JPH03236330A - 炎症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、炎症疾患に対する治療を目的とした配合剤で
あって、とくに関節に起こる炎症を伴う疾患に有効な炎
症治療剤に関する。

［従来の技術］ 現在、ヒアルロン酸およびその塩が臨床および基礎実験
において一部の関節症に有効であることが認められてい
る。その理論的根拠としては、■ヒアルロン酸は関節液
の主成分の１つになっており、関節症の１っである慢性
関節リウマチや変形性関節症では関節液中のヒアルロン
酸の分子量および濃度が低下する、■ヒアルロン酸の主
な薬理作用に、軟骨表面の被覆作用、軟骨マトリクス中
に移行してプロテオグリカンの遊離抑制および関節液の
曳糸性などを改善する作用があることなとがあげられる
。しかし、臨床上報告されている適用症の多くは変形性
関節炎および慢性関節リウマチなどであり、適用範囲は
比較的狭い。また、関節疾患においては「痛み」、「こ
わばり」などが治療上大きな問題となっているが、ヒア
ルロン酸には直接このような症状を和らげるという作用
はない。

一方、抗炎症剤が臨床上で広く関節症に用いられるのは
多くの関節症に炎症が関与しているためと考えられ、と
くに非ステロイド系抗炎症剤には強い鎮痛作用があるこ
ともこれらが頻用される理由であろうと思われるが、抗
炎症剤は通常の臨床投与（経口、生薬、および皮下、筋
肉などへの投与）法では、治療を必要とする部位のみな
らず血中をはしめ全身の組織内で薬物が作用濃度に達す
るため、抗炎症剤の副作用（消化器系の炎症および潰瘍
、下痢など）が発現し易い。しかも、薬物を全身に分布
させるために治療に必要な投与量は多くなり、その上関
節症の多くは慢性化していることが多く、投与期間も長
期に及ぶことが多いため、副作用の発現を助長すること
になる。そのため治療上必要な量を充分に投薬できなか
ったり、投薬の中断が余儀無くされ、適切な治療が行な
えず病状か悪化する例も多い。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は叙上の事情に鑑みてなされたもので、関節疾患
において炎症を治癒するとともに、痛みやこわばりとい
う症状を和らげる作用を有する炎症治療剤を提供するこ
とを目的とする。

さらに、本発明は、治療上必要な量を充分に投与しても
副作用を発現することのない効果的な炎症治療剤を提供
することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を
重ねた結果、ヒアルロン酸またはその塩と抗炎症剤を配
合した製剤が、両薬物の長所を引き出すとともにその欠
点を押さえる優れた関節症治療剤となることを見出し、
本発明を完成した。

すなわち、本発明は上記の課題を解決するために、ヒア
ルロン酸またはその塩と抗炎症剤を配合してなる製剤を
採用している。

［作用および実施例］ ヒアルロン酸およびその塩は抗炎症作用を有するもので
あり、ヒアルロン酸の塩としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩、アンモニウム塩、低級アルキル（０１〜Ｃ５）ア
ミン塩などがあげられる。とくにナトリウム塩が好まし
い。

本発明においてヒアルロン酸またはその塩は水または水
性溶媒に溶解して曳糸性を示す濃度にして用いる。適度
な曳糸性を示すヒアルロン酸またはその塩の水性溶成は
粘度が３０℃で５００〜２０００ｃＰ程度のものである
。このためには、たとえば分子量が８×１０５のヒアル
ロン酸ナトリウムのばあいは濃度を０．５％（Ｗ／Ｖ％
、以下同様）以上にする必要があり、好ましくは０．８
〜１．２％である。ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が
大きければ濃度はより低くてよ＜　　（０，５％以下）
、分子量が小さければ濃度をより高くする必要がある（
０．５％以上）。

本発明で使用可能なヒアルロン酸またはその塩の分子量
は広範囲にわたるが、抗炎症作用および曳糸性の点から
４×１０〜３Ｘ１．０６の範囲が好ましい。分子量が前
記範囲未満では抗炎症作用が低く、また適度な曳糸性が
えられがたい。

分子量が前記範囲を超えると粘性が極度に増加し、注射
による投与が困難となり、関節症の治療では実用に供し
えない。

抗炎症剤は細かく粉砕したものを、ヒアルロン酸または
その塩を水または水性溶媒に溶解したものに加えて溶解
または懸濁し、ｐＨを６．０〜７．０に、０．９％生理
食塩水に対する浸透圧比を０．８〜１．２に調節し、関
節腔内への投与製剤として調製する。前記水性溶媒とし
ては、たとえば生理食塩水、３〜５％ブドウ糖ｌ夜、３
〜５％キンリトール液、リン酸緩衝液などが使用可能で
ある。

抗炎症剤としてはプレドニゾロンなどのステロイド系抗
炎症剤や非ステロイド系抗炎症剤が使用可能であるが、
非ステロイド系抗炎症剤が好ましい。

非ステロイド系抗炎症剤としては、カルボン酸系のうち
サリチル酸系としてサリチル酸およびアスピリン、アン
トラニール酸系としてメフェナム酸、酢酸系のうちフェ
ニル酢酸系としてジクロフェナクおよびアルクロフエナ
ク、インドール系としてインドメタシン、ヘテロアリー
ル酢酸系としてトルメチン、プロピオン酸系のうちフェ
ニル系としてイブプロフェン、ナフタレン系としてナプ
ロキセン、三員環系としてプラノプロフェン、その他ピ
ラゾロン系としてフェニルブタシン、ベンゾチアジン系
としてピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤（そ
れらの塩を含む）の１種または２種以上が使用可能であ
る。

とくに下記の構造式（Ｉ）または（Ｉ　＋）で示される
非ステロイド系酸性抗炎症剤（それらの塩を含む）が好
ましい。

であり、Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨであるコ第　　１　　
表 ［式中、Ｒは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＩ（。

は−１１または−ＣＩ　　　Ｒは−０１　または−ＣＨ
３、Ｒ６は−１１または一〇Ｈである］ とくに好ましい化合物を第１表に示す。

［以下余白］ 本発明においてヒアルロン酸またはその塩と抗炎症剤と
の配合比は広範囲にわたるが、良好な相乗効果が奏され
る点から、ヒアルロン酸またはその塩と抗炎症剤との配
合比は１　：　０．０３〜２、なかんづ＜　ｉ　：　ｏ
、ｉ〜１（重量比）の範囲が好ましい。ヒアルロン酸ま
たはその塩の割合が前記範囲より少ないと薬物のヒアル
ロン醸成による保持能力かわるくなり、前記範囲より多
いと抗炎症作用かわるくなる。

本発明の配合剤にはその他側腎皮質ホルモン薬、局所麻
酔薬、抗生物質などを配合してもよい。さらに、安定化
剤として抗酸化剤（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウムなと）、緩衝剤（クエン酸塩、リン酸塩なと）、
溶解補強剤（アルコール類、ポリエチレングリコールな
と）、保存剤（安息香酸、サリチル酸など）なとを配合
してもよい。

本発明の配合剤は臨床的に変形性関節症、慢性関節リウ
マチ、関節周囲炎なと各種の関節症や痛風、関節や目の
手術などの後の治療に適用可能である。

本発明の配合剤は、関節症の治療に際しては、成人１人
当り１回２７．５〜５０ｍｇ　（両薬物の合計量換算）
の割合で関節腔内に投与する。より具体的には、たとえ
ば２．５ｍｌ容積のアンプルを使用し、その含有成分を
ヒアルロン酸ナトリウムが２５　ｍ　ｇ　ｓ抗炎症剤か
、たとえばジクロフエナク、イブプロフェンまたはフェ
ニルブタシンのばあいは２５ｍｇ、インドメタシンのば
あいは７．５＋ｎｇ　。

サリチル酸ナトリウムのばあいは３７５ｍｇとし、水性
溶媒として等張リン酸緩衝液を使用した配合剤としたば
あい、これを７〜１０日間に１回の割合で、投与量を適
宜増減しながら連続４〜５回関節腔内に投与する。

つぎに試験例および処方例をあげて本発明を説明する。

試験例１（有効性試験１） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８Ｘ１０５）と各種抗
炎症剤との配合剤についてカラゲニン誘起浮腫抑制効果
を調べた。

６週令のウィスター系ラット（雄、体重２４０〜２６０
ｇ、　１群８匹）を１週間以上予備飼育した後、各々の
ラットの右足置部に、等張リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
に第２表に示す薬物を１％濃度になるように溶解または
懸濁した溶液（以下１％濃度溶液という）を皮下投与し
た。６時間後、起炎剤として１％カラゲニン溶液を０．
１ｍｌ／動物の割合でラットの右足置部に皮下投与し、
カラゲニン投与前および投与４時間後に右足跳部の容積
を測定した。そして測定結果から各々の薬物による浮腫
抑制率（以下、単に抑制率という）を算出し、浮腫抑制
効果の判定を行なった。その結果を第２表に示す。

第２表から、試験に供したすべての抗炎症剤についてヒ
アルロン酸ナトリウムと配合することにより、抗炎症剤
単独およびヒアルロン酸ナトリウム単独で投与するばあ
いと比較して、より強い浮腫抑制作用が認められる。抗
炎症剤の中でもとくにジクロフェナク、イブプロフェン
またはインドメタシンとヒアルロン酸ナトリウムとを配
合したものが相乗効果が大きいことがわかる。

なお、容積測定法は籐材らの方法に準じて行なった（医
薬品開発基礎講座、第６巻、「薬物の評価（Ｉ〉」滲出
・野上編、ｐ２３９〜２８２、地人社、昭和４６年参照
）。

また個々のラットの足置部の浮腫抑制率（％）は下記（
＋１１）式によって算出した。

抑制率−（Ｉ−１粒）ＸＬＯＯ（％） ＭＣＥＶ　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）たたし、 ＭＣＥＶ　：対照群におけるカラゲニン投与４時間後の
足置部の浮腫率の平均値、 ＭＴＥＶ　：薬物投与群におけるカラゲニン投与４時間
後の足置部の浮腫率の平均値、 ＣＥＶ ＣＥＶ　：個々のラットのカラゲニン投与前の足置部の
容積、 ＴＥＶ　：個々のラットのカラゲニン投与４時間後の足
置部の容積 である。

そして各々の薬物についての浮腫抑制効果の判定は下記
の条件に従って行なった。

相乗効果有り： 効果とくに大；ＨＡ％＋ＤＧ％≦ＥＤ％効果　大　：丁
Ｄ％≦ＥＤ％＜ＨＡ％＋ＤＧ％効果　小　：ＭＤ％＜Ｅ
Ｄ％＜ＴＤ％ 相乗効果なし：ＥＤ％≦ＭＤ％ ただし、 Ｉ（＾％、ヒアルロン酸ナトリウムのみの単独投与によ
る抑制率、 ＤＧ％：抗炎症剤のみの単独投与による抑制率、ＥＤ％
：配合剤投与による抑制率、 ＭＤ％：（Ｈ＾％とＤＧ％の内大きい方の抑制率）Ｘｌ
、２、 ＴＤ％：（（Ａ％＋ＤＧ％（Ｉ−ＨＡ％／　１００）で
ある。

また、カラゲニン投与６時間後に、エーテル麻酔下で胃
および小腸の部検を行なったが、いずれの投与群におい
ても異常は観察されなかった。

試験例２（有効性試験２） 種々の分子量のヒアルロン酸ナトリウムとジクロツェナ
フナトリウムとの配合剤についてカラゲニン誘起浮腫抑
制効果を調べた。

６週令のウィスター系ラット（雄、体重２３０〜２６５
ｇ、　］−群８匹）を１週間以上予備飼育した後、各々
のラットの右足酸部に、第３表に示す薬物の１％濃度溶
液を皮下投与した。６時間後、起炎剤として１％カラゲ
ニン溶液をＯ，１ｍｌ／動物の割合でラットの右５１．
部に皮下投与し、カラゲニン投与前および投与４時間後
に右足酸部の容積を測定し、試験例１と同様の方性て浮
腫抑制効果の判定を行なった。結果を第３表に示す。

第３表の結果から、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量の
広範な範囲にわたって相乗効果が認められることがわか
る。なお分子量があまり低いとヒアルロン酸ナトリウム
自体の抑制率が低く、それに伴って配合剤の抑制率も低
くなるから、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は４×１
０５以上であるのが好ましい。

試験例３（有効性試験３） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８Ｘ１０５）とジクロ
ツェナフナトリウムとの配合剤についてヒアルロン酸ナ
トリウムに対するジクロツェナフナトリウムの割合を変
えてカラゲニン誘起浮腫抑制効果を調べた。

６週令のウィスター系ラット（雄、体重２３５〜２６０
ｇ、１群８匹）を１週間以上予備飼育した後、各々のラ
ットの右足酸部に、第４表に示す薬物の１％４度溶１夜
を皮下投与した。６時間後、起炎剤として１％カラゲニ
ン溶液を０．１１／動物の割合でラットの右足酸部に皮
下投与し、カラゲニン投与前および投与４時間後に右足
酸部の容積を測定し、試験例１と同様の方法で浮腫抑制
効果の判定を行なった。結果を第４表に示す。

第４表から、ヒアルロン酸ナトリウムに対するジクロツ
ェナフナトリウムの配合量は等量程度が好ましいことが
認められる。

試験例４（有効性試験４） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８ＸｌＯ”）と各種酸
性抗炎症剤との配合剤についてカラゲニン誘起浮腫抑制
効果を調べた。

６週令のウィスター系ラット（雄、体重２４０〜２５５
ｇ、１群８匹）を１週間以上予備飼育した後、各々のラ
ットの右足置部に、第５表に示す薬物の１％濃度溶岐を
皮下投与した。６時間後、起炎剤として１％カラゲニン
溶液を０．１ｍｌ／動物の割合でラットの右足置部に皮
下投与し、カラゲニン投与前および投与４時間後に右足
置部の容積を測定し、試験例１と同様の方法で浮腫抑制
効果を判定した。結果を第５表に示す。

第５表から、試験に供したすべての抗炎症剤についてヒ
アルロン酸ナトリウムと配合することにより、抗炎症剤
単独およびヒアルロン酸ナトリウム単独で投与するばあ
いと比較して、より強い浮腫抑制作用が認められる。

［以下余白］ 試験例５（急性毒性試験） ５週令のＩｃＲ系マウス（雄、体重２３〜２８ｇ１１群
５匹）を１週間予備飼育した後、各々のマウスの皮下に
第６表に示す薬物の１％濃度溶液を投与し、７２時間後
マウスの死亡の有無を調べた。その結果を第６表に示す
。

第６表から、本発明の炎症治療剤は毒性がないことが推
察される。

なお、本試験において用いた薬物の投与量は試験例１の
有効性試験で用いた投与量の約１０倍量である。

［以下余白］ 第 表 （注） ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は ８×１０６である。

投与量は体重１ｋｇ当たりの量（−ｇ）である。また配
合剤の投与量はヒアル ロン酸ナトリウム（）ＩＡ）の量４０Ｂ／ｋｇにプラス
する抗炎症剤の量であり、 数字の前に「＋」を付記している。

試験例６（効果の持続性） ６週令のウィスター系ラット（雄、体重２４０〜２６０
ｇ、１群８匹）を１週間以上予備飼育した後、各々のラ
ットの右足酸部に第７表に示す薬物の１％濃度溶液を皮
下投与した。１６時間後、起炎剤として１％カラゲニン
溶液を０．１ｍｌ／動物の割合でラットの右足酸部に皮
下投与し、カラケニン投！ｊ前および投与４時間後に右
足酸部の容積を測定し、試験例１と同様の方法で浮腫抑
制効果の判定を行なった。その結果を第７表に示す。

第７表から、インドメタシンまたはジクロフエナクをヒ
アルロン酸ナトリウムと配合してなる配合剤は副作用の
発現することのない程度の低投与量でも効果か長時間に
及び、しかもヒアルロン酸ナトリウムや抗炎症剤を単独
で投与したばあいと比較して効果か大きく、相乗効果が
きわめて大きいことが認められる。

第７表 試験例７（関節炎の治療効果） 体重約２ｋｇのウサギにュージーランドホワイト）を１
週間以上予備飼育後、健康な個体を選び（Ｉ群３匹）、
各ウサギの右膝関節部に副木を当てて膝を固定し、さら
にその上戸・ら石膏で固めて関節が動かないように完全
に固定して１力月間通常の飼育を行ない、この間対照群
を除く各ウサギの関節腔内に３日に１回の割合で、第８
表に示す薬物の１％濃度溶液を体重１ｋｇ当たり０．３
ｍｌ投与した（２７ゲージの注射針を使用）。薬物の最
終投与１日後に、副木および石膏を取り除いて、ネンブ
タール麻酔下に関節の可動範囲を分度器で測定した。そ
して測定結果から各々の薬物における抑制率を算出し、
浮腫抑制効果の判定を行なった。その結果を第８表に示
す。対照群のウサギは飼育１力月後、骨の癒着や変形が
生して、副木および石膏を除いても関節の可動範囲か狭
くなり、歩行障害が観察された。一方、薬物投与群にお
いては、第８表かられかるように、ジクロフエナクもヒ
アルロン酸ナトリウムも治療効果が認められるか、それ
らの配合剤は、単独投与のばあいよりも関節の可動範囲
か広くなっている。また歩行時の異常も著しく改善され
ていたことから、明らかな治療効果か認められる。

なお、関節の可動範囲の障害の程度に対する抑制率は下
記（ｍ式によって算出し、相乗効果の判定は試験例１と
同様の条件に従って行なった。

ＭＣＪＶ：対照群における関節の可動範囲の平均値ＭＴ
ＪＶ　：薬物投与群における関節の可動範囲の平均値 第８表 処方例］− 下記処方の配合剤を調製した。

ヒアルロン酸ナトリウム ジクロツェナフナトリウム ５Ｂ ｍｇ ４％ブドウ糖演または４％キシ リトール波　　　　　　　　　　　　２．５　ｍ処方例
２ 下記処方の配合剤を調製した。

ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　２５ｍｇ５ｍｇジ
クロツェナフナトリウム５〜２５ｍｇ亜硫酸水素ナトリ
ウム　　　　　ｌ〜２５ｍｇ４％ブドウ糖液または４％
キシ リ　　ト　−　ル　ｌ夜　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　　ｍ
［発明の効果］ 本発明によれば、ヒアルロン酸ナトリウムと抗炎症剤の
配合製剤を用いることにより、以下のような効果を奏す
ることができる。

すなわち、本発明の製剤の成分は作用機序の異なる２つ
の関節治療剤から成り立っているため、関節治療剤とし
ての適用範囲か拡大されるうえ、治療作用の相乗効果が
認められるので強い治療効果がえられる。また治療を必
要とする局所へ直接投与できるので、薬物の濃度は治療
の目的部位で高く、消化器系組織をはじめ投与適用部位
以外の組織内で低いため、強い治療効果がえられるうえ
、副作用（消化器系の潰瘍および炎症、下痢など）の発
現はほとんどなくなり、副作用による投薬の中止や投薬
量の極端な減少ということかなく、充分な治療が可能と
なる。さらにまた、抗炎症剤とヒアルロン酸ナトリウム
の配合製剤は、ヒアルロン酸ナトリウムの含水性が高い
ので、水性溶媒に溶けた抗炎症剤は長時間含水ヒアルロ
ン酸ナトリウム中に保持されて徐々に放出される。した
かって長期間にわたって投与組織内での薬物の作用濃度
が維持てき、作用も持続されるので、１週間に１回程度
の投薬ですむ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ヒアルロン酸またはその塩と抗炎症剤を配合してな
   る炎症治療剤。 ２　ヒアルロン酸の塩がヒアルロン酸ナトリウムである
   請求項１記載の炎症治療剤。 ３　抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤である請求項２
   記載の炎症治療剤。 ４　非ステロイド系抗炎症剤が酸性抗炎症剤である請求
   項３記載の炎症治療剤。 ５　非ステロイド系酸性抗炎症剤が一般式（ I ）また
   は（II）で示される請求項４記載の炎症治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾２は−Ｈまたは−ＣＨ＿３である］▲数式
   、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾３は−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ
   、Ｒ＾４は−Ｈまたは−Ｃｌ、Ｒ＾５は−Ｃｌまたは−
   ＣＨ＿３、Ｒ＾６は−Ｈまたは−ＣＨ＿３である］