KR20110022706A - 감압 치료 및 연골세포를 사용한 연골 형성의 자극 - Google Patents

감압 치료 및 연골세포를 사용한 연골 형성의 자극 Download PDF

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KR20110022706A
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마이클 리차드 기로워드
에릭 스티븐슨
래리 스웨인
션 톰슨
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케이씨아이 라이센싱 인코포레이티드
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Abstract

포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 방법이 제공된다. 또한, 생체적합성 스캐폴드도 제공된다. 게다가, 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 시스템이 제공된다. 나아가, 포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하기 위해 매니폴드, 연골세포, 및 감압원의 사용이 제공된다.

Description

감압 치료 및 연골세포를 사용한 연골 형성의 자극{STIMULATION OF CARTILAGE FORMATION USING REDUCED PRESSURE TREATMENT AND CHONDROCYTES}
본 발명은 일반적으로 조직 치료 시스템들에 관한 것으로서, 특히, 연골 형성(cartilage formation)을 자극하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은, 참조로서 병합되는 2008년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 제61/076,028호의 이익을 주장한다.
임상 연구 및 실행은 조직 부위 근처에 감압을 제공하여 조직 부위에 새로운 조직의 성장을 증대 및 가속시키는 것을 제시해왔다. 이 현상의 응용들은 수없이 많지만, 감압의 응용들은 상처 치료를 특별하게 성공해왔다. 이 치료("음의 압력 상처 치료(negative pressure wound therapy)", "감압 치료", 또는 "진공 치료"로서 의약계에서 빈번하게 언급됨)는 빠른 치료 및 육아 조직의 증대된 개선을 포함하여, 수많은 이점을 제공한다. 통상적으로, 감압은 다공성 패드(porous pad) 또는 다른 매니폴드 장치를 통하여 조직에 적용된다. 별다른 지시가 없는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 상호 배타성을 요구하지 않는다. 다공성 패드(종종 개방형 셀 폼(open-cell foam)은 조직 및 상기 조직으로부터 인출되는 전달 유체들에 감압을 분배할 수 있는 셀들 또는 구멍들을 포함한다. 다공성 패드는 일반적으로 상처에 접촉하여 위치된 존재하는 상처에 맞는 크기를 가지고, 그 후에 상처가 치료되기 시작하고 보다 작아질 시에 폼의 보다 작은 부분들로 정기적으로 대체된다. 다공성 패드는 종종 치료를 용이하게 하는 다른 구성요소들을 가진 드레싱에 통합된다. 감압 치료가 연부 조직 상처를 치료하기 위해 사용되는 반면, 예를 들면, 연골 재생을 촉진시키기 위해 사용되지는 않는다.
수백만의 세계 사람들은 나이, 상처, 마모 및 대사 장애(metabolic disorders), 예를 들면 골 관절염을 통하여 연골을 손상당했다. 실제로, 연골을 손상시키는 정상적인 활동으로 인해 모든 미국민들의 85%가 퇴행성 관절 질환을 앓고 있는 것으로 현재 추정된다. 관절 연골의 점차적인 퇴보 및 파괴는 외상, 구조적인 관절의 변형 및 과체중으로 인한 것이다. 이러한 과정은 세포예정사(programmed cell death) 또는 세포 사멸(apoptosis)을 통하여 부분적으로 연골을 얇게 한다. 관절의 부어오름, 열발음(crepitation)을 포함한 연골 손상 또는 마모의 임상 증상은 종종 고통스럽고 쇠약해지게 되고, 기능적 운동성을 감소시킨다. 질환이 악화되면, 고통은 심지어 최소 물리적인 노력마저도 제한시킬 수 있고, 수면을 취하기도 어려워질 수 있다. 질환이 교정 및/또는 치료 없이 지속되는 경우, 관절은 전체적으로 파괴될 수 있고, 환자는 주로 수술 대신에 인공 보철물을 해야 하고, 무능력해진다. 연골 상처의 합병증은 다양하다. 예를 들면, 손상된 연골은 관절 및 관절 표면들에 대한 추가적인 손상을 일으키는 경향이 있다. 관절 표면들의 손상은 뼈 돌기 성장(bone spur development)에 연결되고, 나아가 관절의 이동을 제한시킨다.
게다가, 연골은 신체의 다양한 부위의 구조적인 주요 지지부, 예를 들면 귀 및 코이다. 상기와 같이, 상처로부터의 연골의 결핍은 미용 결함(cosmetic defect)을 초래할 수도 있다. 이로써, 결국 손상되고 악화된 연골은 삶의 품질을 떨어뜨린다.
그러나, 신체는 연골을 완전하게 회복시킬 수 없다. 연골은 세포 외의 매트릭스(extracellular matrix)를 형성하는 엘라스틴 섬유(elastin fibers), 콜라겐 섬유 및 프로테오글리칸(proteoglycans)로 주로 구성된다. 상기 매트릭스는 연골세포라 일컫는 특정화된 세포들에 의해 형성된다. 연골세포는 최소의 혈액 공급으로 살아갈 수 있는 몇몇 세포 유형 중 하나이다. 그러나, 연골이 손상당하면, 연골세포로의 충분한 혈액 공급의 부족으로 인해, 새로운 연골세포를 재생시킬 수 없고, 영양물의 양을 증가시키고 다른 세포 및 단백질에게 혈류를 통해 접근하는 과정도 없을 수 있다. 전체 두께의 관절 연골 손상 또는 골연골 병변(osteochondral lesions)은 정상적인 염증성 반응을 가능케 할 수 있지만, 그러나, 그 후에 기능적으로 하위인 섬유연골 형성(functionally inferior fibrocartilage formation)과 함께 치료가 필요할 수 있다.
관절 연골의 퇴화를 억제 또는 지연하기 위한 현재 기법들은 항염증제, 연골세포 자극 인자, 항 류마티스, 전신성, 디팟 스테로이드(depot steroids)의 비스코프로텍션(viscoprotection) 및 주입의 사용을 포함한다. 다른 방법들은 연골세포 또는 합성 메트릭스의 이식을 포함한다. 연골 손상을 위한 치료의 한 방법은 손상된 조직의 재부착 및 재복구를 가진 수술 요법(surgical intervention)이다. 상기의 방법들은 전체적으로 만족스럽지 않고, 이러한 방법들로는 완전한 기능들이 회복될 수 없거나, 조직이 그의 본래 정상 상태로 되돌아 갈 수 없다. 게다가, 이러한 방법들 중 어떤 것도 부위 및 생체 내에서(in situ and in vivo) 연골을 회복시키기는데 입증된 것이 없다.
또한, 치밀한 연결성 조직 구조물, 예를 들면 인대 및 힘줄의 치료를 촉진시키는 방법도 입증된 것이 없다. 인대 및 힘줄의 상처는 흔한 일이지만 치료하기 어렵다. 실제로, 손상된 조직을 제거하고 이를 조직 이식으로 대체하는 즉각적이 수술에 의해 인대 및 힘줄의 파열 또는 찢어짐을 완전하게 회복시키는 것은 드문 일이 아니다. 수술 후에, 이식받는 사람은 오랜 시간 동안 재활 치료를 받아야 한다. 현재 방법들로 인대 및 힘들을 회복시키는 것은 종종 어렵다. 이로써, 치료를 선택하게 되면, 인대 또는 관절에 부착된 관절 및 근육은, 조직이 치료될 수 있도록, 종종 움직이지 못하게 된다.
상기와 같이, 연결성 조직이 파괴되고, 손상되거나 마모되는 영역에서 연결성 조직을 재생시키는, 안전하고 간단하고 신속하고 저렴하고 그리고 효과적인 시스템 및 방법이 현재에는 절실하게 필요하다.
연골 회복 치료 계획에서 나타난 문제점들은, 본원의 예시적인 실시예에 의해 기술된 바와 같이, 연골의 성장을 자극하기 위해 생물학적 물질을 이용하는 시스템 및 방법으로 해결된다.
일 실시예에서, 포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 방법은 상기 조직 부위에 연골세포 또는 연골세포 전구체를 적용하는 단계 및 상기 조직 부위에서 새로운 연골의 성장을 일으키는데 충분한 시간 동안, 상기 조직 부위에 감압을 가하는 단계를 포함하여 제공된다.
또 다른 실시예에서, 생체적합성 스캐폴드(biocompatible scaffold)는 연골세포 또는 연골세포 전구체를 포함하여 제공되고, 상기 스캐폴드는 상기 스캐폴드를 통하여 감압을 전달하기 위해 다공성으로 충분하게 이루어진다.
추가적인 실시예에서, 연골세포 또는 연골세포 전구체, 감압원, 및 상기 조직 부위로부터 상기 감압원으로 감압을 전달시킬 수 있는 매니폴드를 포함하는, 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 시스템이 제공된다.
추가적인 실시예에서, 매니폴드, 연골세포 및 감압원의 사용은 포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하기 위해 제공된다.
예시적인 실시예들의 다른 목적들, 특징들, 이점들은 다음의 도면 및 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
도 1은 조직을 치료하는 감압 치료 시스템의 예시적인 실시예의 도면;
도 2는 예시적인 실시예에 따른 연골 재생을 필요로 하는 조직 부위에 감압 치료를 실행하는 방법을 제시한 순서도;
도 3은 예시적인 실시예에 따른 연결성 조직 재생을 일으키기 위해 감압 치료의 관리를 용이하게 하는 몰드(mold)의 사용을 도시한 도면; 및
도 4a-4c는 예시적인 실시예에 따른 연골 재생을 위한 감압 치료의 결과를 증명하는 조직학적인 부분들(histological sections)을 나타낸 도면이다.
바람직한 실시예들의 다음의 상세한 설명에 있어서, 참조 부호는 그 부분을 형성하는 첨부된 도면에 따라 만들어지고, 본 발명이 적용될 수 있는 특정의 바람직한 실시예들의 설명에 의해서 나타난다. 이러한 실시예들은 기술 분야에서 당업자들로 하여금 본 발명을 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명되고, 다른 실시예들은 이용될 수 있고, 논리상 구조적인, 기계적인, 전기적인, 및 화학적인 변화들은 본 발명의 사상 또는 권리 범위로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있다. 기술 분야의 당업자가 본 발명을 실시하도록 하는데 필요하지 않은 상세한 설명을 피하기 위하여, 상기 상세한 설명은 기술 분야의 당업자에게 공지된 어떠한 정보를 생략할 수 있다. 그러므로, 이하의 설명된 상세한 설명은 제한된 의미로 나타나지 않고, 본 발명의 권리 범위는 단지 부가된 청구항에 의해서만 규정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "감압"은 일반적으로 치료되는 조직 부위에서 대기압보다 낮은 압력을 지칭한다. 대부분의 경우에서, 이 감압은 환자가 위치하는 대기압보다 낮을 것이다. 대안적으로, 감압은 조직 부위에서 정수압(hydrostatic pressure)보다 낮을 수 있다. 용어 "진공" 및 "음압(negative pressure)"이 조직 부위에 가해진 압력을 설명하기 위해 사용될 수 있지만, 조직 부위에 가해진 실제 압력은 완전한 진공에 연관된 보통의 감압보다 현저하게 작을 수 있다. 감압은 조직 부위의 영역에 유체 유동을 초기에 발생시킬 수 있다. 조직 부위 주위의 정수압은 원하는 감압으로 다가갈 시에, 유동은 진정되고 그 후에 감압은 유지된다. 별다른 지시가 없는 한, 본원에서 기술된 압력의 값은 계기 압력(gauge pressures)이다. 이와 유사하게, 감압의 증가하는 기준은 통상적으로 절대 압력의 감소로 지칭되는 반면, 감압의 감소하는 기준은 통상적으로 절대 압력의 증가로 지칭된다.
본원에서 사용된 용어 "조직 부위"는 골 조직, 지방 조직, 근육 조직, 신경 조직, 피부 조직, 혈관 조직, 연결 조직, 연골, 힘줄 또는 인대를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 조직 상의 또는 조직 내의 상처 또는 결함의 위치로 지칭된다. 용어 "조직 부위"는 나아가 반드시 상처를 입었거나 결함이 있을 필요가 없는 조직의 영역으로 지칭될 수 있지만, 대신에 영역들에서는 추가 조직의 성장을 증진 또는 촉진시키는 것이 바람직하다. 예를 들면, 감압 조직 치료는, 또 다른 조직 위치에서 채취되고 이식될 수 있는 추가적인 조직을 성장시키기 위해 특정한 조직 영역에서 사용될 수 있다.
도 1을 참조하면, 조직 부위(102)에 감압 치료를 가하는 예시적인 실시예의 시스템(100)이 도시된다. 예시적인 실시예들의 시스템(100)은, 예를 들면, 재생에 의해 회복될 필요가 있는 연골을 포함하는 조직 부위(102)에서의 상처(106)에 감압 치료를 가한다. 조직 부위(102)가 골 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 혈관 조직, 연결 조직, 연골, 인대, 힘줄 또는 다른 조직을 포함하여, 인간, 동물, 또는 다른 유기체의 신체 조직일 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 조직 부위(102)의 치료는 유체의 제거, 예를 들면, 복수(ascites) 또는 삼출물(exudate)의 제거, 유체의 전달, 예를 들면 성장 인자 등의 식염수 또는 물질의 전달, 및 연골의 성장을 용이하게 하는 감압의 전달을 포함한다. 조직 부위(102) 상의 연골 상처(106)는, 외상, 수술, 마모, 관절염, 암 등을 포함한 다양한 원인으로 인해 발생될 수 있거나, 선천적으로 발생될 수도 있다.
시스템(100)은 감압 드레싱(reduced pressure dressing)(110)을 포함하고, 상기 감압 드레싱은 조직 부위(102)에 감압을 분배하기 위해 구성된 매니폴드(111) 및 상처(106)에 인접하게 배치되어 구성된 스캐폴드(112), 및 조직 부위(102)에서 상처(106)를 덮는 밀봉을 제공하기 위해 감압 드레싱(110)을 적어도 부분적으로 덮는 드레이프(114)를 포함한다. 연골세포 또는 연골세포 전구체는 조직 부위(102) 상에 직접 위치될 수 있거나, 또는 조직 부위(102)에 적용된 스캐폴드(112) 내에서 포함될 수 있다. 시스템(100)은 필터(미도시)를 구비한 캐니스터(canister)(115) 및 감압원(116)을 더 포함하고, 캐니스터(115)는 도관(118)을 통하여 감압 드레싱(110)과 유체 연통하고(in fluid communication), 도관(119)을 통하여 감압원(116)과 유체 연통도 한다. 감압원(116)은, 동작 시에 조직 부위(102)에 감압을 분배하는 매니폴드(111) 및 스캐폴드(112)에 감압을 공급하기 위해 구성된다. 도관(118)은, 드레이프(114)를 통하여 감압을 매니폴드(111)에 제공하기 위해, 관 어댑터(tubing adapter)(120)를 통하여 감압 드레싱(110)과 유동적으로 연통될 수 있다.
여전히 또 다른 실시예에서, 감압 드레싱(110)은 매니폴드(111), 스캐폴드(112), 및 드레이프(114)를 추가하거나, 매니폴드(111), 스캐폴드(112), 및 드레이프(114) 대신에 다수의 층들 또는 물질들로 구성될 수 있다. 이러한 층들의 일부는 생체흡수성일 수 있는 반면 다른 것들은 그렇지 않다. 예를 들면, 매니폴드(111)는 생체불활성 물질(bio-inert material)에 근접한 생체적합성 물질 또는 보다 천천히 분해되는 생체적합성 물질(기간들은 이하에서 정의됨)을 포함할 수 있어서, 그 결과, 감압 드레싱(110)은 제거되고, 상처(106)로부터 조직 성장을 지지하는 흡수성 스캐폴드(112)의 제거 없이 대체될 수 있다.
캐니스터(115)는 조직 부위(102)로부터 제거된 삼출물 및 다른 유체들을 여과 및 유지시키는 유체 저장부 또는 집진 부재일 수 있다. 캐니스터(115)는 다음의 비제한적인 예들: 압력-피드백 장치, 체적 검출 시스템, 혈액 검출 시스템, 감염 검출 시스템, 유동 모니터링 시스템 및 온도 모니터링 시스템을 포함하는 다른 장치들(미도시)을 포함할 수 있다. 이러한 장치들의 일부는 감압원(116)과 통합되어 형성될 수 있다. 예를 들면, 감압원(116) 상의 감압 포트는 하나 이상의 필터, 예를 들면, 냄새 필터를 포함하는 필터 부재를 포함할 수 있다.
감압원(116)은 감압을 공급하는 장치, 예를 들면 진공 펌프, 월 석션(wall suction) 또는 다른 소스일 수 있다. 조직 부위에 가해진 감압의 양 및 특성은 통상적으로 가해지는 것에 따라 변화될 수 있는 반면, 감압은 통상적으로 -5 mm Hg 내지 -500 mm Hg이고, 특히 통상적으로 -100 mm Hg 내지 -300 mm Hg이다. 감압 치료에 사용된 특별한 협안은 조직 부위(102), 감압 드레싱(110)의 위치, 또는 이용될 수 있는 약물제에 따라 달라진다. 추가적으로, 감압은 실질적으로 연속되거나 주기적으로 가해질 수 있고, 그 결과, 시간에 따라 압력을 변동시킬 수 있다. 감압원(116)은 센터, 프로세싱 유닛들, 경보 지시기들, 메모리, 데이터베이스, 소프트웨어, 디스플레이 유닛들 및 조직 부위(102)로의 감압 치료의 적용을 더 용이하게 하는 유저 인터페이스들을 포함할 수 있다. 일 예에서, 센서 또는 스위치(미도시)는 감압원(116)에 의해 발생된 소스 압력을 판별하기 위해 감압원(116)에서 또는 그 근처에 배치될 수 있다. 센서는, 감압원(116)에 의해 전달되는 감압을 모니터하고 제어하는 처리 유닛과 통신을 할 수 있다.
연골은 임의의 연골 유형일 수 있다. 예를 들면, 유리질 연골은 신체의 연골의 가장 보편적인 유형의 연골이고, 그의 세포 외의 매트릭스의 콜라겐 유형의 II 섬유들을 특징상으로 포함한다. 유리질 연골은 관절부(articular joints), 늑골 연골(갈빗대), 코, 후두 및 성장판에서 발견된다. 연골의 또 다른 유형은 귀, 기관(trachea) 및 후두개(epiglottis)에서 발견되는 탄성 연골이다. 제 3 유형의 연골성 조직, 섬유연골은 치골 결합(pubic symphysis), 척추 디스크(intervertebral disc), 관절부의 부분들, 반월판(menisci)에서 나타나고, 그리고 골과 힘줄 또는 인대를 연결시키는 부위에서 나타난다. 이러한 유형의 연골의 조합물 또는 중간물, 예를 들면 성장 또는 연골판의 골단부 연골이 있을 수도 있다.
감압 드레싱(110)의 매니폴드(111)는 조직 부위(102)의 스캐폴드(112) 또는 부분들과 접촉하기 위해 구성된다. 매니폴드(111)는 감압 드레싱(110)에 의해 치료되는 조직 부위(102)와 부분적으로 또는 완전하게 접촉될 수 있다. 조직 부위(102)가 상처를 입을 시에, 매니폴드(111)는 상처를 부분적으로 또는 완전하게 채울 수 있다. 매니폴드(111)는 다양한 요인, 예를 들면 실시되는 치료 유형 또는 조직 부위(102)의 특성 및 크기에 따른 크기, 형상 또는 두께를 가질 수 있다. 예를 들면, 매니폴드(111)의 크기 및 형상은 스캐폴드(112) 및/또는 조직 부위(102)의 특별 부분을 덮기 위해 사용자에 의해 맞춰질 수 있다. 매니폴드(111)는 예를 들면 사각형 형상을 가질 수 있거나, 또는 원형, 다각형, 불규칙한 형상 또는 임의의 다른 형상을 할 수 있다. 일 예시적인 실시예에서, 매니폴드(111)가 스캐폴드(112)와 접촉되거나 또는 상기 스캐폴드 근처에서 접촉될 시에 매니폴드(111)는 감압을 스캐폴드(112) 및 조직 부위(102)에 분배하는 폼 물질(foam material)이다. 폼 물질은 소수성 또는 친수성일 수 있다. 비제한적인 일예에서, 매니폴드(111)는 텍사스, 산안토니오, Kinetic Concepts, Inc로부터 구입가능한 GranuFoam® 드레싱 등의 개방성 셀 관절형 폴리우레탄 폼(open-cell, articulated polyurethane foam)이다.
일부 실시예들에서, 매니폴드(111)는 친수성 물질로 구성되고, 매니폴드(111)는 조직 부위(102)로부터 유체를 인출하는(wick) 기능을 하면서, 매니폴드로서 스캐폴드(112) 및 조직 부위(102)에 감압을 연속적으로 제공한다. 특별한 메커니즘에 의해 구속됨 없이, 매니폴드(111)의 위킹 속성(wicking properties)은 모세관 흐름(capillary flow) 또는 다른 위킹 메커니즘들에 의해 스캐폴드(112) 및 조직 부위(102)로부터 유체를 인출할 수 있다. 친수성 폼의 예는 텍사스, 산안토니오, Kinetic Concepts, Inc로부터 구입가능한 V.A.C. WhiteFoam® 드레싱 등의 폴리비닐 알코올, 개방성 셀 폼이다. 다른 친수성 폼들은 폴리에테르로 구성된 것을 포함할 수 있다. 친수성 특성을 나타낼 수 있는 추가적인 폼들은 친수성을 제공하기 위해 처리되거나 코팅되는 소수성 폼들을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 매니폴드(111)는, 감압 드레싱(110)의 사용에 이어 조직 부위(102)로부터 제거될 필요가 없는 생체적합성 물질, 천연 또는 합성물로 구성된다. 생체적합성 물질은 배출 또는 대사 기능(metabolic functions)에 의해 신체로부터 제거되거나 신체에서 흡수될 수 있는 물질이고; 흡수 전에, 생체적합성 물질은 화학적, 효소적일 수 있거나, 또는 이와 달리 보다 간단한 화학 종의 생체 내에서 분해될 수 있다. 적합한 생체분해성 물질들은 폴리락틱 산(polylactic acid)(PLA) 및 폴리글리콜 산(polyglycolic acid)(PGA)의 중합체 혼합물을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 중합체 혼합물은 폴리카보네이트(polycarbonates), 폴리푸마레이트(polyfumarates), 및 카프라락토네(capralactones)도 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 매니폴드(111)는 나아가 새로운 세포 성장을 위한 스캐폴드로서 역할을 하거나, 또는 세포 성장을 촉진시키기 위해 스캐폴드(112)와 함께 사용될 수 있다.
감압이 감압 드레싱(110)을 통하여 가해질 시에, 매니폴드(111)는 조직 부위(102)에서 육아 조직(granulation)을 더 촉진시킬 수 있다. 예를 들면, 감압이 매니폴드(111)를 통하여 가해질 시에, 매니폴드(111)의 임의의 또는 모든 표면들은 고르지 못하고, 조잡하며, 스캐폴드(112) 및 조직 부위(102)에서 마이크로 변형 및 응력을 일으키는 마모된 측면을 가질 수 있다. 이러한 마이크로변형 및 응력은 새로운 조직 성장을 증가시키기 위해 제시되어 왔다.
스캐폴드(112)는 상처(106)의 연골의 성장을 촉진시키기 위해 실질적으로 조직 부위(102) 상에서 또는 상기 조직 부위와 접촉하여 인접하게 위치될 수 있다. 나타난 바와 같이, 감압이 조직 부위(102)에 전달될 시에 스캐폴드(112)는 매니폴드로서 기능할 수도 있다. 스캐폴드(112)는 상처(106) 내의 연골(108)의 세포 성장을 위한 템플릿(template)을 제공하는 3 차원 다공성 구조물이다. 스캐폴드 물질들의 비제한적인 예들은 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 콜라겐, PLA/PGA, 히드록시아파타이트(hydroxyapatite), 카보네이트(carbonates) 또는 처리된 동종이식(allograft) 물질들을 포함한다. 스캐폴드(112)는 조직 부위(102)에 유체를 전달하거나, 또는 상기 조직 부위로부터 유체를 제거하는데 도움을 줄 수도 있다. 스캐폴드(112)는 분배 표면(122)을 더 포함하고, 상기 분배 표면(122)은 조직 부위(102)로의 또는 상기 조직 부위로부터의 유체 및 다른 물질을 스캐폴드(112)의 구멍들로 이동하기 위해 유체 유동, 연골세포 이동 등을 용이하게 하기 위해 상처(106)에 인접하게 위치된다. 일부 실시예들에서, 스캐폴드(112)는 조직 부위(102)의 상처(106)의 형상 또는 윤곽에 맞도록 유연할 수 있다. 스캐폴드(112)의 설계는 연골 과성장을 방지하기 위한 역할도 할 수 있다. 스캐폴드(112)의 형상 및 가요성은 치료되는 신체의 연골의 위치에서 치료되는 연골의 유형에 따른 과도한 실험없이 선택될 수 있다.
연골세포 또는 연골세포 전구체는 연골(108)의 성장을 용이하게 하기 위해, 이식될 수 있거나, 또는 이와 달리 조직 부위(102) 또는 스캐폴드(112)에 적용될 수 있다. 연골세포 전구체의 예는 간엽 줄기 세포(mesenchymal stem cell)이다. 연골세포 또는 연골세포 전구체의 소스는 골연골 이식(osteochondral graft)이고, 환자에 대한 자가조직일 수 있거나, 또는 동종 이식(allograft), 이종 이식(xenograft), 또는 인위적으로 준비된 조직을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 조직 소스는 연골세포 배양(chondrocytic cell cultures), 예를 들면 추가적인 성장 인자를 가지거나 가지지 않은 생체 외 세포 배양 방법을 통해 준비된 줄기 세포 배양 또는 연골 세포일 수 있다. 예를 들면, 세포 배양 방법은 예를 들면, 미국 출원 제5,226,914호; 제5,811,094호; 제5,053,050호; 제5,486,359호; 제5,786,217호 및 제5,723,331호를 참고하면 된다. 조직은 골 연골 이식술(mosaicplasty) 등의 기법들을 사용하여, 통상적인 비-세포 배양에 기반한 수단에 의해 얻어질 수 있고, 상기 기법들에서 연골은 Acufex7, COR 시스템, 또는 Arthrex7 Osteochondral Autograft Transfer System 등의 상업적으로 이용가능한 수단을 사용하여 얻어진다. 또한, 얻어진 조직은 스캐폴드(112)에 직접 적용될 수 있거나, 또는 사전에 배양될 수 있다.
세포, 연골세포, 또는 연골세포 전구체는 재조합 핵산(recombinant nucleic acid)을 더 포함하기 위해, 일시적이거나 안정적으로 감염될 수 있다. 상기와 같은 핵산의 비제한적인 예들은 단백질, 예를 들면, 시토킨(cytokine), 효소, 또는 조절 단백질(regulatory protein); 자연 단백질이 과잉발현 또는 무활동 상태가 되도록 하는 촉진자 등의 조절 핵산(예를 들면, 암 개시 또는 성장을 억제함); miRNA 또는 또 다른 RNAi 분자; 안티센스의 분자(antisense molecule); 조직 형성을 모니터링에 도움을 주는 마커(marker) 등을 암호화하는 것을 포함한다. 당업자라면, 특별한 적용을 위한 적당한 재조합 핵산을 포함하는 연골세포 또는 연골세포 전구체를, 부당한 실험 없이 판별 및 준비할 수 있다.
다른 조직들은 또한 연골의 성장을 자극하기 위해, 스캐폴드(112) 상에 시드될(seeded) 수 있고/있거나, 조직 부위(102) 상에 또는 상기 조직 부위에 위치될 수 있다. 비-제한적인 예들은 연골세포 전구체 등이 아닌 섬유아세포(fibroblasts), 면역 세포, 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시예들에서, 스캐폴드(112)로의 세포의 부착은, 최하부 멤브레인 구성요소들(basement membrane components), 아가(agar), 아가로스(agarose), 젤라틴, 검 아리빅(gum arabic), 콜라겐 유형 I, II, III, IV, 및 V, 피프로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 글라이코사미노글라이칸(glycosaminoglycans), 폴리비닐 알코올, 그의 혼합물들 등의 성분, 및 세포 배양의 기술 영역에서 당업자에게 공지된 다른 친수성 및 폡티드(peptide) 부착 물질을 가진 스캐폴드(112)를 코팅함으로써 강화될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 세포는 스캐폴드(112) 상에서 시드되고, 스캐폴드(112)는, 스캐폴드(112)가 조직 부위(102)에 적용되기 전에 배양된다.
시토킨은 나타난 바와 같이, 조직 부위(102)에 적용될 수 있거나, 스캐폴드(112)에서 적용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 시토킨은 성장 인자 및 호르몬을 포함하여, 세포 성장, 분아 증식(proliferation) 또는 파생에 영향을 미치는 단백질이다. 일부 실시예에서, 시토킨은 연골 성장을 촉진시킬 수 있다. 비제한저인 예들은 골 형성 단백질(bone morphogenic protein, (BMP)-2, BMP-6, BMP-7), 전환 성장 인자-β(transforming growth factor-β, (TGF-β)), 인슐린과 같은 성장 인자(insulin-like growth factor, IGF), 혈소판 유도 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF) 또는 연골-유도성 레티노 산 민감성 단백질(cartilage-derived retinoic acid sensitive protein, CD-RAP)을 포함한다. 시토킨은 합성적으로 또는 자연적으로 생성될 수 있거나, 조직 부위(102)에 또는 스캐폴드(112)에서 위치된 세포들에 의해 자연적으로 또는 유전자로(transgenically) 생성될 수 있다.
스캐폴드(112)는 칼슘 포스페이트, 콜라겐, PLA/PGA, 히드록시아파타이트, 카보네이트 또는 처리된 동종이식 물질들을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시예에서, 스캐폴드(112)는, 스캐폴드(112)의 표면에 저어도 하나의 치료제 또는 예방제를 결합함으로써, 조직 부위(102)에 적어도 하나의 치료제 또는 예방제를 방출시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 항생 물질은 또한, 스캐폴드(112)에 적용될 수 있고, 그후에 조직 부위(102)로 방출될 수 있다.
일부 실시예들에서, 스캐폴드(112)는, 구멍들 사이의 유체 전달을 가능케 하도록 하는 유동 전달에 의해 연결된 복수의 개방 챔버들 또는 "구멍들"을 포함하는 다공성 물질이다. 구멍들의 크기, 형상 또는 상호 연결성은 균일하고, 무작위이거나 패턴화될 수 있고, 그리고 연골 형성, 반응, 회복 또는 숙주 통합(host integration)을 강화 또는 제어하도록 변경될 수 있다. 나아가, 스캐폴드(112)의 구멍들의 크기, 형상, 또는 상호연결성은 조직 부위(102)에서 둘러싸고 있는 건강한 조직으로 새롭게 형성된 연골(108)의 통합을 강화 또는 제어하도록 변경될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 스캐폴드(112)는 높은 공극 분율(void-fraction)(즉, 공기의 높은 함량)을 가진다. 새로운 연골 형성을 유도하기 위해 침투된 세포의 부착을 가능케 하는 구멍들이 고안된 일부 실시예들이 바람직하다. 상기에서 설명되는 바와 같이, 구멍들 및 유동 챔버들은 연골 형성을 촉진시키기에 앞서 연골 세포 또는 다른 세포 유형으로 시드될 수 있다. 스캐폴드(112)의 유동 채널들은 또한 조직 부위(102)로의 감압의 전달을 포함하여, 조직 부위(102)로 제공되고, 상기 조직 부위로부터 제거된 유체의 분배를 용이하게 한다.
일 실시예에서, 스캐폴드(112)는 인접한 구멍들에 유동적으로 연결된 복수의 구멍들을 포함하는 개방 구멍 물질로 주로 구성되고, 복수의 유동 채널은 물질의 개방 구멍들에 의해, 그리고 개방 구멍들 사이에서 형성된다. 구멍들의 크기 및 형상의 변화는 유동 채널들에서 변화를 초래하고, 물질을 통하여 유체의 유동 특성을 변화시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 스캐폴드(112)의 구멍 크기는 25 ㎛와 500 ㎛ 사이의 범위에 있다. 다른 실시예들에서, 구멍 크기는 50 ㎛와 250 ㎛ 사이에 있다. 추가적인 실시예들에서, 구멍 크기는 50 ㎛와 150 ㎛ 사이에 있다.
스캐폴드(112)는 생체적합성 물질, 즉 생체 내에 바람직하지 않은 국부적이거나 전신적인 효과를 도출하지 않은 물질로 형성될 수 있다. 생체적합성 스캐폴드(112)는 조직 성장 및 세포 증식을 위해 적합한 지지를 제공하는 기계적이고 생화학적인 속성을 가질 수도 있다. 물질은 인스트론 테스터(Instron tester)를 사용한 인장 강도 등의 기계적인 속성, 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography, GPC)에 의한 분자량, 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)에 의한 유리 전이 온도 및 적외선(IR) 분광학에 의한 접착 구조에 대한 특징을 가질 수 있다. 물질은, 예를 들면, 에임 분석(Ames assay) 또는 an 시험과 내의 기형 분석(in vitro teratogenicity assay), 또는 면역 원성(immunogenicity), 염증, 방출 또는 분해에 대한 동물의 생화학적 세포 또는 이식 연구를 포함하여, 예를 들면, 돌연변이유발 요인 테스트(mutagen tests)에 의한 독물학(toxicology)에 대한 특성을 가질수도 있다.
일 실시예에서, 스캐폴드(112)는 생체불활성 물질, 즉, 생체 내의 반응을 도출하지 않고 생체흡수하지 못하거나 이와 달리 생체 내에 분해되지 않는 물질로 형성된다. 또 다른 실시예에서, 스캐폴드(112)는 상기에서 정의된 용어와 같이, 생체적합성 물질로 형성된다. 스캐폴드(112)가 생체흡수성 또는 생체불활성이든 간에 상관없이, 조직 부위(102)에 접촉되면, 스캐폴드(112)는 생체적합적이 될 수도 있다. 스캐폴드(112)가 생체적합성 물질로 구성되는 경우, 물질은 원하는 시간 프레임(time frame) 내에 분해되도록 설계될 수 있다. 일 실시예에서, 원하는 분해 시간 프레임은 6 주 내지 12 주이다. 또 다른 실시예에서, 원하는 분해 시간 프레임은 3 달 내지 1 년이다. 여전히 또 다른 실시예에서, 원하는 분해 시간은 1 년보다 길다. 나아가, 일부 실시예에서, 생체적합성 물질들로 구성된 스캐폴드들(112)은 스캐폴드(112)를 만들기 위해 사용된 물질의 분자량에 관련된 방식으로 분해될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 보다 높은 분자량 물질을 포함하는 스캐폴드들(112)은 종종 보다 낮은 분자량 물질을 포함하는 스캐폴드들(112)보다 더 긴 시간 구간 동안 구조적인 완전성을 유지한다.
스캐폴드(112)는 용융 방사(melt-spinning), 압출, 주조 또는 중합체 공정 영역에서 매우 잘 공지된 다른 기법들에 의해 형성될 수 있다. 솔벤트가 사용되는 경우, 상기 솔벤트는 처리에 의해 제거되는 것, 또는 처리 후에 남아있는 양에 생체적합적인 것이 바람직하다. 스캐폴드들(112)을 형성하기 위해 사용될 수 있는 중합체들의 예들은 천연 및 합성 중합체들을 포함한다. 사용될 수 있는 합성 중합체들은 폴리락틱 산(PLA), 폴리글리콜 산(PGA), 폴리락틱-코그리콜라이드 산(polylactic-coglycolide acid)(PLGA), 및 다른 폴리히드록시산(polyhydroxyacids), 폴리카프로락톤(polycaprolactones), 폴리카보네이트(polycarbonates), 폴리아미드(polyamides), 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리아미노 산(polyamino acids), 폴리오르소 에스테르(polyortho esters), 폴리아세탈(polyacetals), 분해가능한 폴리시아노아크릴레이트(degradable polycyanoacrylates) 및 분해가능한 폴리우레탄(degradable polyurethanes), 이뿐 아니라 폴리락타이드-코그리콜라이드(polylactide-coglycolide)(PLAGA) 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜-PLAGA 공중합체(polyethylene glycol-PLAGA copolymer)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 천연 중합체들의 예는 알부민(albumin), 콜라겐, 피브린(fibrin) 및 합성 폴리아미노 산 등의 단백질, 및 알지네이트(alginate), 헤파린(heparin) 등의 다당류, 및 자연적으로 발생되는 다른 생체분해성 중합체의 당 단위를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 중합체 혼합물은 폴리카보네이트, 폴리푸마레이트 및 카프라락토네도 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예들에서, 생체흡수성 스캐폴드(112)는 PLA, PGA 또는 PLA/PGA 공중합체로 구성된다. PLA 중합체는 락틱 산(lactic acids)의 고리형 에스터(cyclic esters)로부터 준비될 수 있다. 락틱 산의 L(+) 및 D(-) 모두의 형태는 PLA 중합체, 이뿐 아니라 D(-) 및 L(+) 락틱 산의 선택적인 불활성 DL-락틱산 혼합물을 준비하기 위해 사용될 수 있다. PGA는 글리콜산(glycolic acid)(히드록시아세틱 산)의 단일 중합체이다. 통상적으로, 폴리글리콜산으로의 글리콜산의 변환에서, 글리콜산은 고리형 에스터 글리콜라이드(cyclic ester glycolide)를 형성하기 위해 그 자체로 초기에 반응하고, 열로 인해, 촉매는 고분자량 선형-체인 중합체(high molecular weight linear-chain polymer)로 전환된다. 스캐폴드(112)가 펠트형 매트들(felted mats), 액체, 겔, 폼, 또는 3차원의 복수의 채널을 통한 유체 전달을 제공하는 다른 생체적합성 물질일 수 있다는 것도 생각해 볼 수 있다.
드레이프(114)는 감압 드레싱(110)을 덮고, 액체, 공기, 및 다른 기체 등의 유체의 전달에 대해 반투과성 배리어(semipermeable barrier)로 역할을 한다. 일부 실시예들에서 감압 드레싱(110)에 구조적인 지지를 제공하는 드레이프(114)는 접착제를 통하여 포함된 기법을 사용하여 감압 드레싱(110) 또는 매니폴드(111)에 연결될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "연결"은 개별적인 대상물을 통해 연결하는 것을 포함하고, 직접적으로 연결하는 것도 포함한다. 용어 "연결"은 또한, 동일한 물질의 부분으로 형성된 각 구성요소에 의해 서로 이어지는 2 개 이상의 구성요소들을 둘러싸는 것을 포함한다. 또한, 용어 "연결"은 화학적인 접착 등과 같은 화학적 연결, 기계적, 열적, 또는 전기적인 연결을 포함한다. 매니폴드(111)가 드레이프(114)에 연결될 수 있는 특정한 비-제한적인 예들의 기법은 용접(예를 들면, 초음파 또는 RF 용접), 연결, 접착, 시멘트 등을 포함한다. 대안적인 실시예들에서, 드레이프(114)는 개별적인 부착 구조물이 아니고, 대신에 매니폴드(111) 그 자체가 드레이프(114)와 동일한 기능을 하는 불침투성 물질의 라이닝(lining)을 포함할 수 있다.
드레이프는 공기압 또는 유체 밀봉을 제공하는 물질일 수 있다. 드레이프는 예를 들면, 불침투성 또는 반-투과성 탄성 물질일 수 있다. "탄성"은 엘라스토머(elastomer)의 속성을 가진 것을 의미한다. 이는 일반적으로 고무와 같은 속성을 가진 중합체 물질로 지칭될 수 있다. 특히, 대부분의 엘라스토머는 100% 보다 큰 신장률(elongation rates) 및 상당한 양의 복원력을 가진다. 물질의 복원력은 탄성 변형으로부터 회복하는 물질의 성능을 지칭한다. 탄성 물질은 탄성 변형으로부터 회복되는 물질의 능력을 지칭한다. 엘라스토머들의 비제한적인 예는 천연 고무들, 폴리이소프렌(polyisoprene), 스티렌 부타디엔 고무(styrene butadiene rubber), 클로로프렌 고무(chloroprene rubber), 폴리부타디멘(polybutadiene), 니트릴 고무(nitrile rubber), 부틸 고무(butyl rubber), 에틸렌 프로필렌 고무(ethylene propylene rubber), 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(ethylene propylene diene monomer), 클로로설포네이티드 폴리에틸렌(chlorosulfonated polyethylene), 폴리설파이드 고무(polysulfide rubber), 폴리우레탄, EVA 막, 공동-폴리에스테르(co-polyester) 및 실리콘을 포함한다. 트레이프 물질들의 특정 예는 실리콘 드레이프, 3M Tegaderm® 드레이프, 아크릴 드레이프(예를 들면, Avery Dennison으로부터 구입가능), 또는 절개 드레이프를 포함한다.
동작 시에, 시스템(100)은 조직 부위(102)에서 연골의 형성을 자극하기 위해 사용된다. 의료인(caretaker)은 연골세포 또는 연골세포 전구체를 조직 부위(102) 또는 감압 드레싱(110)에 적용하고, 그 후에, 조직 부위(102)에서 새로운 연골 형성을 일으키는데 충분한 시간 동안 매니폴드(111) 및 스캐폴드(112)를 통하여 조직 부위(102)에 감압을 가할 수 있다. 감압의 가함으로 인해, 공기가 드레이프(114)와 조직 부위(102) 사이의 공간 내로부터 제거될 시에 가요성 드레이프(114)는 압축되고, 조직 부위(102)의 표면은 맞춰지게 될 수 있다. 일부 적용에 있어서, 시스템(100)은 코 또는 귀와 같은 연골을 가진 조직을 미용적으로 변경하기 위해 사용될 수 있다. 연골은 또한 하나의 포유동물에서 채취될 수 있고, 그 후에 또 다른 포유동물에 이식될 수 있고, 예를 들면, 인간으로 이식되기 위해 생쥐의 코 또는 귀를 성장시킬 수 있다. 시스템(100)은 또한 연골 상처(106)에 적용되고, 상처(106)를 적어도 부분적으로 채우기 위해 사용될 수 있다.
시스템(100)은 고정, 온도, 압력(및 산소와 같은 필수 기체에 대한 증감도에 연관됨), 삼투력(osmotic forces), 종창을 일으키는 힘(oncotic forces), 및 다양한 영양물 및 약물제의 추가 또는 제거의 효과적인 제어도 가능케 할 수 있다. 나아가, 현재 시스템 및 방법의 감압을 적용하는 장치는 사전에 프로그램된 조정 유입 및 유출 주기에 의해 기체 및 액체 통로의 조종을 위한 요소를 이동하는 것을 가능케 할 수 있다. 상기와 같은 주기는 시스템의 원하는 완전성 및 안정성을 유지시키도록 하면서, 허용 범위(tolerated ranges) 내에서 다수의 힘, 유동 및 농도의 변화를 가능케 하도록 설계될 수 있다.
시스템(100)은 유체, 액체 또는 기체를 조직 부위(102)에 전달하기 위해 구성될 수도 있다. 이 실시예에서, 조직 부위(102)로 유체(125)를 전달하는 유체 공급부(124)는 도관(126)에 의해 감압 드레싱(110)과 유동적으로 연통되고, 상기 도관은, 감압원(116)으로부터의 감압 및/또는 유체 공급부(124)로부터의 유체(125)의 전달을 각각 제어하는 밸브들(127 및 128)의 사용을 필요로 하는 도관(118)을 통해 간접적으로 연결되거나 감압 드레싱(110)(미도시)에 직접 연결될 수 있다. 유체 공급부(124)는 감압원(116) 내에 부착되어 분리되거나 통합될 수 있다. 유체 공급부(124)는 유체로 조직 부위(102)를 주입하는 치료 절차를 가능케 하여 오염물, 카운터 감염물(counter infection)을 흘러나오게 하거나, 또는 상처(106)의 조직 성장을 촉진시킬 수 있다. 이로써, 유체 공급부(124)는 다양한 관개 유체, 성장 인자, 항생 물질, 마취제, 항균제, 항바이어스제, 세포 성장 촉진제 또는 화학적인 활성제를 조직 부위(102)에 전달하기 위해 사용될 수 있다. 유체 공급부(124)는 유사한 목적성으로, 예를 들면, 유지되는 감압으로 또는 감압없이 조직 부위(102)에 치료 효과를 촉진 및 유지시키기 위해 소량의 살균 공기의 전달을 포함하여, 조직 부위(102)에 기체 유체를 전달하기 위해 사용될 수도 있다.
도 2를 참조하면, 감압 시스템의 사용에 의해 연골 재생을 필요로 하거나 치료하는 조직 부위에 감압 치료를 관리하는 방법의 예시적인 실시예의 개략적인 순서도가 제시된다. 우선, 관심이 되는 조직 부위가 식별되고, 예를 들면, 의료인에 의해 식별된다(단계 201). 조직 부위가 환자의 피부 아래에 위치되는 경우, 즉, 시야의 직선이 아닌 경우, 의료인은 MRI 화상 진찰(imaging)과 같은 화상 진찰 설비 및 기술의 사용에 의해 조직 부위를 식별할 수 있다. 이때에, 의료인은 건강하고 정상적인 조직에 적어도 손상이 발생된 조직 영역에 이르기 위해 환자의 신체를 통하여 최적의 경로를 판별할 수 있다.
그 후, 매니폴드는 조직 부위로 전달된다(단계 202). 나아가, 실시예에 따라서, 감압, 유체, 기체 또는 공기를 전달하는 도관은, 매니폴드가 조직 부위에 전달되기 전에 또는 그 후에 연결될 수 있다. 조직 부위가 환자의 피부 아래에 위치되는 경우, 매니폴드는 환자의 피부를 통해서, 그리고 중간 조직을 통하여 신체 내로 삽입에 의해 조직 부위로 전달될 수 있다.
일부 실시예들에서, 조직 부위가 매니폴드를 삽입하는데 불충분한 공간을 가지는 것을 생각해 볼 수 있다. 이러한 실시예들에서, 장치는 삽입되어 보이드를 생성할 수 있다. 예를 들면, 이 장치는 부풀어질 수 있는 장치일 수 있다. 보이드가 준비되면, 그 후 매니폴드는 전달될 수 있다.
그 후, 매니폴드의 주요 분배 표면은 조직 부위에 인접하게 위치된다(단계 203). 그 후, 감압은 조직 부위에 가해진다(단계 204). 감압은 연속적인 방식 또는 간헐적인 방식으로 가해질 수 있다. 나아가, 상술된 바와 같이, 감압이 유체, 공기 또는 치료 또는 재생을 촉진시키는 작용제의 전달과 교호적으로 일어날 수 있는 것을 생각해 볼 수 있다.
감압 치료의 기간 및 힘은 이전에 경험이 있는 의료인에 의해 적당하게 판별된 다양한 요소들, 연결성 조직 재생율 등에 따라서 달라질 수 있다. 매니폴드는 연골의 부분적이거나 완전한 재생에 따라서 제거될 수 있다(단계 205).
일부 실시예들에서, 스캐폴드의 개방 구멍들 또는 유동 채널들은 특별한 3 차원 형상의 특정 연결성 조직 성장을 촉진시키기 위해 설계될 수 있다. 이로써, 일 실시예에서, 스캐폴드는 예를 들면, 귀와 같은 신체의 표면 상에서 연골 성장을 촉진시키기 위해 설계될 수 있다. 도 3을 보다 특별하게 참조하면, 귀(301)의 상부 상의 조직 부위(302)에서 귀에 감압 치료를 적용하는 예시적인 실시예의 시스템(300)이 제시된다. 이 예시적인 실시예의 시스템(300)은 손상된 연골을 재생시키기 위해, 귀(301) 또는 연골 상처(306)의 손상 부위에 감압 치료를 적용한다. 조직 부위(302)의 연골 상처(306)는 예를 들면, 외상, 수술 또는 암을 포함하여 일어날 수 있다. 시스템(300)은 감압 드레싱(303)을 포함하고, 상기 감압 드레싱은 조직 부위(302)에 감압을 분배하기 위해 구성된 매니폴드(311), 연골 상처(306)에 인접하게 배치되기 위해 구성된 스캐폴드(312), 및 조직 부위(302)에서 연골 상처(306)를 덮는 기밀식 밀봉을 제공하기 위해 감압 드레싱(303)을 적어도 부분적으로 덮는 드레이프(314)를 포함한다. 시스템(300)에 잔류한 구성요소는 예를 들면, 도관(118)을 감압 드레싱(303)에 유동적으로 연결시키는 관 어댑터(120)를 포함하여, 상술된 시스템(100)을 포함하는 동일 구성요소들을 포함한다. 상술된 시스템(300)의 모든 구성요소는 시스템(100)의 구성요소들과 유사한 방식으로 동작한다.
상술된 바와 같이, 스캐폴드(312)는 연골 상처(306)의 연골의 성장을 촉진시키기 위해 조직 부위(302)에 접촉하거나, 실질적으로 상기 조직 부위에 걸쳐서 인접하게 위치될 수 있다. 스캐폴드(312)는 상처(306) 내에 연골의 세포 성장을 위한 템플릿을 제공하는 3 차원 다공성 구조물이다. 스캐폴드(312)의 형상 및 가요성은 감압 드레싱(303) 상의 파선에 의해 나타난 바와 같이, 귀(301)의 원하는 형상에 기반하여 선택될 수 있다. 일 실시예에서, 몰드(미도시)는 원하는 형상으로 스캐폴드(312)를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 몰드가 손상된 부분을 가진 조직 부위(302)에서 귀(301)에 맞도록 생성되면, 연골 상처(306)를 회복시키는데 필요한 3 차원 형상으로 스캐폴드(312)를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 상술된 바와 같이, 스캐폴드(312)는 연골세포를 포함할 수 있거나, 덮개물(coping)은 연골 상처(306)에 직접 적용될 수 있다. 스캐폴드(312)를 포함한 감압 드레싱(303)이 연골 상처(306)의 보이드 내에 위치될 시에, 드레이프(314)는 상기에서 상세하게 기술된 바와 같이, 감압 드레싱(303)을 덮기 위해 위치된다. 그 후, 감압 치료는 감압 드레싱(303)에 유동적으로 연결된 도관들(118)을 통하여 감압원(미도시)의 사용에 의해 적용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 몰드는 도관(118) 또는 다른 독립적인 유체의 공급부를 통해 유체 공급부(미도시)에 의해 전달되는, 연골세포를 함유한 유체로 채워질 수 있는 보이드를 생성하는 연골 상처(306) 상에서 위치될 수 있다. 유체가 몰드와 연골 상처(306) 사이에서 보이드를 채운 후에, 유체는 조직 부위(302)에서 재생된 연골을 위한 원하는 형상을 한 3 차원 스캐폴드(312)를 형성하기 위해 경화된다. 스캐폴드는 경화된 후에 연골세포에 시드될 수도 있다.
본원에서 청구항의 권리 범위 내의 다른 실시예들은 본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 명세서 또는 실시의 고려로부터 기술 당업자에게 있어 명백해질 것이다. 예들과 함께, 본 명세서는 예시들로만 고려되었고, 본 발명의 권리 범위 및 권리 사상은 예에 따른 청구항에 의해 나타난다. 예시적인 실시예는 다음의 예에서 기술된다.
예: 연골 조직 형성의 도입
연골 형성은 손상되지 않은 두개 골막 멤브레인들(cranial periosteal membranes)의 표면에 감압 치료의 적용에 반응하여 관찰되었다. 이러한 관찰은, 치료에 반응한 연골 형성이 특이하고 조직 공학의 분야에서 가장 큰 관심거리이기 때문에 중요하다. 이러한 형성들은 스캐폴드 물질 없이, 단지 감압의 적용에서만 관찰되었다. 감압을 받지 않은 제어에서는 연골 형성이 관찰되지 않았다.
선천성 이상 또는 질병 및 외상에 의해 일어난 연골 분해는 임상 결과에 있어 중요하다. 혈액 공급 및 이후의 상처 치료 반응의 부족으로 인해, 연골에 대한 상처는 일반적으로 신체에 의해 불완전하게 회복될 수 있다. 전체 두께 관절 연골 손상, 또는 골 연골 병변(osteochondral lesions)은 정상적인 염증성 반응을 가능케 하지만, 그러나 열등한 섬유 연골 형성을 초래한다. 수술적 요법은 종종 단지 선택사항이다. 연골 상처의 회복을 위한 치료는 종종 만족에 가까운 정도는 아니고, 완전한 기능을 회복시키지 못하거나, 그의 본래 정상 상태로 조직을 되돌리지 못한다. 이 예는 GranuFoam® 및 감압 치료를 사용하여 골막으로부터 새로운 연골의 도입을 증명한다.
폼 매니폴드 및 감압은 새로운 연골을 합성시키기 위해 골막을 도입하는 폼 매니폴드 및 감압의 능력에 대해 평가된다. 토끼의 있는 그대로의 손상되지 않은 두개골은 노출된다. GranuFoam®(텍사스, 산안토니오, KCI Licensing, Inc.) 폼 드레싱은 뼈에 적용된다. 일부 치료를 하면서, 폼에 덮인 뼈 역시 감압을 받는다. 치료 후에, 치료된 뼈는 새로운 뼈 형성의 치료의 효과를 평가하기 위해, 파라핀을 입히고, 부분화되고, 그리고 착색된다.
도 4a는 토끼 두개골의 깨끗하고(naive) 손상되지 않은 골막을 보여준다. 점들(dots)은 뼈 피질(cortical bone)과 골막의 얇은 층 사이의 경계를 나타낸다. 이와 반대로, 도 4b 및 4c는 GranuFoam® 및 감압(-125 mm Hg)의 사용으로, 넓은 연골 조직이 골막 위에 위치하도록 유도되는 것을 보여준다.
상기로부터, 본 발명의 여러 이점들이 달성되고, 다른 이점들도 달성되는 것을 알 수 있을 것이다. 다양한 변화들은 본 발명의 권리 범위로부터 벗어남 엇이 상기의 방법 및 구성물로 구현될 수 있고, 상기의 설명에 포함되고 첨부된 도면에 도시된 모든 사항은 예시적이고 한정되지 않은 의미로 해석되어야 한다.
본원에 언급된 모든 참조문들은 참조로서 본원에서 통합된다. 본원에서 참조문들의 논의는 단지 기술된 것으로 이루어진 주장을 요약하기 위한 것이며, 어떠한 참조도 종래 기술을 구성하여 이루어질 수 없다. 출원인들은 인용된 참조문의 정확성 및 적절성을 요구하는 권리를 지킬 수 있다.

Claims (57)

  1. 포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 방법에 있어서,
    상기 방법은:
    상기 조직 부위에 연골세포 또는 연골세포 전구체를 적용하는 단계; 및
    상기 조직 부위에서 새로운 연골 형성을 일으키는데 충분한 시간 동안, 상기 조직 부위에 감압을 가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 상기 조직 부위에 적용되는 생체적합성 스캐폴드에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조직 부위는 연골 결함(cartilage defect)을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 결함은 선천적이거나, 또는 관절염, 암 또는 상처로 인한 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 감압은 감압원에 연결된 매니폴드를 통하여 상기 조직 부위에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 매니폴드는 상기 조직 부위에 적용되는 생체적합성 스캐폴드인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 연골세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 간엽 줄기 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 생체적합성 스캐폴드는 생체흡수성인 것(bioabsorbable)을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 생체적합성 스캐폴드는 폴리히드록시 산(polyhydroxy acid), 폴리(카프로락톤)(poly(caprolactone)), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리아미드(polyamide), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리아미노 산(polyamino acid), 폴리오르소 에스테르(polyortho ester), 폴리아세탈(polyacetal), 분해가능한 폴리시아노아크릴레이트(degradable polycyanoacrylate) 및 분해가능한 폴리우레탄(degradable polyurethane)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 생체적합성 스캐폴드는 폴리락타이드-코그리콜라이드(PLAGA) 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜-PLAGA 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 조직 부위에 시토킨을 적용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 시토킨은 생체적합성 스캐폴드에 위치한 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 시토킨은 골 형성 단백질((BMP)-2, BMP-6, BMP-7), 전환 성장 인자-β(TGF-β), 인슐린과 같은 성장 인자(IGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 또는 연골-유도성 레티노 산 민감성 단백질(CD-RAP)인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 2 항에 있어서,
    상기 세포들은 상기 스캐폴드 상에 시드되고, 상기 스캐폴드는 이식되기 전에 배양되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    항생 물질은 상기 조직 부위에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 항생 물질은 상기 조직 부위에 적용된 생체적합성 스캐폴드에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 새로운 연골은 수취인 조직 부위로 이식되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 연골세포 또는 연골세포 전구체를 포함하는 생체적합성 스캐폴드로서, 상기 스캐폴드는 상기 스캐폴드를 통하여 감압을 전달하기 위해 다공성으로 충분하게 이루어진 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 연골 세포인 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 간엽 줄기 세포인 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 재조합 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 재조합 핵산은 단백질을 암호화하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 재조합 핵산은 miRNA 또는 안티센스 분자를 암호화하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  26. 제 20 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  27. 제 20 항에 있어서,
    폴리히드록시산, 폴리(카프로락톤), 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노 산, 폴리오르소 에스테르, 폴리아세탈, 분해가능한 폴리시아노아크릴레이트 및 분해가능한 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  28. 제 20 항에 있어서,
    폴리락타이드-코그리콜라이드(PLAGA) 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜-PLAGA 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  29. 제 20 항에 있어서,
    시토킨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 시토킨은 골 형성 단백질((BMP)-2, BMP-6, BMP-7), 전환 성장 인자-β(TGF-β), 인슐린과 같은 성장 인자(IGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 또는 연골-유도성 레티노 산 민감성 단백질(CD-RAP)인 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  31. 제 20 항에 있어서,
    항생 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 스캐폴드.
  32. 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 시스템에 있어서,
    상기 시스템은:
    연골세포 또는 연골세포 전구체;
    감압원; 및
    상기 조직 부위로부터 상기 감압원으로 감압을 전달시킬 수 있는 매니폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 매니폴드는 생체적합성 스캐폴드인 것을 특징으로 하는 시스템.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 연골세포인 것을 특징으로 하는 시스템.
  36. 제 34 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 간엽 줄기 세포인 것을 특징으로 하는 시스템.
  37. 제 34 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 재조합 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  38. 제 33 항에 있어서,
    상기 생체적합성 스캐폴드는 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 시스템.
  39. 제 33 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 폴리히드록시산, 폴리(카프로락톤), 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노 산, 폴리오르소 에스테르, 폴리아세탈, 분해가능한 폴리시아노아크릴레이트 및 분해가능한 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 폴리락타이드-코그리콜라이드(PLAGA) 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜-PLAGA 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  41. 제 32 항에 있어서,
    시토킨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 시토킨은 골 형성 단백질((BMP)-2, BMP-6, BMP-7), 전환 성장 인자-β(TGF-β), 인슐린과 같은 성장 인자(IGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 또는 연골-유도성 레티노 산 민감성 단백질(CD-RAP)인 것을 특징으로 하는 시스템.
  43. 제 32 항에 있어서,
    항생 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  44. 포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하기 위한 청구항 제32항의 시스템의 사용.
  45. 조직 부위에서 연골 형성을 자극하는 시스템에 있어서,
    상기 시스템은:
    상기 조직 부위에 감압을 가하는 감압원;
    상기 조직 부위에 인접하게 배치되고, 연골세포 또는 연골세포 전구체를 가지는 스캐폴드;
    상기 조직 부위에 감압을 분배하기 위해 감압과 유체 연통하는 스캐폴드에 인접하게 배치된 매니폴드; 및
    감압이 가해질 시에 상기 조직 부위에서 감압을 유지시키기 위해, 상기 조직 부위 내의 스캐폴드 및 매니폴드를 덮고 실질적으로 밀봉하도록 구성될 수 있는 드레이프
    를 포함하고,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체 및 감압은 상기 조직 부위에서 새로운 연골의 형성을 자극하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 생체적합성인 것을 특징으로 하는 시스템.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 연골세포인 것을 특징으로 하는 시스템.
  49. 제 47 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 연골세포인 것을 특징으로 하는 시스템.
  50. 제 47 항에 있어서,
    상기 연골세포 또는 상기 연골세포 전구체는 재조합 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  51. 제 46 항에 있어서,
    상기 생체적합성 스캐폴드는 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 시스템.
  52. 제 46 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 폴리히드록시산, 폴리카프로락톤, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노 산, 폴리오르소 에스테르, 폴리아세탈, 분해가능한 폴리시아노아크릴레이트 및 분해가능한 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 스캐폴드는 폴리락타이드-코그리콜라이드(PLAGA) 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜-PLAGA 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  54. 제 55 항에 있어서,
    시토킨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 시토킨은 골 형성 단백질((BMP)-2, BMP-6, BMP-7), 전환 성장 인자-β(TGF-β), 인슐린과 같은 성장 인자(IGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 또는 연골-유도성 레티노 산 민감성 단백질(CD-RAP)인 것을 특징으로 하는 시스템.
  56. 제 55 항에 있어서,
    항생 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  57. 포유동물의 조직 부위에서 연골 형성을 자극하기 위한 청구항 제55항의 시스템의 사용.
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