JP5815206B2 - Fgf−18を用いた軟骨障害の治療 - Google Patents
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Description
天然又は野生型のFGF−18は、関節軟骨の軟骨細胞によって発現されるタンパク質である。本発明は、一般に、骨関節炎の治療における線維芽細胞増殖因子18(FGF−18)化合物の使用に関する。本発明のFGF−18化合物は、例えば、天然又は野生型のFGF−18、特にヒトFGF−18、生物活性なその変異体、例えば、生物活性な対立遺伝子変異体、及びFGF−18の生物活性な切断型を含む。本発明は、本明細書に記載されている所望のFGF−18生物活性を保持し、例えば、特に軟骨沈着を増加するFGF−18の任意の変異体又は修飾された形態に関してもよい。FGF−18の生物活性は、特に、下記の実施例、例えば、特に、本明細書に記載されているインビボの疾患モデルにおいて記載されるものを含む。
従来、FGF18は、軟骨細胞と骨芽細胞のための増殖剤であり、これらの細胞型の分化状態と投与様式の療法に依存していることが示されている。(米国特許第6,352,971号及び同第5,989,866号;Ellsworth et al.Osteoarthritis and Cartilage,10:308−320,2002;Shimoaka et al.,J.Bio.Chem.277(9)7493−500,2002を参照されたい。)
FGF−18化合物は、医薬組成物として、即ち、医薬として許容される担体、賦形剤糖と一緒に調合されてもよい。「医薬として許容される」の定義は、任意の担体を含むこと意味し、これは、有効成分の生物学的活性の有効性と干渉せず、投与される宿主に毒性がないものである。例えば、非経口投与については、活性なタンパク質(単数又は複数)は、生理食塩水、デキストロース液、血清アルブミン及びリンゲル溶液などのビヒクルにおいて、注入のための単位剤形で調合されてもよい。少なくとも1つの更なる医薬として許容される担体、賦形剤等を含むこのようなFGF−18化合物調合物はまた、「FGF−18組成物」と呼ばれる。
疾患の通風のように、偽通風は、1個の関節における疼痛及び腫れの突然の再発性攻撃となり得る。
インビボにおいて、FGF−18(170AA)は、OA及び損傷された軟骨の異なる疾患モデルで試験され、関節内(i.a.)投薬を用いると有意な治療効果を有していた。全体として、治療的に有効な投薬量の3〜40μg i.a./動物/週は、異なる種(ラット、イヌ)において実証可能である。疾患(OA及び軟骨欠損)の前述の動物モデルからの結果は、下記に概要される。
方法
雄性Lewisラット(5〜10匹/群)は、右側の膝関節において内側半月板裂傷を誘導するために外科的処置を受けた。i.a.経路による投薬は、0.3、1、3又は10μgの投薬量(生理食塩水に製剤化される)で外科的処置後の19〜20日で開始され、投薬処方に関連した薬力学的効果を測定した。これらの全投薬量は、(i)1回投薬、(ii)週に1回(注射当たり全投薬量の1/3)、3週間、又は(iii)週に3回、3週間(注射当たり全投薬量の1/9)として投与された。
動物(5〜10匹/群)は、2〜3匹/ケージに収容され、イソフルランで麻酔され、右膝領域を外科的処置のために調製する。皮膚切開は、膝の内側局面前端で行われ、内側の側副靱帯は、鈍的切開によって露出され、次に横に切断される。内側半月は、十分な厚さで切断され、完全な裂傷をシミュレートする。皮膚及び皮下組織は、表皮下パターンを用いて、4−0Vicryl縫合で閉じた。関節内経路による投薬は、外科的処置後の19〜21日に開始し、1回の投薬後に中断し、3週間連続し、週に1回又は週に3回の関節内注射を用いた。次に、ラットを終了(g1−16)するか又は終了前にさらに3週間回復させる(g17−32)。検視前の数時間、全てのラットに50mg/kg BRDUを与え、増殖活性な細胞を標識する。検視の直前に血液を血清から回収し、滑膜洗浄を右膝になす。検視では、右(処置された)膝関節は、筋肉および結合組織を取り除かれ、10%中性緩衝ホルマリンに回収された。膝蓋骨は、関節の適切な固定を可能にするために除去される。気管、胸骨、及び耳試料もホルマリンに置く。
未処置対照(外科的処置後の6週間で評価)
外科的処置の6週間後に終了した内側半月板裂傷を有する未処置の動物は、脛骨プラトーの外側2/3では最も重傷であり、内側1/3ではあまり重傷でない脛骨軟骨変性を有していた。骨棘は大きかった(平均468μm)。大腿軟骨変性は、穏やかであり、脛骨変性よりも変化していた。生理食塩水で週に1回だけ処置された動物は、有意に低いゾーン3の脛骨軟骨変性スコアの全体(16%)、有意に低い深部比(16%)、未処理の動物と比較して、側部脛骨の生きた軟骨の有意に大きな領域を有した。生理食塩水で週に3回処置された動物は、脛骨のゾーン2では有意に低い軟骨変性スコア(24%)、有意に低い深部比(13%)、内部及び側部脛骨の両方における生存している軟骨の有意に大きな領域(15および14%)を有していた。対照群におけるこれらの差は、動物の全体の活性に影響する繰り返しの麻酔イベントの結果である可能性があるが、繰り返しの生理食塩水の注射がメディエーター及び破片の除去を促進することによって損傷重傷度に影響したという可能性は無視できない。
10μgのFGF−18(170AA)の1回投薬を与えた動物は、ゾーン3におけるプロテオグリカン喪失における増加に起因して、全軟骨変性(16%)の有意に大きな幅を有した。骨棘スコア及び測定は、1回投薬の10μgのFGF−18(170AA)を与えた動物において有意に増加した(それぞれ19及び25%)。内側の脛骨における生きている軟骨マトリックスの領域は、10μgで処理された動物において27%まで有意に増加した。免疫染色は、軟骨病変の下の線維性髄質において、並びに骨髄細胞、線維芽細胞、及び骨棘軟骨においてブロモデオキシウリジン(BRDU)の免疫ポジティビティを表し、生理食塩水及びFGF−18(170AA)で処理された関節において同じ染色パターンであった。これらの結果は、10μgのFGF−18(170AA)の1回の注射は、骨棘サイズの増加、及び内側の脛骨軟骨領域の増加によって明らかにされるように、明確な同化作用を有していることを示す。しかしながら、これらの変化は、全体の軟骨変性スコアを改善するには十分ではなかった。内側の軟骨領域の増加は、骨棘に近接する耐荷重性表面上の軟骨の厚さの増加の結果である可能性がある。
週に1回、3μgのFGF−18(170AA)で処理された動物は、内側の脛骨のゾーン2において週に1回の生理食塩水の対照と比較して、有意に低い軟骨変性を有していた。10μgのFGF−18(170AA)を与えた動物は、有意に低い有意な変性幅(37%)を有し、また、3μg(28%)又は1μg(15%)はいくらか阻害があった。骨棘スコアおよび測定は、10(32および53%)または3(21および32%)μgのFGF−18(170AA)による処置によって投薬量反応性であり、有意に増加した。内側の脛骨における生きている軟骨マトリックスの領域は、10μgのFGF−18(170AA)(27%)による処理により有意に増加した。中程度から顕著な、線維症を伴う慢性滑膜炎は、10又は3μgで注射した関節において明らかであり、1μgで注射した関節は最小の滑膜炎であった。軟骨下骨の吸収は、10μgで処理した数個の関節で最小に増加した。3又は10μgのFGF−18(170AA)で処理した動物は、生理食塩水の対照と比較して、線維性髄質、滑膜において、軟骨形成の領域または骨棘においてBRDU標識を増加させた。これらの結果は、有意な軟骨変性幅における週に1回の実例を用いて、処置の投薬量反応性の利益を示した。このパラメータは、欠損部位、並びに内側の脛骨軟骨領域内のいくつかのタイプの生きているマトリックスの存在の最良の指標となり、同化応答を示す。BRDU標識の結果は、投薬量の中断後に連続した増殖応答を示した。
週に3回の注射として投与された1、3または10μgのFGF−18(170AA)による処理は、ゾーン1(10μgで処理された動物)、ゾーン2(1または3μg)、ゾーン3全体(1又は3μg)において、週に3回の生理食塩水の対照と比較して、脛骨軟骨変性スコアの有意な減少をもたらした。10μgによる処理は、24%まで全脛骨軟骨変性を有意に増加させた。1又は3μgによる処理は、それぞれ24&及び21%まで、軟骨変性を有意ではないが減少させ、幾分の有利な効果を指示した。また、1又は3μgのFGF−18(170AA)で処理した動物は、生理食塩水の対照よりも有意に低い深部比(それぞれ17%及び18%)を有した。内側の脛骨骨棘スコアは、0.3、1、3又は10μgのFGF−18(170AA)(それぞれ13%、7%、13%及び15%)での処理後に増加し、4つ全ての投薬量(0.3、1、3又は10μgのFGF−18(170AA))は、それぞれ骨棘測定を有意に増加させた(それぞれ12、18、60及び63%)。10μgによる処理は、大腿骨の軟骨変性スコアを114%まで増加させた。骨スコアは、3(60%)または10(88%)μgのFGF−18(170AA)による処理によって有意に増加した。大腿骨以外の全関節スコアは、3μgのFGF−18(170AA)(13%)による処置によって有意に減少したが、全関節スコアへの大腿骨の追加は、変動を排除した。1、3または10μgのFGF−18(170AA)による処理は、内側の脛骨における生きている軟骨の領域を有意に増加させ(13%、29%及び29%)、3又は10μgによる処理は、内側の骨棘において領域を有意に増加させた(21%及び13%)。3又は10μgで注射した関節は、重傷な滑膜炎に対して顕著であり、軟骨下骨の吸収を増加させ、同じであるが、軽度から中程度の変化は、1μgで処理した関節において観察された。1、30又は10μgのFGF−18(170AA)により処理された動物は、骨髄、骨棘、半月板、滑膜、及び軟骨形成の領域を含む多数の領域においてBRDU標識を有した。これらの結果は、任意の処置の実例の最も顕著な同化作用を示したが、重傷な滑膜炎及び軟骨下骨の吸収の増加によって達成された。
未処理の対照(外科的処置後の9週での評価)
9週で終了した内側半月板裂傷を有する未処理の動物は、脛骨軟骨変性を有し、脛骨プラトーの外側2/3で最も重傷であり、内側1/3であまり重傷でない。大腿軟骨変性は、重傷ではないが、より生存性であった。一般に、スコアは、6週で終了した未処理の動物においてより高かった。1回投薬の生理食塩水の対照は、週に1回の生理食塩水の対照(18%)のものよりも、骨棘のゾーン2(12%)において有意により低い軟骨変性スコアであった。また、1回投薬の生理食塩水の対照は、中程度のコラーゲン変性の有意に大きな幅(92%)を有した。週に1回の生理食塩水を与えた動物は、週に3回の生理食塩水の対照の動物(22%)より、重傷であり、顕著であり、中程度、及び軽度のコラーゲン分解(15%)の有意に低い合計を有していた。これらの群の各々においてはたった5匹のラットだけであり、個体における疾患進行の変化の結果であるので、これらの差は相対的に小さい。
1回投薬のFGF−18(170AA)を与え、外科的処置の9週で終了したいずれの動物において治療の有意な効果はなかったが、10μgで注射された数個の関節は、側部の脛骨に対する同化反応の証拠がある。
週に1回、10μgのFGF−18(170AA)による処置後、38%及び31%まで内側の脛骨のゾーン1及びゾーン3全体の軟骨変性スコアにおける有意な減少が観察された。0.3μgのFGF−18(170AA)による処理は、週に1回の生理食塩水の対照と比較して、ゾーン2においてスコアを有意に減少させた。10μgのFGF−18(170AA)により処理した動物は、有意に低い、有意な軟骨変性幅(38%)を有した。深部比は、10μgのFGF−18(170AA)による処理によって有意に減少した(22%)。3又は10μgのFGF−18(170AA)による処理は、有意に、同じく、骨棘スコアを増加させた(25%)が、10μgを与えた動物だけは、骨棘測定を有意に増加させた(53%)。10μgのFGF−18(170AA)を与えた動物における大腿骨を用いて、全体の関節スコアにおいて23%の有意な減少があった。生きている軟骨の領域は、内側(40%)及び側面(81%)骨棘の両方で、10μgのFGF−18(170AA)を与えた動物において有意に増加した。10μgのFGF−18(170AA)による処置は、重篤であり、最小のコラーゲン変性の幅、並びに重篤で、見所な、中程度の合わさった変性の幅、重度で顕著な合わさった幅を有意に減少させた。滑膜炎は、3又は10μgで注射した関節において最小であり、より低い投薬量では存在しなかった。同化応答は、任意の投薬量により注射されたいくつか又は全部の関節において明らかであった。BRDU標識は、骨髄及び線維芽細胞において主に観察され、標識の増加(軟骨及び骨棘)は、10μgで注射された関節で観察された。これらの結果は、軟骨修復/同化応答は、治療機関を超えて連続され、滑膜炎は正常に戻ることを指示したが、骨棘測定は、この投薬量により処理された関節において6又は9週と匹敵した。投薬量応答利益は、有意な軟骨変性パラメーターを用いて観察され、重篤なマトリックス喪失は、コラーゲン変性によって測定されるように、改善された。
ゾーン3全体の脛骨の軟骨変性スコアは、週に3回の生理食塩水の対照と比較して、週に3回の注射として10μgのFGF−18(170AA)を与えた動物において38%まで有意に減少した。また、10μgのFGF−18(170AA)により処置は、有意な軟骨変性幅を有意に減少させた(48%)。深部比は、10μgのFGF−18(170AA)で処理された動物において27%まで有意に減少させた。骨棘測定は、3(57%)又は10(103%)μgのFGF−18(170AA)により処理された動物において有意に増加した。1、3、又は10μgのFGF−18(170AA)による処置は、内側の骨棘における生きている軟骨の領域を有意に増加させ(34%、37%及び71%)、一方、0.3又は10μgのFGF−18(170AA)による処理は、側面の骨棘における領域を有意に増加させた(46%及び67%)。軽度のコラーゲン変性幅は、3又は10μgのFGF−18(170AA)で処理された動物において有意に増加させ、10μgを与えた動物において合わさった軽度及び最小の変性の幅であった。軽度の滑膜炎は、10μg(分割)で注射された全ての関節に存在し、最小から軽度の滑膜炎は、1又は3μgを与えたものに存在していた。同化応答は、1μgの上昇から明らかになった。BRDU標識は、生理食塩水の対照の骨髄及び線維芽細胞において主に観察され、標識の増加(軟骨及び骨棘)は、10μgで注射された関節で観察された。これらの結果は、軟骨修復/同化応答が治療期間を超えて継続し、6週の時点と比較して、滑膜炎が正常なレベルに戻ることを指示した。コラーゲン喪失に対する有益な効果は、あまり明確ではないが、顕著から重篤な喪失の領域のより小さな測定に対する明確な傾向であった。
処置開始前に月に1回、左の膝に一方の部分的な内側の半月板切除をした雌のビーグル犬(n=3匹/群)は、1回、週に1回、又は週に3回、3週間(1/3投薬量に分割)で生理食塩水又は3、10、若しくは30μgのFGF−18(170AA)で処置し、確立したOAに対する有益な効果を測定した。
重篤な進行性骨関節炎に関する調査のために、イヌの前十字靱帯(ACL)モデルは、前臨床薬理学調査に使用され、処理の終結及びフォローアップでのMRI評価を含む。このモデルは、歩行分析の手段による機能に関するデータとともに、有効性データ(経時的な組織病理学及びMRI並びにフォローアップ)を提供する。
Matscan(登録商標)Systemは、4回の通路フロアーディスプレイを含み、各々は、432mm×368mmのセンサー領域に含まれる2,288個のセンサーエレメントを有し、1.4センサー/cm2の別々の分析を生じる。この装置は、試験の開始で所定の体重を用いて較正され、同じ較正は、この試験を通じて全てのイヌに対して使用された。
ピーク垂直力 骨関節炎誘導の後肢に対する早足(動的事象)で獲得される
b.値は体重の割合(%BW)で表された。
接触面積 骨関節炎誘導の後肢に対する早足(動的事象)で獲得される
b.値は平方センチメートル(cm2)で表された。
[3H]−FGF18の関節内投与後の関節膝の関節化に見られる放射活性のレベルを表5(全放射線活性の濃度として、ng当量/gとして表される)及び表6(投与された投薬量の割合として表される)に報告される;表では、無傷な膝関節として、及び滑液の回収後の両方で分析された処置された関節化において決定された放射線活性レベルが報告される。関節膝の関節化における対応する薬物動態パラメーターは、滑液の有無にかかわらず、表7に報告される。
雄性ラットへの0.24mg/kgの標的投薬レベルで[3H]−A902330の1回の関節内投与後の関節膝の関節化における全放射線活性の濃度。結果は、ng当量/gとして表される。
雄性ラットへの0.24mg/kgの標的投薬レベルで[3H]−A902330の1回の関節内投与後の関節膝の関節化からの全放射線活性の回収。結果は、投与された投薬量の%として表される。
雄性ラットへの0.24mg/kgの標的投薬レベルで[3H]−A902330の1回の関節内投与後の関節膝の関節化における全放射線活性の全身曝露パラメーター。
雄性ラット(1群)への0.24mg/kgの標的投薬レベルで[3H]−A902330の1回の静脈内投与後の全放射線活性の濃度。結果は、ng当量/gとして表される(平均±SD)。
雄性ラット(2群)への0.24mg/kgの標的投薬レベルで[3H]−A902330の1回の関節内投与後の全放射線活性の濃度。結果は、ng当量/gとして表される(平均±SD)。
本発明の好ましいFGF−18化合物の配列は、下記に列挙されている配列に与えられる。
Claims (12)
- FGF−18化合物を含む、軟骨障害を有する患者を治療するための医薬であって、前記FGF−18化合物は1治療サイクルあたり少なくとも連続3週間にわたって、1回あたり1〜100mcgの投薬量で関節内投与されるとともに、前記投与は少なくとも6、7又は8日間、間隔をあける、前記医薬。
- 前記投与が、各々7日間、間隔をあける、請求項1に記載の医薬。
- 前記FGF−18化合物が、1治療サイクルあたり、連続3週間又は連続4週間投与される、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記治療サイクルが、2、4、6又は8カ月後に繰り返される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 1年あたり1、2、3、4、5又は6回の治療サイクルを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記FGF−18化合物の1回の関節内投与あたり、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、又は100mcgの投薬量での投与を含む、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬。
- 前記軟骨障害が、骨関節炎である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記骨関節炎が、軽度〜中程度の骨関節炎、第IIステージ若しくは第IIIステージのOARSI、重篤な進行性骨関節炎及び/又は第IVステージのOARSIのいずれかとして分類される、請求項7に記載の医薬。
- 前記骨関節炎が、膝骨関節炎又は臀部骨関節炎、例えば二次性臀部骨関節炎である、請求項7又は8に記載の医薬。
- 前記軟骨障害が、軟骨損傷である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記FGF−18化合物が、ヒトの野生型FGF−18又は配列番号5で表されるFGF−18(170AA)から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記FGF−18化合物が、3週間の間、週に1回投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬。
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