C (cs) |
| AT (1) | ATE320814T1 (cs) |
| BG (1) | BG64458B1 (cs) |
| BR (1) | BR9809354A (cs) |
| CA (1) | CA2286756C (cs) |
| CZ (1) | CZ297317B6 (cs) |
| DE (1) | DE69833937T2 (cs) |
| DK (1) | DK1017403T3 (cs) |
| EA (1) | EA002134B1 (cs) |
| EE (1) | EE04953B1 (cs) |
| ES (1) | ES2259813T3 (cs) |
| HK (1) | HK1025250A1 (cs) |
| HU (1) | HU225991B1 (cs) |
| IL (1) | IL132214A0 (cs) |
| NO (1) | NO328313B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ500978A (cs) |
| PL (1) | PL189526B1 (cs) |
| PT (1) | PT1017403E (cs) |
| SK (1) | SK284864B6 (cs) |
| TW (1) | TW501927B (cs) |
| UA (1) | UA62964C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998048815A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA983626B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| AU2006287321B2 (en) * | 2005-09-09 | 2011-09-29 | Bally Gaming, Inc. | Wagering game system with community gaming system |
| CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
| CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
| ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUP0900717A3 (en) * | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
| US20150209384A1 (en) * | 2012-03-01 | 2015-07-30 | Kewpie Corporation | Oral preparation for promoting expression of tgf-beta, oral preparation for inhibiting production of pain-mediating substance, and oral preparation for preventing edema |
| JPWO2015076294A1 (ja) * | 2013-11-22 | 2017-03-16 | キユーピー株式会社 | 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法 |
| CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
| CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990010020A1 (en) * | 1989-02-24 | 1990-09-07 | Chemical Works Of Gedeon Richter Ltd. | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| EP0259485A4 (en) * | 1986-03-14 | 1988-07-29 | Bio Technology General Corp | HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT. |
| US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
| US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| JPH0648950A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990010020A1 (en) * | 1989-02-24 | 1990-09-07 | Chemical Works Of Gedeon Richter Ltd. | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297317B6 (cs) | Farmaceutická kompozice pro orální pouzití proti peptickému vredu | |
| US5095037A (en) | Combined anti-inflammatory agent | |
| Horowitz | Gastrointestinal glycoproteins | |
| JPH09512797A (ja) | 癌の治療および転移の予防 | |
| JPH0647545B2 (ja) | 医薬用組成物 | |
| JP2702400B2 (ja) | 糖尿病性腎症治療用スロデキサイド含有医薬 | |
| JPH06107550A (ja) | 経口抗炎症剤 | |
| US5834444A (en) | Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis | |
| JP2003089647A (ja) | 関節性疾患治療剤 | |
| AP619A (en) | Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction. | |
| US5767106A (en) | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration | |
| US6372794B1 (en) | Method for alleviating arthritis in mammals | |
| WO2003033004A1 (fr) | Agents permettant le traitement des affections abdominales inflammatoires | |
| HU211698A9 (en) | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis | |
| EP0207505A2 (en) | Use of a prenyl ketone in the preparation of a medicament against gastritis | |
| WO1995029683A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising hyaluronic acid for the clearing of arteriosclerosis | |
| AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| CA2373166C (en) | Antiulcer agent | |
| MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
| JP2670081B2 (ja) | 尿路結石抑制剤 | |
| JPH11510515A (ja) | 白血球による組織浸潤を阻害するための薬剤 | |
| IL94263A (en) | Therapeutical compositions for treatment or prevention of snoring | |
| CA2165141A1 (en) | Use of suleparoide in the prevention of endothelitis and other endothelial reactions induced by therapeutic intravenous infusions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170428 |