JP7300768B2

JP7300768B2 - 関節痛を緩和する方法

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Publication number: JP7300768B2
Application number: JP2022002174A
Authority: JP
Inventors: 是成熊谷; ドーンマクガイア; メーガンミラー; デイビッドローゼン
Original assignee: オルソトロフィックスインコーポレイテッド
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2022-01-11
Publication date: 2023-06-30
Anticipated expiration: 2038-06-12
Also published as: WO2018231793A1; US20210236595A1; US20210238237A1; US10849957B2; US11413327B2; US20200002393A1; US10849958B2; EP3638204A1; JP2022058550A; US10849959B2; JP2020524671A; US20190388503A1; JP7012383B2; US20200009220A1; US11389505B2; EP3638204A4

Description

発明の分野
本発明は、全体として、関節痛を緩和するための方法、および具体的には、関節に圧力を及ぼす特定のタイプの動作時に患者の関節痛を緩和することに関する。

背景
関節痛は、生活の質に関わる主要な問題のうちの1つである。どの関節が疼痛に苦しむかによって、日常生活における個々の作業の動作または遂行能力が制限され、時には完全にできなくなる。下肢の関節、例えば、股関節部、膝、および足首の疼痛に苦しんでいる場合、激しい活動、例えば走る際および跳ぶ際だけでなく、日常の活動、例えば歩く際および階段を上るかまたは下りる際も、下肢の動作が制限される。指の1つまたは複数の関節に疼痛を感じる場合、容器の蓋を開けることが、困難な作業になると考えられる。

関節痛は、時として非病理学的理由を含む様々な理由に起因し得るが、最もよくある原因は関節炎である。Center for Disease Control and Preventionによれば、March 2017 Vital Signsにおいて、人口の約25％に等しい5440万人の米国人成人が関節炎に罹患していると推定するデータが発表された。関節炎の最も好発するタイプは、変形性関節症(OA)、関節リウマチ(RA)、および痛風である。Center for Disease Control and Preventionによるデータはまた、米国のみで約2700万人のOA患者および130万人のRA患者が存在することを示している。関節損傷は、関節痛の別の主要原因である。

変形性関節症は、最もよくある関節疾患であり、あらゆる慢性疾患のうちで最も広範囲に及ぶもののうちの1つである。米国では、変形性関節症(OA)は、50歳を超える男性における労働不能の原因として、心疾患に次いで第2位である。変形性関節症は、世界レベルで障害生存年数の原因の第6位であり、障害生存年数の全世界合計の3％を占めた(Woolf 2003)。

OA対象の約80％は、膝の治療を必要とする。症候を示す個体の膝関節内で、変形性関節症の最も一般的なX線撮影パターンは、関節周辺部分での骨棘形成をしばしば伴う、関節(硝子)軟骨およびその下にある軟骨下骨の減少である。一般に、脛大腿区画および膝蓋大腿区画の両方が、変性変化の影響を受ける。膝蓋骨および滑車溝の軟骨の減少に起因する膝蓋大腿関節炎は、他の関節区画がOAに罹患しているか否かに関係なく、膝OAに罹患している対象でよく認められる(Davies 2002, Lankhorst 2017)。

疼痛は、膝OAに罹患している対象でよく認められる自覚症状である。典型的には、疼痛は、アセトアミノフェンまたは非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を用いて治療される。さらに、2種類の関節内治療薬、すなわちコルチコステロイドおよびヒアルロン酸製品もまた、疼痛コントロールのために使用される。コルチコステロイド注射剤は、さらなる軟骨変性に関連付けられており(McAlindon 2017)、以前ほど一般的には使用されていない。

ヒアルロン酸製品または「関節内補充療法」製品は、1週1回の分割用量(2cc)を3週間、または多めの単一用量(6 cc; Chevalier 2010)のいずれかで、膝に注射される。数週間～数ヶ月間の関節痛軽減が主張されている(Cohen 1998)が、複数の治験では、それらの臨床的に意味のある有効性を実証することができなかった。American Academy of Orthopaedic Surgeons/American Association of Orthopaedic Surgeons (AAOS)は、2013年5月18日に公開した変形性膝関節症治療指針のなかで、強い勧告を出しており、この勧告は、「我々は、膝の症候性変形性関節症の患者にヒアルロン酸を使用することを推奨できない。」と言明している。(http://www.aaos.org/cc_files/aaosorg/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf)。AAOSは、同じ指針のなかで、コルチコステロイド注射剤の使用も推奨していない。また、ヒアルロン酸製品もコルチコステロイドも、疾患修飾性ではない。

ヒト関節の(関節)軟骨は、II型コラーゲン、非コラーゲン性タンパク質、水、および特殊なプロテオグリカンを含む細胞外基質中に埋もれ込んだ軟骨細胞から構成された独特な組織である。プロテオグリカンは、様々なコンドロイチンおよび高度に水和することができるヘパリン硫酸基を含む。この高度な水和は、かなりの程度まで、硝子軟骨に圧縮に対する復元力および生体力学的圧迫を緩和する能力を与えるものである。関節軟骨は、関節表面の滑らかな、ほとんど摩擦のない動作を可能にし、関節に対する長期の周期的な荷重およびオフセットせん断力を和らげる設計になっている。関節軟骨の独特な生体力学的特性には、いかなる人工材料も匹敵したことがなく、微小骨折外科手術または他の損傷後に形成される線維軟骨(「瘢痕」軟骨)も匹敵していない。残念ながら、関節軟骨は、外傷後にも加齢による長期的な「磨耗および断裂」という状況においても、自然に再生することはない(Buckwalter 2002)。

関節軟骨は、血液も神経も分布しておらず、細胞間連絡がないという点で、独特な組織である。典型的には、軟骨は、水(約70％)、II型コラーゲンおよびプロテオグリカンなどの細胞外基質分子(約25％)、ならびに軟骨細胞(約5％)からなる。

これまでは、膝OAに罹患している対象に対して、外科的方法および症候(疼痛)管理しか認可されていない。外科的には、微小骨折を用いて、骨髄細胞を軟骨欠損に浸潤させることにより、線維軟骨(瘢痕軟骨)の形成を誘導する。しかし、線維軟骨は、正常な関節軟骨よりも構造的強度および安定性がはるかに劣り、より速く変性する。膝軟骨の修復に使用される他の侵襲的外科処置には、軟骨下骨中に穴を開け、軟骨の細胞(軟骨細胞)または対象の体の免荷部分もしくは死体から採取されたそれらの前駆細胞からなる栓を埋め込むこと(骨軟骨の自家移植片/同種移植片移植、OATS処置)が含まれる。2回の外科手術が必要とされ、対象は、処置後約6週間、全荷重に戻ることができない。合併症に対する追加の外科手術が必要となるなど、治療の失敗がたびたび起こる。

2回の外科的処置が、自己軟骨細胞移植(ACI)にも必要とされ、その場合、関節鏡下で膝から健常な軟骨を採取し、培養して増殖させ;次いで、培養した軟骨細胞を、軟骨を骨に至るまで切除する(創面切除)膝の開放性外科手術で埋め込み、生物工学によって作製した皮弁とするための骨膜を所定の位置に縫い付けるかまたは接着させ、新しい細胞をその皮弁中に注入する。ACIに罹患している対象150名超の公開されているCarticel(登録商標)研究において、対象の49％は、移植不全または離層などの様々な合併症のために外科手術を繰り返し必要とした(Zaslav 2009)。合併症には、離層、移植不全、および癒合障害が含まれる(Niemeyer 2008)。

身体障害性の膝OAに罹患している対象に対する、これまでで最も侵襲性の高い選択肢は、関節置換手術であり、これは、重大な病的合併症の可能性を伴う高価な選択肢である。片方の膝の膝関節全置換は、＄35,000～70,000かかり、これは、外科手術後の長期(少なくとも6週間)のリハビリテーション過程の費用および身体障害期間中の経済的損失を含んでいない。人工関節の耐用寿命には限界があり、典型的には約15～20年後に交換しなければならないため、通常、この外科手術は、高齢の対象用に取っておかれる。

安全であり、診療所で行われ、よく知られている関節内注射法によって施され、かつ正常な関節軟骨の再生を促進できる治療は、重大な未達成のニーズに応えるであろうことが、明らかである。正常な形態学的特徴および生体力学的特徴を有する膝軟骨の再生は、膝関節全置換を含む侵襲性かつ高価な外科手術の必要を遅らせるか、またはなくすだけでなく、膝の機能を顕著に改善し、それによって、膝OAに関連する能力障害、ならびに機能障害に付随する生産性の低下を顕著に減らすであろう。

関節に関するほとんどの健康問題は、変形性関節症(OA)、関節リウマチ(RA)、または関節外傷のいずれかに起因する。これらの病態の一般的な転帰は、軟骨障害であることが広く受け入れられている。これらの病態を有する患者は、関節中の軟骨障害におそらく起因する、制限された関節の可動性および機能にしばしば苦しむ。軟骨の障害が修復される場合、患者は、関節のより滑らかな動作を期待できるはずである。

関節の障害に付随する主要な問題は、疼痛である。Osteoarthritis Initiative (OAI)データベースの解析によれば、軟骨障害の程度と関節痛を感じる個体の重症度の間には相関はない(Bedson and Croft, BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9:116 doi: 10.1186/1471-2474-9-116)。関節中に観察可能な軟骨障害がほとんどないか、またはまったくない人物が、極端な関節痛を有する場合がある。その一方で、別の人物は、重度の軟骨障害または破壊の明らかな証拠があるにもかかわらず、疼痛をほとんどまたはまったく感じない可能性がある。

関節軟骨は、いかなる神経細胞も血管新生も有していない。軟骨細胞(軟骨の細胞)は組織中に埋もれ込んでいるが、例えば骨中に存在するような細胞間連絡はない。したがって、軟骨修復は、関節痛に直接的に影響しないはずである。軟骨修復が疼痛を緩和し得る唯一の理論上の可能性は、露出した軟骨下骨を覆う新しい軟骨組織を再建することである。しかし、前述したように、軟骨障害または軟骨下骨露出と関節痛の重症度の間に、相関はこれまで見出されていない。

関節痛は、OA、RA、または関節外傷など任意の外見上の関節病変の有無に関わらず、生活の質に関わる重大な問題である。これらの病態は、一般に、非ステロイド性抗炎症薬またはアセトアミノフェンなどの抗炎症薬または鎮痛薬によって治療されるが、それらの有効性は限定的である。より極端な場合には、一部の個体は、疼痛をコントロールするためにオピオイドを使用する。しかし、オピオイド乱用が原因で処方の規制がより厳格になり、通常、オピオイドは長期の疼痛管理に適切であるとはみなされていない。

ペプチド注射
TPX-100は、ヒト細胞外マトリックスリン酸糖タンパク質またはMEPEから誘導された、

のアミノ酸配列を有する、23個のアミノ酸からなる合成ペプチドである。TPX-100は、軟組織の石灰化も骨化もまったく伴わずに、軟骨、骨、および象牙質の組織に適切な再生を促進することが示されている。TPX-100は、皮下注射または関節内注射などの従来の方法によって投与することができる。

安全性および有効性についての非臨床的研究により、TPX-100の軟骨再生特性が、標準化された大規模な軟骨欠損のヤギモデルにおいて実証されている。荷重負荷ヤギでの軟骨全層欠損モデルにおいて、TPX-100(125mgおよび250mg)の1週1回関節内(IA)注射を4回行う治療プログラムは、外科手術後6ヶ月時点に、溶媒対照群での軟骨再生と比べて、組織学的に確認され統計学的に有意な関節軟骨再生を伴った。これらの自由に移動可能な動物で、この薬物は安全であり、忍容性が優れていた(米国特許第8,426,558号を参照されたい)。TPX-100ペプチドの安全性は、複数のGLP毒物学研究、ならびに薬物の全身注射および局所注射を伴う複数の第1相臨床試験および第2相臨床試験でさらに確認された。

これらの安全性および関節軟骨再生の有効性に関するデータに基づき、膝の変形性関節症に罹患している対象を含むTPX-100の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施した。TPX-100の臨床開発が成功すれば、外科的選択肢の前にOAの第一選択治療としてTPX-100が選択されることになる可能性がある。TPX-100は、膝OAに関連する能力障害ならびに機能障害に付随する生産性の低下を顕著に減らす潜在能力を持っている。膝軟骨の適切な修復による膝健康状態への主要効果として、膝機能の顕著な改善が特に期待された。

TPX-100原薬は、C末端がアミド化されている酢酸塩凍結乾燥粉末として製造された。臨床試験で使用するTPX-100注射剤(医薬製品)は、pH7の生理食塩水に配合した。

TPX-100原薬はまた、アミド化C末端を利用するナトリウム塩凍結乾燥粉末としても製造される。このナトリウム塩は、最新のTPX-100凍結乾燥製剤で使用されており、ヒトまたは他の種で治療的に使用する前に、注射用水(WFI)を加えて元に戻される。

関節に圧迫または圧力を及ぼす活動に関連する関節痛を緩和する方法が、開示される。この方法は、治療的有効量のSEQ ID NO: 1のペプチドの製剤を患者に注射する段階を含む。
[1] 水とアミノ酸配列

からなるペプチドとを含む製剤の、対象の関節痛を管理するための使用であって、
水と該ペプチドが、対象の関節に注射するための水性注射製剤に組み合わされており、該製剤が対象の関節痛を軽減する、前記使用。
[2] 膝関節痛のための、[1]記載の使用。
[3] 前記患者が、関節を圧迫する活動を行っている際に関節痛を経験していると診断されている、[1]または[2]記載の使用。
[4] 前記関節を圧迫する活動が、平らな面を歩くために必要とされるよりも大きな程度の膝曲げである、前記のいずれか一項記載の使用。
[5] 前記活動が、階段を上るかまたは下りることである、前記のいずれか一項記載の使用。
[6] 前記患者が、疼痛を伴う関節において変形性関節症、関節リウマチ、または関節外傷のうちの少なくとも1つを患っている、前記のいずれか一項記載の使用。
[7] 前記患者が、注射後に、階段を上るかまたは下りる際に経験する疼痛が軽くなっていると診断される、前記のいずれか一項記載の使用。
[8] 前記製剤がヒアルロン酸をさらに含み、かつ前記ペプチドが、1回の注射当たり20mg～1,200mgの範囲の用量で使用される、前記のいずれか一項記載の使用。
[9] 前記使用が、対象が経験する全体的関節痛の頻度を低下させるためのものであり、前記製剤が、関節の軟骨中に観察可能な変化が存在しない対象の関節痛を軽減する、前記のいずれか一項記載の使用。
[10] 関節内における、前記のいずれか一項記載の使用。
[11] 前記使用が、ウエスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)(WOMAC)の疼痛下位尺度を用いて患者の膝疼痛の1回目の評価を行った後に患者に対して実施され、
その後、WOMACを用いて患者の膝疼痛の2回目の評価が行われ、
前記製剤が、WOMACに基づく1回目の評価と2回目の評価の差に基づき、対象の関節痛を軽減する、
前記のいずれか一項記載の使用。
[12] 前記使用が、膝損傷および変形性関節症転帰スコア(knee injury and osteoarthritis outcome score)(KOOS)の疼痛下位尺度を用いて患者の膝疼痛の1回目の評価を行った後に患者に対して実施され、
その後、KOOSを用いて患者の膝疼痛の2回目の評価が行われ、
前記製剤が、KOOSに基づく1回目の評価と2回目の評価の差に基づき、対象の膝関節痛を軽減する、
前記のいずれか一項記載の使用。
[13] 前記使用が、関節に対する適切な患者報告アウトカムを用いて患者の関節痛の1回目の評価を行った後に患者に対して実施され、
その後、同じ患者報告アウトカムを用いて患者の膝疼痛の2回目の評価が行われ、
前記製剤が、患者報告アウトカムに基づく1回目の評価と2回目の評価の差に基づき、対象の膝関節痛を軽減する、
前記のいずれか一項記載の使用。
[14] 前記使用が、変形性股関節症転帰スコア(Hip Osteoarthritis Outcome Score)(HOOS)の疼痛下位尺度を用いて患者の股関節痛の1回目の評価を行った後に患者に対して実施され、
その後、HOOSを用いて患者の股関節痛の2回目の評価が行われ、
前記製剤が、HOOSに基づく1回目の評価と2回目の評価の差に基づき、対象の股関節痛を軽減する、
前記のいずれか一項記載の使用。
[15] 前記製剤が、水と、アミド化C末端を含むアミノ酸配列

のみからなるペプチドのナトリウム塩凍結乾燥粉末とを組み合わせて水性注射製剤を作製することによって、製造される、前記のいずれか一項記載の使用。

本発明の重要な局面において、階段を上ることのような、膝に高度な圧迫または圧力を及ぼす活動に関連する膝疼痛を緩和する方法が、開示される。この方法は、治療的有効量のSEQ ID NO: 1のペプチドの製剤を患者に注射する段階を含む。

本発明の局面は、患者の膝疼痛を緩和することであり、この疼痛緩和は、患者が膝に圧力を及ぼし、膝を曲げる状況に焦点を合わせており、より大きな圧力を患者が膝に及ぼす必要がある際、例えば階段を上るかまたは下りる際に患者の膝疼痛を緩和するように、行われる。この方法は、このような動作の間に膝疼痛を経験している患者を診断する段階、および次いで、治療的有効量のSEQ ID NO: 1のペプチドから構成される製剤を患者に投与する段階を含む。

ペプチドは、注射製剤に配合され、この注射製剤は、水または生理食塩水を含むことができ、膝関節のような関節中に、皮下または関節内に局所注射されてよい。

本発明のある局面において、この方法は、注射剤を1回だけ、2回だけ、3回、4回、5回など投与して、実施される。投薬は、毎日、3日毎、1週間に1回、10日毎、1週間おき、1か月に1回、1か月おき、3か月毎、6か月毎、1年に1回、またはそれらの様々な組合せで、送達されてよい。注射は局所的または全身的であることができる。注射は、関節内、皮下、筋肉内、または静脈内であることができる。注射は、唯一の投与方法ではない。SEQ ID NO: 1のペプチドは、コラーゲンスポンジ、ヒアルロン酸、アルギナートなどの生分解性マトリックス担体と共に投与することができ、このような組合せを軟骨欠損中に埋め込むか、または膝もしくは疼痛のある他の任意の関節中に注入することができる。

本発明のある局面において、この方法は、本質的な病理に関係なく任意の関節痛を治療するのに使用される。この方法は、変形性関節症(OA)、関節リウマチ(RA)、痛風、関節損傷、または関節痛を招くことを条件として他の任意の原因よって引き起こされる関節痛を治療するのに使用することができる。

本発明のある局面において、この方法は、膝損傷および変形性関節症転帰スコア(knee injury and osteoarthritis outcome score)(KOOS)の疼痛下位尺度のような方式を用いて患者の膝疼痛をフォローアップ評価することを含む。評価はまた、限定されるわけではないが、ウエスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)(WOMAC)の疼痛下位尺度および疼痛の数値評価尺度(numerical rating scale of pain)(NRS)を含む、膝疼痛の重症度を評価する他の任意の患者報告アウトカム(patient reported outcome)(PRO)に基づいて実施してもよい。患者の疼痛が膝ではなく他の関節にある場合、その関節に適用可能な疼痛評価方式を使用してよい。幅広く使用されている疼痛評価方式は、視覚的アナログ尺度(visual analogue scale)(VAS)、視覚的評価尺度(visual rating scale)(VRS)、およびNRSである。また、関節専用の他の疼痛尺度もある。例えば、疼痛を治療しようとする標的関節が股関節部である場合、股関節障害および変形性関節症転帰スコア(hip disability and osteoarthritis outcome score)(HOOS)が使用されてよい。

本発明のある局面において、投薬は、20mg～1,200mg、または25mg～600mg、100mg～400mg、または200mgの範囲であってよく、ミリグラム用量はいずれも、±20％、±10％、±5％である。

本発明のある局面において、膝疼痛を有する患者は、特に膝を曲げるときに患者が膝疼痛を感じるか否かに基づいて、最初に評価される。

本発明のある局面は、対象の関節痛を管理するための方法であって、
水とアミノ酸配列

のみからなるペプチドとを組み合わせる段階;および
水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、関節の軟骨中に観察可能な障害がない対象の関節痛を軽減する、方法である。

のみからなるペプチドの凍結乾燥粉末とを組み合わせる段階;および
水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、関節の軟骨中に検出可能な障害がない対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、対象の膝関節痛を管理するための方法であって、
水とアミノ酸配列

のみからなるペプチドの粉末とを組み合わせる段階;および
水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、対象の関節痛を管理するための方法であって、
水と、アミド化C末端を含むアミノ酸配列

のみからなるペプチドの凍結乾燥粉末とを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、対象の膝関節痛を管理するための方法であって、
水と、アミド化C末端を含むアミノ酸配列

のみからなるペプチドとを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

からなるペプチドとを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

のみからなるペプチドのナトリウム塩凍結乾燥粉末とを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

のみからなるペプチドの凍結乾燥粉末とを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

のみからなるペプチドとを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

からなるペプチドとを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

のみからなるペプチドのナトリウム塩凍結乾燥粉末とを組み合わせて、水性注射製剤を作製する段階;および
水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階を含み、
この製剤が、注射後に、膝関節の軟骨中に観察可能な変化が存在しない対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、SEQ ID NO: 1のペプチドが、注射用水(WFI)を含む水性製剤の形態で、100mg～400mgの範囲の量で投与(関節内注射)される、本明細書において説明される治療方法または組成物の使用を含み、その際、注射は関節内であり、製剤は、注射の直前にSEQ ID NO: 1のペプチドの凍結乾燥粉末をWFIと混合することによって作製され、さらに、製剤は、2回、3回、4回、もしくは5回、またはそれより多い注射の期間、必要に応じて(PRN)、5日毎、1週間毎、10日毎、15日毎に、注射1回当たり200mgの量で注射されてよく、その後、WOMACもしくはKOOSのいずれかもしくは両方の疼痛下位尺度に基づいて、かつ/または疼痛の数値評価尺度(NRS)を用いて、評価される。

本発明のある局面は、患者が、関節への圧迫を要する活動を行っている際に関節痛を経験していると診断する段階をさらに含む、前述の方法である。

本発明のある局面は、圧迫を要する活動が、平らな面を歩くために必要とされるよりも大きな程度の膝曲げである、前述の方法である。

本発明のある局面は、活動が階段を上るかまたは下りることである、前述の方法である。

本発明のある局面は、患者が、疼痛を伴う関節に以下の病態:変形性関節症、関節リウマチ、または関節外傷のうちの少なくとも1つを患っている、前述の方法である。

本発明のある局面は、患者が、注射後に、階段を上るかまたは下りる際に経験する疼痛が軽くなっていると診断される、前述の方法である。

本発明のある局面は、対象が経験する全体的関節痛の頻度を低下させるための方法であって、
アミノ酸配列

を含む水性注射製剤を対象の関節に注射する段階、
製剤の投与後12ヶ月目またはそれより前に、対象の関節痛を評価する段階を含み、
この製剤が、関節の軟骨中に観察可能な変化が存在しない対象の関節痛を軽減する、方法である。

製剤を用いた関節の初回治療後に関節痛の頻度が低下するまでに数ヶ月かかる場合があるが、妥当な間隔、例えば、必要に応じて(PRN)、6ヶ月毎に1回または1年に1回、治療が継続される場合、疼痛は一貫してコントロールされるはずである。

を含む水性注射製剤を対象の関節に注射する段階、
製剤の投与後に、対象の関節痛を評価する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、関節が膝である、前述の方法である。

本発明のある局面は、注射が関節内である、前述の方法である。

本発明のある局面は、SEQ ID NO: 1のペプチドがヒアルロン酸と組み合わせて投与される、前述の方法である。

本発明のある局面は、ペプチドが、1回の注射当たり20mg～1,200mgの範囲の用量で投与される、前述の方法である。

本発明のある局面は、対象の関節痛を管理するための方法であって、
アミノ酸配列

のみからなるペプチドを含む、水性注射製剤を対象の関節に注射する段階を含み、
この製剤が、対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、対象の関節痛を管理するための方法であって、
ウエスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数(WOMAC)の疼痛下位尺度を用いて患者の膝疼痛の1回目の評価を行う段階;
アミノ酸配列

のみからなるペプチドを含む水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階、
WOMACを用いて患者の膝疼痛の2回目の評価を行う段階;を含み、
この製剤が、WOMACを根拠として対象の関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、対象の関節痛を管理するための方法であって、
膝損傷および変形性関節症転帰スコア(KOOS)の疼痛下位尺度を用いて患者の膝疼痛の1回目の評価を行う段階;
アミノ酸配列

のみからなるペプチドを含む水性注射製剤を対象の膝関節に注射する段階、
KOOSを用いて患者の膝疼痛の2回目の評価を行う段階;を含み、
この製剤が、KOOSを根拠として対象の膝関節痛を軽減する、方法である。

本発明のある局面は、対象の関節痛を管理するための方法であって、
関節に対する適切な患者報告アウトカムを用いて患者の関節痛の1回目の評価を行う段階;
アミノ酸配列

からなるペプチドを含む水性注射製剤を対象の関節に注射する段階、
同じ患者報告アウトカムを用いて患者の膝疼痛の2回目の評価を行う段階;を含み、
この製剤が、同じ患者報告アウトカムを根拠として対象の膝関節痛を軽減する、方法である。

WOMACおよびKOOS以外の、患者の関節痛を評価するのに使用できる患者報告アウトカムの例には、数値評価尺度、視覚的アナログ尺度、視覚的評価尺度、簡易疼痛質問票、記述式識別尺度、Lequesne疼痛機能指標、Mankoski疼痛尺度、McGill疼痛質問表、Oswestry能力障害指標、および口頭式評価尺度が含まれる。

本発明のある局面は、対象の股関節痛を管理するための方法であって、
変形性股関節症転帰スコア(HOOS)の疼痛下位尺度を用いて患者の股関節痛の1回目の評価を行う段階;
アミノ酸配列

からなるペプチドを含む水性注射製剤を対象の股関節に注射する段階、
HOOSを用いて患者の股関節痛の2回目の評価を行う段階;を含み、
この製剤が、HOOSを根拠として対象の股関節痛を軽減する、方法である。

本発明は、以下を含む使用を含む。

患者が、歩く場合よりも大きな程度の膝曲げを必要とする活動を行っている際に膝疼痛と診断される患者の膝疼痛を緩和する、治療的有効量のSEQ ID NO: 1のペプチドを含む製剤の使用。

患者の膝疼痛を緩和するための製剤の製造における、ペプチドの使用であって、
患者が、歩く場合よりも大きな程度の膝曲げを必要とする活動を行っている際に膝疼痛と診断され;かつ
ペプチドが配列

からなる、使用。

製剤が、軟骨の構造を改善せずに対象の膝疼痛を軽減する、本明細書において示される使用。

対象が、関節軟骨障害と診断されている、上記に示した使用。

製剤が、軟骨の構造に観察可能な影響を与えずに患者の膝疼痛を軽減する、本明細書において示される使用。

投与する段階が注射による、本明細書において示される使用。

注射が患者の膝への局所注射である、本明細書において示される使用。

注射が関節内である、本明細書において示される使用。

注射が皮下である、本明細書において示される使用。

SEQ ID NO: 1のペプチドが、生分解性マトリックス担体と共に投与される、本明細書において示される使用。

生分解性担体が生分解性コラーゲンスポンジである、本明細書において示される使用。

SEQ ID NO: 1のペプチドがヒアルロン酸と組み合わせて投与される、本明細書において示される使用。

SEQ ID NO: 1のペプチドがアルギナートと組み合わせて投与される、本明細書において示される使用。

患者の膝疼痛を評価する段階が、投与する段階の1ヶ月後またはそれより後に行われ、評価する段階は、患者がその動きをしている間に行われる、本明細書において示される使用。

評価する段階が、膝損傷および変形性関節症転帰スコア(KOOS)に基づく、本明細書において示される使用。

評価する段階が、膝疼痛を評価する患者報告アウトカム(PRO)のうちの1つまたは複数に基づく、本明細書において示される使用。

動きが、階段を上るかまたは下りることである、本明細書において示される使用。

投与する段階が、必要に応じて(PRN)繰り返される、本明細書において示される使用。

投与する段階が、300日の期間、3日毎またはそれより多い日数毎に、2回または2回超、繰り返される、本明細書において示される使用。

投与する段階が、患者の両方の膝に対して、毎週1回を4回繰り返される、本明細書において示される使用。

ペプチドが、1回の注射当たり20mg～1,200mgの範囲の用量で投与される、本明細書において示される使用。

患者が、両膝の膝蓋大腿変形性関節症と診断されていた、本明細書において示される使用。

患者が、本明細書における選択基準すべてを満たし、本明細書において挙げるいかなる除外基準も有していない、本明細書において示される使用。

本発明は、以下の詳細な説明を添付の図面と組み合わせて読むと、最も良く理解される。慣例に従って、図面の様々な特徴は原寸に比例しないことが強調される。逆に言うと、様々な特徴の寸法は、明確にするために自由裁量で拡大または縮小されている。図面には次の図が含まれる:
実際の臨床試験の結果を示すグラフであり、膝損傷および変形性関節症転帰スコア(KOOS)の疼痛下位尺度に基づいて、12ヶ月にわたる、ベースラインからの膝疼痛の変化を示している。本明細書において説明する試験に関連して患者に問われた質問の概要である。各膝に膝疼痛を経験する頻度に関する質問1に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週においてひねる/回す際に各膝に経験した膝疼痛の重症度に関する質問2に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において各膝を完全に伸ばす際に経験した膝疼痛の重症度に関する質問3に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において各膝を完全に曲げる際に経験した膝疼痛の重症度に関する質問4に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において平らな面を歩く際に各膝に経験した膝疼痛の重症度に関する質問5に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において階段を上るかまたは下りる際に各膝に経験した膝疼痛の重症度に関する質問6に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において寝ている間に各膝に経験した膝疼痛の重症度に関する質問7に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において座っているかまたは横たわっている際に各膝に経験した膝疼痛の重症度に関する質問8に対する回答で得られた結果を示すグラフである。直前の週において直立している際に各膝に経験した膝疼痛の重症度に関する質問9に対する回答で得られた結果を示すグラフである。実際の臨床試験の結果を示すグラフであり、KOOS ADL(膝損傷および変形性関節症転帰スコアの日常生活機能下位尺度)に基づいて測定した、12ヶ月にわたる、ベースラインからの膝機能の変化を示している。

発明の詳細な説明
本発明の方法、使用、および製剤を説明する前に、本発明は、説明される特定の態様に限定されず、したがって、当然、様々であり得ることを理解すべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される専門用語は、特定の態様を説明することだけを目的とし、限定することを意図しないことも理解すべきである。

ある範囲の値が提供される場合、文脈において特に規定がない限り、その範囲の上限値と下限値の間にある、その下限値の単位の10分の1までの各介在値もまた、具体的に開示されることが理解される。記載範囲中の任意の記載値または介在値とその記載範囲中の他の任意の記載値または介在値との間の小さな各範囲は、本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限値および下限値は、その範囲に独立に含まれても除外されてもよく、これらの小さな範囲にどちらかの限界値が含まれるか、どちらの限界値も含まれないか、または両方の限界値が含まれる各範囲もまた、記載範囲中の特に除外される任意の限界値に従うことを条件として、本発明に包含される。記載範囲がこれらの限界値の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。

他に規定されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において説明されるものと同様または等価な任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することができるが、いくつかの有望かつ好ましい方法および材料を以下に説明する。本明細書において言及される刊行物はすべて、これらの刊行物が関連して引用される方法および/または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、本開示が、組み入れられる刊行物の任意の開示内容に取って代わることが理解される。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈において特に規定がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「注射剤(an injection)」への言及は、複数のそのような注射剤を含み、「測定値(the measurement)」への言及は、1つまたは複数の測定値および当業者に公知であるその等価物への言及を含み、以下同様である。

本明細書において考察される刊行物は、本出願の出願日より前にそれらの開示があったことを示すためだけに提供される。本明細書における何事も、以前の発明によるそのような刊行物に本発明が先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の出版日と異なる場合があり、別個に確認する必要がある場合がある。

関節痛およびその治療
関節炎または損傷に付随する疼痛は、より大きな物理的圧迫下に関節がある場合に、より重度に感じられる傾向がある。これは、変形性関節症、関節リウマチ、および関節外傷などの関節障害でよく認められる。

非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)のような抗炎症剤およびアセトアミノフェンのような鎮痛薬が、現在、関節痛をコントロールするのに使用されている。これらの薬物は、疼痛がより軽度である場合の方が、うまく機能する傾向がある。より重症な症例では、これらのタイプの薬剤は、有効性が低くなる傾向がある。したがって、重度の関節痛をコントールするためにオピオイドが使用されることがあるが、オピオイドの使用はこれらの患者にとって望ましくもなく、理想的でもない。また、NSAIDの場合、腎臓機能不全および胃の出血など複数の有害作用に関連していることが公知であるため、NSAIDの使用は注意深くモニターする必要がある。特に高齢の患者では、腎臓機能が既に悪化している可能性があるため、医師はこれらの薬物の使用を避けることが多い。

本発明において、関節へのより高度な圧迫を伴う活動に付随する疼痛に対してよりうまく機能する、関節痛を緩和する方法が開示される。この方法は、治療的有効量のSEQ ID NO: 1のペプチドの製剤を患者に注射する段階を含む。この方法は、膝への圧迫に付随する膝疼痛を緩和する際に特にうまく機能し、オピオイド鎮痛薬に伴うもののような安全性への懸念を伴わない。

SEQ ID NO: 1のペプチドは、新しい軟骨の形成を促進することが公知である(米国特許第8,426,558号を参照されたい)。

この活性に関して、軽度から重度の変形性膝関節症(OA)患者を含む第2相無作為化二重盲検対照臨床試験において、SEQ ID NO: 1のペプチドの臨床的安全性および軟骨障害を伴う病態に対する有効性について試験した。実施例を参照されたい。

選択的な軟骨修復活性があるため、ペプチドによる予想される臨床的利益は、膝機能の改善であった。これは、ペプチドが、軟骨の障害を修復し、軟骨を弾力的にし、軟骨表面をより滑らかにすれば、関節がよりうまく動くことが期待され得るためである。

その一方で、SEQ ID NO: 1のペプチドは、いかなる抗炎症活性も鎮痛活性も有していないことが公知であるため、疼痛の緩和は期待されなかった。

また、軟骨には神経細胞がなく、軟骨組織に埋もれ込んでいる軟骨細胞(軟骨の細胞)間に細胞間連絡はないことから、軟骨修復はいかなる感覚にも影響を及ばさないはずである。

予想通り、膝機能をKOOS(Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score)およびWOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)によって測定したところ、治療後6ヶ月時点と12ヶ月時点の両方において、プラセボで治療した膝と比べて臨床的に意味があり統計学的に著しく有意な(p=0.008)改善が、SEQ ID NO: 1のペプチドで治療した膝で実証された。図12を参照されたい。

KOOS ADL(日常生活機能)は、日常生活における17種の異なる活動の間に、各膝が機能を果たす際の困難の程度を問う17個の質問からなる。これら17種の活動は、軽作業から重作業まで広範囲に渡る。各活動に関して、各膝機能についての困難は0～4の範囲で採点され、0は困難ではないこと、4は最も困難であることを示す。スコアの合計は、0～68(4×17)の範囲であり、次にこれを0～100の尺度に変換したものがKOOS ADLスコアである。WOMAC機能は、同じ質問と同じ採点からなるが、ただし、スコア合計の範囲は0～100に変換されず0～68のままである。

プラセボで治療した膝と比べての、SEQ ID NO: 1のペプチドで治療した膝の機能改善は、軽度～重度の17種の活動のほとんどで観察された。

さらに、KOOS ADL(およびWOMAC機能)の改善は、軟骨体積の変化がマイナスまたは不変であった群と比べて、より大きな軟骨体積増加を示した対象群において、より大規模である傾向がある。

これらの観察結果は、軟骨の構造的改善によって膝機能が改善するはずであるという以前の予想の範囲内であった。

膝疼痛は、KOOS疼痛スコアおよびWOMAC疼痛スコアによって測定した。

KOOS疼痛領域は9個の質問からなり、各質問は0～4の範囲で採点される。スコアの合計である0～36(4×9)を0～100の尺度に変換して、KOOS疼痛スコアとする。9個の質問のうちの1つ目は膝疼痛の頻度について問うが、他の8個の質問は、様々な活動または姿勢の際の膝疼痛の重症度について問い、0は疼痛を「まったく」経験しないことであり、4は疼痛を「いつも」経験することである。これら8種の活動は、「夜、寝ている」のような、動きが皆無もしくはそれに近い姿勢から、「階段を上るかまたは下りる」のような、関節への負荷が高い姿勢に及ぶ(図2を参照されたい)。WOMAC疼痛は、同じ質問と同じ採点からなるが、ただし、スコア合計は100点尺度に変換されず0～36の範囲のままである。

KOOS疼痛スコアの合計は、SEQ ID NO: 1のペプチドで治療した膝とプラセボで治療した膝とで、治療後6ヶ月目まで非常に似ていた。12ヶ月の時点で、薬物で治療した膝は、プラセボに曝露された膝と比べて、KOOS疼痛の合計が臨床的に意味のある改善を示し、統計的有意性に向かう傾向があった(p=0.09)。

しかし、膝疼痛の重症度が測定された8つの状況のうちで、「階段を上るかまたは下りる」疼痛のみが、プラセボで治療した膝と比べて、SEQ ID NO: 1のペプチドで治療した膝の統計学的に有意な改善を示し、統計的有意性は強かった(p=0.004)(図8を参照されたい)。

「階段を上るかまたは下りる」は、KOOS疼痛スコアの質問の8種の活動のうちで膝軟骨への最大の負荷を伴う活動である。階段を上る間の膝蓋大腿関節の最大接触力は、平らな面を歩く間と比べて約8倍大きい(Costigan, 2002)。

SEQ ID NO: 1のペプチドが、膝への圧迫が最も大きい活動にのみ付随する疼痛を有意に緩和したこと、および膝への圧迫がないまたは小さい他の活動または状況ではそのように緩和しなかったことは、意外であった。

さらに、「階段を上るかまたは下りる」疼痛の緩和は、軟骨の構造的変化といかなる正の相関関係も示さなかった。

このことから、SEQ ID NO: 1のペプチドによる疼痛緩和は、軟骨修復活性によるものではないことが示唆される。

前述したように、SEQ ID NO: 1のペプチドは、いかなる抗炎症活性も鎮痛活性も有していないことが公知である。

したがって、SEQ ID NO: 1のペプチドによる「階段を上るかまたは下りる」疼痛の緩和は、このペプチドの投与によって引き起こされる未知の代替メカニズムによる。

膝疼痛は膝軟骨の破壊の程度と必ずしも相互に関係していないことが公知である。重度の膝疼痛を主張するが膝軟骨への障害は皆無もしくはそれに近い患者が存在する。その一方で、膝軟骨にかなりの障害があるが膝疼痛を全く感じない重度のラジオグラフィー関節炎患者が存在する。

したがって、SEQ ID NO: 1のペプチドの疼痛緩和特性は、公知の軟骨修復活性に依存しないと判定することは不合理ではない。

SEQ ID NO: 1のペプチドがほぼ統計学的に有意な疼痛緩和を示した他の唯一の活動は、「膝を完全に曲げる」であった(P=0.07)(図6を参照されたい)。膝曲げは、「階段を上るかまたは下りる」に付随する圧迫ほどではないにせよ、膝軟骨への圧迫を増大させる活動である。膝曲げの際の疼痛が、階段の上りおよび下りの疼痛と同じくらい重度ではないとしても、同様であると想定することは妥当である。

SEQ ID NO: 1のペプチドは、他の活動または状況では、統計的有意性または傾向のある疼痛緩和を示さなかった。

一方で、SEQ ID NO: 1のペプチドによって膝疼痛の頻度が有意に減ったことに注目すべきである。このペプチドは、特定の活動における疼痛を緩和するが、この治療によって疼痛の全体的頻度が減ったことに患者は気付くはずである。

階段を上るかまたは下りる疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、および膝外傷に膝が冒されている患者による最も一般的な病訴のうちの1つである。

膝への圧迫が大きな疼痛ほど、NSAIDおよびアセトアミノフェンなどの現在最も広く使用されている疼痛治療薬によってコントロールするのがより困難であるため、SEQ ID NO: 1のペプチドが持つ独特な疼痛緩和特性は、これらの集団の疼痛を治療するのに著しく有用なはずである。

さらに、SEQ ID NO: 1のペプチドは、膝以外の他の関節に圧力または力が及ぼされる場合に、そのような関節の疼痛も緩和するはずである。

以下の実施例は、本発明を製造および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために発表し、本発明者らが自分達の発明とみなすものの範囲を限定することも意図せず、下記の実施例が、実施される全実験または唯一の実験であると主張することも意図しない。使用する数値(例えば、量、温度など)に関しては正確性を徹底するよう努力を払ったが、いくつかの実験上の誤差および偏差は考慮されるべきである。別段の定めがない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度の単位は摂氏温度であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。

実施例1
膝の変形性関節症に罹患している患者における、TPX-100の無作為化二重盲検プラセボ対照試験
臨床試験の方法論
試験の概要
両側性の膝蓋大腿変形性膝関節症に罹患している対象に週1回4回投与されるTPX-100の安全性、忍容性、薬物動態、および有効性を調査するために、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を計画した。この試験は、GCP(Good Clinical Practice)およびICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)の指針に従ってU.S. FDA (The United States Food and Drug Administration)のCDER(Center for Drug Evaluation and Research)においてオープンIND(investigational new drug application)のもとで実施した。米国の18箇所の整形外科センター、リウマチ学センター、および家庭医療センターが、この試験に参加した。

この試験は、パートAおよびパートBに分けた。パートAは、膝の変形性関節症に罹患している対象において、様々な投薬レベル(連続コホートに1回の注射につき20mg、50mg、100mg、または200mg)でTPX-100を関節内(I.A.)投与した場合の安全性を評価し、パートBのために採用される用量を選択することであった。パートBは、選択された用量のTPX-100の安全性および有効性を評価することであった。

連続コホートに登録されたパートAの対象を無作為化し、一方の膝には20mg、50mg、100mg、または200mgのTPX-100を、反対側の膝にはそっくりなプラセボを与えた。実薬およびプラセボの割付けを無作為化し、その際、対象、施設、および治験依頼者は治療割付けに関して知らされなかった。安全性審査委員会(SRC)が、各投薬コホートにおける安全性を評価した。SRCは、安全性、および明らかな場合には用量制限毒性を評価し、より高用量の次の投薬計画が登録され得るかどうかを決定した。パートAを完了し、パートBの用量選択および開始の前に、安全性に関して解析した。

パートAは、20mg、50mg、100mg、および200mgのTPX-100およびプラセボの連続的投薬コホートにおいて、1週に1回の関節内(I.A.)注射4回を含んだ。20mg、50mg、および100mgのコホートにそれぞれ6名の対象を登録し、200mgのコホートに9名の対象を登録した。各投薬コホートを、パートAの用量群の安全性解析に基づいて審査した。

SRCによる審査および承認に基づいて、用量200mgをパートBのために選択した。パートAで調査したこの用量にも他の3種の低用量にも、用量制限毒性はなかった。87名の対象をパートB(用量200mg)に登録し、最終的な薬物有効性解析のためにパートAの200mgコホートの9名の対象と合わせた。用量200mgのTPX-100の薬物有効性について解析した対象の最終合計数は93であった。

パートAおよびパートBの両方において、対象は、インデックス膝への実薬および反対側の(対照)膝へのプラセボに無作為に割付けられた膝に、関節内経路によって送達される1週1回の実薬を4回与えられた。他の用量の薬物もプラセボも投与されなかった。対象は全員、安全性および有効性の評価のために、最初の投薬後3ヶ月、6ヶ月、および12ヶ月目に各臨床現場を訪問した。

対象のスクリーニング
インフォームドコンセントを得た後、対象は、臨床的および検査室的スクリーニング評価にかけられ、その際に、試験に対する予備適格性を評価された。スクリーニングは、以下の手順を含んだ:
・薬歴を含む病歴
・重点的な理学的検査
・安静時血圧、脈拍、呼吸数、および体温を含むバイタルサイン
・体重、身長、およびBMI
・膝のX線写真(スクリーニング前の3ヶ月以内に得られていない場合)
・血液学、凝固特性、包括的な代謝パネルなどを含む臨床検査評価
・併用薬の記録

すべての臨床的および検査室的な適格基準を満たした対象が、標準化された両側膝MRIを受けた。

選択基準
パートAまたはパートBのいずれかについて対象をスクリーニングするための選択基準および除外基準は以下のとおりであった:
選択基準および除外基準
1 年齢 25歳以上75歳以下
2 両膝の膝蓋大腿変形性関節症、重症度は軽度～中程度であり、半月板は無傷であり靭帯は安定していること(十字靭帯および側副靱帯)
・ICRSグレード1～3であるか、またはグレード4で局所的な欠損のみ伴い、1cmを超える欠損はないこと。臨床的に、スクリーニング質問表、(膝の画像診断によって裏付ける場合がある)試験責任者の判断に基づいて決定され、中央判定された両膝のスクリーニングMRIに基づいて確認される。
・半月板は無傷であること(グレードII以下のMRI変性シグナルが許容される)
・十字靭帯および側副靱帯の安定性が臨床的検査によって明確にされること
3 対象のインフォームドコンセントを読み、理解し、署名し、日付を記入できること
4 主要な鎮痛薬(疼痛軽減)試験薬としてアセトアミノフェンのみを使用する意志があること。アセトアミノフェンの最高用量は、1日当たり4グラム/日(4000mg)を超えてはならない。
5 注射期間の間(試験30日目まで)の疼痛を克服するために、ヒドロコドン/アセトアミノフェンまたはヒドロコドン単独のみを使用する意志があること。
6 試験の最初の30日間にアスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を使用しない意志があること。
7 性的に活発(非禁欲的)である、出産の可能性がある女性対象は、試験に参加している間、2種の著しく効果的な避妊方法(経口避妊薬、インプラント、注入式または留置式の子宮内避妊器具、殺精子剤付きのコンドーム、または禁欲)を使用することに同意し遵守しなければならない。

除外基準
1 MRI禁忌。脳、眼、または脊柱管中の金属性の断片、クリップ、または器具;磁気的にプログラムされている埋め込み器具;300lbsを超える体重;中程度または重度の閉所恐怖症;MRI手順に耐えられなかった経験あり、を含む
2 中央判定されたスクリーニングMRIによって、グレード3を超えるICRSが確認された。ただし、1cm以下の局所的な欠損を伴うグレード4を除く
3 炎症性もしくは肥大性の滑膜炎または顕著な軟骨石灰化についてMRIによる証拠がある
4 膝の外科手術を受けたことがある。ただし、壊死組織切除のみのための手順は除く
5 今後12ヶ月間に膝関節置換術または他の任意の膝外科手術が計画されている
6 関節リウマチ、乾癬性関節炎、または関節炎に対する他の任意の自己免疫もしくは感染性の原因の既往歴がある
7 下記の臨床的尺度において膝の滲出液が2+より多いもの
0=上から下への動作の際に波が生じない
微量=上から下への動作に伴い、内側に小さな波
1+=上から下への動作に伴い、内側により大きな隆起
2+=下から上への動作後に滲出液が自発的に内側に戻る(上から下への動作は不要)
3+=液体が非常に多く、膝の内側面の外に滲出液を出すことは不可能である
8 最終の関節内補充療法(例えば、Synvisc(登録商標)または同様のヒアルロン酸製品)の注射が、スクリーニングの3ヶ月前より後にいずれかの膝に対して行われた
9 最終のコルチコステロイド膝関節内注射が、スクリーニングの2ヶ月前より後に行われた
10 スクリーニングの前月の間に何らかのステロイド(呼吸器問題に対する吸入コルチコステロイドを除く)を使用
11 TPX-100に対する過感受性が公知である
12 アセトアミノフェンまたはヒドロコドンに対する過感受性が公知である
13 スクリーニング前の3ヶ月中にいずれかの膝に関節鏡検査を受けた
14 スクリーニングの前年にいずれかの膝に敗血症性関節炎、痛風または偽性痛風の既往歴がある。
15 急性半月板断裂の臨床徴候(例えば、ロッキングまたは半月板断裂と合致する新しい急性の機械的症状)がある
16 X線写真で膝蓋骨軟骨石灰化がある
17 いずれかの膝の注射部位に影響を及ぼす皮膚の問題、発疹、または過感受性がある
18 関節内注射に対して禁忌を示す、出血問題、血小板または凝固の不足がある
19 活動性の全身感染症がある
20 治験依頼者のメディカルモニターによって書面による具体的な許可が与えられている場合を除いて、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌以外の任意の悪性腫瘍の治療を現在受けているか、またはスクリーニングのための来院前の過去2年以内に治療を受けた
21 妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している、出産の可能性がある女性、および試験期間全体を通して容認できる避妊方法を続けることに同意しない女性
22 スクリーニング前の1年以内に、鎮痛薬の研究は例外として、変形性関節症薬の他の臨床試験に参加した
23 現在、パクリタキセル(有糸分裂阻害剤)およびまたはナタリズマブ(抗インテグリン)を服用している。
24 重大な肝疾患の既往歴があるもの、または1日に3杯より多いアルコール飲料を摂取するもの。(1杯のアルコール飲料の定義:12オンスのビール、8オンスの麦芽酒、5オンスのワイン、1.5オンスまたは1「ショット」の80プルーフの蒸留スピリッツまたは蒸留酒、例えば、ジン、ラム、ウォッカ、またはウイスキー)

無作為化
両膝のMRIを中央判定者が評価して、各膝のICRSグレード(gICRS)を判定した。両膝の膝蓋大腿区画の軟骨が、ICRSグレード1～3、または局所的な欠損のみ伴い1cmを超える欠損はない4に収まり、他の選択基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しない場合、その対象を登録した。無作為化施設において、各対象を右膝アクティブまたは左膝アクティブのいずれかに無作為化し、アクティブな膝にはTPX-100を与え、反対側の膝にはそっくりなプラセボを与えた。

登録された対象に対して、一方の膝が実薬注射を受け、反対側の膝がそっくりなプラセボの注射を受けるようにして、対象内無作為化が行われた。対象をそれ自身の対照として使用することにより、体重、活動レベル、痛覚域値、およびOA進行に対する性質不明の遺伝的感受性などの交絡要因を減らすことが可能になる。1人の人物の2つの膝は対応セットを成すため、定量化するのが難しい個体レベルの交絡要因(例えば、活動レベル、遺伝的要因および後成的要因、痛覚域値)の影響が排除されて、治療効果が存在する場合にそれを検出する試験の検出力が高まる。

パートAで無作為化された任意の対象は、パートBの登録から除外した。

投薬
最初の投薬日に、理学的検査およびバイタルサインに基づいて、無作為化した対象の全体的健康状態を評価した。さらに、これらの対象は、WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)の下位尺度を含むKOOS(Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score)の質問表に基づいて、各膝の状態および全身的健康状態の自己申告評価も記入した。KOOSは、日常生活、スポーツ、およびレクリエーション行事における膝に特有の活動、膝に関係した生活の質、症状、ならびに膝疼痛を評価する質問票である。KOOSは、変形性膝関節症の縦断的研究において広く使用されている。これらの評価の後、対象の各膝に1回の関節内注射を行い、その際、各注射剤は、該当の膝の印を付けたバイアルから調製した。三重盲検の方式(対象、施設、および治験依頼者はすべて、治療割付けに関して知らされない)で、一方の膝にTPX-100を与え、反対側の膝にプラセボを与えた。注射実施中および注射後数時間、有害事象について対象をモニターした。注射後に、バイタルサインもモニターした。

最初の投薬後7日目、14日目、および21日目に、同じ試験材料のそれぞれ2回目、3回目、および4回目(最後)の投薬を対象に行い、最初の投薬日と同じように安全性および有害事象の評価も行った。

治療後の追跡検査
対象は、追跡評価のために、最初の投薬日から3ヶ月後、6ヶ月後、および12ヶ月後に各試験施設を再び訪れた。さらに、試験施設は、最初の投薬日から9ヶ月、電話連絡によって対象の状態をモニターした。3ヶ月、6ヶ月、および12ヶ月目の治療後追跡検査のための現場訪問時に、理学的検査、バイタルサイン、血清化学検査、およびKOOSに基づいて対象を評価した。有害事象および併用薬も記録した。さらに、6ヶ月目および12ヶ月目の訪問時に、両膝のMRIも撮影した。

有効性解析
すべてのKOOS下位尺度スコアを解析した。対応のある両側t検定を有意水準5％で用いて、一次解析を実施した。結果変数は、治療した膝(「インデックス膝」)におけるベースラインからのKOOSの各下位尺度スコアの変化とプラセボで治療した膝(「対照膝」)におけるベースラインからの変化の差であった。

結果
一方の膝にTPX-100および反対側の膝にプラセボを1回当たり200mg与えられた対象93名を、有効性について解析した。

全膝の約40％がgICRS 4(最も重症)の膝OAに罹患しており、これらはすべて、脛大腿(TF)区画に認められた。別の約40％は、膝蓋大腿(PF)区画および/またはTF区画の両方またはいずれかにおいてgICRS 3 (2番目に重症)の膝OAに罹患していた。残りの約20％は、PF区画および/またはTF区画の両方またはいずれかにおいてgICRS 2(中程度)の膝OAに罹患していた。gICRS 1の膝OA対象はいなかった。全対象の平均肥満度指数(BMI)は、肥満範囲である30を超えていた。対象の平均年齢は58.1歳であり、対象の58％は女性であった。要約すれば、試験に参加した対象の人口統計は、米国の膝OA患者集団のものと非常に似ており、相対的に重症な方であった。

試験期間を通して、TPX-100治療は安全であり、忍容性が良好であった。薬物治療に関係している可能性が高いか、またはおそらく関係している重度の有害事象はなかった。治療に関係した有害事象は、軽度または中程度で、一時的であり、ベースライン時の多くの対象にたびたび存在していた。

KOOS下位尺度の大部分を含むいくつかの患者報告アウトカム(PRO)では、対照(プラセボで治療した)膝と比べて、インデックス(TPX-100で治療した)膝において臨床的に意味があり統計学的に有意な改善が示された。

KOOS ADL(日常生活機能)下位尺度は、様々な日常活動に関する17個の質問からなり、日々の膝機能を示すことが公知である。KOOS ADLにより、6ヶ月時点と12ヶ月時点の両方で、対照膝と比べて、インデックス膝において臨床的に意味があり統計学的に有意な(p<0.05)改善が認められることが明らかにされた。図12を参照されたい。

KOOSのスポーツおよびレクリエーション下位尺度は、跳ぶ、走る、およびしゃがむなどのより激しいスポーツ活動に関する5個の質問からなる。KOOSのスポーツおよびレクリエーションにより、6ヶ月時点で、対照膝と比べて、インデックス膝において臨床的に意味があり統計学的に有意な改善が認められることが示された。

KOOSの膝に関係する生活の質(QOL)下位尺度は、各膝について対象の信頼度を問う4個の質問からなる。KOOSの膝に関係するQOLにより、12ヶ月時点で、対照膝と比べて、インデックス膝において臨床的に意味があり統計学的に有意な改善が認められることが示された。

KOOS疼痛下位尺度は、1)疼痛の頻度および2)対象が様々な活動をする際の疼痛の重症度を問う9個の質問からなる。KOOS疼痛により、12ヶ月時点で、対照膝と比べて、インデックス膝において臨床的に意味があり統計学的傾向のある(p<0.09)改善が認められることが明らかにされた。

以下は、KOOS疼痛下位尺度を構成する9個の質問である。

1 右/左膝の疼痛を経験する頻度はどれくらいですか？(図3を参照されたい)
まったくない(0)、月に1回(1)、週に1回(2)、毎日(3)、いつも(4)

ここ1週間に、以下の活動をする際にどの程度の右/左膝の疼痛を経験しましたか？
まったく痛くない(0)、軽い痛み(1)、まあまあ痛い(2)、すごく痛い(3)、ものすごく痛い(4)
2 膝をひねる/回す(図4を参照されたい)
3 膝を完全に伸ばす動作(図5を参照されたい)
4 膝を完全に曲げる(図6を参照されたい)
5 平らな面を歩く(図7を参照されたい)
6 階段を上るかまたは下りる(図8を参照されたい)
7 夜、寝ている間(図9を参照されたい)
8 座るかまたは横たわる(図10を参照されたい)
9 直立する(図11を参照されたい)

これらの各活動における疼痛の重症度を解析したところ、「階段を上るかまたは下りる」(質問6番)に関連する改善は、12ヶ月時点で、対照(プラセボで治療した)膝と比べて、インデックス(薬物で治療した)膝において著しく有意であった(p=0.004)のに対し、任意の時点における他の任意の活動時の疼痛は、対照膝と比べて、インデックス膝における統計学的に有意な改善を示さなかった(表1を参照されたい)。さらに、対照膝と比べたインデックス膝の疼痛スコアの改善の差は、他の活動における差と比べて「階段を上るかまたは下りる」において特に優れていた(表1を参照されたい)。

（表１）階段を上るかまたは下りる際の疼痛は、他の活動での疼痛と比べて特に改善する

[注釈]
1)インデックス=TPX-100で治療された膝;対照=プラセボで治療された膝。
2)試験期間全体を通して、対象も介護者も、どちらの膝(右/左)にTPX-100またはプラセボが与えられるかを知らなかった。
3)負のスコア変化は、疼痛の頻度(質問1)または重症度(質問2～9)が低下したことを意味する。
4)差=(インデックスのスコア変化)－(対照のスコア変化)。負の値が小さいほど、対照と比べてインデックス膝における改善が大きいことを意味する。
5)8種の異なる活動(質問2～9)のうちで、階段を上るかまたは下りる(質問6)は、対照と比べてインデックス膝において統計学的に有意な(p<0.05)疼痛軽減を示す唯一の活動であり、有意性の程度は特に優れていた。
6)全体的な膝疼痛の頻度(質問1)もまた、対照と比べて、インデックス膝において統計学的に有意な改善を示した。

理論的に、健常な軟骨が再生されれば、膝関節の動作は滑らかになるはずであるから、KOOS ADL、KOOSのスポーツおよびレクリエーション、ならびにKOOSの膝に関係するQOLによって実証された、膝機能および全般的な膝健康状態について観察された改善は、以前の非臨床的(ヤギモデル)試験で実証された膝軟骨修復活性から合理的に予測された(米国特許第8,426,558号を参照されたい)。

これに対して、疼痛の有意な改善が観察されたことは予想外であった。第一に、軟骨は神経供給を含まず、したがって、軟骨の修復または再生は、疼痛スコアに影響を及ぼさないと思われる。第二に、TPX-100は、いかなる鎮痛活性も抗炎症活性も有していない。

KOOS疼痛スコアを構成する8種の活動(2番～9番)のうちで、「階段を上るかまたは下りる」は、平らな面を歩く間より、階段を上る間に、約8倍大きな膝蓋大腿関節接触力を伴う(Costigan PA, 2002)。TPX-100治療により、KOOS疼痛スコアを構成する8種の活動のうちで、最大の膝蓋大腿軟骨圧迫を伴う活動の疼痛スコアが改善したことは、驚くべき予想外の発見であった。「膝を完全に曲げる」際の疼痛のみが、改善の傾向(p<0.09)を示した。

階段を上るかまたは下りる際の膝疼痛は、リウマチ学者、整形外科医、およびスポーツ医学医師が、OAであるか関節リウマチであるか関節外傷であるかを問わず、軟骨疾患に関連して患者から聞くことが最も多い病訴のうちの1つである。さらに、この膝疼痛は、変形性膝関節症の最も初期の徴候のひとつであることが判明している(Hensor EM, 2015)。この具体的な結果から、膝疼痛の病理に関係なく、階段を上るかまたは下りる際の膝疼痛を治療するのにTPX-100が有用であり得ることが示唆される。

また、12ヶ月の時点で、全体的膝疼痛の頻度(質問1番)が、対照膝と比べてインデックス膝において有意に改善していた(p=0.04)ことにも注目すべきである。このことから、「階段を上るかまたは下りる」疼痛の改善が変形性膝関節症の全体的疼痛に実質的に寄与することが示唆される。

したがって、TPX-100は、階段を上るかまたは下りる際の疼痛を緩和することにより、関節炎状態または他の病理学的もしくは外傷性の状態にある膝の疼痛を治療するための新規の方法を提示する。

参照文献

上記の内容は、本発明の原理を例示するにすぎない。当業者は、本明細書において明瞭に説明も示しもしないが、本発明の原理を具体化し、その精神および範囲内に含まれる様々な構成を考え出せることが、認識されるであろう。さらに、本明細書において列挙する例および条件的な言い回しはすべて、本発明の原理および当技術分野の促進のために本発明者らが与えた概念を読者が理解するのを助けることを主に意図し、このような具体的に列挙される例および条件に限定されないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、局面、および態様、ならびにそれらの具体的な例を列挙する本明細書の記載はすべて、それらの構造的等価物および機能的等価物の両方を包含することが意図される。さらに、このような等価物には、現在公知の等価物および将来開発される等価物、すなわち、構造に関わらず同じ機能を果たす、開発される任意の要素の両方が含まれると意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書において示し説明する例示的な態様に限定されるものではない。正しくは、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。

Claims

水とアミノ酸配列

からなるペプチドとを含む、変形性関節症（OA）の膝における膝関節痛軽減のための、当該膝関節への関節内投与用注射製剤。
前記製剤がヒアルロン酸をさらに含み、かつ前記ペプチドが、1回の注射当たり20mg～1,200mgの範囲の用量で使用される、請求項１記載の製剤。
前記膝関節痛軽減が、ウエスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)(WOMAC)の疼痛尺度を用いて評価される、請求項１または２記載の製剤。
前記膝関節痛軽減が、膝損傷および変形性膝関節症病状評価スコア(knee injury and osteoarthritis outcome score)(KOOS)の疼痛尺度を用いて評価される、請求項１または２記載の製剤。
前記膝関節痛軽減が、膝関節に対する適切な患者報告アウトカムを用いて評価される、請求項１または２記載の製剤。
前記製剤が、水と、アミド化C末端を含むアミノ酸配列

のみからなるペプチドのナトリウム塩凍結乾燥粉末とを組み合わせて水性注射製剤を作製することによって、製造される、請求項１～５のいずれか一項記載の製剤。