ITPD980168A1 - Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'appara - Google Patents
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Description
Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo "Composizioni biocompatibili e biodegradabili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati per il trattamento delle ulcere dell'apparato digerente",
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione descrive composizioni biodegradabili e biocompatibili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati da usare da soli o in associazione con cellule ed, eventualmente con sostanze farmacologicamente o biologicamente attive, nel trattamento delle ulcere, delle lesioni e dei diverticoli dell'apparato digerente.
CAMPO DELL'INVENZIONE
La terapia dell'ulcera gastrica si avvale da tempo degli antagonisti dei recettori H2 come, ad esempio, la cimetidina, la ranitidina, in grado di inibire la ipersecrèzione gastrica.
Di recente utilizzo sono i farmaci quali, ad esempio, l'omeprazolo, che riducono la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di inibizione specifica della pompa protonica a livello della cellula parietale.
I suddetti farmaci vengono spesso associati ad antibiotici quali, ad esempio, amoxicillina, tetraciclina, metronidazolo, claritromicina, efficaci contro l’Helicobacter pylori, microrganismo Gram-negativo che si ritiene implicato nella genesi delle recidive dell'ulcera peptica.
II ricorso all'intervento chirurgico viene limitato ai casi di ulcera gastrica, con carattere di sospetta malignità, o ai casi di malattia ulcerosa peptica, complicata da stenosi, compromettenti il regolare transito del cibo. Di pertinenza chirurgica sono i casi di perforazione in quanto si rende necessario chiudere immediatamente la lesione per evitare complicanze anche fatali quali la peritonite.
Un'altra patologia dell'apparato digerente è la diverticolosi esofagea. I diverticoli del tubo digerente, in particolare dell'esofago, sono estroflessioni circoscritte, imbutiformi o sacciformi, che interessano tutti gli strati o soltanto la mucosa e la sottomucosa della parete del viscere. II ristagno di materiale alimentare nella sacca diverticolare determina l infiammazione del diverticolo, mentre la sua aspirazione nell'albero respiratorio, durante gli accessi di tosse o il rigurgito, provoca bronchiti, broncopolmoniti ed ascessi polmonari ab ingestis.
Si possono verificare anche complicanze come le fistole esofagobronchiali, l’esofagite, emorragie, neoplasie maligne del diverticolo. Il trattamento della patologia prevede una accurata igiene alimentare, l'uso di farmaci antispastici e di procinetici e, nei casi più gravi, il ricorso all’intervento chirurgico.
Le ulcere del tratto digerente possono essere provocate, non solo da patologie, ma anche da traumi esterni, daH'ingerimento di corpi estranei di forma acuminata o di sostanze caustiche.
In quest'ultimo caso può accadere che anche l'intervento chirurgico risulti vano e che il tratto traumatizzato perda irreversibilmente le proprie funzioni di assorbimento, secrezione e di peristalsi.
E' noto da tempo il ruolo dell'acido ialuronico, un polisaccaride presente in natura, nei processi di riparazione dei tessuti (Weigel P. H. et al.: "A model for thè role of hyaluronic acid and fibrin in thè early events during thè inflammatory response and wound healing", /. Theor. BioL, 119: 219, 1986), soprattutto nei primi stadi della granulazione, in quanto ne stabilizza la matrice di coagulazione e ne controlla la sua degradazione, favorendo il reclutamento di cellule infiammatorie come, ad esempio, leucociti polimorfonucleati e monociti, di cellule mesenchimali come, ad esempio, fibroblasti e cellule endoteliali ed, infine, orientando la successiva migrazione delle cellule epiteliali.
Per i suddetti motivi, l'acido ialuronico viene largamente impiegato in formulazioni farmaceutiche in forma di crema, spray e garze (Connettivina®) in grado di accelerare la guarigione di pazienti affetti da piaghe, ferite ed ustioni (EP 0138572).
Infine, è noto l'uso dei derivati dell'acido ialuronico (EP 0216453 Bl) come supporto per colture cellulari quali fibroblasti, cheratinociti, cellule staminali da midollo osseo (PCT WO 97/18842), nel trapianto tessuto osseo, cartilagineo e di pelle.
Infine, sono note le preparazioni farmaceutiche in forma di compresse o granulati contenenti gli esteri di polisaccaridi acidi con la colina (EP 0605478) aventi proprietà antiulcera a livello gastrico dovuta agli effetti gelizzanti e protettivi per le mucose.
Nonostante gli impieghi topici dell'acido ialuronico e dei suoi derivati, ad oggi non sono note le loro applicazioni nel tratto digerente e gastrointestinale.
Si è ora sorprendentemente scoperta la possibilità di utilizzare efficacemente composizioni a base di acido ialuronico o di suoi derivati, eventualmente in associazione con fattori di crescita o con colture cellulari, somministrabili per via orale o endoscopica, nel trattamento delle lesioni o ulcere dell'apparato digerente e gastrointestinale.
Queste sono in grado di distribuirsi e aderire sulle pareti interne dell'apparato digerente, proteggendone le mucose e stimolando la rigenerazione dei tessuti, esercitando, eventualmente, azione antibatterica dovuta all'associazione fisica o chimica con sostanze avente tali proprietà.
Nei casi più gravi, ad esempio quando si verifica l'asportazione o la degenerazione di un'ampia area di tessuto o la perforazione della parete dell'apparato digerente, si ricorre all'intervento chirurgico ed è possibile ricostruire la parte lesa mediante il trapianto di colture cellulari su supporti costituiti dai derivati dell’acido ialuronico.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE Scopo della presente invenzione è di fornire composizioni biodegradabili e biocompatibili comprendenti acido ialuronico e suoi derivati da usare da soli o in associazione con cellule ed, eventualmente con sostanze farmacologicamente o biologicamente attive, nel trattamento delle ulcere o lesioni e dei diverticoli dell'apparato digerente.
Tra i derivati dell’acido ialuronico impiegabili, da soli o in associazione tra di loro, nella preparazione delle composizioni secondo la presente invenzione sono da preferire i seguenti:
- gli esteri dell'acido ialuronico in cui una parte o tutte le funzioni carbossiliche sono esterificate con alcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica (EP 0216453 Bl); - gli esteri autoreticolati dell'acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con le funzioni alcoliche della stessa catena polisaccaridica o di altre catene (EP 0341745 Bl);
- i composti reticolati dell'acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con polialcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica, generando delle reticolazioni mediante catene spaziatrici (EP 0265116 Bl);
- gli emiesteri dell'acido succinico o i sali di metalli pesanti dell’emiestere dell'acido succinico con acido ialuronico o con esteri parziali o totali dell'acido ialuronico (WO 96/357207);
- i derivati O-solfatati (WO 95/25751) o N-solfatati (PCT/EP98/01973);
- i derivati ammidici dell'acido ialuronico o dei composti sopra elencati.
I suddetti derivati possono essere processati in forme diverse quali, gel, tubicini, spugne, tessuto non-tessuto, fili, membrane continue o forate, microsfere, nanosfere, garze e loro associazioni.
Le composizioni secondo la presente-invenzione-possono-inoltre contenere sostanze farmacologicamente o biologicamente attive quali, ad ‘esempio, antibiotici, fattori di crescita, antimicotici, antimicrobici, antivirali.
Le suddette sostanze attive possono essere veicolate e rilasciate anche attraverso l'utilizzo di acido ialuronico e suoi derivati in forma di microsfere e nanosfere.
Infine, le composizioni possono essere preparate in forma di compresse o capsule da somministrare per via orale o di soluzioni e sospensioni contenenti opportuni eccipienti ed, eventualmente, sostanze farmacologicamente o biologicamente attive.
Sono da menzionare, in particolare, le composizioni contenenti antibiotici attivi contro l'Helicobacter pylori in forma di miscela, di sale, o legati covalentemente con i suddetti derivati dell'acido ialuronico; sali di metalli pesanti, quali zinco e cobalto, dell'emiestere dell'acido succinico con acido ialuronico o con esteri parziali o totali dell'acido ialuronico.
Un aspetto di particolare importanza della presente invenzione è quello di poter fornire delle composizioni aventi le suddette forme e contenenti opportune colture cellulari per la rigenerazioni delle pareti o per il riempimento dei diverticoli dell'apparato digerente .
Le colture cellulari possono comprendere cellule mature o mesenchimali, fibroblasti, epiteliali, ghiandolari, endoteliali e loro miscele.
Essendo l'invenzione così descritta, è chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive dell'invenzione e tutte quelle modificazioni che apparirebbero evidenti ad un esperto nel campo sono comprese nell’ambito delle seguenti rivendicazioni:
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1) Composizioni biodegradabili e biocompatibili comprendenti acido ialuronico o i suoi derivati da soli o in associazione con cellule ed, eventualmente con sostanze farmacologicamente o biologicamente attive, nel trattamento delle ulcere, delle lesioni e dei diverticoli dell'apparato digerente e gastrointestinale.
- 2) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono gli esteri dell'acido ialuronico in cui una parte o tutte le funzioni carbossiliche sono esterificate con alcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica.
- 3) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono gli esteri autoreticolati dell’acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con le funzioni alcoliche della stessa catena polisaccaridica o di altre catene.
- 4) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati dell’acido ialuronico sono i composti reticolati dell’acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con polialcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica, generando delle reticolazioni mediante catene spaziatrici.
- 5) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono gli emiesteri dell’acido succinico o i sali di metalli pesanti dell'emiestere dell'acido succinico con acido ialuronico o con esteri parziali o totali dell'acido ialuronico.
- 6) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono i derivati O-solfatati o N-solfatati.
- 7) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati dellacido ialuronico sono i derivati ammidici dell'acido ialuronico o dei suoi derivati.
- 8) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in forma di biomateriali quali gel, tubicini, spugne, tessuto non-tessuto, fili, membrane continue o forate, microsfere, nanosfere, garze e loro associazioni.
- 9) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in forma di compresse o capsule da somministrare per via orale .
- 10) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in forma di microsfere o nanosfere per il trasporto e il rilascio di sostanze farmacologicamente e biologicamente attive.
- 11) Composizioni secondo la rivendicazione 1, in forma di soluzioni o sospensioni da somministrare nel sito di applicazione e contenenti opportuni eccipienti ed eventualmente sostanze farmacologicamente o biologicamente attive.
- 12) Composizioni secondo la rivendicazione 1-11, in cui le sostanze farmacologicamente o biologicamente attive sono scelte dal gruppo consistente in antibiotici, fattori di crescita, antimicotici, antimicrobici, antivirali.
- 13) Composizioni secondo la rivendicazione 12, in cui l'antibiotico è attivo contro l'Helicobacter pylori.
- 14) Composizioni secondo la rivendicazione 1, contenenti opportune colture cellulari per la rigenerazione e riempimenti delle pareti dell'apparato digerente.
- 15) Uso delle composizioni secondo le rivendicazioni 1-14, in medicina e in chirurgia interna.
- 16) Uso secondo la rivendicazione 15, dove per chirurgia interna si intende la chirurgia oncologica.
- 17) Uso secondo le rivendicazioni 15-16, per il trattamento delle ulcere, delle lesioni e dei diverticoli dell'apparato digerente.
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