JP7140677B2 - Fgf-18化合物を含む組み合わせ組成物 - Google Patents
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Description
本明細書で使用される用語「FGF-18化合物」又は「FGF-18」は、ヒトFGF-18タンパク質(すなわち、線維芽細胞増殖因子18)の少なくとも1つの生物活性を維持するタンパク質を意図する。FGF-18は、天然型でも、成熟型でも、組換え型でも、又はその末端切断型でもよい。ヒトFGF-18タンパク質の生物活性は、特に軟骨細胞又は骨芽細胞増殖の増加(国際公開第9816644号参照)又は軟骨形成の上昇(国際公開第2008023063号参照)を含む。天然の又は野生型のヒトFGF-18は、関節軟骨の軟骨細胞によって発現されるタンパク質である。ヒトFGF-18は、最初はzFGF-5と命名され、国際公開第9816644号で詳細に説明されている。配列番号1は、天然のヒトFGF-18のアミノ酸配列に対応し、アミノ酸残基1(Met)~27(Ala)からなるシグナルペプチドを有する。ヒトFGF-18の成熟型は、配列番号1(180アミノ酸)の残基28(Glu)~残基207(Ala)までのアミノ酸配列に対応する。
驚くべきことに本発明の組成物及び使用は、少なくともスプリフェルミンの活性を維持することが見出された。事実、全体的に、1)本明細書に開示の組成物及び使用に従って投与されるとき、FGF-18化合物の効果は、IL-6のインヒビター、IL-6受容体のインヒビター、NGFのインヒビター、又はボツリヌス毒素化合物により影響を受けないこと、及び2)本明細書に開示の組成物及び使用に従って投与されるとき、FGF-18化合物は、IL-6のインヒビター、IL-6受容体のインヒビター、NGFのインヒビター、又はボツリヌス毒素化合物の作用に影響を与えないこと、が見いだされた。この知見は、組み合わせの各化合物の高分子量のために、予測されていなかった。また驚くべきことに前記活性は、各化合物について非常に低い用量でさえ維持される。全体としての組み合わせはそれぞれの活性を維持するだけでなく、さらに驚くべきことに、FGF-18の同化作用を増強することができる(例えば実施例1及び2参照)。本発明の別の利点は、少なくとも軟骨障害の治療のためのFGF-18の有効性を維持しながら、疼痛を軽減し/機能を改善することを可能にすることである。
配列番号1:天然ヒトFGF-18のアミノ酸配列。
配列番号2:組換え末端切断型FGF-18(trFGF-18)のアミノ酸配列。
配列番号3:ボツリヌス神経毒A型(キセオミン(登録商標))のアミノ酸配列。
配列番号4:CNTO328(シルツキシマブ)の重鎖のアミノ酸配列。
配列番号5:CNTO328(シルツキシマブ)の軽鎖のアミノ酸配列。
配列番号6:PMP6B6のアミノ酸配列。
配列番号7:トシリズマブ(アクテムラ(登録商標))の重鎖のアミノ酸配列。
配列番号8:トシリズマブ(アクテムラ(登録商標))の軽鎖のアミノ酸配列。
配列番号9:タネズマブの重鎖のアミノ酸配列。
配列番号10:タネズマブの軽鎖のアミノ酸配列。
配列番号11:ファシヌマブの重鎖のアミノ酸配列。
配列番号12:ファシナマブの軽鎖のアミノ酸配列。
配列番号13:フルラヌマブの重鎖のアミノ酸配列。
配列番号14:フルラヌマブの軽鎖のアミノ酸配列。
FGF-18化合物:
本実施例の組換え末端切断型FGF-18(trFGF-18)は、国際公開第2006063362号に記載の技術に従って大腸菌(E. coli )で発現させることにより調製した。以下の実施例において、trFGF-18及びFGF-18は互換的に使用される。これは、7mMのNa2HPO4、1mMのKH2PO4、2.7mMのKCl、pH7.3中で調製された。
本実施例のボツリヌス神経毒A型は、キセオミン(登録商標)(Merz, Frankfurt, Germany)である。これは4、7mg/mLのスクロース、1mg/mLのHAS中で調製された。
本実施例のIL-6インヒビターは以下である:
- CNTO328(シルツキシマブ(Siltuximab))は抗IL-6抗体である。これはPBSで調製された。
- PMP6B6は、IL-6を標的とするナノボディである。これはBMM2で調製された。
本実施例のIL-6受容体インヒビターは、トシリズマブ(アクテムラ(登録商標))である。
本実施例のNGFインヒビターはタネズマブである。
FGF-18とIL-6のインヒビターとの組み合わせ
方法:
BaF3/FGFR3cバイオアッセイ:
アッセイを開始する前の日に、IL-3飢餓工程のために、1×107個の細胞を75平方cmフラスコ中のアッセイ培地20mLに、37℃、5%CO2で24時間接種した。アッセイの日に20,000細胞/ウェルを96ウェルプレート中のアッセイ培地50μLに接種し、ここでアッセイ培地は、CNTO328を0.1、1、10、100、1,000、及び10,000ng/mlで、又はPMP6B6を0.001、0.01、0.1、1、10、及び100ng/mLで含有し、スプリフェルミンを100ng/mLを含有したか又はしなかった。対照として、細胞に100ng/mLのスプリフェルミン単独(陽性対照、グラフ上のCTR+)で、BMM2 1/2200とともに、又は化合物無し(両方とも陰性対照、グラフ上のCTR)で培養した。すべての条件はN=6で行った。細胞を37℃、5%CO2で2日間培養し、代謝活性を、WST-1試薬(Roche)を用いて測定した。
細胞を単離した後、1400~1800万個のヒト軟骨細胞を75cm2フラスコに接種し、完全HAM F12で7~12日間培養した。次に細胞を、アキュターゼ(accutase)を用いて採取し、計測した後、異なる濃度のCNTO328(1、10、100、1,000/mL)又はPMP6B6(0.1、1、10、及び100ng/mL)を補足した完全HAM F12の1mL中に、スプリフェルミン100ng/mLの存在下又は非存在下で、24ウェルプレートに200,000細胞/ウェルで接種した。対照として、細胞はまた、スプリフェルミン100ng/mL単独(陽性対照)、BMM2 1/2200とともに、又は化合物無し(両方とも陰性対照)で培養した。陰性対照の結果は、PMP6B6及びCNTO328濃度について0ng/mLの値で示されている。全ての条件はN=3で行った。細胞を37℃、5%CO2で7日間培養し、3日後に完全な培地交換を行った。培養の最後に、細胞をアキュターゼ(Sigma-Aldrich)で分離し、細胞濃度をVicell(Beckman Coulter)で評価した。
BaF/FGFR3細胞アッセイ(図1):
スプリフェルミンの非存在下では、CNTO328又はPMP6B6の濃度を増加させても、細胞増殖に影響を与えず、O.D.は低いままであった。スプリフェルミンの存在下では、予測されたようにBaF3/FGFR3細胞の増殖が増加し、光学密度(O.D.)が約0.12(CTR-)から約0.5(CTR+)に上昇した。スプリフェルミンの存在下では、CNTO328及びPMP6B6は明らかな傾向を示さなかった。O.D.のある程度の変動が観察されたが、これは、スプリフェルミン単独で観察されたO.D.の範囲内にとどまった。その結果CNTO328もPMP6B6も、BaF3/FGFR3細胞に対するスプリフェルミンの作用に負の影響を及ぼさなかったと結論することができる。
スプリフェルミンは軟骨細胞の増殖を増加させ、培養の最後には、より高い細胞濃度を与えた(スプリフェルミンの非存在下での約70万細胞/ウェルと、スプリフェルミンの存在下での約90万細胞/ウェル)。この作用は、CNTO328及びPMP6B6の存在下で維持された。同様に、スプリフェルミンの非存在下では、増殖に対する両方の抗IL-6の作用は観察されなかった。GAG産生は、スプリフェルミンの連続的存在下で細胞を培養した場合、わずかに減少した。スプリフェルミンの存在下又は非存在下の両方において、CNTO328はGAG産生に影響を及ぼさないことが見出された。反対にPMP6B6は、スプリフェルミンの存在下及び非存在下の両方で、GAG産生を用量依存的に増加させることが見出された。
単層培養されたヒトOA軟骨細胞において、スプリフェルミンはコラーゲンI発現をダウンレギュレートしたが(0.12から0.025まで)、Sox9発現を増加させ(0.00060から0.0018まで)、コラーゲンII発現には影響を与えなかった。
結論として、CNTO328及びPMP6B6などの抗IL-6抗体又はその断片はFGF-18を妨害しない。IL-6のインヒビターも、特にFGF-18と組み合わせた場合に、ヒトOA軟骨細胞に対する明確な用量依存性の同化作用を示した。驚くべきことに、FGF-18とIL-6インヒビターとの組み合わせは、軟骨形成及び軟骨細胞特異的遺伝子の発現に必要であることが知られているSox9発現に相乗効果を有する。この驚くべき作用は、抗IL-6化合物による炎症環境の低下に起因する可能性があり、従ってSox9発現に対するFGF-18効果を増強する。全体としてIL-6インヒビターは、FGF-18の同化作用を増加させることができる。
FGF-18とIL-6受容体のインヒビターとの組み合わせ
方法:
BaF3/FGFR3cバイオアッセイ:
実施例1に記載したものと同一の方法と同一の条件を使用した。アッセイの日に、20,000細胞/ウェルを、96ウェルプレート中の、0.001、0.01、0.1、1、10、又は100μg/mLのトシリズマブ(Rocheから)を含有し、100ng/mLのスプリフェルミンを含有するか又は含有しないアッセイ培地50μLに接種した。対照は、スプリフェルミン有り(CTR+)又はスプリフェルミン無し(CTR-)で、トシリズマブ製剤の賦形剤(15mMリン酸ナトリウム、0.5mg/mLポリソルベート80、50mg/mLスクロース、pH6.5、培地中で1/200に希釈して最大のトシリズマブ濃度に相当させた)の存在下で含有した細胞で行った。すべての条件はN=6で行った。細胞を37℃、5%CO2で2日間培養し、代謝活性を、WST-1試薬(Roche)を用いて測定した。
実施例1に記載したものと同一の方法と同一の条件を使用した。次に細胞を、アキュターゼ(accutase)を用いて採取し、計測した後、異なる濃度のトシリズマブ(Roche)を補足した完全HAM F12の1mL中に、スプリフェルミン100ng/mLの存在下又は非存在下で、24ウェルプレートに200,000細胞/ウェルで接種した。対照(0ng/mLのトシリズマブ)は、スプリフェルミン有り又は無しで、かつトシリズマブ製剤の賦形剤(上記参照)の存在下で行った。すべての条件はN=6で行った。
BaF/FGFR3細胞アッセイ(図4):
トシリズマブは細胞増殖に対して何の作用も無く、スプリフェルミンを妨害しなかった。スプリフェルミンの非存在下では、トシリズマブの濃度増加は細胞増殖に影響を与えず、O.D.は低いままであった。スプリフェルミンの存在下では、BaF3/FGFR3細胞の増殖は増加し、O.D.は約0.10(CTR-)から約0.5(CTR+)まで増加した。スプリフェルミンの存在下では、トシリズマブは明らかな傾向を示さなかった。O.D.の小さな変動が観察されたが、スプリフェルミン単独で観察されたO.D.の範囲にとどまった。
予測されたように、スプリフェルミンは軟骨細胞の増殖を増加させ、培養の最後には、より高い細胞濃度を与えた(スプリフェルミンの非存在下での約70万細胞/ウェルと、スプリフェルミンの存在下での約90万細胞/ウェル)。この作用はトシリズマブの存在下で維持され、これは、スプリフェルミンの非存在下では、いずれの濃度であっても増殖に影響を及ぼさなかった。スプリフェルミンの連続的存在下で細胞を培養した場合、GAG産生はわずかに減少した。トシリズマブは、ヒト軟骨細胞による用量依存的GAG産生を増加させることが分かった。この作用は、スプリフェルミンの存在下でも又は非存在下でも観察することができる。
予測されたように、スプリフェルミンはコラーゲンI発現をダウンレギュレートする。この作用はトシリズマブにより影響を受けなかった。興味深いことにスプリフェルミンの非存在下では、トシリズマブは10μg/mL以上の濃度でのみコラーゲンI発現をダウンレギュレートした。スプリフェルミンによるSox9の発現の増加も予測された。この作用は、1μg/mLを超える濃度のトシリズマブにより低下したが、阻害はされなかった。最後にコラーゲンII型に対するトシリズマブの作用は不明であった。しかしトシリズマブの存在下では、スプライピン単独(0.0014~0.003相対量)と比較して、100μg/mLでコラーゲンII発現の2.2倍の有意な増加が観察された。
トシリズマブはスプリフェルミンの生物活性を妨害しない。トシリズマブはスプリフェルミンの作用に負の影響を与えず、ヒト変形性関節炎の軟骨細胞にいくらかの正の作用を示した(これは、用量依存的にGAG産生を増加させ、コラーゲンI発現を低下させた)。さらに、これはスプリフェルミンの存在下で培養した軟骨細胞におけるコラーゲンII型発現を2倍増加させた。Sox9発現に対するIL-6Rインヒビターの作用は不明であるが、全体としてIL-6インヒビターは、FGF-18の同化作用を増加させることができるようである。
FGF-18とNGFのインヒビターとの組み合わせ
方法:
BaF3/FGFR3cバイオアッセイ:
実施例1に記載したものと同一の方法と条件を使用した。アッセイの日に、20,000細胞/ウェルを、96ウェルプレート中の、0.01、0.1、1、10、100、又は1000nMのタネズマブを含有し、100ng/mLのスプリフェルミンを含有するか又は含有しないアッセイ培地50μLに接種した。陽性対照(CTR+)は、タネズマブの非存在下で100ng/mLのスプリフェルミンで培養した細胞を用いて行った。すべての条件はN=6で行った。細胞を37℃、5%CO2で2日間培養し、代謝活性を、WST-1試薬(Roche)を用いて測定した。
タネズマブは細胞増殖に影響を与えず、スプリフェルミンを妨害しなかった。スプリフェルミンの非存在下では、トシリズマブの濃度増加は細胞増殖に影響を与えず、O.D.は0のままであった。スプリフェルミンの存在下では、BaF3/FGFR3細胞の増殖は増加し、O.D.は約0(CTR-)から約0.15(CTR+)まで増加した。スプリフェルミンの存在下では、トシリズマブは明らかな傾向を示さなかった。O.D.の小さな変動が観察されたが、スプリフェルミン単独で観察されたO.D.の範囲にとどまった。
FGF-18とボツリヌス毒素化合物との組み合わせ
方法:
BaF3/FGFR3cバイオアッセイ:
実施例1に記載したものと同一の方法と同一の条件を使用した。アッセイの日に、20,000細胞/ウェルを、96ウェルプレート中の、0.01、0.1、1、10、又は100mU/mLのキセオミン(Xeomin)(登録商標)を含有し、100ng/mLのスプリフェルミンを含有するか又は含有しないアッセイ培地50μLに接種した。対照として、細胞をまたスプリフェルミン単独(陽性対照)で、又は化合物無し(陰性対照)で培養した。すべての条件はN=3で行った。細胞を37℃、5%CO2で2日間培養し、代謝活性を、WST-1試薬(Roche)を用いて測定した。
実施例1に記載したものと同一の方法と条件を使用した。次に細胞を、アキュターゼを用いて採取し、計測した後、異なる濃度のキセオミン(登録商標)(1、10、100、1,000mU/mL)を補足した完全HAM F12の1mL中に、スプリフェルミン100ng/mLの存在下又は非存在下で、24ウェルプレートに15,000細胞/ウェルで接種した。対照として、細胞をスプリフェルミン100ng/mL単独(陽性対照)で、又は化合物無し(陰性対照)で培養した。すべての条件はN=4で行った。
実施例1と同様の分析方法を使用した(GAG定量及び遺伝子発現分析について)。
BaF/FGFR3細胞アッセイ(図8):
スプリフェルミンの非存在下では、0.01~10U/mLのキセオミン(登録商標)濃度の増加は細胞増殖に影響を及ぼさなかったが、最も高い試験濃度(100U/mL)では、代謝活性細胞の数が有意に減少した。予測されたように、スプリフェルミンの存在下では、BaF3/FGFR3細胞の増殖が増加し、O.D.が0.011(CTR-)から0.194(CTR+)まで増加した。スプリフェルミンの存在下で、同一の結果が観察された。この代謝活性の低下は、スプリフェルミンの存在下でも非存在下でも観察されるため、これはキセオミンの直接作用であり、スプリフェルミンの生物活性の調節の結果ではないと結論付けることができる。
予測されたように、スプリフェルミンは軟骨細胞増殖を増加させ、培養の最後には、より高い細胞濃度を与えた(スプリフェルミンの非存在下で78万細胞/ウェル、スプリフェルミンの存在下で104万細胞/ウェル)。この作用は、1~1,000mU/mLのキセオミン(登録商標)の存在下で維持された、同様に、スプリフェルミンの非存在下では、増殖に対するキセオミン(登録商標)の作用は観察されなかった。スプリフェルミンの連続的存在下で細胞を培養した場合、GAG産生は9.6から7.2μg/100万細胞まで減少した。スプリフェルミンの存在下でも非存在下でも、1~1,000mU/mLのキセオミン(登録商標)は、GAG産生に対する何の作用もないことが分かった。
予測されたように、連続的存在下のスプリフェルミンは、コラーゲンI発現をダウンレギュレート(0.9から0.05まで)させ、Sox9発現(7.8×10-5から5.1×10-4まで)とアグリカン発現(0.11から0.3まで)を増加させた。スプリフェルミンはまたコラーゲンII発現に小さな影響を与え、スプリフェルミンの存在下で0.031から0.018に低下させた。スプリフェルミンの存在下でも非存在下でも、1~1,000mU/mLのキセオミン(登録商標)は、コラーゲンI、II、Sox9、及びアグリカンの発現に影響を与えなかった。
結論として、驚くべきことに、ヒト関節に見いだされると予測される最大のキセオミン(登録商標)濃度(約10U/mL)で、1)BaF3/FGFR3細胞、及び初代軟骨細胞(増殖、フェニル態様、及びマトリックス産生は影響を受けなかった)に対するキセオミン(登録商標)の負の作用は観察されず、及び2)スプリフェルミンの作用に対するキセオミン(登録商標)の妨害は観察されなかった。これは、FGF-18とA型のボツリヌス毒素の両方は同一の受容体(すなわちFGFRIII)に結合するため、予想外であった。
1. Lotz, 2010, Arthritis research therapy, 12:211
2. WO2005080429
3. Boon et al. 2010, PM&R, Vol. 2, 268-276
4. Singh JA et al., 2009, Transl Res;153:205-216
5. Sanga et al., 2013, Pain, 154 :1910-1919
6. Tiseo et al., 2014, Pain, 155 :1245-1252.
7. Ellsworth et al., 2002, Osteoarthritis and Cartilage, 10: 308-320
8. Shimoaka et al., 2002 , JBC 277(9):7493-7500
9. WO2008023063
10. WO2004032849
11. Moore et al., 2005, Osteoarthritis and Cartilage, 13:623-631.
12. WO9816644
13. WO2006063362
14. Custers et al., 2007, Osteoarthritis and Cartilage, 15:1241-1248
15. The Merck manual, 17th edition, 1999
16. ICRS publication: http://www.cartilage.org/_files/contentmanagement/ICRS_evaluation.pdf, page 13
Claims (7)
- 少なくとも2種の有効成分の組み合わせを含む、軟骨障害の治療に使用するための組成物であって、
前記有効成分の1種がFGF-18化合物であり、
前記少なくとも1種の他の有効成分が、NGFのインヒビターであり、
前記FGF-18化合物が、
配列番号1の残基28~207を含むヒトFGF-18成熟型を含むか又はこれからなるポリペプチド、又は
配列番号2を含むか又はこれからなるポリペプチド、
から成る群から選択され、
前記NGFのインヒビターが、抗NGF抗体又は抗NGFナノボディである、組成物。 - 前記組成物が関節内に投与されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記軟骨障害が変形性関節炎である、請求項1に記載の組成物。
- 前記軟骨障害が軟骨損傷である、請求項1に記載の組成物。
- FGF-18化合物と、
NGFのインヒビターと、
使用のための説明書と
を含む、軟骨障害の治療に使用するためのキットであって、
前記FGF-18化合物が、
配列番号1の残基28~207を含むヒトFGF-18成熟型を含むか又はこれからなるポリペプチド、又は
配列番号2を含むか又はこれからなるポリペプチド、
から成る群から選択され、
前記NGFのインヒビターが、抗NGF抗体又は抗NGFナノボディである、キット。 - 前記軟骨障害が変形性関節炎である、請求項5に記載のキット。
- 前記軟骨障害が軟骨損傷である、請求項5に記載のキット。
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