KR20200066248A - 히알루론산을 포함하는 활액보충재용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히알루론산을 포함하는 관절활액보충재용 조성물에 관한 것으로, 진동수 변화 시험(Frequency Sweep Test) 및 전단 속도 변화 시험(Rate Sweep Test)에서 특유의 조건을 만족함으로써 히알루론산 분자량의 감소를 억제시키고 점탄성을 유지시켜 제제의 안정성을 높이고, 정상 관절활액과 유사한 삼투압과 pH 범위를 만족시켜 환자에게 발생할 수 있는 통증을 현저하게 경감시킬 수 있어 관절경 수술시에 소실되는 활액의 대체, 관절부의 마찰 경감으로 인한 신속한 기능성 회복, 관절 수술 부위의 감염 위험도 경감, 환자의 통증 완화용으로 유용하다.

Description

히알루론산을 포함하는 활액보충재용 조성물{Composition for synovial fluid substitute comprising hyaluronic acid}
본 발명은 히알루론산을 포함하는 활액보충용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 히알루론산을 포함하면서 진동수 변화 시험(frequency sweep test) 및 전단 속도 변화 시험(rate sweep test)시 특정 조건을 만족함으로써 상기 조성물의 평균 회복률이 높고 변형량이 작아, 히알루론산 분자량 및 점탄성 측면에서 관절활액보충용 조성물의 안정성이 높고 통증 완화효과가 큰 관절활액보충용 조성물에 관한 것이다.
최근 골관절염이나 활막염 등과 같은 관절 병변의 치료를 위한 하나의 방법으로서 관절경 수술이 빈번하게 시행되고 있다.
관절경 수술(arthroscopic surgery)은 관절 주변에 지름 1cm 미만의 최소 절개를 통해 구멍을 내어 소형 카메라가 달린 내시경을 관절 내로 삽입하고 고해상도 모니터를 보면서 수술을 하는 것을 의미한다. 이러한 관절경 수술의 종류로는 건, 인대 재건 및 봉합 관련 수술, 반월상 연골판 절제 및 봉합관련 수술, 사지관절절제술, 유리체절제술 및 십자인대 성형술 등을 들 수 있으며 2016년 기준으로 이러한 관절경 수술을 받은 환자는 약 33만명에 달할 정도로 다수의 환자들이 관절경 수술을 받고 있다(심사평가원, 보건의료빅데이터의료개방시스템, 진료행위통계). 한편, 슬관절은 인체에서 제일 큰 관절이며, 전방에는 근육으로 싸여있지 않을 뿐 아니라, 중요한 혈관이나 신경이 없으므로 관절경 수술을 시행하기 가장 적합한 관절로 알려져 있다. 따라서, 관절경 수술 중 슬관절에 대해 시행하고 있는 관절경 수술이 가장 빈번하게 이루어져, 전체 관절경하 수술에서 슬관절 관절경 수술이 차지하는 비율이 약 80% 정도로 알려져 있다(삼성서울병원 정형외과 안진환, 대한의사협회지). 슬관절에서 시행되고 있는 관절경의 수술명은 반월상 연골 부분 혹은 전절제술(partial or total meniscectomy), 반월상 연골 봉합술(meniscal repair), 유리체 제거술(removal of loose body), 활액막 절제술(synovectomy), 박리성 골연골편 제거 또는 고정술(removal or fixation of osteochondritis dissecans), 십자인대 봉합 및 재건술(repair or reconstruction of cruciate ligament) 및 골절 고정술 등이 있다.
그런데 이러한 관절경 수술 중에는 연골의 작은 단편들이 발생하거나 활액(synovial fluid)이 유실되어 관절 기능 장애의 위험성이 존재한다. 또한 관절경 수술 후에는 관절강을 세척하기 위해 일반적으로 생리식염수가 사용되나, 물리화학적 성질이 활액과 상이하여 부작용의 가능성이 커진다는 문제점이 있다. 따라서, 관절경 수술에 사용된 생리식염수를 세척하고, 유실된 관절 활액을 일시적으로 보충하고 대체하여 통증을 경감시키기 위하여 히알루론산과 같은 고분자 용액으로 이루어진 활액보충재를 사용하게 된다.
활액보충재란 4등급 조직수복용 생체재료(의료기기)로 분류되는 것으로, 관절경 수술 후 소실되는 활액(synovial fluid)을 대체하기 위해 개발된 제품으로, 수술 후 관절강 내에 주입하여 관절부의 마찰을 줄여 기능성을 빠르게 회복시키며 관절 연골의 synovial cell 층을 코팅하여 감염 위험도를 감소시키는 역할을 한다. 이에 대해서는 현재 국내 최초로 관절활액대체제로서 2016년 4월에 식약처 수입허가가 완료된, 히알루론산 기반의 등장액인 비스코실®(Viscoseal®)만이 사용되고 있는 실정이다. 비스코실은 히알루론산 등장액이 코팅되면서 히알루론산 층을 형성하며, 이 층이 활성됨으로 인해 관절에 대한 마스킹(masking) 효과가 발생하게 되며, 이로 인한 고통을 감소시켜 관절 수술 후 환자가 느끼는 불편함을 경감시키는 것을 목적으로 개발되었다. 한편, 현재 제조허가가 된 국내 생산 제품은 존재하지 않으나 약 400 내지 600억 정도의 시장규모가 있는 것으로 추정되고 있다.
이와 같이, 시장 규모에 비해 여전히 효과적이고 안정적인 활액보충재의 개발이 부족한 실정이다. 특히, 관절경 수술 환자의 초기 통증 경감이 활액보충재로서 사용되는 고분자 용액의 분자량과 점탄성에 영향을 받기 때문에, 고분자 용액의 분자량과 점탄성이 안정적으로 유지되는 안정성을 향상시키는 기술이 중요하다. 또한 관절활액을 일시적으로 대체하는 것이므로 정상 관절활액과 유사한 삼투압과 pH 범위를 만족하는 것이 중요하다.
본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 진동수 변화 시험(frequency sweep test) 및 전단 속도 변화 시험(rate sweep test)시 특정 수치범위를 가지며, 이로 인해 히알루론산 용액 중의 히알루론산 분자량과 용액의 점탄성이 감소하지 않고 안정적으로 유지되어, 인체 주입시 이들의 안정성이 높고 통증 완화 효과가 높은 활액보충재용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 진동수 변화 시험에 따라 측정된 저장탄성율(storage modulus) 및 위상각(phase angle), 또한 전단 속도 변화 시험에 따라 측정된 완화시간(relaxation time) 및 전단 박화 지수(shear thinning index)가 특정 범위를 나타내는 경우, 히알루론산 용액 중의 히알루론산 분자량과 용액의 점탄성이 소실되지 않고 안정적으로 유지되어, 인체 주입 시 안정성이 높고 통증 완화 효과가 높은 활액보충재용 조성물을 제공할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기한 발명의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 히알루론산 또는 이의 염, 및 만니톨을 포함하며, 진동수 변화 시험에 따라 측정된 저장탄성율(storage modulus) 및 위상각(phase angle), 또한 전단 속도 변화 시험에 따라 측정된 완화시간(relaxation time) 및 전단 박화 지수(shear thinning index)가 특정 범위, 구체적으로 진동수 변화 시험에 따라 1Hz에서 측정된 저장탄성율(storage modulus)가 3 Pa 이상이고 위상각(phase angle)이 60° 이하, 또는 2.5Hz에서 측정된 저장탄성율이 6 Pa 이상이고 위상각이 50° 이하를 나타낼 수 있다.
또 다른 추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 상기 활액보충재용 조성물은 전단 속도 변화 시험에 따라 측정된 완화시간(relaxation time)이 0.1초 이상, 및 전단 박화 지수(shear thinning index)가 0.35 이하를 나타내는 것을 특징으로 하는, 히알루론산을 포함하는 관절활액보충재용 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 관절활액보충재용 조성물은 관절 또는 관절 주변 부위 주입되며, 활액을 보충함으로써 관절경 수술시에 소실되는 활액의 대체, 관절부의 마찰 경감으로 인한 신속한 기능성 회복, 관절 수술 부위의 감염 위험도 경감, 또는 환자의 관절 통증 완화용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 활액보충재용 조성물에 포함되는 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액, 닭벼슬 등에 많이 존재하며, 우수한 생체적합성을 갖기 때문에, 안과용 수술 보조제, 관절기능 개선제, 약물전달 물질, 점안제, 주름개선제 등의 의료 및 의료 용구나 화장품 용도로 널리 사용되고 있다.
구체적으로 본 발명의 활액보충재용 조성물에 포함되는 히알루론산은 히알루론산 외에도 이의 염을 포함할 수 있다. 상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 활액보충재용 조성물로 사용되는 히알루론산의 평균 분자량은 1,800,000 Da 이상, 바람직하게는 1,800,000 내지 4,00,000 Da일 수 있고, 더욱 바람직하게는 2,500,000 내지 3,500,000 Da이다.
또한 본 발명에 따른 히알루론산 활액보충재용 조성물은, 전체 활액보충재용 조성물 중량 대비 0.1 내지 3.0 중량%일 수 있고, 바람직하게는 0.3 내지 1.0 중량%의 히알루론산을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 활액 보충재용 조성물은 만니톨을 포함한다. 상기 만니톨은 활액보충재에 포함되는 히알루론산을 안정화시키기 위한 안정화제로서 포함될 수 있다. 불행하게도, 종래 히알루론산을 포함하는 주사 등을 통해 인체에 주입할 수 있는 조성물들은 주입 전, 특히 고온 멸균과 같은 멸균 단계 중에 및/또는 임의의 상당히 긴 시간 동안 보관될 때, 부분적으로 또는 완전히 분해되는 경향을 가진다. 그러나, 본 발명에 따른 활액보충재에 만니톨을 포함시키는 경우, 고분자의 히알루론산을 사용한다 하여도 상기와 같은 멸균이나 보관에 의한 분자량의 감소되는 것을 최소화할 수 있어 안정성이 있는 활액보충재를 제공할 수 있게 된다.
바람직하게, 본 발명에 따른 활액보충재 조성물에 포함된 만니톨의 함량은, 전체 활액보충재 중량 대비 3 중량% 이상, 바람직하게는 3 중량% 이상 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3 중량% 이상 7 중량% 이하로 포함될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 히알루론산 기반의 활액보충재용 조성물은 히알루론산의 분자량 및 점탄성면에서 탁월한 안정성을 나타내는 것이며, 구체적으로 진동수 변화 시험에 따라 1Hz에서 측정된 저장탄성율이 3Pa 이상이고 위상각이 60° 이하를, 또는 2.5Hz에서 측정된 저장탄성율이 6Pa 이상이고 위상각이 50° 이하를 나타내는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 1Hz에서의 측정된 저장탄성율은 2Pa 이상 내지 20Pa 이하, 더욱 바람직하게는 3Pa 이상 내지 15Pa 이하일 수 있고, 2.5Hz에서의 측정된 저장탄성율은 5Pa 이상 내지 25Pa 이하, 더욱 바람직하게는 6Pa 이상 내지 20Pa 이하일 수 있으며, 1Hz에서의 측정된 위상각은 20° 이상 내지 60° 이하, 더욱 바람직하게는 40° 이상 내지 60° 이하일 수 있고, 2.5Hz에서의 측정된 위상각은 20° 이상 내지 50° 이하, 더욱 바람직하게는 30° 이상 내지 50° 이하일 수 있다.
본 발명에서 진동수 변화 시험(frequency sweep test, oscillation)이란 진동수 변화에 따른 점탄성 특성을 측정하기 위해 전단율에 따른 유변물성의 변화를 알아보기 위한 것으로, 전단저장탄성율(G', storage modulus), 전단손실탄성율(G", loss modulus), 위상각(δ, phase angle) 등을 측정할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 진동수 변화 시험에 따른 수치는 1Hz 및 2.5Hz에서 측정된 것으로, 1Hz는 걷는 상황, 2.5Hz는 뛰는 상황에 상응하는 진동수로 정의한다.
구체적인 양태로서, 진동수 변화 시험은 상온에서 샘플을 원형 평행판 지오메트리(circular parallel plate geometry)에 로딩한 후 진동수를 0.01부터 100Hz까지 증가시키며 선형영역에서의 전단에 따른 유변물성을 측정하여 수행될 수 있다.
또한, 전단 속도 변화 시험(rate sweep test, roatation)은 전단 속도 변화에 따른 점도와 같은 유변물성의 변화를 확인하고자 하는 것으로, 점도 결과를 바탕으로 점도 모델에 따른 적용을 이용하여 완화시간(relaxation time), 전단 박화지수(shear thinning index) 등을 계산할 수 있다. 구체적인 양태로서, 전단 속도 변화 시험은 상온에서 샘플을 원형 평행판 지오메트리(circular parallel plate geometry)에 로딩한 후 전단 속도를 0.01에서부터 500/s까지 증가시켜서 점도를 측정하는 것에 의해 수행될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 활액보충재용 조성물은 상기 히알루론산과 만니톨뿐만 아니라, 완충제, 등장화제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다. 구체적인 일예에서, 활액보충재용 조성물이 완충제 또는, 완충제와 및 등장화제를 더욱 포함하는 경우에, 만니톨 및/또는 등장화제가 상기 완충제에 혼합되어 히알루론산 또는 이의 염과 혼합되어 제조될 수 있다.
상기 완충액은 히알루론산의 제조에 사용되는 것이면 제한 없이 사용할 수 있다. 이러한 바람직한 완충액의 예로는 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 완충액을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 완충액 중에 포함되는 상기 성분들의 함량은 적절히 조절될 수 있으나, 바람직하게는 완충액에 대해 0.03 내지 2.0g/L의 농도로 포함될 수 있다.
상기 등장화제는 히알루론산의 제조에 사용되는 것이면 제한 없이 사용할 수 있으며, 완충액에 포함될 수 있다. 바람직한 등장화제로서, 염화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 등장화제의 함량은 필요에 따라 적절히 조절될 수 있고, 예를 들어 완충액에 대해 0.1 내지 9.0g/L 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 성분 외에도, 활액보충재용 조성물의 제조에 포함될 수 있는 허용가능한 성분들을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 비-스테로이드성 소염 약물, 마취제, 오피오이드 진통제, 코르티코스테로이드, 항신생물제, 단클론 항체, 키메라 단클론 항체, 비타민 및 미네랄로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분의 예로서는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS)(예를 들면 디클로페낙, 이부프로펜, 피록시캄); 마취제(예를 들면 리도카인 및 부피바카인); 오피오이드 진통제(예를 들면 코데인 및 모르핀); 코르티코스테로이드(예를 들면 덱사메타손 및 프레드니손); 항신생물제(예를 들면 메토트렉세이트); 항 바이러스제(예를 들면 아시클로버 및 비다라빈); 단클론 항체(예를 들면 휴미라) 및 키메라 단클론 항체 (예를 들면 인플릭시마브)를 포함한 추가의 활성 또는 불활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 활액보충재용 조성물은 당업계에 알려진 적절한 투여형태로 제제화 되어, 관절 또는 관절 주변부에 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 활액보충재용 조성물은 이러한 용도에 알맞은 투여형태로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주사제일 수 있다.
구체적으로 상기 투여 방법은 본 발명에 따라 제조된 활택보충재용 조성물을 원하는 생리학적 효과를 제공하기에 충분한 양으로의 상기 보충제의 단일 또는 다중 관절내 주사 또는 이식 (implantation)을 포함할 수 있다. 관절내 주사 또는 이식은, 예를 들면 관절경에 의해 또는 주사기와 같은 주사 장치에 의해 인간 또는 비-인간 포유동물의 골 및/또는 연골 결손부 내로 직접 시행된다. 투여 부위의 예로는 무릎, 어깨, 발목, 측두-하악 및 수근중수 관절, 팔꿈치, 엉덩이, 손목, 척추 디스크가 포함된다.
추가적인 양태로서, 본 발명은, 단일 용량의 활액보충재용 조성물을 갖는 미리 충전된 1회용 주사기(프리필드 시린지)를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 활액보충재용 조성물을 포함하는, 관절 장애, 골관절염 및 외상성 연골 병변을 포함한 관절 손상, 또는 관절 질환과 관련된 통증 및 불편감의 경감 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 이러한 관절 질환의 예로는 골관절염(원발성(특발성) 또는 2차), 류마티스 관절염, 관절 손상(예를 들면, 외상성 또는 반복적 운동 손상), 연골 병리(예를 들면, 콘드로칼콘시스(chondrocalconsis), 연골 연화증, 및 패혈성 관절염이 포함된다.
이러한 본 발명에 따른 히알루론산 기반의 활액보충재용 조성물은 특정 범위의 만니톨을 안정화제로서 포함함과 동시에 특징적인 진동수 변화 시험에 따라 측정된 저장탄성율(storage modulus) 및 위상각(phase angle), 또한 전단 속도 변화 시험에 따라 계산된 완화시간(relaxation time) 및 전단 박화 지수(shear thinning index)를 가짐으로 인해, 고분자량의 히알루론산을 멸균시키는 경우에 발생할 수 있는 분자량의 감소를 억제시키고 점탄성을 유지시켜 제제의 안정성을 높였을 뿐 아니라, 정상 관절활액과 유사한 삼투압과 pH 범위를 만족시켜 환자에게 발생할 수 있는 통증을 현저하게 경감시킬 수 있어 관절경 수술뿐 아니라 관절염 환자 등에 사용하는 활액보충재용 조성물로서 유용하다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은,
히알루론산 활액보충재용 조성물을 진동수 변화 시험 및 전단 속도 변화 시험을 수행하는 단계; 및
상기 진동수 변화 시험 결과로서 1Hz에서 측정된 저장탄성율(storage modulus)이 3 Pa 이상, 및 위상각(phase angle)이 60° 이하, 2.5Hz에서 측정된 저장탄성율이 6 Pa 이상, 및 위상각이 50° 이하를 나타내는지 여부, 및 전단 속도 변화 시험에 따라 측정된 완화시간(relaxation time)이 0.1초 이상, 및 전단 박화 지수(shear thinning index)가 0.35 이하인지 여부를 판단하는 것을 특징으로 하는, 안정성 및 통증 완화가 높은 활액보충용 조성물 선별방법을 제공한다.
상기 진동수 변화 시험 및 전단 속도 변화 시험은 공지의 진동수 변화 시험 및 전단 속도 변화 시험 방법에 따라 수행할 수 있다. 이러한 각 시험의 일 예시는 앞서 활액보충용 조성물에서 기재한 사항을 그대로 적용할 수 있다. 해당 범위 내의 저장탄성율과 위상각, 그리고 완화시간 및 전단 박화 지수를 갖는 활액보충용 조성물의 경우 고분자 히알루론산을 포함한다 하여도 멸균 등으로 인한 분자량 감소 및 점탄성 감소 가능성이 낮아 안정성이 높고 통증 등의 문제가 해소된 활액보충용 조성물을 명확하게 선별할 수 있다.
본 발명에 따른 활액보충재용 조성물은 히알루론산, 이의 염 또는 만니톨을 포함하며, 진동수 변화 시험 및 전단 속도 변화 시험은 공지의 진동수 변화 시험 및 전단 속도 변화 시험 방법에 의한 특유의 저장탄성율과 위상각, 그리고 완화시간 및 전단 박화 지수를 갖는 것에 의해 히알루론산 분자량의 감소를 억제시키고 점탄성을 유지시켜 제제의 안정성을 높였을 뿐 아니라, 정상 관절활액과 유사한 삼투압과 pH 범위를 만족시켜 환자에게 발생할 수 있는 통증을 현저하게 경감시킬 수 있어 관절경 수술시에 소실되는 활액의 대체, 관절부의 마찰 경감으로 인한 신속한 기능성 회복, 관절 수술 부위의 감염 위험도 경감, 환자의 통증 완화용으로 유용하다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 활액보충재용 조성물과 비교예 1 내지 6의 1Hz(걷는 상황)의 진동수 변화 시험 결과로서 저장탄성율과 위상각을 측정한 것을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 활액보충재용 조성물과 비교예 1 내지 6의 2.5Hz(뛰는 상황)의 진동수 변화 시험 결과로서 저장탄성율과 위상각을 측정한 것을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 활액보충재용 조성물과 비교예 1 내지 6의 전단 속도 변화 시험 결과를 통해 계산된 완화 시간(s)과 전단 박화 지수를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본원의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 고분자 히알루론산 및 3 중량%의 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물의 제조
본 발명에 따른 활액보충재용 조성물의 제조를 위해 다음과 같은 제조방법을 수행하여 조성물을 수득하였다.
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 250만 내지 350만 Da)을, 3 중량%의 만니톨, 0.35 중량%의 염화나트륨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용하여 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
실시예 2: 고분자 히알루론산 및 4 중량%의 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물의 제조
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 250만 내지 350만 Da)을, 4 중량%의 만니톨, 0.16 중량%의 염화나트륨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용하여 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
실시예 3: 고분자 히알루론산 및 5 중량%의 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물의 제조
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 250만 내지 350만 Da)을, 5 중량%의 만니톨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용하여 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
비교예 1: 만니톨을 포함하지 않는 고분자 히알루론산 활액보충재용 조성물
본 발명과의 비교를 위하여, 이하의 방법으로 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 250만 내지 350만 Da)을, 0.9 중량%의 염화나트륨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용하여 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
비교예 2: 비스코실®
활액보충재로 허가 받은 제품인 비스코실®을 비교예로 사용하였다.
비교예 3: 만니톨을 포함하지 않는 저분자 히알루론산 활액보충재용 조성물
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 120만 내지 180만 Da)을, 0.9 중량%의 염화나트륨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용하여 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
비교예 4: 저분자 히알루론산 및 3 중량%의 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물의 제조
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 120만 내지 180만 Da)을, 3 중량%의 만니톨, 0.35 중량%의 염화나트륨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
비교예 5: 저분자 히알루론산 및 4 중량%의 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물의 제조
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 120만 내지 180만 Da)을, 4 중량%의 만니톨, 0.16 중량%의 염화나트륨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
비교예 6: 저분자 히알루론산 및 5 중량%의 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물의 제조
0.5g의 히알루론산(평균분자량: 약 120만 내지 180만 Da)을, 5 중량%의 만니톨 및 0.043 중량%의 인산수소나트륨이 녹아있는 완충용액에 0.5 중량% 농도로 용해하였다. 완전히 녹은 혼합물을 플라스틱 주사기에 충진하고 고온습열 멸균기를 이용 10분간 멸균하여 히알루론산 및 안정화제로서 만니톨을 포함하는 활액보충재용 조성물을 제조하였다.
실험예 1: 만니톨 농도에 따른 히알루론산 기반 활액보충재용 조성물의 진동수 변화 시험(Frequency Sweep Test)
샘플을 DHR(Discovery Hybrid Rhemeter, TA사 제품)의 지름 40mm 원형 평행판 지오메트리(circular parallel plate geometry)에 로딩하고 진동수를 0.01부터 100Hz까지 증가시키며 선형영역에서의 변형(strain)에서 1Hz 및 2.5Hz의 저장탄성율 및 위상각을 상온 (25℃) 에서 측정하였다.
실험군으로는 만니톨의 함량을 각각 전체 조성물 대비 3 중량%, 4 중량% 및 5 중량%로 하여 고분자 히알루론산을 포함하는 상기 실시예 1 내지 3과, 대조군으로는 만니톨을 포함하지 않는 고분자 히알루론산과 시판중인 히알루론산 기반 활액보충재인 비스코실®(Viscoseal®), 만니톨을 포함하지 않는 저분자 히알루론산 및 만니톨의 함량을 각각 전체 조성물 대비 3 중량%, 4 중량% 및 5 중량%로 하여 저분자 히알루론산을 포함하는 상기 비교예 1 내지 6을 사용하였고, 그 결과를 하기 표 1과 도 1 및 2에 나타내었다.
구분 진동수 (1 Hz) 진동수 (2.5 Hz)
저장탄성율 (G') 위상각 (°) 저장탄성율 (G') 위상각 (°)
실시예 1 3.40299 56.07 6.79024 47.6078
실시예 2 4.33305 53.4818 8.24196 45.2989
실시예 3 7.83133 46.2094 13.4505 38.4547
비교예 1 1.83709 61.2421 4.19973 51.7535
비교예 2 0.15575 80.7059 1.01239 64.3948
비교예 3 0.07379 83.3535 0.41338 74.3663
비교예 4 0.15115 80.0522 0.72926 69.3581
비교예 5 0.2328 79.0694 0.92917 70.3577
비교예 6 0.74069 73.2863 2.34768 63.9666
표 1과 도 1 및 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 고분자의 히알루론산을 포함하고 만니톨을 전체 조성물 중량 대비 3 중량% 이상의 농도로 포함하는 히알루론산 기반 활액보충용 조성물인 실시예 1 내지 3은, 대조군인 시판 제제인 비스코실이나 만니톨이 포함되지 않는 고분자 및 저분자 히알루론산, 혹은 저분자의 히알루론산을 포함하고 만니톨을 전체 조성물 중량 대비 3 중량% 이상의 농도로 포함하는 히알루론산 기반 활액보충용 조성물인 비교예 1 내지 6에 비해, 걷는 상황과 뛰는 상황을 가정한 1Hz 및 2.5Hz에서 모두 저장탄성율(G')이 크고 위상각이 작은 특성을 나타낸다. 따라서, 이러한 진동수 변화 시험에 따른 저장탄성율 및 위상각의 조건을 만족하는 활액보충재용 조성물은 안정성이 높고 통증의 완화 효과가 클 것임을 확인할 수 있었다.
이러한 결과에 근거하면, 히알루론산 및 만니톨을 포함하는 활액 조성물의 인체 주입시의 안정성 및 통증 완화 효과를 보장하기 위하여, 상기에 기재된 시험에서 1Hz에서의 측정된 저장탄성율이 3Pa 이상이고 위상각이 60' 이하를, 2.5Hz에서 측정된 저장탄성율이 6Pa 이상이고 위상각이 50' 이하를 나타내는 것이 바람직하다.
실험예 2: 만니톨 농도에 따른 히알루론산 기반 활액보충재용 조성물의 전단 속도 변화 시험(Rate Sweep Test)
샘플을 DHR(Discovery Hybrid Rhemeter, TA사 제품)의 지름 40mm 원형 평행판 지오메트리(circular parallel plate geometry)에 로딩하고 전단 속도를 0.01부터 500/s까지 증가시키며 상온 (25℃) 에서 점도를 측정하였고, 측정된 점도결과는, Carreau-Yasuda Model에 대입하여 완화 시간과 전단 박화 지수를 계산하였다.
실험군으로는 만니톨의 함량을 각각 전체 조성물 대비 3 중량%, 4 중량% 및 5 중량%로 하여 고분자 히알루론산을 포함하는 상기 실시예 1 내지 3과, 대조군으로는 만니톨을 포함하지 않는 고분자 히알루론산과 시판중인 히알루론산 기반 활액보충재인 비스코실®(Viscoseal®), 만니톨을 포함하지 않는 저분자 히알루론산 및 만니톨의 함량을 각각 전체 조성물 대비 3 중량%, 4 중량% 및 5 중량%로 하여 저분자 히알루론산을 포함하는 상기 비교예 1 내지 6을 사용하였고, 그 결과를 하기 표 2 와 도 3에 나타내었다.
구분 점도 (Pa s) 완화 시간 (s) 전단 박화 지수
실시예 1 2.01115 0.17717 0.29508
실시예 2 2.5887 0.25456 0.31273
실시예 3 5.86802 0.42181 0.24307
비교예 1 0.95073 0.1627 0.42486
비교예 2 0.17212 0.01036 0.3932
비교예 3 0.10217 0.01272 0.60685
비교예 4 0.15729 0.00661 0.36523
비교예 5 0.22632 0.0077 0.35242
비교예 6 0.51889 0.03761 0.42421
표 2와 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 고분자의 히알루론산을 포함하고 만니톨을 전체 조성물 중량 대비 3 중량% 이상의 농도로 포함하는 히알루론산 기반 활액보충용 조성물인 실시예 1 내지 3은, 대조군인 시판 제제인 비스코실이나 만니톨이 포함되지 않는 고분자 및 저분자 히알루론산, 혹은 저분자의 히알루론산을 포함하고 만니톨을 전체 조성물 중량 대비 3 중량% 이상의 농도로 포함하는 히알루론산 기반 활액보충용 조성물인 비교예 1 내지 6에 비해, 점도가 높고, 완화시간이 길며 전단 박화 지수가 작음을 알 수 있다. 따라서, 이러한 전단 속도 변화 시험에 따른 완화시간 및 전단 박화 지수 조건을 만족하는 활액보충재용 조성물은 안정성이 높고 통증의 완화 효과가 클 것임을 확인할 수 있었다.
이러한 결과에 근거하면, 히알루론산 및 만니톨을 포함하는 활액 조성물의 인체 주입시의 안정성 및 통증 완화 효과를 보장하기 위하여, 상기에 기재된 시험에서 0.1초 이상의 완화시간 및 0.35 이하의 전단박화지수를 나타내는 것이 바람직하다.

Claims (8)

  1. 히알루론산 또는 이의 염과, 만니톨을 포함하며,
    진동수 변화 시험에 따라 1Hz에서 측정된 저장탄성율(storage modulus)이 3 Pa 이상이고 위상각(phase angle)이 60°이하, 또는 2.5Hz에서 측정된 저장탄성율이 6 Pa 이상이고 위상각이 50° 이하를 나타내는 것을 특징으로 하는 활액보충재용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 전단 속도 변화 시험에 따라 측정된 완화시간(relaxation time)이 0.1초 이상이고 전단 박화 지수(shear thinning index)가 0.35 이하를 나타내는 것을 특징으로 하는, 활액보충재용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 평균 분자량이 1,800,000 Da 이상인 히알루론산을 포함하는 활액보충재용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 만니톨은 전체 조성물의 중량 대비 3 중량% 이상으로 포함되는 것인, 활액보충재용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 완충제, 등장화제 또는 이들의 조합을 더 포함하는, 활액보충재용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 활액보충재용 조성물을 포함하는 관절염 치료 또는 관절 통증 경감용 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 활액보충재용 조성물을 포함하는 프리필드 시린지.
  8. 히알루론산 활액보충재용 조성물을 진동수 변화 시험 또는 전단 속도 변화 시험을 수행하는 단계; 및
    상기 진동수 변화 시험에 따라 1Hz에서 측정된 저장탄성율(storage modulus)가 3 Pa 이상이고 위상각(phase angle)이 60° 이하, 또는 2.5Hz에서 측정된 저장탄성율이 6 Pa 이상이고 위상각이 50° 이하를 나타내는지 여부, 또는
    전단 속도 변화 시험에 따라 계산된 완화시간(relaxation time)이 0.1초 이상이고 전단 박화 지수(shear thinning index)가 0.35 이하인지 여부를 결정하는 것을 특징으로 하는, 안정성 및 통증 완화가 높은 활액보충재용 조성물 선별방법.
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