NO328313B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus og anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i omradet fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasoytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus og anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i omradet fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasoytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus Download PDFInfo
- Publication number
- NO328313B1 NO328313B1 NO19995229A NO995229A NO328313B1 NO 328313 B1 NO328313 B1 NO 328313B1 NO 19995229 A NO19995229 A NO 19995229A NO 995229 A NO995229 A NO 995229A NO 328313 B1 NO328313 B1 NO 328313B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- zinc
- zinc hyaluronate
- daltons
- gastric
- peptic ulcer
- Prior art date
Links
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 46
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 26
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 21
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 21
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 15
- JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A chembl2367706 Chemical compound O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A 0.000 description 15
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 15
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 15
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 14
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 14
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 14
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 11
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 11
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 11
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 11
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 11
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 11
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 7
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- -1 substituted-ammonium ions Chemical class 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus og anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i området fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasøytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus.
Makromolekylet som er kjent som hyaluronsyre, og som forekommer i form av dens natriumsalt, er en forbindelse som har vært kjent i mer enn 50 år. Den ble først beskrevet av Meyer et al. [J. Biol. Chem. 107, 629 (1934)] som rapporterte at hyaluronsyre er et naturlig forekommende glukosaminoglykan inneholdende alternerende pi-3-glukuronsyregrupper og 01-4-glukosamingrupper og har en molekylvekt på mellom 50 000 og flere millioner. Hyaluronsyre finnes i bindevevene hos alle pattedyr, og den forekommer i større mengder i huden, øyets glasslegeme, synovialvæsken, navlestrengen og bruskvevet.
Opp til de siste år er hyaluronsyre blitt benyttet i form av natriumsaltet for terapeutiske formål, hovedsakelig innenfor oftalmologi, dermatologi, kirurgi, artikulær terapi og kosmetikkområdet. Saltene av hyaluronsyre dannet med alkali-metall-, jordalkalimetall-, magnesium-, aluminium-, ammonium-og substituert-ammonium-ioner, kan tjene som bærere for å fremme absorpsjonen av legemidler (se belgisk patentskrift nr. 904 547). Tungmetallsalter av hyaluronsyre, blant disse sølv-saltet, benyttes som fungicider, mens gullsaltet er anvendelig for behandling av reumatoid artritt (se WO 87/05517). Imidlertid er det kjent alvorlige bivirkninger av sølv- og gullfor-bindelser, nemlig deres virkninger på immunsystemet, hemato-poietiske organer og nervesystemet [M. Shinogi, S. Maeizumi: "Effect of preinduction of metallothionein on tissue distri-bution of silver and hepatic lipid peroxidation", Biol. Pharm. Bull. (Japan), apr. 1993, 16 (4), s. 372-374, C. Masson et al., Rev. Med. Interne (Frankrike) mai-juni 1992, 13 (3), s. 225-232
(1992)] .
Assosiater (komplekser) av deprotonert hyaluronsyre med 3d metallioner fra den 4. periode i det periodiske system, som f.eks. sink- og kobolthyaluronater med en helbredende virkning spesielt på legg-ulcus, decubitus og lignende, er redegjort for i ungarsk patentskrift nr. 203 3 72 (svarende til WO-A-9010020), med bekreftelse gjennom ekstern bruk.
Det har nå vist seg at sinkassosiatet (-komplekset) av hyaluronsyre, dvs. sinkhyaluronat, oppviser en betydelig magesekkbeskyttende aktivitet, slik at den kan benyttes for å forebygge og behandle peptisk ulcus, deriblant ulcus frembrakt av Helicobacter pylori.
Sykdommen peptisk ulcus er en kompleks og multifaktoriell sykdom som berører en stor del av den siviliserte befolkning. Mange spørsmål er fortsatt ubesvarte hva angår den eksakte patogenese for denne sykdom. I de siste fem år er det dukket opp en ny måte å angripe problemene på, takket være "gjenoppdagelsen" av Helicobacter pylori. Det er alminnelig anerkjent at utvikling av sykdommen peptisk ulcus hos mennesker er forbundet med infeksjon av Helicobacter pylori, men på den annen side kan ikke H. pylori gjøres ansvarlig for alle årsaker til peptisk ulcus. Inntil nå har ikke behandlingen av peptisk ulcus endret seg i vesentlig grad. Fortsatt er H2-blokkere og protonpumpeinhibitorer de viktigste innsatsmidler i det terapeutiske arsenal, mens de mulige terapeutiske metoder for å drepe H. pylori-bakterien dominerer i litteraturen. I tillegg har behandlingen av gastro-duodenal skade forårsaket av ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler, kommet i sentrum for interessen.
En peptisk ulcus, utviklet på den ene eller den annen måte, kan kjennetegnes ved en forstyrrelse av den balanse som i den sunne helsetilstand gjør seg gjeldende mellom aggressive faktorer - som fører til utvikling av ulcus - og defensive faktorer - som beskytter magen mot frembringelse av ulcus. Således vil en ulcus utvikles i ethvert tilfelle hvor de aggressive faktorer fremmes utover visse grenser og/eller de defensive faktorer blir svakere. Defensive faktorer innbefatter faktorer så som motstandsdyktighet av magesekkens slimhinne, tilstrekkelig blodtilførsel til magesekkens slimhinne, og slimdannelse [H. Shay: Etiology of peptic ulcer, Am. J. Dig. Dis. 6, 29-49 (1961)]. Blant de aggressive faktorer er de fremste utsondring av saltsyre og pepsin samt alle faktorer som stimulerer utsondringen av den ene av eller begge disse sub-stanser. Utsondringen av syre kan også økes av en patologisk vågal stimulus eller av øket gastrindannelse, av den autoimmune mekanisme og i noen tilfeller av hormonelle virkninger. I tillegg kan balansen mellom aggressive og defensive faktorer også forstyrres av skader som påvirker hele legemet. Således er peptisk ulcus en multifaktoriell sykdom. Midler som benyttes for behandling av ulcus, har til hensikt å redusere de aggressive faktorers rolle og/eller å fremme de defensive faktorers rolle. Opp til de senere år har de farmakologiske undersøkelser vært innsiktet mot å svekke virkningene av aggressive faktorer, slik at det primære mål var å moderere syre-pepsin-aktiviteten. Legemidler benyttet ved behandling av ulcus, ble først innsiktet på å nøytralisere syren (anti-syrer som f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller aluminiumhydroksid) eller på å hindre utsondring av denne (H2-blokkere, f.eks. cimetidin, famotidin, protonpumpeinhibitorer, f.eks. omepra-zol). Først nylig er det blitt viktigere å forske på de midler som styrker de defensive faktorers rolle, utover blott og bar utvikling av en monoterapi anvendelig for å drepe Helicobacter pylori.
Imidlertid er preparater som styrker de defensive faktorer tilgjengelige kun i et begrenset antall, og de er belemret med visse bivirkninger. Slike preparater er kolloidalt vismutsubsitrat (CBS, DeNol), sucralfat og misoprostol. CBS inneholder vismut som er ansvarlig for toksikologiske pro-blemer. Sucralfat, som er et basisk aluminiumsalt av sulfatert sukrose, oppviser enkelte uheldige virkninger, f.eks. ved at det avstedkommer kvalme, oppkast, aluminiumintoksikasjon, osv., og misoprostol, som er en syntetisk prostaglandin-analog, frembringer en øket mage- og tarmkanalaktivitet eller kvalme.
Det vil forstås av det ovenstående at det er behov for effektive og sikre legemidler for behandling av ulcus, som ikke ledsages av øket utsondring av syre. Slike preparater ville kunne benyttes med godt resultat i tilfeller hvor hen-sikten er å hindre gastriske lesjoner fra den magesekkirri-terende, skadelige virkning av f.eks. ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler som f.eks. indomethacin og aspirin, ved å styrke den slimbeskyttende mekanisme. Antallet pasienter med peptisk ulcus som skyldes inntak av NSAID (ikke-steroidalt antiinflammatorisk legemiddel), vil kunne øke i fremtiden i betraktning av dataene som viser at mer enn ti millioner tabletter ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler inntas daglig verden over, idet denne gruppe legemidler utgjør den gruppe legemidler som finner den mest utstrakte anvendelse i dag.
Styrking av den beskyttende mekanisme kan være viktig også for ulcus forårsaket ved infeksjon med Helicobacter pylori, fordi bakteriene produserer et antall toksiner og enzymer (urease, protease, katalase, lipase) som skader magesekkens slimhinne og gir fri vei for syren og pepsinet mot magesekkens epitel.
For å møte det ovenfor omtalte behov har vårt sikte-mål vært å fokusere på behandling av peptisk ulcus gjennom undersøkelse av den antatte magesekkbeskyttende aktivitet av sinkhyaluronat, et sinkassosiat (-kompleks) av hyaluronsyre. I henhold til våre forsøksresultater oppviser sinkhyaluronat en betydelig magesekkbeskyttende virkning og synes å være meget anvendelig på det ovenfor omtalte virkningsområde, dvs. for å forhindre (forebygge) dannelse av peptisk ulcus og/eller for behandling av en utviklet ulcus.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus som er kjennetegnet ved at et sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i området fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton blandes som aktiv bestanddel med en bærer og/eller andre additiver som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri, og blandingen overføres til et farmasøytisk preparat for oral anvendelse. Oppfinnelsen angår dessuten anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i området fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasøytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus.
Strukturelt likeartede magesekkbeskyttende forbindelser er kjent fra litteraturen. Virkningen mot gastrisk ulcus av sinksalter av sure polysakkarider inklusive mukopolysakkarider, er beskrevet i publisert japansk patentsøknad nr. 6-48950, hvor det er gitt en liste over alga-avledet agar-agaropektin av marin opprinnelse, karragenin og alginsyre som sure polysakkarider, hyaluronsyre, heparin og chondroitinsulfat som mukopolysakkarider, og andre forbindelser som f.eks. dekstransulfat, karboksymetylcellulose og lignende samt pektinsyre av vegetabilsk opprinnelse. Ifølge denne japanske patentsøknad er imidlertid molekylvekten av de sure polysakkarider på omtrent noen få tusen, fortrinnsvis ca. 20 000. Sink-saltet av hyaluronsyre og dets farmakologiske aktivitet er overhodet ikke publisert i eksemplene.
I US patentskrift nr. 5 514 660 beskrives antiulcus-virkningen av farmasøytiske preparater inneholdende en aktiv bestanddel av oligosakkaridtypen, sammen med eksempler på undersøkelser av virkningene av forbindelsene på ulcus frembrakt av Helicobacter pylori. Verken hyaluronsyre eller dennes sinkassosiat er omtalt i dette patentskrift, og ingen sårhel-ende virkning er nevnt.
Fra WO 98/10773 er det kjent et farmasøytisk preparat som inneholder sinkhyaluronat med en molekylvekt på 1 000 000 dalton, men det er ikke kjent en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat hvor molekylvekten er spesifisert til å være i området fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton, samt at det farmasøytiske preparatet lages for oral bruk og for anvendelse mot peptisk ulcus.
Oral administrasjon av de farmasøytiske sammenset-ningene er ikke kjent fra WO 98/10773. Derimot indikerer fremgangsmåten kjent derfra, en administrering til øye eller ved injeksjon, hvor sterilisering inngår i fremgangsmåten.
Den magesekkbeskyttende virkning av sinkhyaluronat er blitt bekreftet gjennom forskjellige farmakologiske undersøk-elser. Sinkhyaluronatoppløsninger i henhold til ungarsk patentskrift nr. 203 372 ble benyttet ved disse undersøkelser. Også natriumhyaluronat og sinkklorid, som er forbindelser fra hvilke sinkhyaluronat ble fremstilt, ble undersøkt.
Det ble også investert i farmakologiske undersøkelser utført for å vise den magesekkbeskyttende virkning av sinkhyaluronat, og hvordan virkningsgraden endret seg med endringer i molekylvekten og med ulike grader av renhet. For dette formål ble det testet oppløsninger av sinkhyaluronat (I), sinkhyaluronat (II) og sinkhyaluronat (III) med molekylvekt på hhv. 750 000, 900 000 og 1 200 000, med den høyeste grad av renhet ("purissimum") i forsøkene. Sinkhyaluronat (M) var av kvali-tetsgrad "purum", fremstilt fra et materiale av lav kvalitet. Den siste oppgave besto i å foreta en sammenligning mellom sinkhyaluronat og et av de mest benyttede magesekkbeskyttende midler, sucralfat.
Det vil forstås av en fagmann på området at når man har å gjøre med blandinger av molekyler med ulik polymerisa-sjonsgrad og med molekylvekt innenfor meget vide grenser, som f.eks. hyaluronsyreforbindelser, vil disse ikke kunne karak-teriseres ved noen eksakt verdi for molekylvekten. I det tilfellet hvor man har å gjøre med sinkhyaluronat, menes, på tilsvarende måte som for alle andre hyaluronsyreforbindelser, med "molekylvekt" en middelverdi for de molekylvekter som oppvises av en blanding av molekyler med varierende polymerisa-sjonsgrad målt ved hjelp av en gitt metode for moleky1vekts-bestemmelse.
Sinkhyaluronatassosiatene med ulik molekylvekt ble oppløst til en vandig 1,0% oppløsning for bruk i de farmakologiske forsøk. I det følgende eksempel beskrives metoden for fremstilling av 1,0% sinkhyaluronatoppløsning. Dersom ikke annet er angitt, skal prosentangivelsene forstås som prosent-verdier på vekt/volum-basis.
Eksempel 1
Fremstilling av 1,0% oppløsning av sinkhyaluronat
1,0 g natriumhyaluronat svelles i 30 ml vann under konstant omrøring, hvoretter det tilsettes 18,75 ml 0,1 molar sinkkloridoppløsning og det etterfylles destillert vann til 100 ml.
Karakteristikaene for natriumhyaluronat anvendt for fremstilling av oppløsninger av sinkhyaluronat av ulik molekylvekt og renhetsgrad benyttet i de farmakologiske under-søkelser, er sammenfattet i den følgende tabell.
For undersøkelsene ble de benyttede doser av oppløs-ninger inneholdende sinkhyaluronat med ulik molekylvekt og renhetsgrad, og dosene av natriumhyaluronat- og sinkkloridopp-løsninger fortynnet med destillert vann og administrert i et volum av 10 ml/kg kroppsvekt. Dosene av sucralfat benyttet som referansesubstans og dosene av indomethacin og trekull knust til pulver, ble suspendert i 1-2 dråper "Tween 80" og fortynnet til 5 ml/kg kroppsvekt med fysiologisk saltoppløsning (0,9% natriumklorid på vekt/volum-basis). Dosene som ble benyttet av N-etylmaleimid og N^nitro-L-arginin-metylester (L-NAME), ble fortynnet til et volum på 5 ml/kg kroppsvekt. Den blodplateaktiverende faktor (PAF) ble oppløst i 0,25% (på vekt/volum-basis) kvegserumalbumin tilberedt med 0,9% (på vekt/volum-basis) natriumkloridoppløsning. Kildene for de benyttede sub-stanser var som følger: Sinkhyaluronat (I), (II), (III) og (M) samt natriumhyaluronat (Gedeon Richter); sinkklorid (Merck); sucralfat ("Ulcerlmin" Chugai); indomethacin (Sigma); N-etylmaleimid (Fluka); NG<->nitro-L-arginin-metylester (Sigma); L-arginin (fri base) (Sigma); D-arginin (fri base) (Sigma); kvegserumalbumin (Sigma); trekull (Sigma).
Den farmakologiske aktivitet av sinkhyaluronatassosiatet ble undersøkt ved hjelp av de følgende metoder.
1. Inhibering av gastriske lesjoner frembrakt med surgjort etanol
RG-Wistar hunnrotter av vekt mellom 120 g og 150 g ble benyttet. Før forsøkene fikk dyrene faste i 24 timer, men ble gitt vann etter ønske.
Forsøkene ble utført i henhold til en teknikk lik den beskrevet av A. Robert [Gastroenterology 77, 7661 (1979)] .
Surgjort etanol (blanding av 50 ml absolutt etanol og 1 ml konsentrert HC1) ble benyttet som sterke irritamenter. Dosen av surgjort etanol var på 0,5 ml/100 g kroppsvekt ved intragastrisk administrering. Testforbindelsene ble gitt oralt 3 0 minutter forut for hver utfordring med surgjort etanol. Når varigheten av testforbindelsens virkning ble undersøkt, ble testmaterialet administrert 60 eller 120 minutter forut for den utfordrende virkning frembrakt av surgjort etanol. 1 time etter behandlingen med surgjort etanol ble rottene avlivet ved cervikal dislokasjon. Magesekken ble fjernet og åpnet langs den større kurvatur og ble vasket mildt. De langsgående hemoragiske lesjoner ble undersøkt i lengderetningen.
EDS0-verdien ble definert som den dose som ga en 50% minskning i ulcusindeksen.
For å undersøke virkningsmekanismen for forbindelsen som skulle testes, ble også rollen som spilles av endogent NO ved utvikling av gastrisk skade forårsaket av surgjort etanol, undersøkt ved intraperitoneal administrering av L-^-nitro-arginin-metylester (L-NAME). L-NAME ble injisert i en dose på 25 mg/kg 15 minutter før testforbindelsen. I påfølgende forsøk ble testforbindelsen (p.o.), L-NAME (25 mg/kg i.p.) og L-arginin (400 mg/kg i.v.) administrert 30, 45 eller 60 minutter forut for oral administrering av surgjort etanol.
Resultatene er sammenfattet i de følgende tabeller. Kontrollgruppen som er vist i tabellene, mottok kun bærer (destillert vann) istedenfor sinkhyaluronat.
Det vil ses av resultatene vist i tabeller 1, 2, 3 og 4 at sinkhyaluronat av forskjellig molekylvekt og renhet oppviser en betydelig magesekkbeskyttende virkning: etter oral administrering inhiberer de på en doseavhengig måte den gastriske skade som frembringes av surgjort etanol. ED50-verdiene for forskjellige sinkhyaluronater var: sinkhyaluronat (I): 15,9 mg/kg; sinkhyaluronat (II): 11,1 mg/kg; sinkhyaluronat (III): 33,2 mg/kg; og sinkhyaluronat (M): 10,4 mg/kg. I motsetning til sinkhyaluronatassosiatene (I), (II), (III) og (M) utøvet natriumhyaluronat gitt i en oral dose på 100 mg/kg en beskyttende virkning på bare 36% på gastrisk lesjon frembrakt av surgjort etanol (tabell 5) . ED50-verdien for sinkklorid er 4,5 mg/kg etter oral administrering (tabell 6). Sucralfat, et kjent cyto-beskyttende middel benyttet som referanseforbindelse, oppviste en lavere aktivitet (med en ED50-verdi på 112 mg/kg) enn de testede sinkhyaluronater (tabell 7).
Varigheten av virkningen ble undersøkt for sinkhyaluronatassosiatet (M). Økning av forbehandlingstiden økte EDS0-verdien (tabeller 8 og 9). Det kan ses av resultatene at sinkhyaluronatet (M) ikke binder seg til den gastriske slimhinne på noen irreversibel måte.
Forbindelsen mellom den cyto-beskyttende virkning av sinkhyaluronat og endogent NO ble undersøkt ved bruk av en inhibitor av nitrogen(II)oksidbiosyntesen, nemlig NG<->nitro-L-arginin-metylester (L-NAME). Fordi sinkhyaluronat (II) og sinkhyaluronat (M) hadde oppvist den samme aktivitet ved testen med surgjort etanol, ble bare det sistnevnte underkastet dette forsøk.
Det fremgår tydelig av resultatene (tabell 10) at en forbehandling med L-NAME i betydelig grad reduserte den magesekkbeskyttende aktivitet av sinkhyaluronat (M). Denne ble midlertidig innstilt gjennom forbehandlingen med L-arginin, men ble ikke utslettet gjennom forbehandling med D-arginin. På den annen side ble den beskyttende virkning av sinkklorid ikke påvirket av en forbehandling med L-NAME ved denne test (tabell 11). Natriumhyaluronat ble ikke testet mot L-NAME, fordi den magesekkbeskyttende virkning av denne substans var så mild (tabell 5) at resultatene ikke kan evalueres nøyaktig. Det fenomen at den beskyttende virkning av sinkhyaluronat i betydelig grad nedsettes av L-NAME, mens den beskyttende virkning av sinkklorid ikke påvirkes, synes å vise at NO kan spille en rolle ved utviklingen av den cyto-beskyttende virkning av sinkhyaluronat (M) .
2. Inhibering av gastrisk lesjon frembrakt av indomethacin
RG Wistar hunnrotter av vekt mellom 120 g og 150 g ble benyttet. Før forsøkene fikk dyrene faste i 24 timer, men fikk vann etter ønske. Testforbindelsene ble gitt oralt, og 3 0 minutter senere ble dyrene behandlet subkutant med indomethacin i en dose på 40 mg/kg. 4 timer etter den utfordrende administrering av indomethacin ble dyrene avlivet ved cervikal dislokasjon. Magesekkene ble tatt ut og åpnet langs den store kurvatur, og de hemoragiske lesjoner på den glandulære magesekk ble tellet.
ED50-verdien angir den dose som gir magesekken 50% beskyttelse mot den skadelige virkning av indomethacin.
Resultatene er gitt i de følgende tabeller. Kontrollgruppen som er oppført i tabellene, ble bare gitt bærer (destillert vann) istedenfor sinkhyaluronat.
Det vil ses av resultatene at sinkhyaluronater (I), (II), (III) og (M) er effektive overfor gastrisk lesjon frembrakt av indomethacin (tabeller 12, 13, 14 og 15). Det ses også klart av resultatene at sinkhyaluronater inhiberer utviklingen av indomethacin-frembrakte gastriske lesjoner på en doseavhengig måte. Etter oral administrering er deres ED50-verdier hhv.: 2,8 mg/kg, 5,8 mg/kg, 10,2 mg/kg og 6,2 mg/kg (se tabeller 12, 13, 14 og 15).
Det fremgår klart av dataene i tabell 16 at natriumhyaluronat og sinkklorid ikke gir noen virkning i retning av å beskytte den gastriske slimhinne mot den skadelige virkning av indomethacin. Videre kan det ses av den høyere ED50-verdi
(74,9 mg/kg) av sucralfat (tabell 17) at den beskyttende virkning av sinkhyaluronat overgår virkningen av sucralfat.
3. Inhibering av stressfrembrakte gastriske lesjoner
RG Wistar hunnrotter av vekt mellom 120 g og 150 g ble benyttet. Før forsøkene fikk dyrene faste i 24 timer, men de ble gitt vann etter ønske. Forsøkene ble utført etter en teknikk som var lik den beskrevet av Senay et al., (1967)
[Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 124, 1221 (1967)].
På grunnlag av resultatene fra testene med surgjort etanol, hvor sinkhyaluronat (II) og sinkhyaluronat (M) viste seg å oppvise identisk aktivitet, ble bare sinkhyaluronat (M) undersøkt i stressmodellen.
Testforbindelsene ble gitt oralt. 3 0 minutter senere ble dyrene holdt ubevegelige i fastholdelsesbokser av plast, hvoretter de ble anbrakt i en kjøler ved 4 °C - 8 °C. 4 timer senere ble dyrene tatt ut av kjøleren og fastholdelsesboksene, og 1 time senere ble de avlivet ved cervikal dislokasjon. Magesekkene ble tatt ut og åpnet langs den store kurvatur, og hemoragiske lesjoner ble bedømt etter en skala fra 0 til 3. Magesekker som ikke viste noen skade, ble gitt en score på 0, mens magesekker som bare hadde noen få hemoragiske lesjoner, ble gitt en score på 1, magesekker med et antall lesjoner høyere enn 10 ble gitt en score på 2, og magesekker med mange lesjoner ble gitt en score på 3.
ED50-verdien ble definert som den dose som var nød-vendig for å nedsette scoren av gastriske lesjoner med 50%. Resultatene er gitt i de følgende tabeller. Forskjellige stressituasjoner, som f.eks. kulde og betydelig bevegelseshindring, frembringer akutt gastrisk skade hos rotter. Det kan ses av resultatene at stresset frembrakt av kulde og fastholdelse, ble motvirket av sinkhyaluronat (M) på en doseavhengig måte, med en ED50 = 29,4 mg/kg ved oral administrering (tabell 18). Natriumhyaluronat og sinkklorid oppviste på den annen side bare svakt beskyttende virkning på gastrisk skade frembrakt av kulde og fastholdelse (tabell 19) .
4. Inhibering av gastrisk skade frembrakt av blodplateaktiverende faktor ( PAF)
RG-Wistar hannrotter av vekt 200-250 g ble benyttet. Før forsøkene fikk dyrene faste i 24 timer, men de fikk ta til seg vann etter ønske. Forsøkene ble utført etter en teknikk lik den beskrevet av Wallace og Whittle (1986) [Br. J. Pharmac, 89, 415 (1986)]. Dyrene ble bedøvet ved intraperitoneal administrering av uretan i en dose på 1 g/kg i et volum på 10 ml/kg. Lårvenen ble så klargjort og kanylert for administrering av ulcerogent PAF. Etter det kirurgiske inngrep ble PAF infusert intravenøst med en hastighet på 0,1 ml/min i 10 minutter i en dose på 200 ng/kg/min. Testforbindelsen ble gitt 30 minutter forut for utfordringen med PAF. 1 time etter infusjonen av PAF ble dyrene avlivet ved cervikal dislokasjon, og deres magesekk ble tatt ut og åpnet langs den store kurvatur. De hemoragiske erosjoner ble bedømt etter et scoringssystem på fra 0 til 3. Magesekker som ikke oppviste noen skade, ble gitt en score på 0, mens magesekker med bare små endringer i forhold til det normale ble gitt en score på 1, magesekker med moderat skade ble gitt en score på 2, og magesekker med alvorlig, diffus hyperemi og/eller hemoragi ble gitt en score på 3.
PAF (blodplateaktiverende faktor) er et endogent fosfolipid som for tiden anses som det kraftigste gastriske ulcerogen. Dets endogene frigjøring kan spille en rolle ved utviklingen av visse former av peptisk ulcus [Rosam et al.
(1986); Wallace et al. (1986)].
Resultatene er vist i den følgende tabell 20.
På tilsvarende måte som for stressmodellen ble bare sinkhyaluronat (M) testet ved PAF-modellen. Sinkhyaluronatet (M) reduserte sterkt den ulcerogene virkning av PAF, mens natriumhyaluronat ikke ga noen slik virkning. Sinkklorid oppviste en viss beskyttende virkning mot PAF, men denne var meget mindre enn virkningen av sinkhyaluronatassosiatet (tabell 20) .
5. Inhibering av kronisk gastrisk ulcus
RG Wistar hunnrotter av vekt mellom 120 g og 150 g ble benyttet. Før det kirurgiske inngrep fikk dyrene faste i 24 timer, men de kunne innta vann etter ønske.
Den kroniske gastriske ulcus ble frembrakt ved injeksjon av 25 \ il pr. dyr av 20 vol% eddiksyre i magesekkens vegg under lett eterbedøvelse i henhold til en metode lik den beskrevet av Takagi et al. (1969) . Den orale behandling med testforbindelsene ble startet 5 døgn etter det kirurgiske inngrep og fortsatte i en kur med én behandling pr. døgn opp til det 14. døgn. Dyrene ble avlivet det 15. døgn, og deres magesekker ble dissekert. Graden av ulcusdannelse ble bedømt ved måling av ulcus-diameteren, og det påvirkede areal ble beregnet.
Helingsvirkningen ble uttrykt som differansen i prosent mellom verdiene for kontrollgruppen og testgruppen.
Eddiksyre irriterer magesekkens vegg og frembringer en veldefinert ulcus som er meget lik human ulcus både med hensyn til form og med hensyn til det mikroskopiske bilde. Resultatene er gitt i de følgende tabeller.
Sinkhyaluronat (II) akselererte helingen av kronisk gastrisk ulcus frembrakt av eddiksyre (tabell 21). En signi-fikant (p<0,005) endring ble iakttatt ved en dose på 1 mg/kg. Imidlertid ble det målt en ikke neglisjerbar helbredende virkning også med en dose på 0,01 mg/kg. Verken sinkhyaluronat (I) eller sinkhyaluronat (III) hadde noen virkning på helingen av kronisk ulcus i en dose på 1,0 mg/kg (tabell 22).
Referanseforbindelsen sucralfat var også mindre effektiv med hensyn til å akselerere helingen av gastrisk ulcus enn sinkhyaluronatet (II) som vist i tabell 23. Dosen av sucralfat måtte økes til 500 mg/kg for at det skulle oppnås en forbedring av den helende virkning på 53%.
Sinkhyaluronat (M) akselererte også helingen av ulcus frembrakt med eddiksyre, men den akselererende virkning var mindre markert enn den som ble oppnådd med sinkhyaluronat (II). Også sinkhyaluronat (M) utøver sin maksimale aktivitet ved en dose på 1 mg/kg, et resultat som bekrefter den ovenfor omtalte iakttagelse, nemlig at virkningene av sinkhyaluronater av ulik opprinnelse ikke atskiller seg vesentlig fra hverandre (tabell 24 og fig. 1).
6. Inhibering av tarmkanalulcus frembrakt av indomethacin
RG-Wistar hunnrotter som ikke hadde fastet, og som veide mellom 120 g og 150 g, ble benyttet. Tarmkanalulcus ble fremkalt ved oral administrering av 15 mg/kg indomethacin. Testforbindelsen ble gitt dyrene oralt 3 ganger over et tidsrom av 48 timer med 24 timers mellomrom. Den første innføring av testforbindelse ble foretatt 60 minutter før den enkeltstående behandling av indomethacin. Dyrene ble avlivet 72 timer etter den første administrering av testforbindelsen. Kontrolldyrene ble gitt bærer istedenfor testforbindelse, og med normale rotter menes ubehandlede rotter som ikke har fastet.
Det lille tarmsegment fra pylorus til cecum ble tatt ut, anbrakt i 0,9% (vekt/volum) natriumkloridoppløsning ved 37 °C og ble forbundet med en BP-skriver ved den ene av dets ender via en polyetylenkanyle. Etter sammenbinding av begge ender av preparatet ble trykket økt på tarmens innside inntil luftbobler viste seg ved det svekkede sted på tarmveggen. Dette trykk uttrykkes i mm Hg og betegnes strekkfasthet (TS = "tensile strength"). Resultatene er gitt i den følgende tabell 25.
Det fremgår av forsøksresultatene at sinkhyaluronat (II) hadde en beskyttende virkning på tarmveggen mot ulcusdannelse frembrakt av indomethacin. Ved doser på 10 mg/kg og 100 mg/kg økte tarmveggens strekkfasthet med en faktor på nesten 3 sammenlignet med kontrollgruppen. Økningen i strekkfasthet var imidlertid ikke ledsaget av noen betydelig minskning i ulcusdannelsen (tabell 25).
7. Inhibering av mage- og tarmkanalmotiliteten ved trekullfrem-føringstesten
I tillegg til undersøkelser av virkningen av sinkhyaluronater i forskjellige akutte og kroniske modeller ble det undersøkt hvorvidt denne substans var i stand til å utøve noen virkning på mage- og tarmkanalens motilitet.
Forsøk ble utført på RG-Wistar hunnrotter av vekt 120-140 g som fikk faste i 24 timer, men ble tillatt å ta til seg vann etter ønske.
Forsøksprosedyren ble utført etter en teknikk lik den beskrevet av P.A. Janssen og A.J. Jageneau [J. Pharm. Pharma-col. 9, 381 (1957)].
Testforbindelsene ble gitt oralt i en dose på
100 mg/kg. Kontrolldyr ble gitt fysiologisk saltoppløsning istedenfor testforbindelse. 3 0 minutter senere ble den 5%-ige (vekt/volum) trekullsuspensjon administrert oralt i et volum på 0,5 ml pr. dyr. 60 minutter etter behandlingen med trekull ble dyrene avlivet ved cervikal dislokasjon. Tarmen fra pylorus til cecum ble tatt ut, og dens lengde ble målt sammen med distansen som var blitt tilbakelagt av trekullmåltidet.
Motiliteten ble uttrykt som forholdet mellom lengden av trekullsuspensjonen og lengden av hele tarmen. Resultatene er gitt i de følgende tabeller.
Det vil ses av forsøksresultatene (tabeller 26 og 27) at verken sinkhyaluronat (I) og (II) eller sinkhyaluronat (M) har noen virkning på tarm-motiliteten. Fraværet av endringer i aktiviteten viser at de ikke kleber seg irreversibelt til den gastriske slimhinne, og at de heller ikke irriterer tarmen, slik at denne gjøres hyperaktiv.
Etter sammenligningen av virkningen av sinkhyaluronater med ulik molekylvekt i noen av ulcustestene ble det over-raskende funnet at det finnes en klar sammenheng mellom magesekkbeskyttende virkning og molekylvekt. Det vil ses av de foranstående forsøk at den høyeste effektivitet av sinkhyaluronater med molekylvekt varierende i området fra 700 000 til 1 200 000 dalton opptrer ved en molekylvekt på ca.
900 000 dalton. En ytterligere økning av molekylvekten ledsages ikke av noen forbedring av virkningen. Vår konklusjon av denne eksperimentelle iakttagelse er at molekylvekten spiller en fremstående rolle for oppnåelse av den optimale virkning.
Undersøkelse av graden av virkning mot bakterien Helicobacter pylori
Disse forsøk ble utført på stammer av Helicobacter pylori dyrket fra de gastriske biopsiprøver fra pasienter som led av forskjellige typer ulcus. En 1 vekt% oppløsning av De-Nol (kolloidalt vismutsubsitrat) ble benyttet som referansesubstans. Et agarmedium supplert med 10% kvegblod ble benyttet. Plater som ikke inneholdt noen substans som skulle testes, ble benyttet som kontrollplater. De inokulerte plater ble inkubert ved 3 7 °C i en gassatmosfære inneholdende 5% oksygen og 7-8% karbondioksid i 3-5 døgn.
Verdien av den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) ble ansett å være den laveste konsentrasjon av substansen som fullstendig inhiberer veksten (utbredelsen) av bakterier som lett utbrer seg på kontrollplater. MIC-verdiene for sinkhyaluronatassosiat og De-Noi som ble målt for de undersøkte stammer, er gitt i den følgende tabell.
Det fremgår av dataene i den ovenstående tabell at aktiviteten in vitro av sinkhyaluronat overfor Helicobacter pylori er sammenlignbar med aktiviteten av De-Nol anvendt i terapeutika. Denne kjensgjerning er bemerkelsesverdig fordi De-Nol er et vismutholdig materiale som har bivirkninger som ikke kan neglisjeres (toksisitetsproblemer; inntaket er ubehagelig for pasienten), mens slike bivirkninger ikke er å forvente ved bruk av sinkhyaluronatassosiatet.
Konklusjoner
Den foreliggende undersøkelse viser at sinkhyaluronater med ulik molekylvekt oppviser betydelig magesekkbeskyttende aktivitet. Deres antiulcusvirkninger ble undersøkt i flere modeller for akutt og kronisk gastrisk ulcus og ble i de fleste tilfeller sammenlignet med et velkjent magesekkbeskyttende legemiddel, sucralfat.
Resultatene bekreftet at alle typer sinkhyaluronater er kraftige cyto-beskyttende midler, idet de beskyttet den gastriske slimhinne mot den skadelige virkning av surgjort etanol. Ut fra resultatene kan det konkluderes med at sinkhyaluronater med molekylvekt mellom 700 000 og 1 200 000 dalton er effektive cyto-beskyttende midler, uansett kvaliteten av rå-materialet ("purum" eller "puriss") benyttet for deres fremstilling. Den maksimale virkningsgrad ligger ved en molekylvekt på 900 000 dalton.
Ved økning av forbehandlingstiden reduseres den cyto-beskyttende virkning kun i liten grad, hvilket indikerer en forlenget aktivitet som ikke er ledsaget av uønskede, irrever-sible endringer. Våre forsøk, som hadde til hensikt å belyse virkningsmekanismen - og som kun ble utført på sinkhyaluronat av kvalitet "purum" basert på de ovennevnte - synes å bekrefte at sinkhyaluronat utøver sin magesekkbeskyttende virkning gjennom en mekanisme som verken er karakteristisk for sinkklorid eller for natriumhyaluronat. Det ble tatt sikte på å klargjøre denne mekanisme gjennom en undersøkelse av den rolle som spilles av endogent NO. Forsøkene viste at NO synes å spille en rolle i utviklingen av sinkhyaluronatets cyto-beskyttende virkning. Dette er viktig, fordi økende oppmerk-somhet nylig er blitt rettet mot en mulig forbindelse mellom utviklingen av magesekkbeskyttelse og endogent NO. I henhold til visse oppfatninger (Konturek et al., 1994) er NO, som biosyntetiseres fra L-arginin (Moncada et al., 1991), blitt antatt å spille en rolle for de magesekkbeskyttende virkninger av andre antiulcuslegemidler, f.eks. aluminiumholdige syrenøy-traliserende forbindelser. Dessuten har endogent NO vist seg å spille en regulerende rolle for blodstrømningen i den gastriske slimhinne (Lippe et al., 1992) og likeledes for mastcellereak-tiviteten (Salvemini et al. 1994).
Det fremgår også klart av de ovenstående forsøk at graden av den magesekkbeskyttende virkning av sinkhyaluronater dessuten overskrider - med en faktor på 10 - virkningen av sucralfat, som er et representativt antiulcuslegemiddel.
Ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler
(NSAID) forårsaker gastriske lesjoner, eller i mer alvorlige tilfeller gastrisk ulcus, som skyldes deres direkte beskadig-else av den gastriske slimhinne, deres topiske irritasjon og deres indirekte virkning som følger av den systemiske inhibering av prostaglandinsyntesen. Sinkhyaluronat (I), (II), (III) og (M) viste seg også å være effektivt overfor gastrisk skade frembrakt av indomethacin. Ved sammenligning av virkningen av sinkhyaluronat (II) med virkningen av sinkhyaluronat (M) , kan det konkluderes at EDS0-verdiene er nesten de samme (hhv. 5,8 mg/kg og 6,2 mg/kg), hvilket - sammenholdt med iakt-tagelser fra testen på gastrisk lesjon forårsaket av surgjort etanol - antyder at sinkhyaluronater, uansett hvilken kilde de er blitt fremstilt fra ("purum" eller "puriss") - oppviser like stor magesekkbeskyttende aktivitet.
Også resultatene fra indomethacintestene understøtter den oppfatning at sinkhyaluronat er noe mer enn bare en enkelt fysikalsk-kjemisk barriere mellom magesekkens hulrom og den gastriske slimhinne, fordi dets virkning viser seg ikke bare etter oral administrering (se testen med surgjort alkohol), men også etter subkutan administrering.
Det kan videre konkluderes at sinkhyaluronater beskytter den gastriske slimhinne mot den skadelige virkning av indomethacin. Den beskyttende virkning av sinkhyaluronater overskrider dessuten virkningen av sucralfat.
Resultatene av forsøk i henhold til stressmodellen gir ytterligere bevis for den magesekkbeskyttende virkning av sinkhyaluronat. Disse forsøk er meget viktige, fordi en av hovedårsakene til stressulcus kan være overdrevent stor fri-gjøring av histamin fra mastcellene, og det kan ikke eks-kluderes at den betydelige magesekkbeskyttende virkning av sinkhyaluronat overfor lesjoner frembrakt av stress, lar seg knytte til dets antatte stabiliserende virkning på mastceller.
Videre understøtter resultatene fra gastrisk skade frembrakt av PAF, den iakttagelse som er blitt bevist i akutte modeller, at sinkhyaluronat oppviser en ekstraordinær magesekkbeskyttende virkning, fordi sinkhyaluronat beskyttet den gastriske slimhinne mot den skadelige virkning av PAF. I tillegg gir resultatene av undersøkelser ytterligere bevis for at sinkhyaluronat ikke bare utgjør en fysikalsk-kjemisk barriere over den gastriske slimhinne, slik at den beskyttes mot skadelig innvirkning av lokalt virkende kjemikalier, men aktiverer den gastriske slimhinnes beskyttelsesmekanisme.
Den største viktighet av resultatene oppnådd med hjelp av modellen for kronisk ulcus frembrakt av eddiksyre, består i at de beviser den iakttagelse at sinkhyaluronat, i motsetning til f.eks. H2-blokkere, oppviser aktivitet ikke bare i akutte modeller, men også i en modell for kronisk ulcus. På grunnlag av resultatene kan det antas at sinkhyaluronat stimulerer re-epiteliseringen og dermed fremmer helingen av ulcus.
Det kan også ses av resultatene av den ovenfor omtalte modell at det hva virkningsgraden angår gjør seg gjeldende en betydelig ulikhet mellom sinkhyaluronater med ulik molekylvekt. Sinkhyaluronat med en molekylvekt på
900 000 dalton viste seg å være mer effektivt enn sinkhyaluronat av lavere molekylvekt, hvilket viser en forbindelse mellom molekylvekt og aktivitet.
Resultatene av forsøk utført med modellen for tarm-ulcus frembrakt av indomethacin, indikerer at hyaluronat, i tillegg til dets fremragende magesekkbeskyttende virkninger, også har tarmbeskyttende virkning, mens sucralfat er fullstendig uvirksomt ved denne test. Tilstedeværelsen av en slik virkning forsterker ytterligere vår oppfatning av at sinkhyaluronat er noe mer enn en fysikalsk-kjemisk barriere mellom slimhinnen og tarmhulrommet.
Utover undersøkelsen av virkningen av sinkhyaluronater i ulike akutte og kroniske gastriske modeller var det vår hensikt å undersøke hvorvidt sinkhyaluronater har noen uønskede bivirkninger eller ikke. Følgelig ble tarmkanalens motilitet undersøkt.
Det fremgår tydelig av forsøksresultatene at sinkhyaluronat ikke endrer tarmkanalens motilitet. Denne egenskap, sammen med økningen i ED50-verdien i modellen for gastrisk ulcus frembrakt av surgjort etanol etter økning av forbe-handlings tiden, indikerer at sinkhyaluronat ikke kleber seg irreversibelt til den gastriske slimhinne, og at den dessuten ikke irriterer tarmen slik at denne blir hyperaktiv.
Sammenfatning:
På grunnlag av resultatene som det er redegjort for ovenfor, kan det vises at sinkhyaluronat kan anses som et kraftig magesekkbeskyttende middel, og at dets virkning overgår virkningen av sucralfat, som vanligvis blir benyttet for behandling av peptisk ulcus.
Av undersøkelser utført in vitro, synes det å fremgå at sinkhyaluronat inhiberer veksten av Helicobacter pylori. Det kan konkluderes at sinkhyaluronat kan være anvendelig også for heling av ulcus frembrakt av Helicobacter pylori.
Som følge av dets magesekkbeskyttende virkning og den samtidig tilstedeværende aktivitet overfor Helicobacter pylori, kan sinkhyaluronat være anvendelig ved en supplementær terapi for heling av ulcus frembrakt av Helicobacter pylori eller ved en forebyggende behandling rettet mot fornyet infeksjon. Ved bruk av sinkhyaluronat kan mengden av antibiotika som benyttes overfor Helicobacter pylori, muligens reduseres, og dessuten kan de midler mot Helicobacter pylori som for tiden benyttes, og som medfører flere bivirkninger, muligens bli erstattet.
Sinkhyaluronat kan overføres til farmasøytiske preparater ved å blandes med ikke-toksiske, inerte, faste eller væskeformige bærere og/eller andre hjelpestoffer som det er vanlig å benytte for terapeutiske formål gjennom enteral administrering. Anvendelige bærere er f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, vegetabilske oljer som f.eks. peanøttolje, olivenolje og lignende. Den aktive bestanddel kan innblandes i en hvilken som helst vanlig oral farmasøytisk blanding fremstilt fra et pulver fremstilt på kjent måte, f.eks. som en tablett, pellet, kapsel, oppløsning og lignende. Den aktive forbindelse kan fortrinnsvis administreres i form av en konsentrert vandig oppløsning, som kan fremstilles som beskrevet i eksempler 1 og 4. Fordelen ved å danne preparatet som en vandig oppløsning ligger deri at det ikke tar noen tid før den aktive substans oppløses i magesaften, at preparatet kan fremstilles uten additiver, og at den daglige dose kan velges etter ønske og på en nøyaktig måte.
De følgende eksempler illustrerer preparatene og deres fremstilling.
Eksempel 2
Tabletter av vekt 200 mg, inneholdende 10 mg aktiv bestanddel.
Etter den vanlige våtgranulering av den aktive bestanddel og additiver presses blandingen til tabletter av vekt 200 mg.
Eksempel 3
Farmasøytisk preparat av vekt 200 mg, inneholdende
10 mg aktiv bestanddel, utformet som en pellet for bruk i pose, flaske eller kapsel.
Av den aktive bestanddel og additiver fremstilles en pellet på i og for seg kjent måte, f.eks. i et granulerings-utstyr basert på virvelbevegelse. Pelletene forpakkes i poser, skåler eller kapsler.
Eksempel 4
Farmasøytisk preparat i form av 100 ml vandig oppløs-ning inneholdende 1,0 g aktiv bestanddel:
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus, karakterisert ved at et sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i området fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton blandes som aktiv bestanddel med en bærer og/eller andre additiver som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri, og blandingen overføres til et farmasøytisk preparat for oral anvendelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sinkhyaluronat har en molekylvekt på 900 000 dalton.
3. Anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i området fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasøytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9700826A HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
PCT/HU1998/000044 WO1998048815A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-04-28 | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995229D0 NO995229D0 (no) | 1999-10-26 |
NO995229L NO995229L (no) | 1999-12-22 |
NO328313B1 true NO328313B1 (no) | 2010-01-25 |
Family
ID=89995068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995229A NO328313B1 (no) | 1997-04-29 | 1999-10-26 | Fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus og anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i omradet fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasoytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6656921B1 (no) |
EP (1) | EP1017403B1 (no) |
JP (1) | JP2001522361A (no) |
KR (1) | KR100572190B1 (no) |
CN (1) | CN1126548C (no) |
AT (1) | ATE320814T1 (no) |
BG (1) | BG64458B1 (no) |
BR (1) | BR9809354A (no) |
CA (1) | CA2286756C (no) |
CZ (1) | CZ297317B6 (no) |
DE (1) | DE69833937T2 (no) |
DK (1) | DK1017403T3 (no) |
EA (1) | EA002134B1 (no) |
EE (1) | EE04953B1 (no) |
ES (1) | ES2259813T3 (no) |
HK (1) | HK1025250A1 (no) |
HU (1) | HU225991B1 (no) |
IL (1) | IL132214A0 (no) |
NO (1) | NO328313B1 (no) |
NZ (1) | NZ500978A (no) |
PL (1) | PL189526B1 (no) |
PT (1) | PT1017403E (no) |
SK (1) | SK284864B6 (no) |
TW (1) | TW501927B (no) |
UA (1) | UA62964C2 (no) |
WO (1) | WO1998048815A1 (no) |
ZA (1) | ZA983626B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
ITPD980168A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara |
HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
WO2007030733A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Wms Gaming Inc. | Wagering game system with community gaming system |
CN100355790C (zh) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | 山东福瑞达生物化工有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法 |
CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
CN100348621C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
CN101023961B (zh) * | 2006-02-23 | 2010-07-21 | 山东省生物药物研究院 | 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物 |
ITMI20061132A1 (it) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali |
TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病(ibd)治療和預防之透明質酸混合物 |
HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
ES2388281B1 (es) * | 2010-12-27 | 2013-10-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes |
WO2013129577A1 (ja) * | 2012-03-01 | 2013-09-06 | キユーピー株式会社 | TGF-β発現促進経口剤、痛み物質産生抑制経口剤及び浮腫抑制経口剤 |
WO2015076294A1 (ja) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | キユーピー株式会社 | 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法 |
CN104262499A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 佐源集团有限公司 | 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液 |
CN108051553A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-18 | 武汉轻工大学 | 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
AU600483B2 (en) * | 1986-03-14 | 1990-08-16 | Bio-Technology General Corporation | Heavy metal salts of hyaluronic acid |
HU203372B (en) * | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
US5472950A (en) | 1989-02-24 | 1995-12-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex |
US6458774B1 (en) * | 1989-02-24 | 2002-10-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
JPH0648950A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-22 | Taito Kk | 抗潰瘍剤 |
HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
-
1997
- 1997-04-29 HU HU9700826A patent/HU225991B1/hu unknown
-
1998
- 1998-04-28 UA UA99116468A patent/UA62964C2/uk unknown
- 1998-04-28 IL IL13221498A patent/IL132214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98920684T patent/DK1017403T3/da active
- 1998-04-28 EA EA199900983A patent/EA002134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DE DE69833937T patent/DE69833937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 BR BR9809354-1A patent/BR9809354A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CA CA002286756A patent/CA2286756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 PL PL98336482A patent/PL189526B1/pl unknown
- 1998-04-28 PT PT98920684T patent/PT1017403E/pt unknown
- 1998-04-28 JP JP54638898A patent/JP2001522361A/ja active Pending
- 1998-04-28 KR KR1019997010037A patent/KR100572190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 TW TW087106525A patent/TW501927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EP EP98920684A patent/EP1017403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 AT AT98920684T patent/ATE320814T1/de active
- 1998-04-28 SK SK1468-99A patent/SK284864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 US US09/403,714 patent/US6656921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 WO PCT/HU1998/000044 patent/WO1998048815A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-28 ES ES98920684T patent/ES2259813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 CN CN98804672A patent/CN1126548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 EE EEP199900470A patent/EE04953B1/xx unknown
- 1998-04-28 NZ NZ500978A patent/NZ500978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 CZ CZ0382799A patent/CZ297317B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 ZA ZA983626A patent/ZA983626B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-19 BG BG103822A patent/BG64458B1/bg unknown
- 1999-10-26 NO NO19995229A patent/NO328313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104494A patent/HK1025250A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328313B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat for oral anvendelse mot peptisk ulcus og anvendelse av sinkhyaluronatassosiat (-kompleks) med en molekylvekt i omradet fra 500 000 dalton til 1 200 000 dalton for fremstilling av farmasoytiske preparater for oral anvendelse mot peptisk ulcus | |
US6645948B2 (en) | Nutritional composition for the treatment of connective tissue | |
US11690867B2 (en) | Liquid composition for use in the treatment of gastroesophageal reflux | |
RU2015103723A (ru) | Продукт применения в профилактическом или терапевтическом лечении отрицательных эмоций или интровертного поведения | |
EP2435021B1 (en) | Use of a glycosaminoglycan fixed combination and chewable composition comprising said fixed combination | |
WO2019197986A1 (en) | Liquid composition for use in the treatment of the mucosa of the oro-pharyngo-laryngo-esophageal tract | |
JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
JP2008195705A (ja) | ロキソプロフェン含有経口用組成物 | |
AU749757B2 (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
MXPA99009943A (en) | Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer | |
US20100004200A1 (en) | Meloxicam and glucosamine formulation and uses thereof | |
WO2015076294A1 (ja) | 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法 | |
EP0814773A1 (en) | Pectin liquid pharmaceutical compositions | |
CA2446615C (en) | Nutritional composition for the treatment of connective tissue | |
KR101349200B1 (ko) | 헥소사민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을포함하는, 수술 후 유착의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |