KR100572190B1 - 소화성궤양에 대한 아연 히알루로네이트의 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소화성궤양에 대한 약제학적 조성물 및 그것의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 아연 히알루로네이트를 제약업계에서 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 기타 첨가제와의 혼합물 중의 유효성분으로서 포함한다.
아연 히알루로네이트, 소화성궤양에 대한 약제학적 조성물, 소화성궤양에 대한 약제학적 조성물의 제조방법

Description

소화성궤양에 대한 아연 히알루로네이트의 사용{USE OF ZINC HYALURONATE AGAINST PEPTIC ULCER}
본 발명은 히알루론산의 아연 회합물(착체)을 함유하고 소화성궤양 (peptic ulcer) 에 대해 활성을 갖는 약제학적 조성물과 그것의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 소화성궤양에 대해 활성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 히알루론산의 아연 회합물(착체), 즉 아연 히알루로네이트의 사용과 소화성궤양의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 소화성궤양의 치료 후에 재감염의 예방을 위한 아연 히알루로네이트의 사용에 관한 것이다.
일반적으로 나트륨염의 형태인 히알루론산으로서 공지된 거대분자는 50년 이상 동안 알려져 있는 화합물이다. 히알루론산이 변성 β1-3 글루쿠론산 및 β1-4 글루코스아민 부분을 함유하는 고점성 천연 글루코스아미노글리칸이고, 그 분자량이 50000 내지 수백만이라는 것이 Meyer 등에 의해 처음 기술되었다[J. Biol. Chem. 107, 629(1934)]. 히알루론산은 모든 포유동물의 결합조직 내에서 발견되고; 연골성 조직뿐만 아니라 피부, 안구의 초자체, 활액, 제대 내에서 더 높은 수준으로 발견된다.
최근년까지, 히알루론산은 치료법 - 주로, 안과학, 피부과학, 외과수술, 관절치료 - 및 화장품에서 나트륨염으로서 채용되어 왔다. 알칼리, 알칼리토류, 마그네슘, 알루미늄, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온에 의해 형성된 히알루론산의 염은 약물의 흡수를 촉진하기 위한 담체로서의 기능을 할 수 있다(벨기에 특허명세서 제 904,547 호 참조). 히알루론산의 중금속염들 중에서 은염이 살균제로서 채용되고; 반면에 금염이 류머티즘성 관절염의 치료에 유용하다(특허명세서 제 WO 87/05517 호 참조). 그러나, 은 및 금 화합물의 심각한 부작용, 즉 면역체계, 조혈기관 및 신경계에 영향을 미친다는 것이 알려져 있다[M. Shinogi 및 S. Maeizumi: "메탈로티오닌의 전유발이 은의 조직분포 및 간지질과산화에 미치는 영향(Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation)", Biol. Pharm. Bull.(일본), Apr. 1993 16(4), p.372-374; C. Masson 등: Rev. Med. Interne(프랑스) May-June 1992, 13(3) p.225-232(1992)].
특히 다리종양, 욕창 등에 대해 치료효과를 갖는 아연 및 코발트 히알루로네이트와 같은 주기율표의 4주기의 3d 금속 이온과의 탈양성자화된 히알루론산의 회합물(착체)이 외용에 의한 확인과 함께 헝가리 특허명세서 제 203,372 호(WO-A-9010020에 대응됨)에 논의되어 있다.
이제, 히알루론산의 아연 회합물(착체), 즉 아연 히알루로네이트가 현저한 위보호 활성을 가져서 헬리코박테르 피롤리-유발된 궤양(Helicobacter pylori-induced ulcer)을 포함하는 소화성궤양의 예방 및 치료에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
소화성궤양 질환은 대부분 문명화된 개체군에 관련된 복잡한 다인자성 질환이다. 이 질환의 정확한 병인에 대해서는 의문점이 많다. 최근 5년 동안에 헬리코박테르 피롤리의 "재발견"으로 인해 새로운 접근법이 등장하였다. 사람에 있어서 소화성궤양 질환의 진전은 헬리코박테르 피롤리의 감염과 관련이 있지만, 반면에 헬리코박테르 피롤리가 소화성궤양의 모든 원인이라고 할 수는 없다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. 이제까지 소화성궤양 치료법은 근본적으로 바뀌지 않았다: 헬리코박테르 피롤리 세균을 박멸하기 위한 가능한 치료방법이 문헌의 주류를 이루고 있음에도, 여전히 H2 차단제 및 양성자 펌프 저해제가 치료를 위한 가장 중요한 필수품이다. 게다가, 비스테로이드계 항염증성 약제에 의해 야기된 위-십이지장 손상의 치료가 중점적인 관심의 대상이 되었다.
소화성궤양은 어떠한 방식으로 진전되었든지 궤양의 진전을 유발하는 공격인자와 위를 궤양의 유발로부터 보호하는 방어인자 사이의 건강한 조건 하에서 존재하는 균형이 깨진다는 것을 특징으로 할 수 있다. 따라서, 각각의 경우에 있어서 공격인자의 특정 한계를 넘어선 증진 및/또는 방어인자의 약화가 발생할 때 궤양이 진전된다. 방어인자로는 위점막의 저항, 위점막의 충분한 혈액공급 및 점액형성 등을 들 수 있다[H. Shay: 소화성궤양의 병인학(Etiology of peptic ulcer), Am. J. Dig. Dis. 6, 29-49(1961)]. 공격인자들 중에서 주요한 것으로는 염산 및 펩신의 분비 그리고 이 2가지 물질 중 어떠한 것의 분비를 촉진하는 모든 인자를 들 수 있다. 또한, 산의 분비는 자가면역 메커니즘에 의해 그리고 어떤 경우에는 호르몬의 영향에 의해, 병리학적 미주신경 자극 또는 증가된 가스트린 형성에 의해서도 증진될 수 있다. 게다가, 공격인자와 방어인자 사이의 균형은 전신에 영향을 미치는 상해에 의해서도 교란될 수 있다. 따라서, 소화성궤양은 다인자성 질환이다. 궤양 치료에 사용되는 약제들은 공격인자의 역할 감소 및/또는 방어인자의 역할 증진을 목적으로 한다. 최근까지 약리학적 조사의 목적은 공격인자의 영향을 약화시키는 것이어서, 일차 목표가 산-펩신 활성을 완화시키는 것이었다. 궤양의 치료에 사용되는 약제는 우선 산을 중화시키거나(탄산수소나트륨 또는 수산화알루미늄 등의 제산제) 또는 산의 분비를 저해(H2 차단제, 예를 들면, 시메티딘, 파모티딘, 양성자 펌프 저해제, 예를 들면, 오메프라졸)하는 것이었고; 헬리코박테르 피롤리를 박멸하는데 유용한 단독치료법의 진전 이상으로, 방어인자의 역할을 증진시키는 약제의 연구가 최근에서야 더욱 중요해졌다.
그러나, 방어인자를 강화하는 조성물은 제한된 수에서만 이용가능하고, 몇가지 부작용을 나타낸다. 그러한 조성물로는 콜로이드성 차시트르산 비스무트(CBS, DeNol), 수크랄페이트 및 미소프로스톨을 들 수 있다. CBS는 비스무트를 함유하는데, 이것이 독물학적 문제점의 원인이다. 술페이트화된 수크로스의 염기성 알루미늄염인 수크랄페이트는 몇가지 부작용, 즉 메스꺼움, 구토, 알루미늄 중독 등을 일으키고, 합성 프로스타글란딘 유사물질인 미소프로스톨은 증진된 장내 활성 또는 메스꺼움을 유발한다.
상기로부터 증가된 산분비를 동반하지 않는 효과적이고 안전한 궤양 치료용 약제의 추가적인 필요성이 있다는 것을 알 수 있다. 목적이 점막보호 메커니즘을 강화시킴으로써, 예를 들면, 인도메타신, 아스피린 등의 비스테로이계 항염증성 약제의 위를 자극하는 손상효과를 예방하는 것인 경우에는 그러한 조성물들을 성공적으로 채용할 수 있다. 전세계적으로 1일 천만개 이상의 비스테로이드계 항염증성 약제의 정제가 소비되어 오늘날 전세계적으로 가장 폭넓게 사용되는 약물의 군을 형성한다는 것을 나타내주는 자료를 고려한다면, NSAID(비스테로이드계 항염증성 약제)의 사용으로 인해 소화성궤양을 앓는 환자의 숫자는 앞으로 증가할 수 있다.
세균이 위점막을 손상시켜 산 및 펩신이 자유롭게 위상피로 향할 수 있는 길을 내주는 다수의 독소 및 효소(우레아제, 프로테아제, 카탈라제, 리파제)를 생성하기 때문에, 보호 메커니즘의 강화는 헬리코박테르 피롤리 감염에 의해서 야기되는 궤양을 위해서도 역시 중요할 수 있다.
상기 요구를 충족시키기 위하여, 본 발명자들의 목적은 히알루론산의 아연 회합물(착체)인 아연 히알루로네이트의 가정된 위보호 활성을 조사함에 의한 소화성궤양의 치료에 집중하는 것이다. 본 발명자들의 실험결과에 따르면, 아연 히알루로네이트는 상당한 위보호 작용을 보이고, 상기 작용의 분야, 즉 소화성궤양 형성의 방지(예방) 및/또는 진전된 궤양의 치료에서 각각 매우 유용한 것으로 보인다.
따라서, 본 발명은 히알루론산의 아연 회합물(착체), 즉 아연 히알루로네이트를 유효성분으로서 함유하고 항소화성궤양 효과를 갖는 약제학적 조성물; 그리고 아연 히알루로네이트 유효성분(공지의 방법으로 제조됨)을 치료적으로 유용한 담체 및/또는 첨가제와 혼합하고, 이 혼합물을 약제학적 조성물로 전환시키는 그것의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 소화성궤양에 대한 활성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 히알루론산의 아연 회합물(착체)의 사용과 소화성궤양의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
구조적으로 유사한 위보호 화합물이 문헌에 공지되어 있다. 산성 다당류의 아연염의 항위궤양(anti-gastric ulcer) 효과와 그것들 내에서 무코다당류(mucopolysaccharide)의 효과가 일본특허출원공보 제 6-48950 호에 개시되어 있으며, 산성 다당류로서 해산 조류-유도된 한천 아가로펙틴, 카라기닌, 알긴산; 무코다당류로서 히알루론산, 헤파린, 콘드로이틴 술페이트; 그리고 덱스트란 술페이트, 카르복시메틸셀룰로스 등과 식물로부터의 펙틴산과 같은 기타 화합물의 목록을 제공한다. 그러나, 이 특허출원에 따르면, 산성 다당류의 분자량은 약 수천, 바람직하게는 약 2만이다. 히알루론산의 아연염 및 그것의 약리학적 활성은 실시예에서 전혀 공개되지 않았다.
미국 특허명세서 제 5,514,660 호에는 올리고당 형태의 활성성분을 함유하는 약제학적 조성물의 항궤양 효과가, 헬리코박테르 피롤리-유도된 궤양에 대한 이 화합물의 효과에 대한 조사의 실시예과 함께 개시되어 있다. 이 특허명세서에는 히알루론산도 그것의 아연 회합물도 모두 포함되어 있지 않고, 상해치료 효과가 전혀 언급되어 있지 않다.
아연 히알루로네이트의 위보호 효과는 다양한 약리학적 조사에 의해 증명되었다. 이 조사를 위해 헝가리 특허명세서 제 203,372 호에 따르는 아연 히알루로네이트 용액이 사용되었다. 또한, 아연 히알루로네이트의 제조원료인 나트륨 히알루로네이트 및 염화아연도 조사되었다.
또한, 분자량의 변경, 그리고 다양한 등급의 순도에 따라 효과가 어떻게 변하는가 하는 것도 아연 히알루로네이트의 위보호 효과를 입증하기 위해 사용된 약리학적 실험에서 조사되었다. 이 목적을 위해, 최고 등급의 순도("purissimum")를 갖고 분자량이 각각 750,000, 900,000 및 1,200,000인 아연 히알루로네이트(I), 아연 히알루로네이트(II) 및 아연 히알루로네이트(III)의 용액을 시험하였다. 아연 히알루로네이트(M)는 품질이 낮은 등급인 재료로부터 제조된 "purum" 순도 등급의 것이었다. 본 발명자들의 마지막 목적은 가장 폭넓게 사용되는 위보호제 중 1가지인 수크랄페이트와 아연 히알루로네이트를 비교하는 것이었다.
히알루론산 화합물과 같이 매우 폭넓은 한계들 사이에서 다양한 중합도 및 분자량을 갖는 분자들의 혼합물을 분자량의 정확한 값으로 특징지울 수 없다는 것은 당업자에게는 명백한 것이다. 아연 히알루로네이트의 경우에 있어서는, 다른 모든 히알루론산 화합물들에서와 유사하게, "분자량"은 제공된 분자량측정 방법에 의해 측정된 다양한 중합도를 갖는 분자들의 혼합물에 의해 나타난 분자량들의 평균값을 의미한다.
다양한 분자량의 아연 히알루로네이트를 약리학적 실험을 위해 1.0%의 수용액 중에 용해시켰다. 다음의 실시예는 아연 히알루로네이트의 1.0% 용액의 제조절차를 기술한다. 다르게 언급되지 않는 경우에는, 백분율은 중량/부피% 값을 의미한다.
도 1은 Zn-히알루로네이트(II), Zn-히알루로네이트(M) 및 수크랄페이트가 아 세트산-유발된 만성 위궤양에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
실시예 1
아연 히알루로네이트 1.0% 용액의 제조
나트륨 히알루로네이트(1.0g)를 30ml의 물 중에서 일정하게 교반하면서 팽윤시키고나서, 0.1몰농도의 염화아연용액 18.75ml를 첨가한 후, 증류수를 채워 100ml로 만든다.
본 발명자들의 약리학적 조사에 채용된 다양한 분자량 및 순도 등급을 갖는 아연 히알루로네이트의 용액의 제조를 위해 사용된 나트륨 히알루로네이트의 특성이 다음의 표에 요약되어 있다.
다음을 함유하는 용액을 위해 사용되는 나트륨 히알루로네이트의 특성
아연 히알루로네이트(I) 아연 히알루로네이트(II) 아연 히알루로네이트(III) 아연 히알루로네이트(M)
Na-히알루로네이트 97.77 97.50 99.07 96.25
분자량 750000 900000 1200000 982000
단백질 함량 0.018% 0.032% 0.019% 0..16%
점도 14.0dl/g 16.0dl/g 19.0dl/g 17.0dl/g
UV 흡수 A0.2% 260nm 0.017 0.018 0.016 0.045
조사를 위해서, 다양한 분자량 및 순도 등급을 갖는 아연 히알루로네이트를 함유하는 용액의 채용된 복용량, 그리고 나트륨 히알루로네이트 및 염화아연용액의 채용된 복용량을 증류수로 희석시켜 10ml/kg체중의 부피로 투여하였다. 참조물질로서 사용된 수크랄페이트 그리고 인도메타신 및 분말목탄의 복용량을 Tween80의 1 내지 2방울 중에 현탁화시키고, 생리식염수(0.9중량%/염화나트륨의 부피)로 5ml/kg체중까지 희석시켰다. N-에틸말레이미드 및 NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)의 사용된 복용량을 5ml/kg체중의 부피까지 희석시켰다. 혈소판활성화인자(PAF)를 0.9중량%/부피의 염화나트륨용액에 의해 제조된 소혈청알부민 중에 0.25중량/부피% 용해시켰다. 채용된 물질의 공급원은 다음과 같았다.
아연 히알루로네이트(I), (II), (III) 및 (M) 그리고 나트륨 히알루로네이트(Gedeon Richter); 염화아연(Merck); 수크랄페이트(UlcerlminR Chugai); 인도메타신(Sigma); N-에틸말레이미드(Fluka); NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(Sigma); L-아르기닌(유리염기)(Sigma); D-아르기닌(유리염기)(Sigma); 소혈청알부민(Sigma); 목탄(Sigma). 아연 히알루로네이트의 약리학적 활성을 하기 방법을 사용하여 연구하였다.
1. 산성화-에탄올유발된 위병변의 저해
체중이 120 내지 150g인 암컷 RG-Wistar 쥐를 사용하였다. 실험 전에 동물들을 임의로 물만 주고 24시간 동안 단식시켰다.
A. Robert[Gastroenterology 77, 7661(1979)]에 의해 기술된 것과 유사한 기법에 따라서 실험을 수행하였다.
산성화-에탄올(순수한 에탄올 50ml와 농HCl 1ml의 혼합물)을 강한 자극제로서 사용하였다. 산성화-에탄올의 복용량은 위장내 투여에 대해 0.5ml/100g체중이었다. 산성화-에탄올 투여 30분 전에 시험화합물을 경구투여하였다. 시험화합물의 작용지속시간을 조사할 때, 산성화-에탄올 효과에 의해 유발된 효과를 일으키기 60분 또는 120분 전에 시험화합물을 투여하였다. 산성화-에탄올 처리 1시간 후에, 쥐를 경부탈구에 의해 희생시켰다. 위를 제거하고 대만곡을 따라서 개방하여 부드 럽게 세척하였다. 길이방향으로 출혈성 병변이 나타났다.
궤양지수를 50% 감소시키는 복용량을 ED50 값으로 규정하였다.
시험될 화합물의 작용의 메커니즘을 연구하기 위해서, L-NG-니트로아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)를 복강내 투여함으로써 산성화-에탄올유발된 위손상의 진전과 내인성 NO의 관계도 역시 연구하였다. L-NAME를 25mg/kg의 복용량으로 시험화합물 15분전에 주사하였다. 후속 실험에서 시험화합물(p.o.), L-NAME(25mg/kg i.p.), L-아르기닌(400mg/kg i.v.)을 산성화-에탄올의 경구투여 30, 45 또는 60분전에 투여하였다.
그 결과가 다음의 표들에 요약되어 있다. 표들에 나타낸 대조군은 아연 히알루로네이트 대신에 단지 부형제(증류수)만을 받았다.
아연 히알루로네이트(I)가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 저해율 %
대조군 12 - 82.4 ±11.5 -
아연 히알루로네이트(I) 6 1 95.3 ±14.8 0
13 10 53.6 ±7.3* 35.0
7 50 27.4 ±7.6* 66.7
13 100 5.4 ±2.0* 93.4
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=15.9mg/kg/10ml p.o.

아연 히알루로네이트(II)가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 21 - 83.7 ±7.3 -
아연 히알루로네이트(II) 13 10 48.0 ±10.9* 42.7
6 25 19.0 ±4.4* 77.3
8 50 13.3 ±4.8* 84.1
8 100 1.6 ±0.5* 98.1
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=11.1mg/kg/10ml p.o.

아연 히알루로네이트(III)가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 14 - 69.4 ±12.8 -
아연 히알루로네이트(III) 14 10 98.4 ±12.7 0
7 25 43.7 ±7.7 37.0
13 50 14.9 ±4.5* 78.5
8 100 9.9 ±3.5* 85.7
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=33.18mg/kg/10ml p.o.

아연 히알루로네이트(M)가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 18 - 110.7 ±16.0 -
아연 히알루로네이트(M) 18 10 57.9 ±8.2* 47.7
6 25 33.3 ±7.7* 69.9
6 50 13.0 ±3.0* 88.3
6 100 2.7 ±1.4* 97.6
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=10.4mg/kg/10ml p.o.-30분

나트륨 히알루로네이트가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 18 - 77.8 ±10.3 -
나트륨 히알루로네이트 18 50 65.7 ±9.8 15.6
18 100 49.9 ±6.0* 35.9
* p<0.05 대조군과 비교하였음

염화아연이 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 10 - 51.5 ±13.8 -
염화아연 10 3.2 29.0 ±4.0 43.7
10 6.4 24.7 ±7.7 52.0
10 12.8 6.7 ±1.6* 87.0
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=4.5mg/kg/10ml p.o.-30분
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수크랄페이트가 산성 에탄올에 의해 유발된 위괴사에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 4 - 60.8 ±14.6 -
수크랄페이트 4 50 64.0 ±25.9 0
4 100 15.0 ±5.5* 75.3
4 400 7.5 ±3.0* 87.7
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=112.2mg/kg/ p.o.

예비처리시간을 60분으로 증가시킨 후에 아연 히알루로네이트(M)가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 18 - 69.7 ±7.1 -
아연 히알루로네이트(M) 11 25 49.7 ±5.9 28.7
12 50 37.9 ±12.2* 45.6
12 100 4.6 ±1.7* 93.4
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=44.1mg/kg/10ml p.o.-60분

예비처리시간을 120분으로 증가시킨 후에 아연 히알루로네이트(M)가 산성화에탄올유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율 %
대조군 12 - 60.6 ±7.4 -
아연 히알루로네이트(M) 12 25 53.2 ±7.7 12.2
12 50 32.8 ±7.5* 45.9
12 100 10.3 ±4.6* 83.0
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=53.0mg/kg/10ml p.o.-120분

산성화에탄올유발된 위손상에 대해 NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)가 아연 히알루로네이트(M)의 보호작용(ZH/M)에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율a %
부형제+부형제 20 0+0 60.5 ±6.8 -
부형제+ZH/M 20 0+50 18.4 ±2.3* 69.6
L-NAME+ZH/M 20 25+50 41.2 ±4.6*b 31.9
L-Arg+L-NAME+ZH/M 21 400+25+50 24.1 ±4.4*c 60.2
D-Arg+L-NAME+ZH/M 21 400+25+50 31.2 ±3.5*d 48.4
a 부형제+부형제 군과 비교하였음 * p<0.05 부형제+부형제 군과 비교하였음 b p<0.05 부형제+ZH/M 군과 비교하였음 c p<0.05 L-NAME+ZH/M 군과 비교하였음 d p<0.05 부형제+ZH/M 군과 비교하였음

산성화에탄올유발된 위손상에 대해 NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)가 염화아연의 보호작용에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변 길이/위 mm ±S.E.M. 저해율a %
부형제+부형제 23 0+0 74.3 ±13.5 -
부형제+염화아연 22 0+25 8.0 ±2.6* 89.2
L-NAME+염화아연 22 25+25 19.9 ±5.5* 73.2
a 부형제+부형제 군과 비교하였음 * p<0.05 부형제+부형제 군과 비교하였음
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표 1, 2, 3 및 4로부터 다양한 분자량 및 순도의 아연 히알루로네이트가 현저한 위보호 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다: 경구투여 후에 복용량에 의존하는 방식으로 산성화에탄올유발된 위손상의 형성을 저해한다. 다양한 아연 히알루로네이트의 ED50 값은 다음과 같았다: 아연 히알루로네이트(I) 15.9mg/kg; 아연 히알루로네이트(II) 11.1mg/kg; 아연 히알루로네이트(III) 33.2mg/kg; 그리고 아연 히알루로네이트(M) 10.4mg/kg. 아연 히알루로네이트 (I), (II), (III) 및 (M)과는 반대로, 100mg/kg 경구복용량으로 투여된 나트륨 히알루로네이트는 산성화에탄올유발된 위병변에 대해 단지 36%의 보호작용을 하였다(표 5). 염화아연에 대한 ED50 값은 경구투여 후에 4.5mg/kg이다(표 6). 참조화합물로서 사용된 공지의 세포보호제인 수크랄페이트는 시험된 아연 히알루로네이트보다 약한 활성(ED50 값이 112mg/kg임)을 보였다(표 7).
아연 히알루로네이트 (M)에 대해 효과의 지속시간을 조사하였다. 예비처리시간을 증가시키면 ED50 값이 증가하였다(표 8 및 9). 아연 히알루로네이트(M)가 비가역적인 방식으로 위점막에 결합되지 않는다는 것을 결과로부터 알 수 있다.
산화질소(II) 생합성의 저해제, 즉 NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)를 사용함으로써 아연 히알루로네이트의 세포보호효과와 내인성 NO 사이의 관계를 연구하였다. 아연 히알루로네이트(II) 및 아연 히알루로네이트(M)이 산성화에탄올 시험에서 동일한 활성을 보였고, 후자는 단지 이 실험의 대상이었다.
결과(표 10)로부터 L-NAME에 의한 예비처리로 인해 아연 히알루로네이트(M) 의 위보호 활성이 상당히 감소되고; 이것은 L-아르기닌에 의한 예비처리에 의해 일시중지되지만 D-아르기닌에 의한 예비처리에 의해서 없어지지는 않는다는 것이 명백히 나타난다. 반면에, 이 시험에서 염화아연의 보호효과는 L-NAME에 의한 예비처리에 의해 영향을 받지 않았다(표 11). 나트륨 히알루로네이트의 위보호 효과는 너무 약해서(표 5) 그 결과를 정확하게 평가할 수 없었기 때문에 나트륨 히알루로네이트를 L-NAME에 대해 시험하지 않았다. 아연 히알루로네이트의 보호 효과가 L-NAME에 의해 현저히 감소되고, 반면에 염화아연의 보호 효과는 영향을 받지 않는 현상은 NO가 아연 히알루로네이트(M)의 세포보호 효과의 진전에서 일정한 역할을 수행할 수 있다는 것을 입증하는 것으로 보인다.
2. 인도메타신유발된 위병변의 저해
중량이 120 내지 150g인 암컷 RG Wistar 쥐를 사용하였다. 실험 전에 동물을 24시간 동안 임의로 물만 주고 단식을 시켰다. 동물을 40mg/kg의 복용량으로 인도메타신에 의해 피하처리하고나서 30분 후에 시험화합물을 경구투여하였다. 자극적인 인도메타신을 투여한지 4시간 후에 동물을 경부탈구에 의해 희생시켰다. 위를 제거하고, 대만곡을 따라 개방하여 출혈성 병변을 위선 상에서 계수하였다. ED50 값은 인도메타신의 손상효과로부터 위를 50% 보호하는 복용량을 나타낸다.
결과를 다음의 표들에 나타낸다. 표에 나타낸 대조군은 아연 히알루로네이트 대신에 단지 부형제(증류수)를 받은 것이다.
아연 히알루로네이트(I)가 인도메타신유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변수/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 6 - 8.3 ±2.1 -
아연 히알루로네이트(I) 6 1.0 4.7 ±2.1 43.4
6 10.0 3.7 ±1.9 55.4
6 100.0 0.8 ±0.4* 90.4
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=2.8mg/kg/10ml p.o.

아연 히알루로네이트(II)가 인도메타신유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변수/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 14 - 12.9 ±2.7 -
아연 히알루로네이트(II) 14 1.0 8.8 ±2.1 31.8
대조군 14 - 17.0 ±3.3 -
아연 히알루로네이트(II) 14 10.0 7.4 ±1.9* 56.5
7 100.0 3.7 ±0.8* 78.2
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=5.79mg/kg/10ml p.o.

아연 히알루로네이트(III)가 인도메타신유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변수/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 7 - 18.4 ±3.4 -
아연 히알루로네이트(III) 7 1.0 17.0 ±4.5 7.6
7 10.0 7.9 ±2.5* 57.6
7 100.0 3.0 ±1.4* 83.7
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=10.2mg/kg/10ml p.o.

아연 히알루로네이트(M)가 인도메타신유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변수/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 24 - 18.5 ±2.9 -
아연 히알루로네이트(M) 18 1.0 15.6 ±6.2 15.7
12 10.0 5.9 ±1.9* 68.1
6 100.0 2.0 ±0.9* 89.2
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=6.2mg/kg/10ml p.o.

나트륨 히알루로네이트 및 염화아연이 인도메타신유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변수/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 18 - 22.9 ±3.1 -
나트륨 히알루로네이트 18 100 14.6 ±3.3 36.2
대조군 12 - 12.2 ±3.6 -
염화아연 11 25 15.1 ±3.7 0
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수크랄페이트가 인도메타신유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변수/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 11 - 16.9 ±3.4 -
수크랄페이트 11 40 14.4 ±4.8 14.8
11 80 6.4 ±2.2* 62.1
11 160 2.9 ±1.4* 82.8
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=74.9mg/kg p.o.
아연 히알루로네이트(I), (II), (III) 및 (M)가 인도메타신유발된 위병변에 대해 효과적이라는 것을 결과로부터 알 수 있다(표 12, 13, 14 및 15). 또한, 아연 히알루로네이트가 복용량에 의존하는 방식으로 인도메타신유발된 위병변의 진전을 저해한다는 것도 명백히 알 수 있다. 경구투여 후의 ED50 값은 각각 2.8mg/kg, 5.8mg/kg, 10.2mg/kg 및 6.2mg/kg이다(표 12, 13, 14 및 15 참조).
나트륨 히알루로네이트 및 염화아연이 인도메타신의 손상작용으로부터 위점 막을 보호하는 효과를 전혀 제공하지 않는다는 것을 표 16의 자료로부터 명백히 알 수 있다. 또한, 수크랄페이트(표 17)의 높은 ED50 값(74.9mg/kg)으로부터 아연 히알루로네이트의 보호 작용이 수크랄페이트의 효과를 능가한다는 것을 알 수 있다.
3. 스트레스유발된 위병변의 저해
체중이 120 내지 150g인 암컷 RG Wistar 쥐를 사용하였다. 실험 전에 동물을 임의로 물만 주고 24시간 동안 단식시켰다. Senay 등(1967)[Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 124, 1221,(1967)]에 의해 기술된 것과 유사한 기법에 따라서 실험을 수행하였다.
아연 히알루로네이트(II) 및 아연 히알루로네이트(M)가 동일한 활성을 가졌다는 것을 입증한 산성화에탄올 시험의 결과에 근거하여, 아연 히알루로네이트(M)를 단지 스트레스 모델에서만 조사하였다.
시험화합물을 경구투여하였다. 30분 후 동물을 플라스틱 구속상자 내에 고정시키고나서 4℃ 내지 8℃의 온도의 냉장고 내에 넣었다. 4시간 후에 동물을 냉장고 및 구속상자로부터 모두 꺼내고, 1시간 후에 경부탈구에 의해 희생시켰다. 위를 제거하고, 대만곡을 따라서 개방하여 출혈성 병변을 0에서 3등급까지로 등급을 매겼다: 손상이 없는 위는 0등급, 다소 출혈성 병변을 갖는 위는 1등급, 10 보다 큰 병변수를 갖는 위는 2등급, 그리고 다수의 병변을 갖는 위는 3등급으로 하였다. ED50을 위병변의 등급을 50% 감소시키는 데 필요한 복용량으로 규정하였다. 다음의 표에 결과를 나타낸다.
아연 히알루로네이트(M)가 스트레스-유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변등급/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 10 - 1.7 ±0.4 -
아연 히알루로네이트(M) 5 25 1.0 ±0.3 41.2
5 50 0.4 ±0.2* 76.5
5 100 0* 100
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ED50=29.4mg/kg/10ml p.o.-30분
나트륨 히알루로네이트 및 염화아연이 스트레스-유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변등급/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 30 - 1.5 ±0.2 -
나트륨 히알루로네이트 29 100 0.9 ±0.2* 40.0
염화아연 29 25 0.6 ±0.2* 40.0
추위 및 활동의 상당한 구속 등의 다양한 스트레스 환경은 쥐에 급성 위손상을 유발한다. 경구투여의 경우에 ED50=29.4mg/kg인 복용량-의존방식의 아연 히알루로네이트(M)에 의해 추위-구속 스트레스가 예방될 수 있다는 것을 결과로부터 알 수 있다(표 18). 반면에, 나트륨 히알루로네이트 및 염화아연은 추위-구속 유발된위손상에 대해 단지 약간의 보호효과를 가졌다(표 19).
4. 혈소판활성화인자(PAF)에 의해 유발된 위손상의 저해
체중이 200 내지 250g인 숫컷 RG-Wistar 쥐를 사용하였다. 실험 전에 동물을 임의로 물만 주고 24시간 동안 단식시켰다. Wallace 및 Whittle(1986)[Br.J.Pharmac.,89,415,(1986)]에 의해 기술된 것과 유사한 기법에 따라서 실험을 수행하였다. 동물을 10ml/kg의 부피 중의 1g/kg의 복용량으로 우레탄을 복강내 투여함으로써 동물을 마취시켰다. 그리고나서, 대퇴정맥을 준비하고 궤양유발성 PAF의 투여를 위해 캐뉼라를 삽입하였다. 수술 후에 PAF를 200ng/kg/분의 복용량으로 10분 동안 0.1ml/분의 속도로 정맥내 주입하였다. 시험화합물을 PAF 주입 30분 전에 투여하였다. PAF의 주입 1시간 후에 동물을 경부탈구에 의해 희생시키고, 위를 제거하고 대만곡을 따라서 개방하였다. 출혈성 미란을 0에서 부터 3등급까지의 등급체계에 의해 평가하였다. 손상이 없는 위를 0등급으로 하고, 정상으로부터 단지 약간의 변화만이 생긴 위를 1등급으로하고, 중간정도로 손상된 위를 2등급으로 하고, 심각한 산재성 과혈증 및/또는 출혈을 갖는 위를 3등급으로 하였다.
PAF(혈소판활성화인자)는 최근에 가장 유력한 위궤양 유발원인으로서 기술되고 있는 내인성 인지질이다. 그 내인성 방출은 특정한 형태의 소화성궤양의 진전에 있어서 어떤 역할을 할 수 있다[Rosam 등(1986); Wallace 등(1986)].
그 결과를 다음의 표 20에 예시한다.




아연 히알루로네이트(M), 나트륨 히알루로네이트 및 염화아연이 혈소판활성화인자(PAF)유발된 위병변에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 병변등급/위 ±S.E.M. 저해율 %
대조군 32 - 2.2 ±0.1 -
아연 히알루로네이트(M) 5 50 1.6 ±0.4 27.3
15 100 1.3 ±0.2* 40.9
나트륨 히알루로네이트 5 100 2.6 ±0.2a 0
염화아연 15 25 1.7 ±0.2*b 22.7
* p<0.05 대조군과 비교하였음 a p<0.05 아연 히알루로네이트(M) 100mg/kg 군과 비교하였음 b p<0.05 나트륨 히알루로네이트군과 비교하였음
스트레스 모델에 대해 기재된 결과에 따르면, 아연 히알루로네이트(M)만이 PAF-유발된 모델에서 시험되었다. 아연 히알루로네이트(M)는 PAF의 궤양유발효과를 크게 감소시켰고, 반면에 나트륨 히알루로네이트는 그러한 효과를 보이지 않았다. 염화아연은 PAF에 대해 어느 정도의 보호작용을 보였으나; 이것은 아연 히알루로네이트의 보호작용보다 훨씬 약했다(표 20).
5. 아세트산유발된 만성 위궤양의 저해
체중이 120 내지 150g인 암컷 RG Wistar 쥐를 사용하였다. 수술 전에 동물을 임의로 물만 주고 24시간 동안 단식시켰다.
Takagi 등(1969)에 의해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 약한 에테르마취하에서 위벽 내에 20%(v/v) 아세트산 25㎕/동물을 주사함으로써 만성 위궤양을 유발시켰다. 수술 5일 후에 시험화합물에 의한 경구치료를 시작하고 1일 1회 처방으로 14일 동안 계속하였다. 15일째에 동물을 죽이고, 그 위를 절개하였다. 궤양의 심각한 정도를 궤양의 직경을 측정하여 평가하고 영향을 받은 영역을 계산하였다.
치료효과를 대조군값과 시험군값 사이의 백분율 차이에 의해 표시하였다.
아세트산은 위벽을 자극하고 잘 규정된 궤양을 유발하는데, 이것은 그 형태와 현미경 사진이 모두 사람의 궤양과 매우 유사하다. 그 결과를 다음의 표들에 예시한다.
아연 히알루로네이트(II)가 아세트산유발된 만성 위궤양에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 궤양화된 영역 mm2 ±S.E.M. 치료에 대한 효과 %
대조군 27 - 8.9 ±1.2 -
아연 히알루로네이트(II) 10 0.01 6.2 ±1.0 30.3↑
10 0.1 5.8 ±1.1 34.8↑
10 1.0 3.7 ±0.6* 58.4↑
↑: 치료가 가속됨 * p<0.05 대조군과 비교하였음

상이한 분자량의 아연 히알루로네이트가 아세트산유발된 만성 위궤양에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 궤양화된 영역 mm2 ±S.E.M. 치료에 대한 효과
대조군 9 - 9.2 ±1.6 -
아연 히알루로네이트(I) 10 1.0 10.0 ±2.3 8.8↓
대조군 27 - 8.9 ±1.2 -
아연 히알루로네이트(II) 10 1.0 3.7 ±0.6* 58.4↑
대조군 9 - 9.2 ±1.6 -
아연 히알루로네이트(III) 10 1.0 6.8 ±0.8 26.1↑
↓: 치료가 늦어짐 ↑: 치료가 가속됨

수크랄페이트가 아세트산유발된 위궤양에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 궤양화된 영역 mm2 ±S.E.M. 치료에 대한 효과 %
대조군 9 - 5.7 ±1.2 -
수크랄페이트 10 100 6.7 ±1.5 18.0↓
대조군 10 - 9.2 ±1.6
수크랄페이트 10 500 4.3 ±1.3* 53.0↑
↓: 치료가 늦어짐 ↑: 치료가 가속됨 * p<0.05 대조군과 비교하였음

아연 히알루로네이트(M)가 아세트산유발된 만성 위궤양에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 궤양화된 영역 mm2 ±S.E.M. 치료에 대한 효과 %
대조군 10 - 12.9 ±2.5 -
아연 히알루로네이트(M) 10 0.1 9.4 ±2.3 27.1↑
9 1.0 7.6 ±1.4 41.1↑
↑: 치료가 가속됨
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아연 히알루로네이트(II)는 아세트산에 의해 유발된 만성 위궤양의 치료를 가속시켰다(표 21). 1mg/kg의 복용량에서 현저한(p<0.005) 변화가 관찰되었지만; 0.01mg/kg의 복용량에서도 약간의 치료효과가 관찰되지 않았다. 아연 히알루로네이트(I) 및 아연 히알루로네이트(III)는 모두 1.0mg/kg의 복용량에서 만성 궤양 치료에 어떠한 영향도 미치지 않았다(표 22).
또한, 참조물질인 수크랄페이트는 표 23에 나타낸 바와 같이 아연 히알루로네이트(II)보다 위궤양 치료를 가속시키는데 있어서 덜 효과적이었다. 치료효과를 53% 증진시키기 위해서는 수크랄페이트의 복용량을 500mg/kg으로 증가시켜야만 하였다.
또한, 아연 히알루로네이트(M)는 아세트산유발된 궤양의 치료를 가속시키지 만, 가속효과는 아연 히알루로네이트(II)보다 덜하였다. 또한, 아연 히알루로네이트(M)는 1mg/kg의 복용량에서 최대활성을 보였는데, 이것은 상기 논의된 관찰내용, 즉 다양한 기원의 아연 히알루로네이트의 효과는 서로 현저히 다르지는 않다는 것을 확인하는 것이다(표 24 및 도 1).
6. 인도메타신유발된 장궤양
체중이 120 내지 150g이고 단식하지 않은 암컷 RG-Wistar 쥐를 사용하였다. 15mg/kg의 인도메타신을 경구투여함으로써 장궤양을 유발하였다. 시험화합물을 24시간의 동일한 간격으로 48시간에 걸쳐서 3회 동물들에게 경구투여하였다. 단일 인도메타신 처리 60분 전에 시험화합물을 첫번째로 도입하였다. 시험화합물의 첫번째 투여 72시간 후에 동물을 죽였다. 대조군 동물은 시험화합물 대신에 부형제를 받았고, 정상적인 쥐란 단식하지 않고, 처리되지 않은 쥐를 의미한다.
유문에서 맹장까지의 소장 단편을 떼어내어 37℃에서 0.9%(w/v) 염화나트륨용액 내에 놓고, 폴리에틸렌 캐뉼라를 거쳐 일단을 통해 BP 레코더와 연결하였다. 표본의 양단을 결찰한 후에, 장벽의 약화된 부위에서 기포가 나타날 때까지 장내부의 압력을 증가시켰다. 이 압력을 Hgmm로 표시하고 인장강도(TS)로 나타낸다. 그 결과를 다음의 표 25에 나타낸다.
아연 히알루로네이트(II)가 인도메타신유발된 장궤양에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 궤양의 지수로서의 장벽의 인장강도 Hgmm ±S.E.M.
정상군 7 - 227.1 ±7.6
대조군 18 부형제 16.7 ±6.0
아연 히알루로네이트(II) 7 3 ×1 27.9 ±8.9
8 3 ×10 41.3 ±10.9*
8 3 ×100 48.8 ±11.3*
* p<0.05 대조군과 비교하였음
아연 히알루로네이트(II)가 인도메타신에 의해 유발된 궤양에 대해 장벽에 보호효과를 갖는다는 것을 실험결과로부터 알 수 있다. 10mg/kg 및 100mg/kg의 복용량에서 장벽의 인장강도는 대조군과 비교하여 거의 3배 증가하였다. 그러나, 인장강도는 궤양의 현저한 감소를 수반하지는 않았다(표 25).
7. 목탄 추진 시험에서의 위장 운동성의 저해
다양한 급성 및 만성 모델에 대한 아연 히알루로네이트의 조사 이외에, 이 물질이 위장 운동성에 어떠한 영향을 미칠 수 있는지에 대한 조사를 하였다.
체중이 120 내지 140g이고 임의로 물만 주고 24시간 동안 단식시킨 암컷 RG-Wistar 쥐에 대해 실험을 수행하였다. P.A. Janssen 및 A.J. Jageneau[J.Pharm.Pharmacol.9,381(1957)]에 의해 기술된 것과 유사한 기법에 따라서 실험절차를 수행하였다.
시험화합물을 100mg/kg의 복용량으로 경구투여하였다. 대조군 동물은 시험화합물 대신에 생리식염수를 받았다. 30분 후에, 5%(w/v) 목탄 현탁액을 0.5ml/동물의 부피로 경구투여하였다. 목탄 처리 60분 후에 동물을 경부탈구에 의해 희생시켰다. 유문에서 맹장까지의 장을 제거하고, 목탄 식이에 의해 횡단된 거리를 따라서 그 길이를 측정하였다.
목탄 현탁액의 길이 대 전체 장의 길이의 비율로서 운동성을 표시하였다. 그 결과를 다음의 표들에 나타낸다.
아연 히알루로네이트(I), (II) 및 (III)가 위장 운동성에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 장의 길이 mm ±S.E.M. 목탄 현탁액의 추진 mm ±S.E.M. 비율**
대조군 5 - 766 ±2.0 604 ±3.1 0.79 ±0.04
아연 히알루로네이트(I) 5 100 916 ±3.4 718 ±5.6 0.79 ±0.07
아연 히알루로네이트(II) 5 100 792 ±2.7 610 ±3.9 0.77 ±0.04
아연 히알루로네이트(III) 5 100 768 ±3.8 68 ±2.5 0.89 ±0.03*
* p<0.05 대조군과 비교하였음 ** 목탄 현탁액 대 전체 장부분의 비율

아연 히알루로네이트(M)가 위장 운동성에 미치는 영향
N 복용량 mg/kg p.o. 장의 길이 mm ±S.E.M. 목탄 현탁액의 추진 mm ±S.E.M. 비율**
대조군 6 - 782 ±2.3 688 ±4.0 0.88 ±0.03
아연 히알루로네이트(M) 6 100 788 ±2.5 655 ±3.9 0.83 ±0.03
** 목탄 현탁액 대 전체 장부분의 비율
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아연 히알루로네이트(I) 및 (II)와 아연 히알루로네이트(M) 모두 장 운동성에 어떠한 영향도 미치지 않는다는 것을 조사결과(표 26 및 27)로부터 알 수 있다: 활성변화가 없다는 것은 위점막에 비가역적으로 고착되지 않고, 반면에 장을 자극하여 장의 활동항진을 유발하지 않는다는 것을 증명한다.
아연 히알루로네이트의 효능을 일부 궤양-시험에서의 상이한 분자량과 비교하면, 놀랍게도 위보호 작용과 분자량 사이에 명확한 관계가 나타난다는 것을 발견하였다. 700,000 내지 1,200,000 달톤의 범위 내에서 상이한 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트의 최고 효과는 약 900,000 달톤의 분자량에서 나타난다는 것을 상기 실험으로부터 알 수 있다. 분자량을 더 증가시켜도 효과의 증진이 수반되지 않는다. 이 실험을 관찰한 결론은 분자량이 최적효과를 얻는데 지배적인 역할을 한다는 것이다.
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결론
본 발명의 연구는 다양한 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트가 상당한 위보호 활성을 갖는다는 것을 증명한다. 아연 히알루로네이트의 항궤양 효과를 몇가지 급성 및 만성 위궤양 모델에 대해 조사하였고, 대부분의 경우에 주지된 위보호 약물인 수크랄페이트와 비교하였다.
그 결과는 모든 형태의 아연 히알루로네이트가 산성화-에탄올의 손상효과에 대해 위점막을 보호하는 유력한 세포보호제라는 것을 확인하였다. 결과로부터, 700.000 내지 1200.000달톤의 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트가 그 제조에 사용되는 원료물질의 품질("purum" 또는 "puriss")에 관계없이 효과적인 세포보호제라는 결론을 내릴 수 있다. 최대효과는 900.000달톤의 분자량에서 나타난다.
예비처리시간을 증가시킴으로써 세포보호효과는 단지 약간만 감소되고, 이것은 원치않는 비가역적 변성을 수반하지 않는 연장된 활성을 나타낸다. 작용의 메커니즘을 밝히려는 본 발명자들의 실험-상기와 같은 기준의 "purum" 품질의 아연 히알루로네이트에 대해서만 수행된-은 아연 히알루로네이트가 위보호 작용을 어떤 메커니즘을 통해서 수행한다는 것을 확인하는 것으로 보이는데, 이것은 염화아연과 나트륨 히알루로네이트 중 어떤 것의 특징도 아니다. 내인성 NO의 역할을 조사함으로써 이 메커니즘을 명확히 하는 것을 목적으로 하였다. 실험은 NO가 아연 히알루로네이트의 세포보호 효과의 진전에서 어떠한 역할을 할 가능성이 높다는 것을 보였다. 이것은 위보호의 진전과 내인성 NO 사이의 가능한 관계에 대해 최근에 관심이 높아지고 있기 때문에 중요하다. 어떤 의견(Konturek 등, 1994)에 따르면, L-아르기닌으로부터 생합성된 NO(Moncada 등, 1991)가, 예를 들면, 알루미늄-함유 제산제와 같은 상이한 항궤양 약물의 위보호 효과에 관련되어 왔다. 그 외에, 내인성 NO는 위점막혈액흐름(Lippe 등, 1992) 및 유방세포반응성(Salvemini 등 1994)에서도 역시 조절역할을 하는 것으로 나타났다.
또한, 상기 실험들로부터 아연 히알루로네이트의 위보호 작용의 정도가 대표적인 항궤양 약물인 수크랄페이트의 효과를-한 등급-능가한다는 것을 명백히 알 수 있다.
비스테로이드계 항염증성 약제(NSAID)는 위병변 또는 더욱 심각한 경우에는 위점막에 대한 직접적인 손상, 국부 자극 및 프로스타글란딘 합성의 전신성 저해로부터 야기되는 간접적인 효과로 인해 위궤양을 야기한다. 아연 히알루로네이트 (I), (II), (III) 및 (M)은 인도메타신유발된 위손상에도 역시 효과적이라는 것이 입증되었다. 아연 히알루로네이트(II)의 효과를 아연 히알루로네이트(M)의 효과와 비교하면, ED50 값이 거의 동일(각각 5.8mg/kg 및 6.2mg/kg)하여-산성 에탄올 유발된 위병변 시험에 대한 관찰과 함께-제조원료("purum" 또는 "puriss")에 관계없이 아연 히알루로네이트는 동일한 위보호 활성을 갖는다는 것을 시사한다는 결론을 내릴 수 있다.
또한, 인도메타신 시험의 결과는 아연 히알루로네이트의 작용이 경구투여(산성 알코올 시험 참조) 이후 뿐만 아니라 피하투여 이후에도 나타나기 때문에 아연 히알루로네이트가 위관강과 위점막 사이의 단순한 물리화학적 장벽 이상이라는 견해를 뒷받침한다.
또한, 아연 히알루로네이트가 인도메타신의 손상효과로부터 위점막을 보호한다는 결론도 역시 내릴 수 있다. 더욱이, 아연 히알루로네이트는 수크랄페이트의 효과를 능가하기도 한다.
또한, 스트레스 모델에 대한 조사의 결과는 아연 히알루로네이트의 위보호 효과를 입증하기도 한다. 이들 실험은 스트레스 궤양의 주원인들 중 1가지가 유방세포로부터의 과도한 히스타민 방출일 수 있고 스트레스에 의해 유발된 병변에 대한 아연 히알루로네이트의 상당한 위보호 효과가 가정된 유방세포안정화 효과와 관련이 있을 가능성이 크다는 것을 배제할 수 없기 때문에 매우 중요하다.
또한, PAF유발된 위손상의 결과는 아연 히알루로네이트가 위점막을 PAF에 대한 손상효과로부터 보호했기 때문에 뛰어난 위보호 작용을 갖는다는 급성 모델에 대해 입증된 관찰내용을 뒷받침한다. 게다가, 조사결과는 아연 히알루로네이트가 국부적으로 작용하는 화학물질의 손상효과로부터 위점막을 보호하기 위한 위점막에 대한 물리화학적 장벽을 나타낼 뿐만 아니라 위점막의 보호메커니즘을 활성화시킨다는 증거를 제시하기도 한다.
아세트산유발된 만성 궤양 모델에 대해 얻어진 결과 중 가장 중요한 것은, 예를 들면, H2 차단제와는 달리 아연 히알루로네이트는 급성 모델뿐만 아니라 만성 궤양 모델에서도 활성을 갖는다는 관찰내용을 입증한다는 것이다. 그 결과에 근거하면, 아연 히알루로네이트가 재상피화를 자극하여 궤양 치료를 촉진시킨다고 가정 할 수 있다.
상기 모델의 결과로부터, 다양한 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트 사이에 효과에 대한 상당한 차이가 존재한다는 것도 역시 알 수 있다. 900,000달톤의 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트가 그보다 크거나 작은 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트보다 더욱 효과적이라는 것이 입증되었는데, 이것은 분자량과 활성 사이의 관계를 증명하는 것이다.
인도메타신유발된 장궤양 모델에 대한 실험결과는 히알루로네이트가 뛰어난 위보호 효과 외에도 장보호 작용을 갖고, 반면에 수크랄페이트는 이 시험에 있어서 완전히 비효과적이다. 이러한 효과가 존재한다는 것은 아연 히알루로네이트가 점막과 장 관강 사이의 물리화학적 장벽 이상의 것이라는 본 발명자들의 견해를 뒷받침한다.
상이한 급성 및 만성 위궤양 모델에서의 아연 히알루로네이트의 효과를 조사하는 것 이외에, 아연 히알루로네이트가 어떠한 원치않는 부작용을 갖는지의 여부를 조사하는 것이 목적이었다. 따라서, 장 운동성을 조사하였다.
아연 히알루로네이트가 장 운동성에 변화를 주지 않는다는 것은 실험결과로부터 명백히 나타난다. 이 특성은 예비처리 시간을 증가시킨 후 산성화-에탄올유발된 위궤양의 ED50 값의 증가와 함께 아연 히알루로네이트가 위점막에 비가역적으로 고착되지 않고, 한편으로는 장을 자극하여 장의 활동항진을 유발하지 않는다는 것을 시사한다.
요약:
상기 논의되고 설명된 결과에 근거하면, 아연 히알루로네이트는 강력한 위보호제라고 볼 수 있고 그 효과는 소화성궤양의 치료에 일반적으로 채용되는 수크랄페이트의 효과를 능가한다는 것이 입증될 수 있다.
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소장내 투여를 위한 치료에 통상적으로 사용되는 비독성이고 불활성인 고체 또는 액체 담체 및/또는 기타 보조제와 혼합함으로써 아연 히알루로네이트를 약제학적 조성물로 전환시킬 수 있다. 유용한 담체로는, 예를 들면, 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 펙틴, 마그네슘-스테아레이트, 스테아르산, 활석, 땅콩기름, 올리브유 등의 식물성 기름을 들 수 있다. 정제, 펠렛, 캡슐 및 액제와 같이 공지된 방식으로 제조된 분말로부터 생성된 일반적인 경구용 약제학적 조성물 내에 유효성분을 배합할 수 있다. 활성 화합물은 실시예 1 및 4에 기재된 대로 제조할 수 있는 농축된 수용액의 형태로서 투여하는 것이 바람직하다. 수용액으로서 조제하는 것의 이점은 활성 물질이 위액에 용해되는데 시간이 소요되지 않고, 조성물을 첨가제 없이 제조할 수 있고, 1일 복용량을 임의로 그리고 정확하게 선택할 수 있다는 것이다.
일반적인 약제학적 기법에 의해 공지의 방식으로 조성물을 제조할 수 있고, 만약 원한다면, 기타 일반적인 작업, 예를 들면, 살균 등을 할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명에 따르는 조성물 및 그것의 제조방법을 예시하는데, 본 발명의 청구범위를 이들 실시예에 한정하는 것은 아니다.
실시예 2
유효성분의 함량이 10mg이고 중량이 200mg인 정제.
아연 히알루로네이트 10mg
락토스, 무수물 106mg
예비겔화된 전분(Lycatos PGS) 6mg
옥수수전분(Amylum maydis) 40mg
미정질 셀룰로스(Avicel PH102) 30mg
Aerosil 200 1mg
활석 6mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
유효성분 및 첨가제의 일반적인 습식 과립화 이후에, 혼합물을 압착성형하여 중량이 200mg인 정제로 만들었다.
실시예 3
10mg의 유효성분을 함유하고 중량이 200mg이고 향낭 (sachet), 바이알 (vial) 또는 캡슐에서 사용하기 위해 펠렛으로서 조제된 약제학적 조성물.
아연 히알루로네이트 10mg
락토스 95mg
미정질 셀룰로스(Avicel PH101) 95mg
유효성분 및 첨가제로부터, 예를 들면, 와동 과립화 설비 내에서 공지의 방식으로 펠렛을 제조한다. 펠렛을 향낭, 바이알 또는 캡슐 내에 배합한다.
실시예 4
1.0g의 유효성분을 함유하는 100ml의 수용액의 형태인 약제학적 조성물:
아연 히알루로네이트 1.0g
증류수 q.s. 100ml

Claims (8)

  1. 소화성궤양의 치료 및 궤양 형성의 예방을 위한 경구사용을 위한 약제학적 조성물로서, 500,000 달톤 내지 1,200,000 달톤의 범위 내의 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트를 약제학적 조성물에서 통상적으로 사용되는 담체, 기타 첨가제, 또는 담체 및 기타 첨가제와의 혼합물 중의 유효성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 경구사용을 위한 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 900,000 달톤의 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구사용을 위한 약제학적 조성물.
  3. 소화성궤양에 대한 경구사용을 위한 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 유효성분으로서의 500,000 달톤 내지 1,200,000 달톤의 범위 내의 분자량을 갖는 아연 히알루로네이트를 제약업계에서 통상적으로 사용되는 담체, 기타 첨가제, 또는 담체 및 기타 첨가제와 혼합함 및 이 혼합물을 경구사용을 위한 약제학적 조성물로 전환시킴을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225991B1 (en) 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
ITPD980168A1 (it) * 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
WO2007030733A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Wms Gaming Inc. Wagering game system with community gaming system
CN100355790C (zh) * 2005-11-04 2007-12-19 山东福瑞达生物化工有限公司 一种透明质酸锌的制备方法
CN1329414C (zh) * 2005-12-02 2007-08-01 凌沛学 透明质酸铋钾及其制备方法和应用
CN100348621C (zh) * 2005-12-02 2007-11-14 凌沛学 透明质酸铋及其制备方法和应用
CN101023961B (zh) * 2006-02-23 2010-07-21 山东省生物药物研究院 一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物
ITMI20061132A1 (it) * 2006-06-13 2007-12-14 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Composizioni topiche antimicrobiche comprendenti lattoferrina, acido ialuronico o suoi sali ed estratti vegetali
TWI383796B (zh) * 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
TWI516269B (zh) * 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
HUP0900717A3 (en) 2009-11-18 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate
US20110166099A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 Wu Tsung-Chung Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer
US8722644B2 (en) 2010-01-04 2014-05-13 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer
ES2388281B1 (es) * 2010-12-27 2013-10-01 Laboratorios Viñas S.A. Composición farmacéutica que comprende ácido hialurónico y un compuesto de zinc y pastilla con palito y procedimiento para preparación correspondientes
WO2013129577A1 (ja) * 2012-03-01 2013-09-06 キユーピー株式会社 ＴＧＦ－β発現促進経口剤、痛み物質産生抑制経口剤及び浮腫抑制経口剤
WO2015076294A1 (ja) * 2013-11-22 2015-05-28 キユーピー株式会社 薬剤の副作用である胃潰瘍の発症抑制方法、および胃潰瘍発症が抑制された経口薬剤組成物ならびにその製造方法
CN104262499A (zh) * 2014-09-03 2015-01-07 佐源集团有限公司 一种低聚果糖锌及含有低聚果糖锌的口服液
CN108051553A (zh) * 2017-12-29 2018-05-18 武汉轻工大学 一种仔猪肠道功能保护剂的筛选方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000036098A (ko) * 1996-09-12 2000-06-26 바스 아담, 그레이너 이스트반 항미생물 활성을 갖는 약학 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
AU600483B2 (en) * 1986-03-14 1990-08-16 Bio-Technology General Corporation Heavy metal salts of hyaluronic acid
HU203372B (en) * 1989-02-24 1991-07-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
US5472950A (en) 1989-02-24 1995-12-05 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
US6458774B1 (en) * 1989-02-24 2002-10-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
JPH0648950A (ja) * 1992-07-30 1994-02-22 Taito Kk 抗潰瘍剤
HU225991B1 (en) 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000036098A (ko) * 1996-09-12 2000-06-26 바스 아담, 그레이너 이스트반 항미생물 활성을 갖는 약학 조성물

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