JP2010531863A - 関節変性の治療のための注射用製剤の製造のための天然ポリサッカライドゲルの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
が長ければ長いほど、関節内補充療法(痛みの減少、可動性を得る)はより効果的である。よって、関節内のゲルの滞留時間(残留)の増加はヒアルロン酸ベースのゲルを使用した関節内補充療法による治療の有効性を増加させるための重要な点である。
− ヒアルロン酸を基にした殺菌された水性製剤中のポリオールの存在は、このゲルの耐分解性を著しく高めることを可能にする
− 殺菌されたゲル内におけるヒアルロン酸とポリオールの強い親和性は、ゲルの外側へのポリオールの放出のためにゆったりとした動態を包含している:ヒアルロン酸とポリオール間のこの親和性は、ポリオールによるゲルの長期間にわたる効果的な保護を相乗作用によりともなう。
− ヒアルロン酸とポリオールの水性製剤の特定の組成物にとって、殺菌することは、汚染されていない滑液の粘弾性特性を実質的に再生する全く驚くべきである粘弾性をこのゲルに与える−ゲルのこれら特有のレオロジー特性は“ヒアルロン酸/ポリオール”相乗効果によって引き起こされる分解への耐性というに特性により長期間維持される。
− 0.41Hzより小さい:G’’>G’、滑液は主に粘性作用を有し、このことは患者が休息している際に関節が強く潤滑にされることを意味する、粘性作用を有する。
− 0.41Hzより大きい:G’>G’’、滑液は主に弾性作用を有し、このことは患者が走る又は跳ねる際に衝撃が強く吸収されることを意味する。
− fcより小さい:G’’>G’、ゲルは主に粘性作用を有し、このことは休息時に関節が効果的に潤滑されることを意味する。
− fcより大きい:G’>G’’、ゲルは主に弾性作用を有し、このことは患者が走る又は跳ねる際に、衝撃を効果的に吸収すること(関節の保護)を意味する。
106ダルトンである。
− ヒアルロン酸及びグリセロールに基づいた粘弾性ゲル
リン酸緩衝液中に20mg/mLのヒアルロン酸(分子量2.5×106ダルトン)及
び20mg/mLのグリセロールを含む殺菌された溶液。
− ヒアルロン酸及びソルビトールに基づいた粘弾性ゲル
リン酸緩衝液中に20mg/mLのヒアルロン酸(分子量2.5×106ダルトン)及
び40mg/mLのソルビトールを含む殺菌された溶液。
分子量を有している。架橋したゲルの場合、使用される架橋剤はBDDEであり、使用さ
れる架橋度の定義は:質量(BDDE)/質量(乾燥NaHA)である。
製剤A:グリセロールをともなった非架橋のNaHAに基づいたゲル
− 2.5×106ダルトンのNaHA15mg
− グリセロール20mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
製剤B:グリセロールをともなった非架橋のNaHAに基づいたゲル
− 2.5×106ダルトンのNaHA20mg
− グリセロール20mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
製剤C:プロピレングリコールをともなった非架橋のNaHAに基づいたゲル
− 2.5×106ダルトンのNaHA20mg
− プロピレングリコール15mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
製剤D:マンニトールをともなった非架橋のNaHAに基づいたゲル
− 2.5×106ダルトンのNaHA20mg
− マンニトール15mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
製剤E:ソルビトールをともなった非架橋のNaHAに基づいたゲル
− 2.5×106ダルトンのNaHA20mg
− ソルビトール40mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
製剤F:ソルビトールをともなった架橋したNaHAに基づいたゲル
− 2.5×106ダルトン、架橋度6%のNaHA18mg
− ソルビトール50mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
製剤A、B、C、D及びEの粘弾性は、周波数(図1乃至図5参照)に基づいて粘度率(G’’)及び弾性率(G’)の斬新的変化を測定することよって特徴付けられる。
これら5種の製剤にとって、率G’及び率G’’の交差周波数は、汚染されていない滑液のそれに近いことに注目する。
下記の表は、個々の製剤及び汚染されていない滑液の交差周波数fcを提供する。
− fcより小さい:G’’>G’、ゲルは主に粘性作用を有し、このことは休息時に関節が効果的に潤滑されることを意味する。
− fcよりおおきい:G’>G’’、ゲルは主に弾性作用を有し、患者が走る又は跳ねた際に衝撃を効果的に吸収することを意味する。
NaHA−ベースのゲルにおけるポリオールの存在がラジカルによるゲルの分解を減少させ得るということを示すために、熱的作用及び機械的な作用、ポリオールをともなったNaHA−ベースのゲル(実施例1の組成物)の分解に対する耐性、及びポリオールをともなわないNaHA−ベースのゲル(比較ゲル)の分解に対する耐性を比較した。
を含む非架橋のNaHAベースのゲルである−組成物G。
Lを含む架橋したNaHAベースのゲルである−組成物H。
2つの製剤に40℃の熱促進老化試験を行った。
− 実施例1の製剤B:グリセロールをともなったヒアルロン酸に基づいた溶液
− アルコールの添加なしの製剤G(実施例4に記載)
− 2.5×106ダルトンのヒアルロン酸20mg
− リン酸緩衝液1mLにとって充分な量
ているとき、衝撃の吸収を可能にする強い弾性を有さない。
0.7HzのパラメーターG’の値を徐々に追跡した。
上記のようにして得られたレオロジー曲線は図10である。
本発明によるゲルは、試験された3種の商用の製品よりも有意にゆっくりと分解されるようになったことに注目する。
ヒアルロン酸及びポリオール間の強い親和性、及びそれゆえのポリオールによるゲルの長期間の保護を実証するために、透析によるポリオールの放出の追跡研究を実施した。
Claims (14)
- 関節腔で使用され、ヒアルロン酸又はその塩の一種及び所望により一種以上の天然由来の他のポリサッカライド、及び一種以上のポリオールを含むゲル形態の殺菌された注射用水性製剤であって、ヒアルロン酸又はその塩の一種、所望により一種以上の天然由来の他のポリサッカライド、及び一種以上のポリオールを含む水性組成物を調製することによって、そして次いで該組成物を殺菌することによって得られる、殺菌された注射用水性製剤。
- 前記ヒアルロン酸が1−100mg/mLで含まれ、及び前記ポリオールが0.0001−100mg/mLで含まれること、並びに得られたゲルが0乃至10Hz、好ましくは0.41±0.41Hzの、弾性率G’及び粘性率G’’の交差周波数を有し、それによって高周波数でG’がG’’より大きいことを特徴とする、請求項1に記載のゲル形態の、殺菌された注射用水性製剤。
- 前記ヒアルロン酸が非架橋であるか、又は本質的に非架橋である、請求項1又は2に記載の製剤。
- 前記ヒアルロン酸が架橋している、請求項1又は2に記載の製剤。
- ヒアルロン酸又はその塩の一種の濃度が10乃至25mg/mLであり、及びポリオールの濃度が15乃至45mg/mLである、請求項1又は3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ヒアルロン酸(又はその塩の一種)は単独で又は混合されて0.1乃至10×106ダルトンの分子量であり、及び前記ポリオールは単独で又は混合物で、グリセロール、
プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、又はグルコースである、請求項1乃至5のいずれかに記載の製剤。 - 前記ヒアルロン酸が2乃至3×106ダルトンの分子量を有している、請求項1乃至6
の何れかに記載の製剤。 - 前記ヒアルロン酸濃度が20mg/mLであり、及びグリセロールの濃度が20mg/mLである、請求項1乃至7の何れかに記載の製剤。
- 前記ヒアルロン酸濃度が20mg/mLであり、及びソルビトールの濃度が40mg/mLである、請求項1乃至7の何れかに記載の製剤。
- 前記殺菌がオートクレーブ中で行われる、請求項1乃至9の何れかに記載の製剤。
- ヒアルロン酸又はその塩の一種、所望により天然由来の一種又はいくつかの他のポリサッカライド、及び一種以上のポリオールを含む水性組成物を調製すること、並びに斯様に得られた組成物を殺菌することからなる工程を含む、請求項1乃至10の何れかに記載のゲル形態の、殺菌された注射用水性製剤の製造方法。
- 前記殺菌がオートクレーブ中で行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 関節変性の治療における関節内注射のための、請求項1乃至10の何れかに記載の製剤の使用。
- 前記製剤が0.1乃至20mLの割合で注射される、請求項13に記載の使用。
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