JP2023058550A - 変形性関節症の治療に使用するための製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、変形性関節症の発症と進行の根底にある病理である、関節の骨の変形を修正することによって変形性関節症を治療する方法全般に関するものである。
変形性関節症
変形性関節症は、関節の疾病の中で最も多いものであり、すべての慢性疾患の中で最も広範に見られるものである。米国においては、変形性関節症(OA)は、50歳を超える人が働けなくなる、心臓病に次いで二番目に多い原因である。世界的に見ても、変形性関節症は、障害を負って生きる年数として6番目に多い原因となっている(Woolf 2003)。
変形性関節症が関節軟骨の進行性の退化を伴うことは広く認識されている。膝、股関節、肘の関節軟骨の退化は、年齢とともに緩やかに進行する。関節の退化は、関節の傷害、あるいは激しい肉体労働や運動によって関節に継続的かつ過剰に負荷がかかる状況によって加速されうる(Sandmark 2000, Felson 1991)。
現在の治療法の限界やその合併症の可能性を理解し、関節軟骨の生成を促進する或いは軟骨の劣化を減らすことによって膝関節の退化を遅らせようとする治療法の開発に、多大な努力が払われてきた。
関節軟骨の退化は、膝変形性関節症の主要な病理学的メカニズムと考えられてきた。しかしながら、臨床観察の結果から、複数の研究者が、軟骨の退化は関節の他の部分の変化の結果として起こるのではないかという疑問を持つに至った。
変形性関節症の発症と進行に関節軟骨底部の骨がどのような役割を果たしているかを調べるための研究が行われている。
TPX-100は、ヒト型のマトリックス・エクストラセルラー・フォスフォグリコプロテインまたはMEPE由来で、TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD(配列 ID No. 1)のアミノ酸配列を持つ23残基の合成ペプチドである。
TDLQERGDNDMSPFSGDGQPFKD (アカゲザル) (配列 ID No. 2)
PDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD (イヌ) (配列 ID No. 3)
PDLQGRGDNDLSPFSGDGPPFKD (ウシ) (配列 ID No. 4)
PDLLVRGDNDVPPFSGDGQHFMH (ラット/マウス) (配列 ID No. 5)
ラット/マウス型のアミノ酸配列はヒト型とは最も低い相同性を持つ(15/23が同一、相同性65%)。ラット型はヒトの骨芽細胞性間葉系幹細胞によるトリチウム・サイミジンの取り込みを促進することが知られており(米国特許7,888,462及び8,426,558)、これらのTPX-100対応部位およびそれらの類似物質は、TPX-100と同じ生物学的機能を有していると考えてしかるべきである。これらのペプチド群は、DLXXRGDNDXXPFSGDGXXF(配列ID No. 6)という共通のアミノ酸配列を有し、Xはいかなるアミノ酸でもよい。
本発明の方法、用途、及び製剤について述べる前に、本発明はここに述べられている特別の事象だけに限定されるものではもちろんなく、多様性を持つものであることを理解していただきたい。また、本発明の範囲は、本特許に含まれている特許請求項によってのみ限定されるものであり、使用されている用語は特別な事象を述べるために使用されているものであって限定を目的として使用されているものではいことも理解していただきたい。
上記の背景の項に述べられているように、長期にわたって変形性関節症の病原と考えらえてきたのは関節軟骨の退化であり、それがその関節の機能不全や痛みを起こすものと信じられてきた。多くの変形性関節症の原因治療薬(DMOAD)候補が関節軟骨の構造修正を狙って臨床試験で試されてきた。しかしながら、ヒトの臨床試験で実際に軟骨の構造を修正できた薬はほとんどない。臨床試験で軟骨のわずかな増加を見せても、それに呼応した膝の機能や痛みの改善といった患者にとっての利益が、疑似薬と比較して見られたことはなかった。
配列ID No. 1のペプチド(またはTPX-100)は、新しい軟骨形成を促進することが知られている(米国特許7,888,462及び8,426,558)。
この疑問を解明するために、Index KneeとControl Kneeの軟骨周囲の骨の表面積と三次元形態を測定した。
上記の臨床試験結果により、変形性関節症の新しい治療方法が確立された。
膝変形性関節症患者におけるTPX-100の無作為二重盲検疑似薬対照試験
臨床試験の方法
試験の概要
両膝の膝蓋骨大腿骨関節に変形性関節症を罹患している被験者に一週間おきに4回TPX-100を投与した時の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬効を調べる目的で、複数臨床施設における無作為二重盲検疑似薬対照試験が計画された。本試験は、FDA(米国食品医薬品局)のCDER(医薬品評価研究センター)より許可されたIND(新薬臨床試験)のもと、GCP(医薬品の臨床試験の実施に関する基準)及びICH(人間用医薬品登録の為の技術的要請の統一に関する国際会議)のガイドラインに準じて実施した。米国内の18か所の整形外科、リューマチ、及び家庭医を専門とする診療施設で実施された。
治験参加承諾の後、被験者は臨床及び生化学的選抜評価を受け、その中で試験参加の予備的な適合性が評価された。選抜には次のような検査が含まれていた。
・ 過去に受けた治療を含む既往歴
・ 集中的な身体検査
・ 安静時の血圧、心拍数、呼吸数、及び体温を含むバイタル項目
・ 体重、身長、及び体格指数(BMI)
・ 膝のX線撮影(過去3か月以内の撮影がない場合)
・ 血液、血液凝固、代謝試験項目全般を含む生化学検査
・ 使用中の薬の記録
AまたはB段階どちらかに参加する被験者選抜の適合及び不適合基準は次の通りだった。
1. 25歳以上75歳以下
2. 両膝とも軽症ないし中症の膝蓋骨大腿骨関節の変形性関節症で半月板及び靭帯(十字靭帯と側副靭帯)ともに損傷がない
・ 臨床的に、治験参加適合質問票による判定と臨床試験担当医による判断(膝の画像診断の裏づけを取ってもよい)をまず行い、両膝の治験参加判定MRIの画像がICRS基準1~3または軟骨損傷の大きさが1cm以下のICRS基準4であることを画像分析センターで確認した。
・ 半月板の損傷がない(MRIで見られる退化の第II段階までは容認)
・ 十字及び腹側靭帯が安定であることを臨床的に判断
3. 治験参加承諾書を読み、理解し、署名と日付の記入をすることができる
4. アセトアミノフェンのみを治験中の主要な鎮痛薬(痛みを緩和する薬)として使用することを承諾する。アセトアミノフェンの一日当たりの最大用量は4グラム(4,000mg)とする
5. 治験薬注射期間中(治験開始から30日間)は、激しい痛みに対してはハイドロコドンとアセトアミノフェン合剤或いはハイドロコドン単剤を使用することを承諾する
6. 治験期間の最初の30日間は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)を使用しないことを承諾する
7. 妊娠可能で性生活を継続する(非禁欲状態の)女性被験者は、治験参加期間中、二種類の有効性の高い避妊法(経口避妊薬、移植器具、注射または子宮内留置器具、殺精子剤付コンドーム、または性的禁欲)を使用することに同意し、継続しなければならない
1. 次のものを含むMRI禁忌者: 脳、眼、脊髄内に金属性の断片、クリップ、または器具がある;磁気プログラムされた移植器具がある;体重300ポンド超;中症ないし重症の閉所恐怖症;過去にMRI使用を忍容しなかった
2. ICRS基準3を超えるもの、ただしMRI画像解析センターで軟骨損傷のサイズが1cm以下であることが確認されたICRS基準4はこの限りではない
3. MRIで炎症性または肥厚性の関節滑膜炎症或いは顕著な軟骨の石灰化が見られる
4. 膝を手術したことのある者、ただし関節内の郭清のみを目的とした施術を除く
5. 今後12か月以内に膝関節置換術または他の膝の手術を計画している
6. リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、または他の自己免疫性あるいは感染性の関節炎の既往歴がある
7. 以下の臨床尺度で2+を超える関節液の滲出がある:
ゼロ=膝を下に動かした時に波が生じない 微量=膝を下に動かした時に膝の内側に小さな波が生じる 1+=膝を下に動かした時に膝の内側により大きな膨らみが生じる 2+=膝を上に動かした時に(下に動かさなくても)膝の内側に関節液滲出が自然に戻る 3+=関節液の量が多すぎて膝の内側の滲出を動かすことができない
8. 治験参加適合判定前3か月未満にどちらかの膝に粘度補充療法(例えばSynvisc(登録商標)或いは他のヒアルロン酸製剤)を受けた
9. 治験参加適合判定前2か月未満に副腎皮質ホルモンの関節内注射を受けた
10. 治験参加適合判定前1か月の間に(呼吸器症状治療用のステロイド吸入剤を除く)何らかのステロイド治療を受けた
11. TPX-100に過敏であることがわかっている
12. アセトアミノフェンまたはハイドロコドンに過敏であることがわかっている
13. 治験参加適合判定前3か月以内にどちらかの膝が関節鏡治療を受けた履歴がある
14. 治験参加適合判定前1年以内にどちらかの膝に敗血症性関節炎、痛風または疑似痛風の既往歴がある
15. 急性半月板損傷の臨床的兆候(例えば半月板損傷の症状と見られる固定的あるいは新規の半月板の症状)がある
16. X線画像で膝蓋骨軟骨石灰化が見られる
17. どちらかの膝の注射部位に皮膚の症状、発赤または過敏症がある
18. 関節内注射に悪影響を与える出血の問題、血小板または血液凝固不全がある
19. 全身性の感染症に罹患している
20. 現在あるいは治験参加適合判定前2年以内に皮膚の基底細胞癌と扁平上皮癌を除く悪性新生物の治療を受けている、ただし治験主宰者の医学担当者が特に書面で許可した場合はこの限りでない
21. 妊娠可能な女性で現在妊娠中、授乳中、あるいは治験期間中に妊娠を計画したり避妊の為の有効な方法を使い続けることに同意しない
22. 治験適合判定前1年以内に鎮痛薬を除く他の変形性関節症治療薬の臨床試験に参加したことがある
23. 現在パクリタキセル(有糸分裂阻害剤)及び/またはナタリズマブ(抗インテグリン薬)を使用している
24. 重症の肝疾患の既往歴または一日3杯を超えるアルコール飲料の摂取(アルコール飲料1杯とは: ビール12オンス、モルトリカー8オンス、ワイン5オンス、ジン、ラム、ウォッカ、ウイスキー等の80度の蒸留酒1.5オンスまたは1ショット)
すべての治験適合あるいは不適合判定基準を満たしたら、両膝のMRIを撮り、画像解析センターで、その画像からそれぞれの膝がICRS基準(gICRS)のどれに当たるかを最後の判定基準として評価した。両膝の膝蓋骨大腿骨関節の軟骨がgICRS 基準1~3または4で軟骨損傷のサイズが1cm以下であれば、その被験者は試験に登録された。無作為治療群割当センターで、個々の被験者を「右膝を活性薬で治療」または「左膝を活性薬で治療」に割り当てた。活性薬で治療する膝にはTPX-100が投与され、反対側の膝には同一の疑似薬が投与された。
投与初日に、無作為治療群割当の済んだ被験者は、健康診断とバイタルサインの評価を受けた。更に、WOMACを含むKOOSの質問票の記入を完了した。KOOSの質問票は、日常生活における膝に特異的な活動、スポーツ及びレクリエーション機能、膝に関する生活の質、こわばりなどのその他の症状、及び膝の痛みを評価する。KOOSは、膝変形性関節症の長期的な臨床試験に広く使われてきたものである。以上の評価終了後、被験者はそれぞれの膝用に明記された注射剤をそれぞれの膝に一回ずつ注射された。被験者、治験施設、治験主宰者ともどちらの膝がどちらの注射を受けたかわからないようにして、一方の膝がTPX-100、他方の膝が疑似薬の注射を受けた。被験者は、注射中とその後数時間、有害事象がないかどうかの観察を受けた。注射後のバイタルサインも観察された。
被験者は、最初の投与から3、6、及び12か月後に治療効果評価の為に、それぞれの治験施設を訪れた。更に、治験施設は最初の投与から9か月後に、被験者に電話をして健康状態を確認した。治療後3、6、及び12か月後において、被験者は、それぞれの治験施設において、健康診断、バイタルサイン、血液検査、及びKOOSを含む自己申告方式の臨床効果の評価を行った。有害事象と併用薬剤についても記録した。6か月と12か月後には、両膝のMRIも取得した。
KOOSのすべての尺度のスコア、WOMACの総合及び個々の尺度のスコア、MRIによる膝蓋骨大腿骨関節及び大腿骨脛骨関節軟骨の厚さ、及びMRIによる軟骨周囲の骨の表面積と三次元骨形態の解析を行った。
統計解析計画書に従って、一方の膝に200mgのTPX-100、他方の膝に疑似薬を投与され、少なくとも1回の追跡MRI撮影を受けた93名の被験者が薬効分析の対象となった。
膝変形性関節症患者におけるTPX-100の無作為二重盲検疑似薬対照試験 - データ解析に使用するMRI画像をより厳しい基準で選んだ場合
目的
実施例1のデータ解析終了後、使用したMRI画像のうち、追加で数点が、経時的な軟骨周囲の骨の形態変化解析に技術的に使える品質かどうかについて疑問が呈された。解析結果全体の品質を保障するため、実施例1で使用したMRI画像について再度より厳密な品質検査を行った。その結果、被験者79人分があらためて合格となった。これらの被験者の膝のMRI画像で軟骨周囲の骨の形態変化を再分析し、更にそれらと大腿骨脛骨関節の軟骨の厚さ及び痛みそれぞれとの相関を、実施例1に記した方法で再分析した。
MRI画像の品質検査で再合格となった79名の被験者について、統計解析計画に基づいて薬効の分析を行った。
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[本発明1001]
患者の関節軟骨底部の骨の形態変化に影響を与える使用のための製剤であって、次のものを含む、製剤:
患者の関節に局所的に注射するための注射可能な液体であって、薬学的に許容される注射可能な担体と、患者の関節軟骨底部の骨の形態変化に影響を与えそれによって患者の関節軟骨底部の骨の形態変化が影響を受けることを特徴とする薬学的に活性なペプチドの治療有効量と、を含む、液体。
[本発明1002]
ペプチドが、配列ID No. 1、配列ID No. 2、配列ID No. 3、配列ID No. 4、配列ID No. 5、及び配列ID No. 6のペプチドからなるグループから選ばれるペプチドである、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
ペプチドが、配列ID No. 1のペプチドである、本発明1001の製剤。
[本発明1004]
患者が変形性関節症と診断されており、製剤によってその患者の変形性関節症の進行が抑えられる、本発明1001~1003のいずれかの製剤。
[本発明1005]
注射前に関節軟骨底部の骨の最初の画像を取得すること;
注射後に関節軟骨底部の骨の二番目の画像を取得すること;
最初の画像と二番目の画像を比較すること;
注射が骨の形態変化に与えた影響を判定すること;および
その比較に基づいて追加の注射の必要があるかどうかを判断すること
を更に含む、本発明1001~1004のいずれかの製剤。
[本発明1006]
ペプチドが、配列ID NO. 1のペプチドであり、約50~400mg±20%の範囲内の量で投与される、本発明1001~1005のいずれかの製剤。
[本発明1007]
前記使用が複数週間にわたる反復注射であり、ペプチドが50~400mg±20%の範囲内の量で注射される、本発明1001~1006のいずれかの製剤。
[本発明1008]
関節の自然な加齢を遅延、停止、または逆行させる使用のための製剤であって、次のものを含む、製剤:
関節軟骨底部の骨で自然に起こる骨表面積の増加と三次元形態の変化を遅延させる使用のための配列ID No. 1のペプチド。
[本発明1009]
以下のステップを含む方法における使用のための製剤:
(a) 患者の関節の骨形態を測定するステップ;
(b) 薬学的に許容される注射可能な担体と配列ID No. 1のペプチドとを含む治療有効量の製剤を、患者の関節に局所注射するステップ;
(c) その関節の骨形態を再測定するステップ、及び、得た測定結果を、ステップ(b)の局所注射の前に得た測定結果と比較するステップ。
[本発明1010]
ステップ(a)、(b)、および(c)を繰り返すステップ
を更に含む、本発明1009の使用のための製剤。
[本発明1011]
測定するステップ及び再測定するステップが、アクティブ・アピアランス・モデル(AAM)ソフトウェアを用いて実施され、注射が関節内注射であり、患者が変形性関節症(OA)と診断されている、本発明1009または1010の使用のための製剤。
[本発明1012]
影響を受ける関節の関節軟骨底部の骨の三次元形態変化に影響を与えることによって、膝の痛みの頻度を減らす使用のための製剤であって、その使用が次のものを含む、製剤:
薬学的に許容される注射可能な担体と、患者の関節軟骨底部の骨の形態変化に影響を与えそれによって患者の関節軟骨底部の骨の形態変化が影響を受けることを特徴とする薬学的に活性なペプチドと、を含む治療有効量の製剤を、患者の関節に局所的に注射すること。
[本発明1013]
ペプチドが、関節内注射用の配列ID No. 1のペプチドであり、骨が膝蓋骨である、本発明1012の使用のための製剤。
[本発明1014]
形態変化が変形性関節症によるものである、本発明1013の製剤。
[本発明1015]
形態変化が加齢によるものである、本発明1013の製剤。
Claims (15)
- 患者の関節軟骨底部の骨の形態変化に影響を与える使用のための製剤であって、次のものを含む、製剤:
患者の関節に局所的に注射するための注射可能な液体であって、薬学的に許容される注射可能な担体と、患者の関節軟骨底部の骨の形態変化に影響を与えそれによって患者の関節軟骨底部の骨の形態変化が影響を受けることを特徴とする薬学的に活性なペプチドの治療有効量と、を含む、液体。 - ペプチドが、配列ID No. 1、配列ID No. 2、配列ID No. 3、配列ID No. 4、配列ID No. 5、及び配列ID No. 6のペプチドからなるグループから選ばれるペプチドである、請求項1に記載の製剤。
- ペプチドが、配列ID No. 1のペプチドである、請求項1に記載の製剤。
- 患者が変形性関節症と診断されており、製剤によってその患者の変形性関節症の進行が抑えられる、請求項1~3のいずれか一項に記載の製剤。
- 注射前に関節軟骨底部の骨の最初の画像を取得すること;
注射後に関節軟骨底部の骨の二番目の画像を取得すること;
最初の画像と二番目の画像を比較すること;
注射が骨の形態変化に与えた影響を判定すること;および
その比較に基づいて追加の注射の必要があるかどうかを判断すること
を更に含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の製剤。 - ペプチドが、配列ID NO. 1のペプチドであり、約50~400mg±20%の範囲内の量で投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記使用が複数週間にわたる反復注射であり、ペプチドが50~400mg±20%の範囲内の量で注射される、請求項1~6のいずれか一項に記載の製剤。
- 関節の自然な加齢を遅延、停止、または逆行させる使用のための製剤であって、次のものを含む、製剤:
関節軟骨底部の骨で自然に起こる骨表面積の増加と三次元形態の変化を遅延させる使用のための配列ID No. 1のペプチド。 - 以下のステップを含む方法における使用のための製剤:
(a) 患者の関節の骨形態を測定するステップ;
(b) 薬学的に許容される注射可能な担体と配列ID No. 1のペプチドとを含む治療有効量の製剤を、患者の関節に局所注射するステップ;
(c) その関節の骨形態を再測定するステップ、及び、得た測定結果を、ステップ(b)の局所注射の前に得た測定結果と比較するステップ。 - ステップ(a)、(b)、および(c)を繰り返すステップ
を更に含む、請求項9に記載の使用のための製剤。 - 測定するステップ及び再測定するステップが、アクティブ・アピアランス・モデル(AAM)ソフトウェアを用いて実施され、注射が関節内注射であり、患者が変形性関節症(OA)と診断されている、請求項9または10に記載の使用のための製剤。
- 影響を受ける関節の関節軟骨底部の骨の三次元形態変化に影響を与えることによって、膝の痛みの頻度を減らす使用のための製剤であって、その使用が次のものを含む、製剤:
薬学的に許容される注射可能な担体と、患者の関節軟骨底部の骨の形態変化に影響を与えそれによって患者の関節軟骨底部の骨の形態変化が影響を受けることを特徴とする薬学的に活性なペプチドと、を含む治療有効量の製剤を、患者の関節に局所的に注射すること。 - ペプチドが、関節内注射用の配列ID No. 1のペプチドであり、骨が膝蓋骨である、請求項12に記載の使用のための製剤。
- 形態変化が変形性関節症によるものである、請求項13に記載の製剤。
- 形態変化が加齢によるものである、請求項13に記載の製剤。
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