KR20180035911A - Fgf-18 화합물을 포함하는 조합 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물의 군으로부터 선택된 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 연골 장애 예컨대 골관절염 또는 연골 손상의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 연골 장애 예컨대 골관절염 또는 연골 손상의 치료에 사용될 수 있다.
연골은 기질 (견고한 겔-유사 기저 물질) 내에 분산된 연골세포 (중간엽 세포로부터 유래된 세포)로 구성된다. 연골 기질은 이러한 세포들에 의해 생산되고, 주로 유형 II 콜라겐 섬유 (유형 I 콜라겐 섬유를 또한 함유하는 섬유연골은 제외함), 프로테오글리칸, 및 엘라스틴 섬유를 포함한다. 연골은 특히 관절, 흉곽, 귀, 코, 인후, 기관 및 추간판에서 발견된다. 연골에는 유리질, 탄성 및 섬유연골의 3가지 주요 유형이 있어, 이들의 조직학적 형태에 따라 상이한 기능적 성질을 제공한다. 예를 들어, 관절 연골은 점탄성 성질이 있는 유리질 연골로, 뼈의 관절 표면을 덮는다. 관절 연골의 주요 목적은 관절이 있는 뼈의 거의 마찰이 없는 움직임을 확실히 하기 위해 매끄러운 표면을 제공하는 것이다.
연골 장애는 영향을 받은 신체 부위의 염증, 통증, 경직 및 운동 제한에 의해 나타나는 연골의 변성 / 붕괴 및 결합 조직의 이상을 특징으로 하는 질환을 광범위하게 지칭한다. 이러한 장애는 병리에 기인할 수 있거나 또는 외상 또는 손상의 결과일 수 있다. 성숙 연골은 자가 복구 능력이 매우 제한되는데, 이는 특히 성숙 연골세포는 연골 내의 혈관 부재로 인해 영양분 공급이 제한되어서 증식 잠재력이 거의 없기 때문이다. 손상 또는 질환에 의해 야기된 상해입은 연골, 특히 관절 연골의 교체는 의사에게 큰 도전과제이고, 이용가능한 외과적 치료 절차는 예측이 불가능한 것으로 간주되고, 골관절염 변화가 없는 젊은 환자에서 제한된 시간 동안만 효과적이다. 따라서, 대다수의 환자는 치료를 모색하지 않거나, 또는 가능한 한 오랫동안 치료를 연기하도록 권고받는다. 치료가 필요할 때, 표준 절차는 연령에 의존적이고, 전체 또는 부분적 관절 교체, 연골 조각 또는 연골세포 이식, 또는 골수 자극 기술 (예컨대 미세골절술)로 다양하다. 미세골절술은 골수에서 유래된 줄기 세포에 의한 연골 침착을 자극하기 위한 연골하골의 침투를 수반하는 저렴하고 통상적인 절차이다. 그러나, 이러한 기술이 연골 결함을 충분히 복구하지 않고, 형성된 새로운 연골이 주로 섬유연골이어서, 단기간의 복구 조직을 초래하는 것으로 제시된 바 있다. 실제로, 섬유연골은 유리질 관절 연골과 동일한 생물역학적 성질이 없고, 종종 주위의 연골 내로의 적합한 측면 통합이 결여된다. 이러한 이유로, 새롭게 합성된 섬유연골은 더욱 쉽게 파손될 수 있다 (예상 기간: 5-10년).
골관절염에 걸린 환자의 경우, 모든 이러한 연골 복구 기술이 실패한다. 나머지 비-외과적 치료는 특히 물리 요법, 생활약식 변형 (예를 들어 체중 감소), 지지 장치, 경구 약물 (예를 들어 비-스테로이드성 항염증 약물) 및 약물 (예를 들어 히알루론산 및 코르티코이드) 주사, 및 음식 보충으로 이루어진다. 모든 이러한 치료는 OA 질환 진행을 막을 수 없다. 통증 요법 또한 실패하면, 수술, 예컨대 무릎 관절의 근위 경골 절골술 또는 관절 교체가 환자의 나머지 선택권이다. 경골 또는 대퇴골 절골술 (뼈를 절단하여 관절 마모를 재조정함)이 증상을 감소시킬 수 있고, 활동적인 생활약식을 유지하는 것을 도울 수 있으며, 전체 관절 교체의 필요성을 지연시킬 수 있다. 전체 관절 교체는 진행성 골관절염의 증상에 대한 완화를 제공할 수 있지만, 일반적으로 환자의 생활양식 및/또는 활동 수준에서의 상당한 변화를 요구한다.
현재 이용가능한 약물 치료는 주로 통증 완화를 향한다. 현재, 연골 상해를 복원하는 치료가 시판되지 않는다 (문헌 [Lotz, 2010] 참조).
인터류킨 6 (IL-6) 또는 인터류킨-6 수용체 (IL-6R)는 골관절염 환자에서 통증을 치료하기 위한 가능한 표적이다. 실제로, 예를 들어 WO2005080429에서, IL-6 항체를 마우스 OA 모델의 오른쪽 관절염 무릎에 주사했을 때 뒷발 체중 분포 (즉, 행동불능 테스트)가 감소한 것으로 제시되었고, 이는 통증에 대한 항-IL-6 항체의 효과를 명시한다.
보툴리눔 독소 유형 A가 OA에 연관된 통증의 맥락에서 또한 기술되었다. 통증 조정에서의 그의 역할을 지지하는 증거가 더욱 더 많이 있다 (Boon et al., 2010). 인간에서의 시범 연구는 척수 손상과 관련된 통증을 포함하여 여러 상이한 고통스러운 병태에서의 효능을 시사하였다. BoNT-A의 관절내 주사로, 어깨 OA 통증에 대해 약간의 예비 데이터가 수득되었다 (Singh et al., 2009).
항-NGF 화합물은 OA에 연관된 통증의 맥락에서 기술되고 있는 화합물의 또 다른 카테고리이다. 현재, 타네주맙, 파시누맙 또는 풀라누맙이 OA 환자에서의 통증을 치료하기 위해 개발 중이고, I 또는 II상 임상 시험에서의 유망한 결과를 기초로, 모두 현재 관절염 및/또는 만성 통증에 대한 II/III상 임상 시험 중이다 (Sanga et al., 2013; Tiseo et al., 2014).
섬유모세포 성장 인자 18 (FGF-18)은 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 단백질 패밀리의 구성원이고, FGF-8 및 FGF-17에 밀접하게 관련된다. FGF-18이 연골세포 및 골모세포에 대한 증식 작용제인 것으로 제시된 바 있다 (Ellsworth et al., 2002; Shimoaka et al., 2002). FGF-18은 단독으로 (WO2008023063) 또는 히알루론산과 조합되어 (WO2004032849), 연골 장애 예컨대 골관절염 및 연골 손상의 치료용으로 제안되었다.
FGF-18에 대해 다양한 투약 레지멘이 제안되었다. 예를 들어, 문헌 [Moore et al. (2005)]에는 3주 동안의 주 2회 투여가 개시되어 있고, WO2008023063에는 3주 동안의 주 1회 투여가 교시되어 있다. 이러한 후자의 투약 레지멘이 임상 시험에서 조사되었다.
WO2008023063에 기술된 투약 레지멘이 관절 연골 복구에서 양호한 결과를 제공하지만, 연골 장애의 치료에 대한 효능을 유지하면서 통증을 감소시키는/기능을 개선하는 방법이 요구된다. 실제로, 통증은 연골 장애와 매우 빈번하게 연관될 뿐만 아니라, 이러한 장애의 임상적 검출을 위한 주요 증상을 나타낸다.
본 발명의 목표는 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물의 용도이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도를 제공하는 것이다. 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18은 연골 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 상기 연골 장애는 예를 들어 골관절염 또는 연골 손상이다.
본 발명은 적어도 2종의 활성 성분의 조합물을 포함하는 조성물이며, 여기서 활성 성분 중 1종은 FGF-18 화합물이고, 적어도 1종의 다른 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 적어도 2종의 활성 성분의 조성물은 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 상기 연골 장애는 예를 들어 골관절염 또는 연골 손상이다.
적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된, 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 FGF-18 화합물이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 FGF-18 화합물이 또한 포함된다. 상기 연골 장애는 예를 들어 골관절염 또는 연골 손상이다.
FGF-18 화합물을, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과의 동시 또는 순차적 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트가 추가로 제공된다.
FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분을 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트이며, 상기 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트가 또한 포함된다.
전체적으로 본 발명에 따르면, FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 제약 제형의 일부일 수 있다. FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 동일한 제약 제형의 일부이거나 또는 별개의 제약 제형들의 각각의 일부이다. 상기 제약 제형은 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
정의
- 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "FGF-18 화합물" 또는 "FGF-18"은 인간 FGF-18 단백질 (즉, 섬유모세포 성장 인자 18)의 적어도 1종의 생물학적 활성을 유지하는 단백질인 것으로 의도된다. FGF-18은 천연, 그의 성숙 형태, 재조합 형태 또는 말단절단 형태일 수 있다. 인간 FGF-18 단백질의 생물학적 활성은 특히 연골세포 또는 골모세포 증식 (WO9816644 참조) 또는 연골 형성 (WO2008023063 참조)에서의 증가를 포함한다. 천연 또는 야생형 인간 FGF-18은 관절 연골의 연골세포에 의해 발현되는 단백질이다. 인간 FGF-18은 처음에는 zFGF-5로 칭해졌고, WO9816644에 충분하게 기술되어 있다. 서열식별번호(SEQ ID NO): 1은 아미노산 잔기 1(Met) 내지 27(Ala)로 이루어진 신호 펩티드가 있는 천연 인간 FGF-18의 아미노산 서열에 상응한다. 인간 FGF-18의 성숙 형태는 서열식별번호: 1의 잔기 28(Glu)부터 잔기 207(Ala)까지의 아미노산 서열 (180개의 아미노산)에 상응한다.
본 발명에서, FGF-18은 재조합 방법, 예컨대 WO2006063362 출원에 교시된 것에 의해 생산될 수 있다. 발현 시스템 및 조건에 따라, 본 발명에서의 FGF-18은 출발 메티오닌(Met) 잔기 또는 분비용 신호 서열과 함께 재조합 숙주 세포에서 발현된다. 원핵생물 숙주, 예컨대 이. 콜라이(E. coli)에서 발현될 때, FGF-18은 그의 서열의 N-말단에 추가적인 Met 잔기를 함유한다. 예를 들어, 이. 콜라이에서 발현될 때, 인간 FGF-18의 아미노산 서열은 N-말단 (위치 1)의 Met 잔기로 시작하고, 여기에 서열식별번호: 1의 잔기 28 (Glu) 내지 잔기 207 (Ala)이 이어진다.
- 본원에서 사용된 바와 같이, FGF-18의 "말단절단 형태"라는 용어는 서열식별번호: 1의 잔기 28(Glu) 내지 196(Lys)을 포함하거나 또는 그로 이루어진 단백질을 지칭한다. 바람직하게는, FGF-18 단백질의 말단절단 형태는 "trFGF-18"로 칭해지는 폴리펩티드 (170개의 아미노산; 일명 rhFGF-18 또는 스프리페르민)이고, 이는 Met 잔기 (N-말단)로 시작하고, 여기에 야생형 인간 FGF-18의 아미노산 잔기 28 (Glu) - 196 (Lys)이 이어진다. trFGF-18의 아미노산 서열이 서열식별번호: 2에서 제시된다 (서열식별번호: 2의 아미노산 잔기 2 내지 170이 서열식별번호: 1의 아미노산 잔기 28 내지 196에 상응한다). trFGF-18은 이. 콜라이에서 생산된 인간 FGF-18의 재조합 말단 형태이다 (WO2006063362 참조). trFGF-18은 성숙 인간 FGF-18과 유사한 활성을 나타내는 것으로 제시된 바 있고, 예를 들어, 이는 연골세포 증식 및 연골 침착을 증가시켜 다양한 연골성 조직의 복구 및 재건에 이른다 (WO2008023063 참조).
- 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "IL-6의 억제제"는 IL-6 (즉, 인터류킨 6)의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 따른 바람직한 "IL-6의 억제제"는 항체 또는 그의 단편, 뿐만 아니라 나노바디이다. 이러한 화합물은 예를 들어 실툭시맙 (서열식별번호: 4-5 참조) 또는 PMP6B6 (서열식별번호: 6 참조)이지만, 이에 제한되지 않는다. 다자키누맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, 올로키주맙 또는 OP-R003은 공지된 IL-6 억제제의 다른 예이다 (구체적인 서열은 공지되어 있지 않음).
- 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "IL-6 수용체의 억제제"는 IL-6 수용체 (즉 인터류킨 6 수용체)의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 따른 바람직한 "IL-6 수용체의 억제제"는 항체 또는 그의 단편, 뿐만 아니라 나노바디이다. 이러한 화합물은 예를 들어 토실리주맙 (서열식별번호: 7-8 참조)이지만, 이에 제한되지 않는다. SA-237 또는 ALX-0061은 공지된 IL-6 수용체 억제제의 다른 예이다 (구체적인 서열은 공지되어 있지 않음).
- 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "NGF의 억제제"는 NGF (즉 신경 성장 인자)의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 따른 바람직한 "NGF의 억제제"는 항체 또는 그의 단편, 뿐만 아니라 나노바디이다. 이러한 화합물은 예를 들어 타네주맙 (서열식별번호: 9-10 참조), 파시누맙 (서열식별번호: 11-12 참조), 풀라누맙 (서열식별번호: 13-14 참조)이지만, 이에 제한되지 않는다. ANA-02, ABT-110, ALD-906 또는 MEDI-578은 공지된 NGF 수용체 억제제의 다른 예이다 (구체적인 서열은 공지되어 있지 않음).
- 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "보툴리눔 독소 화합물"은 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 박테리아 및 관련 종에 의해 생산된 신경독성 단백질을 지칭한다. 본 발명에 따라 사용될 바람직한 "보툴리눔 독소 화합물"은 보툴리눔 독소 유형 A (일명 BoNT-A 또는 BoNT/A; 서열식별번호: 3 참조)이다. 예를 들어, 이러한 화합물은 아보보툴리눔톡신A, 오나보툴리눔톡신A, 인코보툴리눔톡신A로 공지된 화합물이다.
- 용어 "치료 사이클" 또는 "사이클"은 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물의 기간에 상응한다. 예를 들어, 1회의 사이클은 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물을 1회/주로 3회 주사하는 것으로 이루어질 수 있다. 이러한 "치료 사이클"은 반복될 수 있다. 예를 들어, 제2 "치료 사이클"이 이전 사이클의 마지막 주사로부터 3, 4, 5 또는 6개월 후에 수행될 수 있다. 대안적으로, 제2 사이클이 제1 사이클에서의 제1 주사로부터 1년 또는 2년 후에 수행될 수도 있다.
- 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "연골 장애"는 손상, 예컨대 외상성 손상, 연골병증 또는 관절염으로 인한 상해로부터 초래되는 장애를 포함한다. 본원에 기술된 FGF-18 제형의 투여에 의해 치료될 수 있는 연골 장애의 예는 관절염, 예컨대 골관절염, 및 연골 손상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 연골 또는 관절의 퇴행성 질환/장애, 예컨대 연골석회증, 다발연골염, 재발성 다발연골염, 강직 척추염 또는 늑연골염도 이러한 표현에 포함된다. 국제 연골 재생 협회(International Cartilage Repair Society)는 연골 결함의 중증도를 평가하는 관절경 등급화 시스템을 제안하였다: 0등급: (정상적인) 건강한 연골, 1등급: 연골에 연성 지점 또는 물집이 있음, 2등급: 연골에서 미미한 파열이 가시적임, 3등급: 병변에 깊은 틈새 (연골 층의 50％ 초과)가 있음, 및 4등급: 연골 파열이 기저의 (연골하) 뼈를 노출시킴. (ICRS 공보: http://www.cartilage.org/_files/contentmanagement/ICRS_evaluation.pdf의 13면을 참조한다).
- 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "관절염"은 골관절염, 류머티스 관절염, 소아 류머티스 관절염, 감염성 관절염, 건선 관절염, 스틸병 (소아 류머티스 관절염의 발병) 또는 박리 골연골염과 같은 장애를 포함한다. 바람직하게는 이는 연골이 상해입은 질환 또는 장애를 포함한다.
- 용어 "골관절염"은 관절염의 가장 통상적인 형태를 의도하도록 사용된다. 용어 "골관절염"은 원발성 골관절염 및 속발성 골관절염 둘 다를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [The Merck Manual, 17th edition, page 449]를 참조한다). 골관절염은 연골의 파손에 의해 야기될 수 있다. 연골의 조각들이 떨어질 수 있고, 뼈들 사이의 관절에서의 팽화 및 통증을 야기할 수 있다. 시간이 지나면서, 연골이 전체적으로 마모될 수 있고, 뼈들이 맞비벼질 것이다. 골관절염은 임의의 관절에 영향을 미칠 수 있지만, 일반적으로 손, 어깨 및 체중-부하 관절 예컨대 엉덩이, 무릎, 발, 및 척추에 관련된다. 바람직한 예에서, 골관절염은 무릎 골관절염 또는 엉덩이 골관절염일 수 있다. 이러한 표현은 OARSI 분류 시스템에 따라 1기 내지 4기 또는 1등급 내지 6등급으로 분류되는 골관절염 형태를 특히 포함한다. 통상의 기술자는 관련 분야에서 사용되는 골관절염 분류, 특히 상기 OARSI 평가 시스템 (OOCHAS로도 명명됨; 예를 들어 문헌 [Custers et al., 2007]을 참조한다)을 충분히 인지한다. 골관절염은 본 발명에 따른 FGF-18 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 바람직한 연골 장애 중 하나이다.
- 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "연골 손상"은 외상으로부터 특히 초래되는 연골 장애 또는 연골 상해이다. 연골 손상은 특히 외상성 기계적 파괴 후에, 특히 사고 또는 수술 (예를 들어, 미세골절 수술)에 추가로 발생할 수 있다. 이러한 용어 "연골 손상"은 연골 또는 골연골 골절 및 반월판에 대한 상해를 또한 포함한다. 관절 조직의 스포츠-관련 손상 또는 스포츠-관련 마모 또한 이러한 정의 내인 것으로 간주된다. 이러한 용어는 미세상해 또는 무딘 외상, 연골 골절, 골연골 골절, 또는 반월판에 대한 상해를 또한 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물 및 본 발명에 따른 용도가 적어도 스프리페르민의 활성을 유지한다는 것이 뜻밖에 발견되었다. 실제로, 전체적으로 1) 본원에 개시된 조성물 및 용도에 따라 투여되었을 때 FGF-18 화합물의 효과가 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물에 의해 영향을 받지 않고, 2) 본원에 개시된 조성물 및 용도에 따라 투여되었을 때 FGF-18 화합물이 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물의 효과에 영향을 미치지 않는다는 것이 발견되었다. 이러한 발견은 조합물의 각각의 화합물의 높은 분자량으로 인해 예상되지 않았다. 또한 놀랍게도, 심지어 각각의 화합물에 대한 매우 낮은 투여량에서도 상기 활성이 유지된다. 전체적으로 조합물이 각각의 활성을 유지할 뿐만 아니라, 추가로 놀랍게도, FGF-18의 동화 효과가 강화될 수 있다 (예를 들어, 실시예 1 및 2 참조). 본 발명의 또 다른 장점은 연골 장애의 치료를 위한 FGF-18의 효능을 적어도 유지시키면서 통증 감소/기능 개선을 허용할 것이라는 것이다.
본 발명은 적어도 1종의 추가의 활성 성분 (본원에서 예사롭게 대안적으로 "추가적인 활성 성분" 또는 "다른 활성 성분"으로 칭해짐)과 조합된 FGF-18 화합물의 용도이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18은 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 상기 연골 장애는 예를 들어 골관절염 또는 연골 손상이다.
추가의 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물은 관절내로 투여된다. 대안적으로, FGF-18 화합물은 관절내로 투여되고, 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 정맥내로 또는 피하 투여된다.
FGF-18 화합물은, 동시에 (공동-투여) 또는 순차적으로 (임의 순서로), 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분이 순차적으로 투여되는 경우, 상기 순차적 투여는 바람직하게는 의사에 대한 동일한 방문 동안 행해질 것이다.
적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 FGF-18 화합물이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 FGF-18 화합물이 본 발명에 또한 포함된다. 상기 연골 장애는 예를 들어 골관절염 또는 연골 손상이다. 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물은 바람직하게는 관절내로 투여된다. 대안적으로, FGF-18 화합물은 관절내로 투여되고, 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 정맥내로 또는 피하 투여된다.
FGF-18 화합물은, 동시에 (공동-투여) 또는 순차적으로 (임의 순서로), 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 화합물들이 순차적으로 투여되는 경우, 상기 순차적 투여는 바람직하게는 의사에 대한 동일한 방문 동안 행해질 것이다.
본 발명은 적어도 2종의 활성 성분의 조합물을 포함하는 조성물이며, 여기서 활성 성분 중 1종은 FGF-18 화합물이고, 적어도 1종의 다른 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 적어도 2종의 활성 성분의 조성물은 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 상기 연골 장애는 예를 들어 골관절염 또는 연골 손상이다.
추가의 특정 실시양태에서, 적어도 2종의 활성 성분의 조성물은 관절내로 투여된다.
본 발명의 맥락에서, 적어도 2종의 활성 성분의 조합물을 포함하는 조성물은 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함한다. 적어도 1종의 부형제는 예를 들어 완충제, 계면활성제, 염, 항산화제, 등장성 작용제, 증량제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합물이다.
FGF-18 화합물을, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합한 동시 또는 순차적 사용 (임의 순서로)에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트가 추가로 제공된다. FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 별개의 제약 제형들의 각각의 일부일 수 있다. 이러한 경우에, 각각의 제약 제형은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 등을 추가로 포함할 수 있다.
FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 다른 활성 성분을 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트이고, 상기 적어도 1종의 다른 활성 성분이 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트가 또한 포함된다. FGF-18 화합물 및 다른 활성 성분은 동일한 제약 제형의 일부, 또는 별개의 제약 제형들의 각각의 일부일 수 있다. 상기 제약 제형(들)은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 등을 추가로 포함할 수 있다.
전체적으로 본 발명의 FGF-18 화합물은 바람직하게는 a) 서열식별번호: 1의 잔기 28-207을 포함하는 인간 FGF-18 성숙 형태를 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 b) FGF-18(170AA) (서열식별번호: 2)를 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 이러한 화합물은 인간의 야생형 성숙 FGF-18 또는 trFGF-18로부터 선택된다. 상기 화합물은 연골 침착을 증가시키고, 연골 복구를 허용한다. 바람직하게는 FGF-18 화합물은 단일 투여당 3-600 마이크로그램 (μg 또는 mcg), 바람직하게는 3-300 μg, 또는 바람직하게는 10-200 μg, 또는 더욱 바람직하게는 30-150 μg, 또는 더욱 더 바람직하게는 30-120 μg의 용량으로 관절내로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 치료는 FGF-18 화합물의 단일 관절내 투여당 약 3, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 240 또는 300 μg의 용량의 투여를 포함한다. 바람직한 용량은 FGF-18 화합물의 단일 관절내 투여당 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240 또는 300 μg을 포함한다. 치료될 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물이면 투여될 FGF-18 화합물의 용량이 상이할 것임을 이해하여야 한다. 예를 들어, 개의 경우, 용량은 바람직하게는 인간에 대한 것보다 5배 덜 중대할 것이다. 예를 들어, 인간 용량이 단일 관절내 투여당 30 내지 120 μg이면, 개에 대한 용량은 단일 관절내 투여당 5 내지 20 μg 범위일 수 있다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 바람직하게는 IL-6 억제제는 IL-6에 대한 항체 (대안적으로 항-IL-6 항체로 명명됨) 또는 IL-6을 표적화하는 나노바디 (대안적으로 항-IL-6 나노바디로 명명됨)이다. 이러한 억제제의 예는 정의 섹션에서 확인된다. 상기 IL-6 억제제는 단일 투여당 0.001 - 1000 밀리그램 (mg), 바람직하게는 0.1-500 mg, 또는 더욱 바람직하게는 0.2-250 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료는 IL-6 억제제의 단일 투여당 약 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1, 1.5, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 300 mg의 용량의 투여를 포함한다. 대안적으로, 소정의 약물에 대한 공지된 투약 레지멘을 사용할 수 있다. 치료될 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물이면 IL-6 억제제의 용량이 상이할 것임을 이해하여야 한다. 예를 들어, 개의 경우, 용량은 바람직하게는 인간에 대한 것보다 6배 덜 중대할 것이다. 예를 들어, IL-6 억제제의 인간 용량이 단일 투여당 2 mg이면, 개에 대한 용량은 단일 투여당 약 0.35 mg일 수 있다. 의사는 환자에 따라 사례별로 IL-6 억제제에 대한 투약 레지멘을 적합화할 것이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 바람직하게는 IL-6 수용체 억제제는 IL-6 수용체에 대한 항체 (대안적으로 항-IL-6R 항체로 명명됨) 또는 IL-6 수용체를 표적화하는 나노바디 (대안적으로 항-IL-6R 나노바디로 명명됨)이다. 이러한 억제제의 예는 정의 섹션에서 확인된다. 상기 IL-6 수용체 억제제는 단일 투여당 0.001 - 500 밀리그램 (mg), 바람직하게는 0.1-250 mg, 또는 더욱 바람직하게는 0.5-200 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료는 IL-6R 억제제의 단일 투여당 약 0.01, 0.03, 0.1, 0.25, 0.3, 0.5, 1, 1.5, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 300 mg의 용량의 투여를 포함한다. 대안적으로, 소정의 약물에 대한 공지된 투약 레지멘을 사용할 수 있다. 예를 들어, 토실리주맙은 정맥내로 투여되는 경우에 4 mg/킬로그램의 투약으로, 또는 피하 투여되는 경우에 162 mg으로 류머티스 관절염의 치료에서 승인된다. 치료될 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물이면 IL-6R 억제제의 용량이 상이할 것임을 이해하여야 한다. 예를 들어, 개의 경우, 용량은 바람직하게는 인간에 대한 것보다 6배 덜 중대할 것이다. 예를 들어, IL-6R 억제제의 인간 용량이 단일 투여당 150 mg이면, 개에 대한 용량은 단일 투여당 25 mg일 수 있다. 의사는 환자에 따라 사례별로 IL-6R 억제제에 대한 투약 레지멘을 적합화할 것이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 바람직하게는 NGF 억제제는 NGF에 대한 항체 (대안적으로 항-NGF 항체로 명명됨) 또는 NGF를 표적화하는 나노바디 (대안적으로 항-NGF 나노바디로 명명됨)이다. 이러한 억제제의 예는 정의 섹션에서 확인된다. 상기 NGF 억제제는 단일 투여당 0.01 - 250 밀리그램 (mg), 바람직하게는 0.1-100 mg, 또는 더욱 바람직하게는 0.5-75 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료는 NGF 억제제의 단일 투여당 약 0.03, 0.1, 0.25, 0.3, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 150 mg의 용량의 투여를 포함한다. 대안적으로, 소정의 약물에 대한 공지된 투약 레지멘을 사용할 수 있다. 치료될 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물이면 NGF 억제제의 용량이 상이할 것임을 이해하여야 한다. 예를 들어, 개의 경우, 용량은 바람직하게는 인간에 대한 것보다 6배 덜 중대할 것이다. 예를 들어, NGF 억제제의 인간 용량이 단일 투여당 10 mg이면, 개에 대한 용량은 단일 투여당 약 1.5 mg일 수 있다. 의사는 환자에 따라 사례별로 NGF 억제제에 대한 투약 레지멘을 적합화할 것이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 보툴리눔 독소 화합물, 바람직하게는 보툴리눔 독소 유형 A (정의 섹션 참조)는 단일 투여당 0.1 - 1000 유닛 (U), 바람직하게는 0.2-500 U, 또는 더욱 바람직하게는 0.5-300 U의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료는 보툴리눔 독소 화합물의 단일 투여당 약 0.3, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 250 또는 300 U의 용량의 투여를 포함한다. 대안적으로, 소정의 약물에 대한 공지된 투약 레지멘을 사용할 수 있다. 치료될 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물이면 보툴리눔 독소 화합물의 용량이 상이할 것임을 이해하여야 한다. 예를 들어, 개의 경우, 용량은 바람직하게는 인간에 대한 것보다 6배 덜 중대할 것이다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 화합물의 인간 용량이 단일 투여당 100 U이면, 개에 대한 용량은 단일 관절내 투여당 약 15 U일 수 있다. 의사는 환자에 따라 사례별로 보툴리눔 독소 화합물에 대한 투약 레지멘을 적합화할 것이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 제약 제형의 일부이다. FGF-18 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 활성 성분은 제약 조성물(들)로서, 즉 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 등과 함께 제형될 수 있다. "제약상 허용되는"의 정의는 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고 투여되는 환자에게 독성이지 않은 임의의 담체, 부형제 등을 포함하도록 의도된다. 적어도 1종의 부형제는, 예를 들어, 완충제, 계면활성제, 염, 항산화제, 등장성 작용제, 증량제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 비경구 투여의 경우, 활성 단백질(들)이 비히클 예컨대 염수, 덱스트로스 용액, 혈청 알부민 및 링거 용액 내의 주사용 단위 투여량 형태로 제형될 수 있다. 관절내 적용을 위한 제형은 다른 주사 제형에 또한 적용되는 요건의 대부분을 준수할 것이고, 즉, 멸균성이고 적용 부위 (예를 들어, 무릎 관절, 활액)의 생리학적 조건과 상용성일 필요가 있다. 관절내 주사용으로 사용되는 부형제가 다른 주사 제형, 예를 들어, 정맥내 또는 피하 적용을 위한 제형 내에도 존재할 수 있다. 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체, 부형제 등을 포함하는, FGF-18 화합물 및/또는 적어도 1종의 추가의 활성 성분의 이러한 제형이 본 발명의 맥락에서 또한 유용하다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 적어도 1종의 다른 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물은 연골 장애, 예컨대 골관절염 또는 연골 손상을 치료하는데 유용할 것이다. 특히, 이는 예를 들어 표재성 원섬유화 (초기 골관절염), 골관절염으로 인한 연골 변성, 및 손상 또는 질환으로 인한 연골 또는 골연골 결함으로 인한 활막 관절에서의 관절 연골 결함을 치료하는데 사용될 수 있다. 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물은 박리 골연골염 및 퇴행성 관절 질환에 의해 야기되는 관절 질환을 치료하는데 또한 사용될 수 있다. 재건 수술 및 성형 수술 분야에서, 적어도 1종의 다른 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물은 광범위한 조직 결함의 재건을 위한 자가 또는 동종이형 연골 확장 및 이식에 유용할 것이다. FGF-18 조성물은 관절 세척, 골수 자극, 마모 관절성형술, 연골하 천공, 또는 연골하골의 미세골절술과 함께 연골 상해를 복구하는데 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료될 연골 장애는 골관절염, 예컨대 무릎 골관절염 또는 엉덩이 골관절염이다. 치료될 골관절염은, 예를 들어, 원발성 골관절염 또는 속발성 골관절염, 뿐만 아니라 OARSI 분류 시스템에 따라 1기 내지 4기 또는 1등급 내지 6등급으로 분류되는 골관절염이지만, 이에 제한되지 않을 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료될 연골 장애는 미세골절술과 같은 외과적 개입의 존재 및 부재 하의 연골 손상이다. 추가적으로, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합하여 FGF-18 화합물을 투여하는 것으로 인한 연골 성장 후, 새롭게 형성된 연골 표면의 윤곽을 적절하게 형성시키도록 외과 치료가 필요할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 치료는 FGF-18 화합물을 단독으로 또는 적어도 1종의 다른 활성 성분과 함께 활막주위로 투여하는 것, 활막내로 투여하는 것, 관절 주위로 투여하는 것 또는 관절내로 투여하는 것을 포함한다. FGF-18 화합물은, 단독으로 또는 적어도 1종의 다른 활성 성분과 함께, 관절의 활액 내로의 직접적인 주사에 의해 또는 직접적으로 결함 내로, 단독으로 또는 단백질의 장기 방출 (예를 들어, 지속 방출 제형) 또는 제한된 국소 방출을 위한 적절한 담체와 복합되어 적용될 수 있다. 적어도 1종의 다른 활성 성분이 FGF-18 화합물과 동일한 투여 방식에 따라 투여되지 않으면, 이는 정맥내로 또는 피하 투여될 수 있다. 관절내 투여는 엉덩이, 무릎, 팔꿈치, 손목, 발목, 척추, 발, 손가락, 발가락, 손, 어깨, 늑골, 견갑골, 넓적다리, 정강이, 발꿈치의 관절로부터 선택된 관절에서 및 척추의 골점을 따라 행해진다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 관절내 투여는 엉덩이 또는 무릎의 관절에서 행해진다.
연골 장애의 치료를 위해, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물은 적어도 1회의 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 치료 사이클은, 예를 들어, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물을 1회/주로 3회 주사하는 것으로 이루어질 수 있다. 이러한 치료 사이클은 반복될 수 있다. 예를 들어, 제2 치료 사이클이 이전 사이클의 마지막 주사로부터 3, 4, 5 또는 6개월 후에 수행될 수 있다. 대안적으로, 제2 사이클이 제1 사이클에서의 제1 주사로부터 1년 또는 2년 후에 수행될 수도 있다.
도 1: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 CNTO328 또는 PMP6B6와 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 단독과 함께 배양된 세포로, CTR-는 스프리페르민 없이 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. CNTO328 또는 PMP6B6 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포는 CTR+에 비교한 한편, 스프리페르민 없이 배양된 세포는 CTR-와 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 2: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 CNTO328 또는 PMP6B6의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 세포 밀도 및 GAG 생산을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 CNTO328 또는 PMP6B6 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다. "#"는 CNTO328 또는 PMP6B6이 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 3: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 CNTO328 또는 PMP6B6의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 콜라겐 유형 I, II, Sox9의 발현을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 CNTO328 또는 PMP6B6 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 상이함을 의미한다. "#"는 CNTO328 또는 PMP6B6이 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 상이함을 의미한다.
도 4: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 악템라(Actemra)와 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 배양된 세포로, CTR-는 스프리페르민 없이 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. 악템라 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포는 CTR+에 비교한 한편, 스프리페르민 없이 배양된 세포는 CTR-와 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 5: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 악템라의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 세포 밀도 및 GAG 생산을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 악템라 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다. "#"는 악템라가 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 6: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 악템라의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 콜라겐 유형 I, II, Sox9의 발현을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 악템라 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 상이함을 의미한다. "#"는 악템라가 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 상이함을 의미한다.
도 7: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 타네주맙과 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. 타네주맙 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포를 CTR+에 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.05로 상이함을 의미한다.
도 8: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 제오민(Xeomin)®과 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 단독과 함께 배양된 세포로, CTR-는 어떠한 화합물도 없이 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. 제오민® 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포는 CTR+에 비교한 한편, 스프리페르민 없이 배양된 세포는 CTR-와 비교하였다. "*"는 p<0.01로 상이함을 의미한다.
도 9: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 제오민®의 존재 하에 배양된 소 연골세포. 세포 밀도 및 GAG 생산을 평가하였다. 제오민®과 함께 배양된 세포를 그의 각각의 대조군 (0 mU/mL 제오민, 스프리페르민 존재 또는 부재)에 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.01로 상이함을 의미한다.
도 10: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 제오민®의 존재 하에 배양된 소 연골세포. 콜라겐 유형 I, II, Sox9 및 아그레칸의 발현을 평가하였다. 제오민®과 함께 배양된 세포를 그의 각각의 대조군 (0 mU/mL 제오민, 스프리페르민 존재 또는 부재)에 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.01로 상이함을 의미한다.
도 2: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 CNTO328 또는 PMP6B6의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 세포 밀도 및 GAG 생산을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 CNTO328 또는 PMP6B6 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다. "#"는 CNTO328 또는 PMP6B6이 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 3: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 CNTO328 또는 PMP6B6의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 콜라겐 유형 I, II, Sox9의 발현을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 CNTO328 또는 PMP6B6 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 상이함을 의미한다. "#"는 CNTO328 또는 PMP6B6이 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 상이함을 의미한다.
도 4: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 악템라(Actemra)와 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 배양된 세포로, CTR-는 스프리페르민 없이 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. 악템라 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포는 CTR+에 비교한 한편, 스프리페르민 없이 배양된 세포는 CTR-와 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 5: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 악템라의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 세포 밀도 및 GAG 생산을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 악템라 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다. "#"는 악템라가 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 "상이함"을 의미한다.
도 6: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 악템라의 존재 하에 배양된 인간 연골세포. 콜라겐 유형 I, II, Sox9의 발현을 평가하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 악템라 농도가 동일하지만 FGF-18이 없는 것과 p<0.05로 상이함을 의미한다. "#"는 악템라가 없는 대조군 (0 ng/mL)과 p<0.05로 상이함을 의미한다.
도 7: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 타네주맙과 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. 타네주맙 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포를 CTR+에 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.05로 상이함을 의미한다.
도 8: 스프리페르민과 함께 (사각형) 또는 스프리페르민 없이 (원형), BaF3/FGFR3 세포를 48시간 동안 제오민(Xeomin)®과 함께 배양하였다. CTR+는 스프리페르민 단독과 함께 배양된 세포로, CTR-는 어떠한 화합물도 없이 배양된 세포로 수득된 O.D.이다. 제오민® 및 스프리페르민과 함께 배양된 세포는 CTR+에 비교한 한편, 스프리페르민 없이 배양된 세포는 CTR-와 비교하였다. "*"는 p<0.01로 상이함을 의미한다.
도 9: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 제오민®의 존재 하에 배양된 소 연골세포. 세포 밀도 및 GAG 생산을 평가하였다. 제오민®과 함께 배양된 세포를 그의 각각의 대조군 (0 mU/mL 제오민, 스프리페르민 존재 또는 부재)에 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.01로 상이함을 의미한다.
도 10: 스프리페르민의 존재 (사각형) 또는 스프리페르민의 부재 (원형) 하에, 7일 동안 제오민®의 존재 하에 배양된 소 연골세포. 콜라겐 유형 I, II, Sox9 및 아그레칸의 발현을 평가하였다. 제오민®과 함께 배양된 세포를 그의 각각의 대조군 (0 mU/mL 제오민, 스프리페르민 존재 또는 부재)에 비교하였다. 기호는 평균 +/- SEM을 나타낸다. "*"는 p<0.01로 상이함을 의미한다.
서열 설명:
서열식별번호: 1: 천연 인간 FGF-18의 아미노산 서열.
서열식별번호: 2: 재조합 말단절단 FGF-18 (trFGF-18)의 아미노산 서열.
서열식별번호: 3: 보툴리눔 신경독 유형 A (제오민®)의 아미노산 서열
서열식별번호: 4: CNTO328 (실툭시맙)의 중쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 5: CNTO328 (실툭시맙)의 경쇄의 의 아미노산 서열
서열식별번호: 6: PMP6B6의 아미노산 서열
서열식별번호: 7: 토실리주맙 (악템라®)의 중쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 8: 토실리주맙 (악템라®)의 경쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 9: 타네주맙의 중쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 10: 타네주맙의 경쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 11: 파시누맙의 중쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 12: 파시누맙의 경쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 13: 풀라누맙의 중쇄의 아미노산 서열
서열식별번호: 14: 풀라누맙의 경쇄의 아미노산 서열
실시예
물질
FGF -18 화합물: 본 실시예의 재조합 말단절단 FGF-18 (trFGF-18)은 WO2006063362 출원에 기술된 기술에 따라 이. 콜라이에서의 발현에 의해 제조되었다. 하기 실시예에서, trFGF-18 및 FGF-18은 상호교환가능하게 사용된다. 이는 7 mM Na2HPO4, 1 mM KH2PO4, 2.7 mM KCl, pH 7.3 내에 제형되었다.
보툴리눔 독소 화합물: 본 실시예의 보툴리눔 신경독 유형 A는 제오민® (메르츠(Merz), 독일 프랑크푸르트)이다. 이는 4.7 mg/mL 수크로스, 1 mg/mL HAS 내에 제형되었다.
IL-6 억제제: 본 실시예의 IL-6 억제제는 하기의 것이다:
- CNTO328 (실툭시맙)은 항-IL-6 항체이다. 이는 PBS 내에 제형되었다.
- PMP6B6은 IL-6을 표적화하는 나노바디이다. 이는 BMM2 내에 제형되었다.
IL-6 수용체 억제제: 본 실시예의 IL-6 수용체 억제제는 토실리주맙 (악템라®)이다.
NGF 억제제: 본 실시예의 NGF 억제제는 타네주맙이다.
실시예
1 -
FGF
-18 및 IL-6의 억제제의
조합물
방법:
BaF3 / FGFR3c 생물검정: 검정을 시작하기 전날, IL-3 고갈 단계를 위해 37℃, 5％ CO2에서 24시간 동안 1x107개 세포를 75 ㎠ 플라스크 내의 20 mL의 검정 배지 내에 시딩하였다. 검정일에, 20,000개 세포/웰을 96웰 플레이트에서 0.1, 1, 10, 100, 1,000 및 10,000 ng/mL의 CNTO328 또는 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 ng/mL의 PMP6B6를 함유하고, 스프리페르민 100 ng/mL을 함유하거나 또는 함유하지 않는 50 μL의 검정 배지 내에 시딩하였다. 대조군으로서, 세포를 또한 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 (양성 대조군, 그래프 상의 CTR+), BMM2 1/2200와 함께, 또는 어떠한 화합물도 없이 (둘 다 음성 대조군, 그래프 상의 CTR-) 배양하였다. 모든 조건은 N=6으로 실현되었다. 세포를 2일 동안 37℃, 5％ CO2에서 배양하고, 대사 활성을 WST-1 시약 (로슈(Roche))으로 측정하였다.
1차 인간 연골세포 배양: 세포 단리 후, 인간 연골세포를 14-18백만개 세포로 75 ㎠ 플라스크에 접종하고, 7 내지 12일 동안 완전 HAM F12에서 배양하였다. 그 후, 세포를 아큐타제로 수확하고, 계수한 후, 24-웰 플레이트에서 스프리페르민 100 ng/mL의 존재 또는 부재 하에 상이한 농도의 CNTO328 (1, 10, 100, 1,000 ng/mL) 또는 PMP6B6 (0.1, 1, 10 및 100 ng/mL)이 보충된 1 mL의 완전 HAM F12에 200,000개 세포/웰로 접종하였다. 대조군으로서, 세포를 또한 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 (양성 대조군), BMM2 1/2200와 함께, 또는 어떠한 화합물도 없이 (둘 다 음성 대조군) 배양하였다. PMP6B6 및 CNTO328 농도에 대한 0 ng/mL의 값에서 음성 대조군에 대한 결과가 제시된다. 모든 조건은 N=3으로 실현되었다. 세포를 7일 동안 37℃, 5％ CO2에서 배양하고, 3일 후에 완전 배지 교체를 수행하였다. 배양이 끝났을 때, 세포를 아큐타제 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))로 떼어내고, 세포 농도를 바이셀 (벡크만 쿨터(Beckmann Coulter))로 평가하였다.
디메틸메틸렌 블루 (DMMB) 검정을 사용하여, 7일 배양 후에 수확된 배양 배지 내의 글리코사미노글리칸 (GAG)을 정량하였다. 50 μL의 샘플을 96웰 플레이트에서 200 μL의 DMMB 시약 (에탄올, 포름산 및 포름산질소 내의 16 mg/mL DMMB)과 혼합하였다. 525 nm에서의 흡광도를 판독하고, 콘드로이틴 술페이트 C 표준물 (시그마 알드리치)의 것에 비교하였다. GAG 농도 (μg/mL)를 세포 농도 (백만개 세포/mL)로 나눠서, (μg/백만개 세포)로 GAG 생산을 정규화하였다.
유전자 발현을 정량적 PCR에 의해 분석하였다. 먼저 RNA를 RNeasy 미니키트 (퀴아젠(Qiagen))로 단리하고, cDNA를 슈퍼스크립트 III 제1가닥 합성 슈퍼믹스 (시그마-알드리치)로 합성하였다. 그 후, RNA를 소화시키도록 cDNA를 RNAse H로 소화시키고, 써모사이클러 Mx3000P (애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies))에서 200 nM의 역방향 및 전방향 프라이머의 존재 하에 SYBR그린 점프스타트 택 레디 믹스로 qPCR에 의해 분석하였다.
결과:
BaF / FGFR3 세포 검정 (도 1): 스프리페르민의 부재 하에, 증가되는 농도의 CNTO328 또는 PMP6B6이 세포 증식에 영향을 미치지 않았고, O.D.가 낮게 유지되었다. 예상대로, BaF3/FGFR3 세포 증식이 스프리페르민의 존재 하에 증가되어, 광학 밀도 (O.D.)가 약 0.12 (CTR-)에서 약 0.5 (CTR+)로 증가하는 것을 초래하였다. 스프리페르민의 존재 하에, CNTO328 및 PMP6B6이 어떠한 명확한 경향도 제시하지 않았다. 약간의 O.D. 변동이 관찰되었지만, 스프리페르민 단독으로 관찰된 O.D.의 범위 내에 머물렀다. 결과적으로, CNTO328 또는 PMP6B6이 BaF3/FGFR3 세포에 대한 스프리페르민의 효과에 음성적으로 영향을 미치지 않은 것으로 결론지을 수 있다.
인간 연골세포 - 증식 및 GAG 생산 (도 2): 스프리페르민이 연골세포 증식을 증가시켜, 배양이 끝났을 때 더 높은 세포 농도를 초래하였다 (스프리페르민의 부재 하의 약 0.7백만개 세포/웰, 및 스프리페르민의 존재 하의 약 0.9백만개 세포/웰). 이러한 효과가 CNTO328 및 PMP6B6의 존재 하에 유지되었다. 유사하게, 스프리페르민의 부재 하에 둘 다의 항-IL-6가 증식에 대한 효과가 없는 것이 관찰되었다. 세포가 스프리페르민의 연속적인 존재 하에 배양되었을 때 GAG 생산이 약간 감소되었다. 스프리페르민의 부재 또는 존재 하 둘 다에서, CNTO328은 GAG 생산에 대한 효과가 없는 것으로 발견되었다. 반면에, PMP6B6은 스프리페르민의 존재 및 부재 하 둘 다에서 용량 의존적으로 GAG 생산을 증가시키는 것으로 발견되었다.
인간 연골세포 - 유전자 발현 (도 3): 단층으로 배양된 인간 OA 연골세포에서, 스프리페르민이 콜라겐 I 발현을 (0.12에서 0.025로) 하향-조절한 한편, Sox9 발현을 (0.00060에서 0.0018로) 증가시켰고, 콜라겐 II 발현에 대해서는 효과가 없었다.
CNTO328 및 PMP6B6 둘 다 콜라겐 유형 II 발현을 용량-의존적 방식으로 증가시키는 것으로 발견되었다. CNTO328 1,000 ng/mL로, 콜라겐 유형 II 발현이 스프리페르민의 부재 하에 2.5배만큼 증가되었고, 놀랍게도 스프리페르민의 존재 하에 2.9배만큼 증가하였다. PMP6B6 100 ng/mL의 존재 하에, 콜라겐 II 발현이 스프리페르민의 부재 또는 존재 하에 각각 1.6배 및 더욱 놀랍게도 2.6배만큼 증가하였다.
유사하게, CNTO328 및 PMP6B6이 Sox9 발현을 증가시켰지만, 스프리페르민의 존재 하에서만 그러하였다. 스프리페르민과 함께 배양된 연골세포에 대해, 각각 CNTO328 (100-1000 ng/mL) 또는 PMP6B6 (10-100 ng/mL)의 존재 하에 놀랍게도 발현이 3.85 및 2.5배만큼 증가하였다.
콜라겐 I 발현은, 스프리페르민 단독에 비교하여, 스프리페르민의 존재 하에 CNTO328 및 PMP6B6에 의해 대부분 변화되지 않았다. 그러나, 스프리페르민이 부재하고 CNTO328 및 PMP6B6 농도가 증가될 때, 콜라겐 I 발현이 감소하였다.
결론:
결론적으로, 항-IL-6 항체 또는 그의 단편, 예컨대 CNTO328 및 PMP6B6이 FGF-18을 방해하지 않는다. 또한 IL-6의 억제제는, 특히 FGF-18과 조합되었을 때, 인간 OA 연골세포에 대한 명확한 용량-의존적 동화 효과를 제시하였다. 놀랍게도, FGF-18과 IL-6 억제제의 조합물이 연골 형성 및 연골세포-특이적 유전자의 발현에 요구되는 것으로 공지된 Sox9 발현에 대한 상승작용 효과가 있다. 이러한 놀라운 효과는 항-IL-6 화합물에 의해 염증성 환경이 감소되고, 따라서 Sox9 발현에 대한 FGF-18 효과를 강화하는 것에 기인할 수 있다. 전체적으로, IL-6 억제제는 FGF-18의 동화 효과를 증가시킬 수 있다.
실시예
2 -
FGF
-18 및 IL-6 수용체의 억제제의
조합물
방법:
BaF3 / FGFR3c 생물검정: 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하였다. 검정일에, 20,000개 세포/웰을 96웰 플레이트에서 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 μg/mL의 토실리주맙 (로슈)을 함유하고, 스프리페르민 100 ng/mL을 함유하거나 또는 함유하지 않는 50 μL의 검정 배지 내에 시딩하였다. 스프리페르민과 함께 (CTR +) 또는 스프리페르민 없이 (CTR-), 토실리주맙 제형의 부형제 (15 mM 인산나트륨, 0.5 mg/mL 폴리소르베이트 80, 50 mg/mL 수크로스, pH 6,5이고, 최고 토실리주맙 농도에 상응하도록 배지에 1/200 희석됨)의 존재 하에 배양된 세포로 대조군이 실현되었다. 모든 조건은 N=6으로 실현되었다. 세포를 2일 동안 37℃, 5％ CO2에서 배양하고, 대사 활성을 WST-1 시약 (로슈)으로 측정하였다.
1차 인간 연골세포 배양: 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하였다. 그 후, 세포를 아큐타제로 수확하고, 계수한 후, 24-웰 플레이트에서 스프리페르민 100 ng/mL의 존재 또는 부재 하에 상이한 농도의 토실리주맙 (로슈)이 보충된 1 mL의 완전 HAM F12에 200,000개 세포/웰로 접종하였다. 대조군 (0 ng/mL 토실리주맙)은 스프리페르민과 함께 또는 스프리페르민 없이, 토실리주맙 제형의 부형제 (상기 참조)의 존재 하에 배양된 세포로 실현되었다. 모든 조건은 N=6으로 실현되었다.
실시예 1에서와 유사한 분석 방법을 (GAG 정량 및 유전자 발현 분석에) 사용하였다.
결과:
BaF / FGFR3 세포 검정 (도 4): 토실리주맙이 세포 증식에 대한 효과가 없었고, 스프리페르민을 방해하지 않았다. 스프리페르민의 부재 하에, 증가되는 농도의 토실리주맙이 세포 증식에 영향을 미치지 않았고, O.D.가 낮게 유지되었다. BaF3/FGFR3 세포 증식이 스프리페르민의 존재 하에 증가되어, O.D.가 약 0.10 (CTR-)에서 약 0.5 (CTR+)로 증가되는 것을 초래하였다. 스프리페르민의 존재 하에, 토실리주맙이 어떠한 명확한 경향도 제시하지 않았다. 약간의 작은 O.D. 변동이 관찰되었지만, 스프리페르민 단독으로 관찰된 O.D.의 범위 내에 머물렀다.
인간 연골세포 - 증식 및 GAG 생산 (도 5): 예상대로, 스프리페르민이 연골세포 증식을 증가시켜, 배양이 끝났을 때 더 높은 세포 농도를 초래하였다 (스프리페르민의 부재 하의 약 0.7백만개 세포/웰, 및 스프리페르민의 존재 하의 약 0.9백만개 세포/웰). 이러한 효과가 토실리주맙의 존재 하에 유지되었고, 이는 스프리페르민의 부재 하에 어떠한 농도이든 증식에 대한 효과가 없다. 세포가 스프리페르민의 연속적인 존재 하에 배양되었을 때 GAG 생산이 약간 감소되었다. 토실리주맙은 인간 연골세포에 의한 GAG 생산을 용량-의존적으로 증가시키는 것으로 발견되었다. 이러한 효과가 스프리페르민의 존재 또는 부재 하에 관찰될 수 있었다.
인간 연골세포 - 유전자 발현 (도 6): 예상대로, 스프리페르민은 콜라겐 I 발현을 하향-조절한다. 이러한 효과가 토실리주맙에 의해 영향을 받지 않았다. 흥미롭게도, 스프리페르민의 부재 하에, 토실리주맙이 10 μg/mL 이상의 농도에서만 콜라겐 I 발현을 하향 조절하였다. 스프리페르민에 의한 Sox9 발현 증가가 또한 예상되었다. 이러한 효과가 1 μg/mL을 초과하는 농도의 토실리주맙에 의해 감소되었지만, 억제되지는 않았다. 마지막으로, 콜라겐 유형 II에 대한 토실리주맙의 효과는 불명확하였다. 그러나, 토실리주맙의 존재 하에, 스프리페르민 단독과 비교하여, 콜라겐 II 발현의 2.2배의 유의한 증가가 100 μg/mL로 관찰되었다 (0.0014에서 0.003으로의 상대 존재비).
결론:
토실리주맙이 스프리페르민의 생물활성을 방해하지 않는다. 토실리주맙이 인간 골관절염 연골세포에서 스프리페르민의 효과에 음성적으로 영향을 미치지 않았고, 약간의 양성 효과를 제시하였다: 이는 용량 의존적으로 GAG 생산을 증가시키고 콜라겐 I 발현을 감소시켰다. 추가적으로, 이는 스프리페르민의 존재 하에 배양된 연골세포에서 콜라겐 유형 II 발현을 2배로 증가시켰다. Sox9 발현에 대한 IL-6R 억제제의 효과가 불명확하지만, 전체적으로, IL-6 억제제는 FGF-18의 동화 효과를 증가시킬 수 있는 것으로 보인다.
실시예
3 -
FGF
-18 및
NGF의
억제제의
조합물
방법:
BaF3 / FGFR3c 생물검정: 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하였다. 검정일에, 20,000개 세포/웰을 96웰 플레이트에서 0.01, 0.1, 1, 10, 100 또는 1,000 nM의 타네주맙을 함유하고, 스프리페르민 100 ng/mL을 함유하거나 또는 함유하지 않는 50 μL의 검정 배지 내에 시딩하였다. 타네주맙의 부재 하에 스프리페르민 100 ng/mL와 함께 배양된 세포로 양성 대조군 (CTR +)이 실현되었다. 모든 조건은 N=6으로 실현되었다. 세포를 2일 동안 37℃, 5％ CO2에서 배양하고, 대사 활성을 WST-1 시약 (로슈)으로 측정하였다.
결과 (도 7):
타네주맙이 세포 증식에 대한 효과가 없었고, 스프리페르민을 방해하지 않았다. 스프리페르민의 부재 하에, 증가되는 농도의 토실리주맙이 세포 증식에 영향을 미치지 않았고, O.D.가 0으로 유지되었다. BaF3/FGFR3 세포 증식이 스프리페르민의 존재 하에 증가되어, O.D.가 약 0 (CTR-)에서 약 0.15 (CTR+)로 증가되는 것을 초래하였다. 스프리페르민의 존재 하에, 토실리주맙이 어떠한 특정한 경향도 제시하지 않았다. 약간의 작은 O.D. 변동이 관찰되었지만, 스프리페르민 단독으로 관찰된 O.D.의 범위 내에 머물렀다.
실시예
4 -
FGF
-18 및 보툴리눔 독소 화합물의
조합물
방법:
BaF3 / FGFR3c 생물검정: 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하였다. 검정일에, 20,000개 세포/웰을 96웰 플레이트에서 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 mU/mL의 제오민®을 함유하고, 스프리페르민 100 ng/mL을 함유하거나 또는 함유하지 않는 50 μL의 검정 배지 내에 시딩하였다. 대조군으로서, 세포를 또한 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 (양성 대조군) 또는 어떠한 화합물도 없이 (음성 대조군) 배양하였다. 모든 조건은 N=3으로 실현되었다. 세포를 2일 동안 37℃, 5％ CO2에서 배양하고, 대사 활성을 WST-1 시약 (로슈)으로 측정하였다.
1차 소 연골세포 배양: 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하였다. 그 후, 세포를 아큐타제로 수확하고, 계수한 후, 24-웰 플레이트에서 스프리페르민 100 ng/mL의 존재 또는 부재 하에 상이한 농도의 제오민® (1, 10, 100, 1,000 mU/mL)이 보충된 1 mL의 완전 HAM F12에 15,000개 세포/웰로 접종하였다. 대조군으로서, 세포를 또한 스프리페르민 100 ng/mL 단독과 함께 (양성 대조군) 또는 어떠한 화합물도 없이 (음성 대조군) 배양하였다. 모든 조건은 N=4로 실현되었다.
실시예 1에서와 유사한 분석 방법을 (GAG 정량 및 유전자 발현 분석에) 사용하였다.
결과:
BaF / FGFR3 세포 검정 (도 8): 스프리페르민의 부재 하에, 0.01 내지 10 U/mL의 증가되는 농도의 제오민®은 세포 증식에 영향을 미치지 않았지만, 테스트된 최고 농도 (100 U/mL)에서는, 대사적으로 활성인 세포의 수가 유의하게 감소되었다. 예상대로, BaF3/FGFR3 세포 증식이 스프리페르민의 존재 하에 증가되어, O.D.가 0.011 (CTR-)에서 0.194 (CTR+)로 증가되는 것을 초래하였다. 스프리페르민의 존재 하에, 동일한 결과가 관찰되었다. 대사 활성에서의 이러한 감소가 스프리페르민의 존재 또는 부재 하에 관찰되기 때문에, 이것은 제오민의 직접적인 효과이고, 스프리페르민 생물활성의 조정이 아닌 것으로 결론지을 수 있다.
소 연골세포 - 증식 및 GAG 생산 (도 9): 예상대로, 스프리페르민이 연골세포 증식을 증가시켜, 배양이 끝났을 때 더 높은 세포 농도를 초래하였다 (스프리페르민의 부재 하의 0.78백만개 세포/웰, 및 스프리페르민의 존재 하의 1.04백만개 세포/웰). 이러한 효과가 1 내지 1,000 mU/mL의 제오민®의 존재 하에 유지되었다. 유사하게, 스프리페르민의 부재 하에 증식에 대한 제오민®의 효과가 관찰될 수 없었다. 세포가 스프리페르민의 연속적인 존재 하에 배양되었을 때 GAG 생산이 9.6에서 7.2 μg/백만개 세포로 감소되었다. 스프리페르민의 부재 또는 존재 둘 다 하에, 1 내지 1,000 mU/ml의 제오민®이 GAG 생산에 대한 효과가 없는 것으로 발견되었다.
소 연골세포 - 유전자 발현 (도 10): 예상대로, 연속적인 존재 하의 스프리페르민이 콜라겐 I 발현을 (0.9에서 0.05로) 하향 조절한 한편, Sox9 발현을 (7.8 x 10-5에서 5.1 x 10-4로) 증가시키고, 아그레칸 발현을 (0.11에서 0.3으로) 증가시켰다. 스프리페르민은 또한 콜라겐 II 발현에 대한 작은 효과가 있었고, 이는 스프리페르민의 존재 하에 0.031에서 0.018로 감소되었다. 스프리페르민의 부재 또는 존재 하에, 1 내지 1000 mU/mL의 제오민®이 콜라겐 I, II, Sox9 및 아그레칸 발현에 영향을 미치지 않았다.
결론:
결론적으로, 놀랍게도, 인간 관절에서 발견될 것으로 예상되는 최대 제오민® 농도 (약 10 U/mL)에서: 1) 제오민®의 음성 효과가 BaF3/FGFR3 세포 및 1차 연골세포에 대해 관찰될 수 없었고 (증식, 표현형 및 기질 생산이 영향을 받지 않았음), 2) 제오민®이 스프리페르민 효과를 방해하는 것이 관찰되지 않았다. 이것은 예상외였는데, FGF-18 및 유형 A의 보툴리눔 독소 둘 다가 동일한 수용체, 즉 FGFRIII에 결합하기 때문이다.
참고문헌
SEQUENCE LISTING
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<160> 14
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Tyr Ser Ala Pro Ser Ala Cys Thr Cys Leu Cys Leu His Phe Leu
1 5 10 15
Leu Leu Cys Phe Gln Val Gln Val Leu Val Ala Glu Glu Asn Val Asp
20 25 30
Phe Arg Ile His Val Glu Asn Gln Thr Arg Ala Arg Asp Asp Val Ser
35 40 45
Arg Lys Gln Leu Arg Leu Tyr Gln Leu Tyr Ser Arg Thr Ser Gly Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Val Glu Thr Asp Thr Phe Gly Ser Gln
85 90 95
Val Arg Ile Lys Gly Lys Glu Thr Glu Phe Tyr Leu Cys Met Asn Arg
100 105 110
Lys Gly Lys Leu Val Gly Lys Pro Asp Gly Thr Ser Lys Glu Cys Val
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130 135 140
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145 150 155 160
Lys Gly Pro Lys Thr Arg Glu Asn Gln Gln Asp Val His Phe Met Lys
165 170 175
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Thr Val Thr Lys Arg Ser Arg Arg Ile Arg Pro Thr His Pro Ala
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<210> 2
<211> 170
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> trFGF-18
<400> 2
Met Glu Glu Asn Val Asp Phe Arg Ile His Val Glu Asn Gln Thr Arg
1 5 10 15
Ala Arg Asp Asp Val Ser Arg Lys Gln Leu Arg Leu Tyr Gln Leu Tyr
20 25 30
Ser Arg Thr Ser Gly Lys His Ile Gln Val Leu Gly Arg Arg Ile Ser
35 40 45
Ala Arg Gly Glu Asp Gly Asp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Val Glu Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Leu Cys Met Asn Arg Lys Gly Lys Leu Val Gly Lys Pro Asp Gly
85 90 95
Thr Ser Lys Glu Cys Val Phe Ile Glu Lys Val Leu Glu Asn Asn Tyr
100 105 110
Thr Ala Leu Met Ser Ala Lys Tyr Ser Gly Trp Tyr Val Gly Phe Thr
115 120 125
Lys Lys Gly Arg Pro Arg Lys Gly Pro Lys Thr Arg Glu Asn Gln Gln
130 135 140
Asp Val His Phe Met Lys Arg Tyr Pro Lys Gly Gln Pro Glu Leu Gln
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Lys Pro Phe Lys Tyr Thr Thr Val Thr Lys
165 170
<210> 3
<211> 1295
<212> PRT
<213> Clostridium botulinum
<400> 3
Pro Phe Val Asn Lys Gln Phe Asn Tyr Lys Asp Pro Val Asn Gly Val
1 5 10 15
Asp Ile Ala Tyr Ile Lys Ile Pro Asn Val Gly Gln Met Gln Pro Val
20 25 30
Lys Ala Phe Lys Ile His Asn Lys Ile Trp Val Ile Pro Glu Arg Asp
35 40 45
Thr Phe Thr Asn Pro Glu Glu Gly Asp Leu Asn Pro Pro Pro Glu Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Asn Glu Lys Asp Asn Tyr Leu Lys Gly Val Thr Lys Leu Phe Glu Arg
85 90 95
Ile Tyr Ser Thr Asp Leu Gly Arg Met Leu Leu Thr Ser Ile Val Arg
100 105 110
Gly Ile Pro Phe Trp Gly Gly Ser Thr Ile Asp Thr Glu Leu Lys Val
115 120 125
Ile Asp Thr Asn Cys Ile Asn Val Ile Gln Pro Asp Gly Ser Tyr Arg
130 135 140
Ser Glu Glu Leu Asn Leu Val Ile Ile Gly Pro Ser Ala Asp Ile Ile
145 150 155 160
Gln Phe Glu Cys Lys Ser Phe Gly His Glu Val Leu Asn Leu Thr Arg
165 170 175
Asn Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Tyr Ile Arg Phe Ser Pro Asp Phe Thr
180 185 190
Phe Gly Phe Glu Glu Ser Leu Glu Val Asp Thr Asn Pro Leu Leu Gly
195 200 205
Ala Gly Lys Phe Ala Thr Asp Pro Ala Val Thr Leu Ala His Glu Leu
210 215 220
Ile His Ala Gly His Arg Leu Tyr Gly Ile Ala Ile Asn Pro Asn Arg
225 230 235 240
Val Phe Lys Val Asn Thr Asn Ala Tyr Tyr Glu Met Ser Gly Leu Glu
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275 280 285
Phe Lys Asp Ile Ala Ser Thr Leu Asn Lys Ala Lys Ser Ile Val Gly
290 295 300
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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405 410 415
Asn Phe Thr Gly Leu Phe Glu Phe Tyr Lys Leu Leu Cys Val Arg Gly
420 425 430
Ile Ile Thr Ser Lys Thr Lys Ser Leu Asp Lys Gly Tyr Asn Lys Ala
435 440 445
Leu Asn Asp Leu Cys Ile Lys Val Asn Asn Trp Asp Leu Phe Phe Ser
450 455 460
Pro Ser Glu Asp Asn Phe Thr Asn Asp Leu Asn Lys Gly Glu Glu Ile
465 470 475 480
Thr Ser Asp Thr Asn Ile Glu Ala Ala Glu Glu Asn Ile Ser Leu Asp
485 490 495
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500 505 510
Asn Ile Ser Ile Glu Asn Leu Ser Ser Asp Ile Ile Gly Gln Leu Glu
515 520 525
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530 535 540
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Gly Lys Ser Arg Ile Ala Leu Thr Asn Ser Val Asn Glu Ala Leu Leu
565 570 575
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580 585 590
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610 615 620
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645 650 655
Phe Ser Gly Ala Val Ile Leu Leu Glu Phe Ile Pro Glu Ile Ala Ile
660 665 670
Pro Val Leu Gly Thr Phe Ala Leu Val Ser Tyr Ile Ala Asn Lys Val
675 680 685
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Trp Asp Glu Val Tyr Lys Tyr Ile Val Thr Asn Trp Leu Ala Lys Val
705 710 715 720
Asn Thr Gln Ile Asp Leu Ile Arg Lys Lys Met Lys Glu Ala Leu Glu
725 730 735
Asn Gln Ala Glu Ala Thr Lys Ala Ile Ile Asn Tyr Gln Tyr Asn Gln
740 745 750
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Ser Ser Lys Leu Asn Glu Ser Ile Asn Lys Ala Met Ile Asn Ile Asn
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820 825 830
Val Asp Arg Leu Lys Asp Lys Val Asn Asn Thr Leu Ser Thr Asp Ile
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Arg Tyr Glu Ser Asn His Leu Ile Asp Leu Ser Arg Tyr Ala Ser Lys
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Ile Gln Leu Phe Asn Leu Glu Ser Ser Lys Ile Glu Val Ile Leu Lys
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930 935 940
Trp Ile Arg Ile Pro Lys Tyr Phe Asn Ser Ile Ser Leu Asn Asn Glu
945 950 955 960
Tyr Thr Ile Ile Asn Cys Met Glu Asn Asn Ser Gly Trp Lys Val Ser
965 970 975
Leu Asn Tyr Gly Glu Ile Ile Trp Thr Leu Gln Asp Thr Gln Glu Ile
980 985 990
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Tyr Ile Asn Arg Trp Ile Phe Val Thr Ile Thr Asn Asn Arg Leu
1010 1015 1020
Asn Asn Ser Lys Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Leu Ile Asp Gln Lys
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Lys Tyr Phe Asn Leu Phe Asp Lys Glu Leu Asn Glu Lys Glu Ile
1070 1075 1080
Lys Asp Leu Tyr Asp Asn Gln Ser Asn Ser Gly Ile Leu Lys Asp
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1190 1195 1200
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Cys Lys Met Asn Leu Gln Asp Asn Asn Gly Asn Asp Ile Gly Phe
1235 1240 1245
Ile Gly Phe His Gln Phe Asn Asn Ile Ala Lys Leu Val Ala Ser
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Pro Leu
1295
<210> 4
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<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of CNTO328
<400> 4
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100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
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35 40 45
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50 55 60
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210
<210> 6
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> PMP6B6
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Asp Ile Met Pro Tyr Gly Ser Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys His
85 90 95
Ser Tyr Asp Pro Arg Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of tocilizumab
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 7
Xaa Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of tocilizumab
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of tanezumab
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Gly Tyr
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Asp Leu Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Ile Ile Trp Gly Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Val Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Tyr Trp Tyr Ala Thr Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
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Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of tanezumab
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Phe His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Thr Leu Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of fasinumab
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Asn Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of fasinumab
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Phe Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of fulranumab
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Ser His Thr Ile Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Tyr Ser Ser Gly Trp His Val Ser Asp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys
210 215 220
Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 14
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of fulranumab
<400> 14
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (18)
- 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된 FGF-18 화합물의 용도이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 적어도 2종의 활성 성분의 조합물을 포함하는 조성물이며, 여기서 활성 성분 중 1종은 FGF-18 화합물이고, 적어도 1종의 다른 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 조성물.
- 제2항에 있어서, 조성물이 관절내로 투여되는 것인 조성물.
- 적어도 1종의 추가의 활성 성분과 조합된, 연골 장애의 치료에서 사용하기 위한 FGF-18 화합물이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 FGF-18 화합물.
- 제3항 또는 제5항에 있어서, 연골 장애가 골관절염인 조성물 또는 FGF-18 화합물.
- 제3항 또는 제5항에 있어서, 연골 장애가 연골 손상인 조성물 또는 FGF-18 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, FGF-18 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도, 조성물 또는 FGF-18 화합물:
a) 서열식별번호: 1의 잔기 28-207을 포함하는 인간 FGF-18 성숙 형태를 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
b) 서열식별번호: 2를 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소 화합물이 보툴리눔 독소 유형 A인 용도, 조성물 또는 FGF-18 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6의 억제제가 항-IL-6 항체 또는 항-IL-6 나노바디인 용도, 조성물 또는 FGF-18 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 수용체의 억제제가 항-IL-6 수용체 항체 또는 항-IL-6 수용체 나노바디인 용도, 조성물 또는 FGF-18 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, NGF의 억제제가 항-NGF 항체 또는 항-NGF 나노바디인 용도, 조성물 또는 FGF-18 화합물.
- FGF-18 화합물을, 적어도 1종의 추가의 활성 성분과의 동시 또는 순차적 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트이며, 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
- FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분을 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트이며, 상기 추가의 활성 성분은 IL-6의 억제제, IL-6 수용체의 억제제, NGF의 억제제 또는 보툴리눔 독소 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분이 제약 제형의 일부인 용도, 조성물, FGF-18 화합물 또는 키트.
- 제15항에 있어서, FGF-18 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분이 동일한 제약 제형의 일부이거나 또는 별개의 제약 제형들의 각각의 일부인 용도, 조성물, FGF-18 화합물 또는 키트.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 제약 제형이 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함하는 것인 용도, 조성물, FGF-18 화합물 또는 키트.
- 제17항에 있어서, 적어도 1종의 부형제가 완충제, 계면활성제, 염, 항산화제, 등장성 작용제, 증량제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도, 조성물, FGF-18 화합물 또는 키트.
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