JP4741183B2 - 骨関節症を治療するための、ヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸との混合物の使用 - Google Patents
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Description
さらに詳しくは、本発明はヒトまたは動物(好ましくは哺乳動物)の膝、肩、仙腸骨、臀部、踝、肱、指節間および手首関節(これらに限定されることはない)を含む関節の病期Iおよび病期IIの骨関節症により損傷を受けた関節軟骨の平滑化および再生に関し、ヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸とのゲル状の混合物が好ましくは関節内に適用される。
本発明の主たる目的は、ヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸ナトリウムとの混合物の、骨関節症によって損傷を受けた関節軟骨を再生するための新規な医学的使用方法、対応する治療方法およびそのような治療用製品を製造するに際しての成分の使用を提供することにある。
この疾患は、外傷、関節の構造的変形および体重過多に起因する関節軟骨のゆっくりとした変性および破壊から成り立っている。この過程において、いわゆるアポトーシスと呼ばれる現象またはプログラム化された細胞死により軟骨が細化する。骨の細化により軟骨表面領域が消失したときは、病期Iの骨関節症と考えられ、軟骨周辺の表面領域が消失したときは、病期IIの骨関節症と考えられる。さらに、軟骨下の骨と境界を形成している深層および石灰化層に影響を与える骨関節症の別のレベルの変性および破壊がある。
骨関節症に見られる関節軟骨の疾患の改善をするための治療方法が発展してきたが、関節軟骨の再生を生体内およびインビボで達成することができた治療法はこれまでにない。
a)腱、骨膜、筋膜、筋肉あるいは軟骨周囲の移植片の適用
b)フィブリン若しくは培養軟骨細胞の移植(骨軟骨の移植片は症状を改善するが、危険性も増大する。骨関節症については、medscape.com/con/2000/AAOS/story.cfm参照)。
c)インスリン様成長因子IおよびTGF−Bのような軟骨形成性刺激因子の服用
d)コラーゲンあるいは炭素繊維のような合成マトリックスのインプラント
e)電磁場使用等の他の方法 (J. Buckwwalter, M. D., Van C. Mow, Ph. D. and Anthony Ratcliffe, Ph. D. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgery 1994:2:192-202)
ある治療法では、本発明と同様に74〜90%の有効率を示す優れた結果を与えているが、これは培養された自己軟骨細胞の移植に関するものである。この治療方法は、1987年にスウェーデンで始めて報告され、1995年にアメリカ合衆国に紹介された。この方法は患者から軟骨細胞性物質を採取し、それを研究所に送り、そこで増殖させるために適当な培地に播種し、次いで充分な量に増殖した後(数週間から数ケ月)、それを特定の容器に移し、最終的にそれを損傷組織に移植して損傷を治療するものである。これは経費のかかる方法であって、患者は必要な細胞性物質を採取されるために、そして引き続き増殖した物質を移植するために手術室で待機しなければならない。さらに、移植準備のために相当な期間、待たなければならない(VLADIMIR, Bobic, MD AAOS Annual Meeting, March 16, 2000)。
この粘性物質を使用する保護方法は、市場で入手可能なHYLAN G−F 20、SYNVISC、HYALGAN、ARTZなどの粘弾性のヒアルロン酸ナトリウムを関節内に適用する方法を含む。ヒアルロン酸ナトリウムは、滑液の流動(レオロジー)に効果的であり、殆どすぐに自由に動きまわれる感覚および痛みの顕著な減少をもたらす。関節内に存在している液体をヒアルロン酸ナトリウムの点滴により変換すると、亜滑液組織(subsynovial tissue)および被膜組織における疼痛受容体への遮断が生じること、および骨軟骨の病理に関する機械的要因に加えて、当該液体は平滑化作用によってこれらの受容体に影響を及ぼす。かくして、ヒアルロン酸ナトリウムが点滴投与されたときには、これらの液体の粘度の変化が疼痛性の骨軟骨症状に有効に作用する。しかしながら、公知のヒアルロン酸塩の効果は、一時的なものであり、それは吸収および/または代謝されるわずか約72時間だけ関節腔内に留まるからである。本物質の残留効果は滑液受容体に作用し、数週間から時には何ケ月にも及ぶ痛みの軽減を持続させる。しかしながら、この隔離された効果は、疾患の進行中および軟骨の成育中は逆効果であり、その理由としてはそれが症状を隠蔽するので、初期の問題が改善されておらず、障害を受けた関節軟骨が回復していないのに、関節がより強く使用されてその破壊が加速されるからである。これらの物質を使用し、5年間の経過観察をしている最近の研究によれば、臨床的改善が有意であり、それは疼痛性の症状の軽減が代表的であるが、その期間は短期間および中期間である。また、激痛、有意な滑液の浸出、発疹および踝の腫脹が特徴である副作用が、少なくとも7.2%の治療患者において報告されている。これまでに、軟骨の再生に有効かつ長期間効果があるヒアルロン酸塩による治療法は報告されていない。従って、軟骨再生への改善されたアプローチが望まれている。
出願人はコンドロイチン硫酸(以下CSと略称する)が軟骨を支持する基礎となるアグレカン(軟骨分子)のプロテオグリカンの最も重要な部分であり、これが修復効果を有しているという仮説を立てた。
このマトリックスの使用により軟骨が再生するため、症状の進行度合いは非常に好ましいものであり、これは軟骨病変部位において長期間、持続する。適用部位における痛みと軽い腫脹を訴えた患者以外には、何等の副作用も報告されていない。アセタミノフェンを鎮痛薬として投与されたこの患者は、痛みも24時間内には自然に消失した。
また、本発明製剤は眼球内に適用される製剤と同じであるが、本発明の目的は、通常の関節内への適用方法とは全く異なるものであり、骨関節症により破壊された軟骨を再生させる軟骨形成誘因物質として使用することにあることを指摘しなければならない。
軟骨の再生は、コンドロイチン硫酸およびヒアルロン酸または薬理学的に許容されるそれらの塩の混合物により形成される人工的なマトリックスをインプラントして実現される。自然に発生した軟骨細胞が該マトリックスに定着し、成熟するにつれて3〜4個の軟骨細胞グループで確かな硝子質を形成し、天然軟骨と同系のものを複製する。このようにして、関節表面の連続性が回復され、運動能力が元に戻り、痛みが除かれ、かくして機能が回復する。
図1および図2は、治療前および治療後2年の骨関節像を示す。
図3は、Novo社製軟骨による関節軟骨の再生を示す。
図4および図5は、充分に増殖し成熟した軟骨細胞が観察され、それが硝子質マトリックスにより包囲されている軟骨周辺域から表面層への成熟を示す顕微鏡像を示す。
図6は、S−100プロテインを適用した場合の確認された組織病理学的像である。これは本試験に対する軟骨組織の反応が陽性であることを示す。
本発明のコンドロイチン硫酸/ヒアルロン酸塩の組成物の好ましい態様としては、VISCOAT(登録商標:Alcon Inc. Forth Worth, Texas, USA)が挙げられる。本製品は全ての骨関節症(OA)患者の軟骨疾患の治療に適しており、特に伝統的な非薬剤治療および通常の鎮痛剤には適切に反応することができない患者の治療に適している。
VISCOAT製品のパッケージには、米国特許第4,486,416号および米国特許第6,051,560号が表示されており、この二つの特許の全内容を引用することにより本発明に包含される。VISCOAT製品は、また、SSA(メキシコ保険庁)に登録番号Reg SSA Mex. No. 0735 C 88として登録されている。
この製品は、ヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸との混合物を含有するゲル製剤であり、これらの物質は軟骨、滑液膜、臍帯および眼の硝子体腔の一部として人体中に自然の形態で存在する。
上記したように、本発明の最も好ましい態様において、考慮すべき大切なことは、製剤に何らの変更を加えることなく適当な容量の注射器、例えば21(ゲージ)×32(mm)の無菌皮下注射針を使用して、製品がそのまま正確に関節内に適用できるということである。本発明の目的のために有用なコンドロイチン硫酸とヒアルロン酸塩の濃度は、しかしながら、それぞれの成分について重量割合で約0.1%〜約50%と変わりうる。コンドロイチン硫酸の分子量は、20,000ダルトンより大きく、好ましくは約20,000ダルトンと約50,000ダルトンとの間である。ヒアルロン酸塩の分子量は、少なくとも500,000ダルトンであり、好ましくは約500,000ダルトンから1,000,000ダルトンの間である。
リン酸水素二ナトリウム:4.5mg/ml
リン酸二水素ナトリウム1水和物:1.5mg/ml
1/秒、25℃における本発明組成物の粘度:68,878cps
緩衝液2:
リン酸水素二ナトリウム:7.5mg/ml
リン酸二水素ナトリウム1水和物:1.0mg/ml
1/秒、25℃における本発明組成物の粘度:115,011cps
最も好ましい製剤、すなわちVISCOAT製剤は、該混合物の1cm3当たり、40mgのコンドロイチン硫酸(分子量約22,500ダルトン)、30mgのヒアルロン酸ナトリウム(分子量約750,000ダルトン)、0.45mgのリン酸二水素ナトリウム1水和物、2mgの無水リン酸水素二ナトリウム、4.3mgの塩化ナトリウムおよび水を含有している。
軟骨軟化症および病期Iおよび病期IIの骨関節症に罹患した325の膝、および疼痛性かつ機能が制限された関節症候群に属する16の股大腿関節についての研究が患者210人について実施された。これらの患者はこれまで非ステロイド性抗炎症剤類(NSAID)あるいはステロイド注射で治療されていたが、患者はこれらの治療に対して奏効性を示さなかった。
本研究の間の組み入れ基準は以下のとおりである。
膝、股大腿の関節の病期IIまでの関節症を含む、慢性の軟骨性のまたは骨関節軟骨の病理を有する男性、女性患者は共に組み入れられ、これらの患者には通常の治療では臨床的改善が見られず、年齢を問わず自己免疫疾患または腫瘍の病理が付加されておらず、全身的または関節用ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)による最近の管理を受けることなくこれまでに関節鏡外科手術を受けた患者が組み入れられる。
〔除外基準〕
以下に述べる除外基準が採用される。すなわち、病期IIIまたは上方膝関節症または股大腿骨関節症の患者で、最近または現在も全身的あるいは関節内ステロイドの治療を受けており、重篤な変形および自己免疫疾患または腫瘍病理所見のある患者は除外される。
治療を中止したり、死亡したりあるいは治療法を変えた患者は組み入れられない。
〔臨床的な評価〕
臨床的な評価は以下のとおりである。
痛み:軽度、中度あるいは重度
歩行:時々の跛行、歩行杖または松葉杖の助けまたは歩行困難
動作:完全な弓なり、軽度の制限、中度の制限、重度の制限
滑液浸出:最小、中程度または重度(時々または恒常的)(特定の手術に対するSCRIPPS尺度による)
X線写真の変化、関節固定法、軟骨軟化症および骨関節症(変形性関節症)。治療前または治療後のX線写真の研究。
〔関節鏡検査による評価〕
治療前および治療後の像。
〔結果〕
210人の患者の治療:144人の女性(68.5%)、66人の男性(31.5%)、12〜86歳の年齢、平均44.2歳の患者の325の膝(両側性が115(230の膝)および95の片側膝(95の膝)が診断され、68の膝が骨軟化症、40の膝が病期Iの関節症および217の膝が病期IIの骨関節症と診断された。
別の16人の患者の治療:16の股大腿骨(臀部)関節。
この治療の間、患者は誰もが全身性の副作用を示さなかった。ただ一人の患者がインプラント後に痛みと軽い腫脹を訴えた。
〔HSS尺度による24ケ月後の結果(SCRIPPS病院)〕
27歳〜79歳の9人の男性および7人の女性患者に、これらの治験は実施された。
以下の実施例は本発明の組成物の新規な使用を説明し、例示するものである。
これまでにヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸で治療された69歳の女性患者の膝軟骨の生検。
顕微鏡検査の説明:
膝軟骨の組織学的検査を実施した。その顕微鏡検査について以下に説明する。
軟骨切片は、2〜3つのグループに規則正しく整列し互いに接着している軟骨島を有する成熟した軟骨の断片を示し、層状の線維症を形成することなく硝子質マトリックスに囲まれている。該軟骨細胞は、球状核を含み透明な細胞質を有しており、形態学的には正常であり、よく成熟している。軟骨内の骨化または異栄養性骨化はなく、上記した例示にあるように、悪性新生物は観察されない。
Novo社製骨軟骨の形成は形態学的および構造的に正常であり、これは図3に示した像により確認される。
これまでにヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸で治療された78歳の女性患者の大腿骨関節丘軟骨の生検。
組織学的研究が、全体で0.5cmの数個の不規則組織断片について行われた。該断片は白色の真珠色をしており、しっかりとした粘りを有していた。また、それらは右側大腿骨関節丘軟骨のものと左側大腿骨関節丘軟骨のものとに同定された。さらに、それらの断片についてパラフィン手法による固定化が実施された。
診断:大腿骨関節丘軟骨の生検
部分硝子質化した成熟軟骨の断片(悪性新生物は観察されない)である。図4の像で確認される。
該製品のインプラント後の機能性に関する結果は、殆どの治療患者に対して非常に満足するものであった。通常の薬剤による全身的な管理と該コンドロイチン硫酸およびヒアルロン酸ナトリウムのインプラントによる関節内適用との間の相違は、極めて明らかに後者が有利である。注目すべきことは、通常の関節内の流動学的変化(粘度、弾性および可塑性)が、痛みを減らし、滑液の応答を刺激して該液体の粘弾性の特徴を変えることにある。しかしながら、根本的な相違は、該液体およびCSによって刺激された軟骨形成誘導により成就される長期間の応答にあり、これを使用することにより軟骨疾患、臨床的な症状の出現および機能的身体障害に対するのみならず、主要な外科手術の危険性に対する恒久的な解決策となり得るのである。
コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの関節内への使用による骨関節軟骨疾患の治療が、通常の治療方法と比較して有意によい臨床学的奏功を示すことが証明された。この奏功性は治療前および治療後の関節鏡像および通常の電子顕微鏡検査のみならず、損傷を受けた軟骨が約2年間で再生され、その正常な構造および機能が回復されていることを示す組織学的試験(S−100プロテイン試験で効果確認)により確認された。軟骨誘導関節内治療指針は、好ましくは人体の関節における軟骨軟化症および病期IおよびIIの骨関節症に罹患した患者が対象である。
治療の長期的結果は元の原因に依存するので、骨軟骨病理の元の原因はいつも治療すべきである。あらかじめ外科的な手術管理を行うことは、指導されているように、最小限の侵襲性手術による骨軟化病変の総合的な管理およびそれら病変の長期間にわたる良好な予後のためには優れた代替法である。
従って、ヒアルロン酸ナトリウムおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムの混合物は、全ての特徴的な病理学的疾患に対して、治療的に有用な方法で一定量を、簡単な関節内投与ルートにより現在では使用することができ、両成分が安全であるということがこの治療法を特に魅力的なものにしている。
当該分野の当業者は、請求範囲に定義された本発明の思想と範囲から逸脱することなく、好ましい態様を改変あるいは修正してもよいことを認識するであろう。
Claims (1)
- コンドロイチン硫酸およびヒアルロン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩の混合物の治療的に有効量からなる粘性の組成物を、関節に関節内投与することを含んでなる、関節軟骨の変性を示す関節を治療するための製品を製造するための前記組成物の使用。
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