CN114432425B - 一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，所述多肽可有效预防和治疗由胃黏膜损伤引起的胃部疾病，也可添加其他治疗剂、辅料、载体或辅助性成分制成以本发明所述多肽和其他治疗剂为主要活性成分的药物，用于预防和治疗胃黏膜损伤引起的胃部疾病。本发明还公开了该多肽及其药物在预防和治疗胃部疾病的应用，所述药物对胃粘膜具有较好的保护作用，在较低的浓度下，有效修复，提高对胃黏膜的保护效果。与现有技术相比，本发明所述多肽及其药物安全性高，有效预防和治疗胃部疾病，具有较高价值的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用。
背景技术
胃黏膜是胃腔内面的粘膜，是胃壁的最内层。胃黏膜由上皮、固有层及粘膜肌层3层组成。近些年来，随着我国经济水平的发展，人们生活方式与饮食结构得到相应调整，在生活作息不规律，饮食不正确等多种不良因素影响下导致胃部疾病的发生率呈现逐年增长的趋势。尤其是现在的年轻人生活压力较大，饮食不规律，使得因胃黏膜损伤引起的发病有逐渐年轻化的趋势。
胃黏膜损伤会影响患者的消化功能和生活质量，其中胃黏膜层和固有腺体的慢性炎症性损伤诊断为慢性胃炎，当黏膜病损超过黏膜肌层则诊断为胃溃疡(王垂杰,郑剑玲,宫雁冰,傅纪婷,齐贺,耿薇,李玉锋,段薇.胃病患者胃黏膜真菌基因的多样性[J].世界华人消化杂志,2010,18(19):2050-2054.)，临床所见的急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃出血及相关的胃部疾病主要为胃黏膜的异常及损伤。
胃黏膜组织出现异常时，胃的腺体分泌功能随之受到影响，导致血清PG水平发生改变。有研究发现，胃炎患者血清PGⅠ、PGⅡ水平均存在异常改变(葛海燕,陈桂明.胃蛋白酶原水平与幽门螺旋杆菌感染及胃黏膜疾病分析[J].临床血液学杂志(输血与检验),2020,33(01):97-100.)，表明胃炎的发生与胃黏膜息息相关。
胃炎是临床常见的一种胃黏膜慢性炎症性疾病，为最常见的胃部疾病之一，具有发病隐匿、进程慢的特点，临床表现症状为不典型腹部隐痛、不适、反酸等(杨胜风.抗幽和胃汤合西药治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的疗效观察[J].中国中医药科技,2020,27(05):831-832.)。按临床发病的缓急，胃炎一般可分为急性和慢性胃炎两大类型。
急性胃炎主要因内源性或外源性因素刺激、损伤患者胃黏膜所致(司亚娟.针对性护理在急性胃炎护理中的应用分析[J].首都食品与医药,2019,26(09):98.)，是多种病因所引起的胃黏膜急性炎症，可分为急性单纯性胃炎、急性糜烂性胃炎、急性腐蚀性胃炎和急性化脓性胃炎，以发热、呕吐、腹泻、恶心、食欲不振等为主要临床症状，严重者可发生便血，严重威胁患者的生命安全(吴亚楠.分析急性胃炎的护理干预方法及应用效果[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(26):249+251.)。同时，急性胃炎未得到及时治疗而经久不愈或反复发作也会引起慢性胃炎。
慢性胃炎(chronic gastritis,CG)临床发病率高，指有害因素反复、长久的对胃黏膜造成损害，引起慢性胃黏膜炎性损伤(夏宁.小儿胃炎的诊断治疗[J].保健文汇,2019(07):64.)。可分为浅表性胃炎、萎缩性胃炎和肥厚性胃炎，患者普遍缺乏特异性的临床表现，约半数以上腹部不适、饱胀、隐痛、烧灼痛，疼痛无明显节律性，一般进食后加重，亦常见食欲不振、嗳气、反酸、恶心等消化不良症状，部分患者无临床症状，或伴有维生素B12缺乏的其他临床表现，如贫血、舌、口腔、消化道的黏膜炎症等(李雪.慢性胃炎有七忌[N].健康报,2020-09-14(008).)。慢性胃炎患者胃黏膜受损，不注意护理，受损的胃黏膜长期未恢复的情况下，日久可发展为胃黏膜萎缩。
消化道溃疡、胃出血等胃部疾病也均是由于胃部黏膜受到不同程度的损伤损伤而导致的。
消化性溃疡是一种常见的消化道疾病，指胃肠道粘膜被胃酸和胃蛋白酶消化而发生的溃疡，是一种多发病、常见病，可发生于任何年龄段。因为胃溃疡和十二指肠溃疡最为常见，故一般指胃溃疡和十二指肠溃疡，其形成原因是由于胃酸和胃蛋白酶对黏膜的破坏超过粘膜抵御损伤和自身修复的能力所引起的综合结果(王诗雅.浅谈胃、十二指肠溃疡[J].中老年保健,2013,000(009):13-13.)。
消化性溃疡的临床多表现为中上腹反复发作节律性疼痛，少数患者无症状，或以出血、穿孔等并发症的发生作为首发症状，致死率较低，但患者仍需要承受较大的不适，同时治疗费用较高(丁红燕.胃幽门螺旋杆菌与消化性溃疡[J].幸福家庭,2020(11):111.)。
胃出血，也可称其为上消化道出血，主要是由于胃溃疡或十二指肠溃疡造成的胃黏膜损伤，溃疡周围血管破裂或胃黏膜糜烂，最终导致胃部出血，外部表现为大便隐血、柏油状便、便血、呕血的同时伴随腹痛，严重时会对患者的生命造成威胁，因此需要及时就医治疗(付方忠.胃出血患者西药治疗的疗效分析[J].临床合理用药杂志,2013,6(36):34.)。
总而言之，胃炎、消化道溃疡、胃出血等胃部疾病的产生大多数是由于胃黏膜受到了损伤损伤而导致的，同时胃病的复发率相当高，要治好胃病，关键问题是胃黏膜的修复与再生(高森林.胃药可能损伤记忆力[J].人人健康,2016(21):67.)。故，有效保护和修复胃黏膜，可改善胃部疾病症状，最终实现预防和治疗胃部疾病的效果。
现有胃病的治疗药中主要采取抑制胃酸分泌、保护粘膜之类的方法。相关研究结果发现，单用抑酸药物可快速改善酒精相关性胃黏膜损伤的临床症状，短期内疗效显著，但长期应用会出现复发，临床应用存在局限性(张明娣,时晓亚.雷贝拉唑联合康复新液治疗酒精性胃黏膜损伤所致胃炎急性发作、胃黏膜溃疡的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析,2015,15(08):993-995.)；现有的保护粘膜的胃药包括铋剂，比如胶体果胶铋，还有铝剂，如硫糖铝、氢氧化铝片等，可在胃中形成保护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对粘膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。但是长期服用铋类药物，可能造成重金属成分-铋在体内累积，引起铋中毒，铋属重金属物质，如果铋大量沉积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变差等症状。还有一些西药抗生素或中药等治疗胃病的药物，这些药虽然见效快，短时间缓解症状，但长期使用这类药对人体健康有较大的影响，也易复发，不能根治。
抗菌肽是一类碱性多肽，一般由12～50个左右氨基酸组成，具有广谱抗菌性，对细菌、真菌、病毒等有抑制或杀灭作用，可促进伤口愈合过程。目前已有少量报道肽用于胃部疾病的治疗，包括Cathelicidin，如rCRAMP和LL-37，但由于rCRAMP在高浓度下具有细胞毒性(Yang,Y.H.The Cationic Host Defense Peptide rCRAMP Promotes Gastric UlcerHealing in Rats[J].Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics,2006,318(2):547-554.)，故LL-37较多的被公开具有胃部修复作用，Hase K和Leszczyńska,K等公开了其可通过对幽门螺旋杆菌的杀灭作用起到对胃部疾病的治疗作用(Hase K,Murakami M,Iimura M,et al.Expression of LL-37by human gastric epithelial cells as apotential host defense mechanism against Helicobacter pylori[J].Gastroenterology,2003,125(6):1613-1625.Leszczyńska,K.,Namiot,A.,Fein,D.E.etal.Bactericidal activities of the cationic steroid CSA-13and the cathelicidinpeptide LL-37against Helicobacter pylori in simulated gastric juice.BMCMicrobiol 9,187(2009).)。
幽门螺旋杆菌引起的胃部疾病的机理是胃幽门螺旋杆菌可附着在胃窦部黏液层中，依靠其鞭毛穿过黏液层，最后定居在黏液层和胃窦黏膜的上皮细胞表面处，能有效躲开胃酸，避过机体免疫系统，且产生尿素酶，而尿素酶能有效分解尿素，产生氨，并通过综合反应渗入到黏液的胃酸中，最终形成利于胃幽门螺旋杆菌居住及繁殖的环境，使感染变得慢性化，从而引起胃黏膜炎症，最后发展成消化性溃疡(丁红燕.胃幽门螺旋杆菌与消化性溃疡[J].幸福家庭,2020(11):111.)。由此可知，幽门螺旋杆菌最终也是通过损伤胃黏膜来引起胃部疾病的。
但并非所有的胃部疾病都是由幽门螺旋杆菌引起的，造成胃病的常见的病因主要包括药物和酒精、应激、物理因素、十二指肠-胃反流、幽门螺杆菌感染以及年龄和其他因素等，其中酒精和药物会造成胃黏膜出血和胃黏膜糜烂；应激主要是手术以及严重的创伤等对胃黏膜造成损伤；物理因素主要是大剂量的放射线照射等导致胃黏膜发生糜烂，严重时发生溃疡；老年人的胃黏膜会发生退行性变化，而且自身的免疫性疾病等都会对胃黏膜造成损伤(李继峰.为什么胃病反反复复总不好[J].科学养生,2020,23(7):70.)。由此可见，作用于幽门螺旋杆菌来治疗的胃部疾病只是一部分，只有真正对胃黏膜有保护作用的，才能起到最根本、最全面的预防和治疗胃部疾病。
同时，尽管生物制药如肽和蛋白质具有较好的可用性，但其化学稳定性低，经肠黏膜渗透性差，在很大程度上限制了给药方式，目前生物制药的应用主要局限于注射，例如通过静脉内，肌肉内或皮下注射。静脉给药直接进入全身具有生物利用度高和药物起效快的特点。然而，血液中药物的即时高浓度增加了副作用的风险(Kristensen M,Nielsen,HanneCell-Penetrating Peptides as Carriers for Oral Delivery ofBiopharmaceuticals[J].Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2016.)。此外，由于疼痛和不适，导致患者依从性差。
故经口给药是较佳的选择，但是由于其在胃肠道管腔内固有的不稳定性以及它们在肠黏膜的渗透性差，使得生物制药的经口给药成为了难题。
而申请人在研究中惊讶的发现了本发明所述多肽可有效作用于胃黏膜，并且直接经口给药时，其仍具有较好的活性，故其可用于预防和治疗胃部疾病的药物，具有极大的应用和研究前景。现有技术中未公开其可用于预防和治疗胃部疾病的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，同时，本发明还提供了一种预防和治疗胃部疾病的药物。
本发明所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1。
本发明的一方面提供了一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，本发明所述多肽为活性成分的药物，可用于预防和治疗胃部疾病。
本发明另一个方面提供了一种多肽组合物在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，本发明所述药物包括添加了其他药学上可接受的辅料、载体或辅助性成分制成以本发明所述多肽和其他治疗剂组合的药物，可用于预防和治疗胃部疾病。
本发明再一个方面提供了一种预防和治疗胃部疾病的药物，该药物的活性成分包括多肽。
本发明所述的药物可包含多肽作为唯一治疗剂，或者与其他辅料、载体或辅助性成分组合。
本发明所述的药物也可进一步包含一种或多种治疗剂，或者与其他辅料、载体或辅助性成分组合。
优选的，本发明所述的制剂还包括其他辅料、载体或辅助性成分。
优选的，本发明所述制剂可以是固体、液体、半固体、持续释放或延迟释释放等任一一种或几种的组合形式制剂。
优选的，所述制剂是固体，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、丸剂等。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。所述的固体制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。
优选的，所述制剂是液体，包括的混悬液、乳液、液体等。
优选的，本发明提供的药物制剂进一步包含一种或多种治疗剂。
优选的，所述治疗剂包括对胃黏膜有保护作用的药物。
优选的，所述对胃黏膜有保护作用的药物包括奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，潘托拉唑，艾普拉唑，瑞巴派特，替普瑞酮，复方氢氧化铝胺，铝碳酸镁，甲氰咪胍，米索前列醇片，普鲁本辛，枸橼酸铋钾片。
优选的，所述胃部疾病由胃黏膜损伤引起。
优选的，所述胃部疾病包括但不限于胃出血、消化性溃疡、胃炎。
优选的，本发明所述药物的适用对象包括但不限于人。
优选的，本发明所述药物的适用对象包括非人动物。
优选的，所述给药方式为经口给药。
综上所述，本发明提供了一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，同时，提供了一种以所述多肽或与其他治疗剂组合为有效成分，添加药学上可接受的辅料、载体或辅助性成分而制成的药物。与现有技术相比，本发明所述的多肽对胃黏膜的保护效果比现有市场上在用的药物的治疗效果相当，甚至优于其治疗效果，可广泛用于预防和治疗胃部疾病，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：对照组大鼠组织病理学检查图。
图2：模型组大鼠组织病理学检查图。
图3：阳性药1组大鼠组织病理学检查图。
图4：阳性药2组大鼠组织病理学检查图。
图5：多肽低剂量组大鼠组织病理学检查图。
图6：多肽中剂量组大鼠组织病理学检查图。
图7：多肽高剂量组大鼠组织病理学检查图。
具体实施方式
本发明提供了一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，本发明所述多肽为活性成分的药物，可用于预防和治疗胃部疾病。
本发明另一个方面提供了一种多肽组合物在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用，本发明所述药物包括添加了其他药学上可接受的辅料、载体或辅助性成分制成以本发明所述多肽和其他治疗剂组合的药物，可用于预防和治疗胃部疾病。
同时，本发明再一个方面提供了一种预防和治疗胃部疾病的药物，所述药物包括：多肽，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1。
本发明所述的药物可包含多肽作为唯一治疗剂，或者与其他辅料、载体或辅助性成分组合。
本发明所述的药物也可进一步包含一种或多种治疗剂，或者与其他辅料、载体或辅助性成分组合。
优选的，本发明所述的制剂还包括其他辅料、载体或辅助性成分。
本发明所述制剂可以是固体、液体、半固体、持续释放或延迟释释放等任一一种或几种的组合形式制剂。
优选的，所述制剂是固体，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、丸剂等。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。所述的固体制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。
优选的，所述制剂是液体，包括的混悬液、乳液、液体等。
优选的，制剂的主要载体或辅料可以使制剂停留在胃中的时间尽可能长。从技术上说，可通过制备粘附至胃粘膜的制剂或制备漂浮于胃内容物中制剂，也可通过使用相应的辅料或载体致使该制剂固定至胃粘膜。
另外，当存在时，外层可包含一种或多种添加剂，例如一种或多种调味剂和/或着色剂和/或甜味剂和/或纹理化剂，和/或遮光剂和/或口感改善剂，以便在必要时控制产品的味道和外观。
本发明所述药物可进一步包括药学上可接受的其他辅料、载体或辅助性成分，根据需要可制备成药学上可接受的剂型。
本发明所述药学上可接受的其他辅料、载体或辅助性成分可以含有用于改变、维持或保持例如该组合物的pH、渗量、黏度、透明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、解离或释放速率、吸附或渗透的配制材料，包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
优选的，合适配制材料包括但不限于氨基酸；抗微生物剂；抗氧化剂；缓冲剂；膨胀剂；螯合剂；络合剂；填充剂；单醣；二醣；和其他碳水化合物；蛋白质；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物；低分子量多肽；成盐平衡离子；防腐剂；溶剂；糖醇；悬浮剂；表面活性剂或润湿剂；稳定性增强剂；张力增强剂；递送媒剂；稀释剂；赋形剂和/或药用佐剂必要时，还可加入香味剂、甜味剂等。
优选的，药学上可接受的其他辅料、载体或辅助性成分包括“药学上可接受的盐”，包括水溶性盐和水不溶性盐。
关于药学上可接受的载体或辅料不一一例举，本领域普通技术人员可根据所掌握的公知常识进行具体选择。
优选的，本发明提供的药物进一步包含一种或多种治疗剂。
优选的，所述治疗剂包括对胃黏膜有保护作用的药物。
优选的，所述对胃黏膜有保护作用的药物包括奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，潘托拉唑，艾普拉唑，瑞巴派特，替普瑞酮，复方氢氧化铝胺，铝碳酸镁，甲氰咪胍，米索前列醇片，普鲁本辛，枸橼酸铋钾片。
优选的，所述胃部疾病由胃黏膜损伤引起。
优选的，所述胃部疾病包括但不限于胃出血、消化性溃疡、胃炎。
优选的，本发明所述药物的适用对象包括但不限于人。
优选的，本发明所述药物的适用对象包括非人动物。
优选的，非人动物包括但不限于哺乳动物(如牛、马、羊、猪、小鼠等)、家禽动物(如鸡、鸭、鹅等)、伴侣动物(如猫和犬等)。
优选的，所述给药方式为经口给药。
最佳的给予途径将受多种因素的影响，这些因素包括活性分子的物理化学性质、临床表现的紧急性、以及活性分子的血浆浓度与所希望的治疗效果之间的关系。
本发明所述药物以治疗有效量的剂量施用至有需要的患者。另外，这些药物制剂的一天的给药量可以根据给药对象的症状、治疗时间、治疗效果、给药方法等适当变更，只要可以抑制胃黏膜受损且产生的副作用在可允许的范围内就无特别限制。该制剂不限于一天给药一次，可以分多次给药。
在本发明的实施方案中，剂量与个体的体重或身体表面积相关。可以变动实际剂量水平以获得有效药物的量，其中在对患者无毒的情况下，所述量有效用于特定的患者、组合物和施用模式。
选择的剂量水平将取决于多种药物代谢动力学因素，包括所用的多肽的活性、施用途径、排泄速率、治疗的持续时间、与多肽组合使用的其他药物、化合物和/或材料、患者的年龄、性别、重量、状况、总体健康和既往医史等医学领域熟知的因素，使得添加的药物剂量是可以有效产生治疗效果的最低剂量或低到不造成副作用的情况下产生治疗效果的剂量。
本发明的制剂可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，可根据剂型要求进行删减或调整。
本领域技术人员可以根据所需要制备的剂型，按照本领域该剂型的一般技术常识和要求，选择合适的辅料，在多肽的基础的上，加入适当的辅料和添加剂，并按照常规的制剂技术来制备，可以制成片剂、液体等剂型。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。
本发明中所述多肽可通过化学合成，也可以通过基因工程技术表达、分离纯化得到(具体方法可参见Sambrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，2001)。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，实施例中，加入的各试剂等除特别说明外，均为市售。
如本发明上下文所采用的术语“预防”指预防病状、疾病或病症形成或改变其病理学的途径。因此，“预防”可指防止性或预防性措施。在本发明中，有益或期望的临床结果包括但不限于预防或减缓疾病的症状、进展或发生，而无论可检测或不可检测。需要预防的对象(例如人)因此可以是尚未罹患所关注疾病或病症的对象。术语“预防”因此包括相对于不存在治疗来说减缓疾病的发作，且不一定意在表示相关疾病、病症或病状的永久预防。
如本发明上下文所采用的术语“治疗”指得到期望的药理或生理效应。该效应在如下方面可以是预防疾病的：防止或部分防止疾病、症状或病理状态，和/或在如下方面可以是治疗疾病的：部分或完全治愈疾病、病症、症状或由病理状态引起的反作用。因此，“治疗”涵盖了对哺乳动物尤其是人类的疾病的任何治疗，包括：(a)防止病理状态在个体中出现，所述个体可能有产生病理状态的倾向但还没有诊断出来具有这种病理状态，即：对可能有倾向产生病理状态但还没有经历或显示出所述状态的症状的受治者而言，使其体内不会产生病理状态的临床症状；(b)抑制，即：阻止或减轻病理状态或其临床症状的发展；或者(c)解除与病理状态有关联的症状。就本发明的目的而言，包括但不限于症状缓解、疾病程度降低、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和以及缓解(无论部分或总体)，而无论可检测或不可检测。“治疗”也可意指若未接受治疗，则相对于预期存活时间延长存活。需要治疗的对象(例如人)因此可以是已罹患所关注疾病或病症的对象。术语“治疗”包括相对于不存在治疗来说抑制或降低病理状态或症状(例如不恶心、反胃、胃部疼痛感)之严重度的提高，且不一定意在表示相关疾病、病症或病状的完全停止。
当以上述或其他方式进行治疗时，治疗有效量的本发明肽可以是本发明肽的纯净形式、药物可接受的盐形式，使用或不使用药物可接受的赋形剂。
如本发明上下文所采用的术语“药物”、“药物制剂”、“制剂”未特别说明，可以互换使用，指的是包含药物有效成分的制品，并任选其中还包含药学上可接受的载体。其中，“药学上可接受的”是其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的，指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
“药学上可接受的辅料、载体或辅助性成分”指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料、载体，所用载体可与相应的给药形式相适应，可使用本领域技术人员所知晓的载体配成固体、半固体、液体、持续释放或延迟释释放等任一一种或几种的组合形式制剂。
如本发明说明书所采用的术语“药学上可接受的盐”中的盐是指本发明中所定义的适于与人或动物的组织接触，而无过多的毒性、刺激、变态反应等的无毒性盐，所述盐是本领域熟知的。这种盐可以在本发明肽的最终分离和纯化的过程中制备，也可以将游离的碱或酸与适当的有机或无机酸或碱反应单独制备。
如本发明说明书所采用的术语“有效量”或“治疗有效量”是治疗个体的疾病或医学状况，或更一般地向个体提供营养个体、生理益处或医学益处的量，指在治疗、预防胃部疾病的过程提供有治疗益处的多肽施用量。
本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，且不打算限制仅由权利要求书限定的所披露的范围。
本部分实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1多肽对胃粘膜保护作用的模型大鼠实验
选用胃黏膜保护剂—枸橼酸铋钾片和米索前列醇片作为阳性对照，枸橼酸铋钾片由丽珠集团丽珠制药厂生产，米索前列醇片由华润紫竹药业有限公司生产。
枸橼酸铋钾片的用法用量按说明书标注是口服。成人一次1片，一日4次，前3次于三餐前半小时，第4次于晚餐后2小时服用；或一日2次，早晚各服2片。由于每片0.3g，人临床日剂量按1.2g，体重70kg，人体表面积1.81m2，计算人临床剂量为17.143mg/kg，大鼠体重0.2kg，体表面积304cm2，计算大鼠等效剂量为0.1g/kg/d。由此计算大鼠的等效剂量为100mg/kg/d。故，枸橼酸铋钾片的试验剂量为100mg/kg/d。
米索前列醇片的用法用量按照说明书标注是每日0.8mg，在早饭、和/或中饭、晚饭时及睡前(分2或4次服用)。由体重70kg，人体表面积1.81m2，计算人临床剂量为11.428μg/kg，大鼠体重0.2kg，体表面积304cm2，计算大鼠等效剂量为0.067mg/kg/d。故，米索前列醇片的试验剂量为0.067mg/kg/d。
根据预实验的结果，100、10、1mg/kg/d均能显著减少冰醋酸致大鼠胃粘膜溃疡体积，有显著的保护胃黏膜的作用，故本次实验将多肽剂量设为0.2mg/kg/d、2mg/kg/d、20mg/kg/d。
基于给药体积为5mL/kg，给药频率为2次/d，计算出各组的配制浓度，即枸橼酸铋钾片为10mg/mL，米索前列醇片为0.0067mg/mL，多肽浓度分别为0.02mg/mL，0.2mg/mL，2mg/mL。
1造模方法
随机选取12只大鼠作为对照，其余大鼠禁食20～24小时，腹腔注射1％戊巴比妥钠4～6mL/kg麻醉，腹部剃毛消毒，剑突下切一小口，将胃轻轻拉出，于胃上下两面近幽门腺胃部浆膜下各注射40％乙酸l0μL，将胃送回腹腔，逐层缝合伤口。
2分组及给药
术后第二天，造模动物全部成活，随机取造模后存活动物72只，随机分为6组，雌雄各半，分别为模型组、阳性药1组、阳性药2组、多肽低剂量组、多肽中剂量组、多肽高剂量组，并对每组进行编号，每组灌胃给药2次/天，连续10天，对照、模型组灌胃等体积去离子水。
3检测指标
3.1临床观察，详见表1
表1试验期间观测指标、内容及时间
3.2体重
给药期间进行3次体重检查，分别为给药的第1、4、10天。
3.3大体解剖检查
于剖杀日前一天禁食20-24小时，腹腔注射20％乌来糖4～6mL/kg麻醉，脱颈椎处死动物，进行大体解剖检查。检查项目：体表及皮下检查、颈部检查、胸腔及胸腔脏器检查、盆腔及盆腔脏器检查、腹腔及腹腔脏器检查、头部检查、淋巴检查、乳腺、脊髓、坐骨神经检查等。
3.4胃黏膜溃疡治疗评价
处死动物后，剖开腹部，取出整个胃，沿胃大弯剖开，冲净内容物后，用微量注射器向溃疡处注入墨汁至胃粘膜表面水平，以注入墨汁的体积表示溃疡的程度。以各给药组平均值与模型组平均值相比较，进行统计学检验。
3.5组织病理学检查
从每组12只大鼠中选8只进行组织病理学检查，取胃粘膜溃疡组织(各组雌雄动物号1-4号各1个溃疡点)，并留取同样数量的对照组相应组织，甲醛溶液固定，进行组织病理学检查。
4试验结果统计处理
应用SPSS统计软件分析，计量资料以x±s表示。先进行方差齐性检验，符合条件者采用单因素方差分析进行整体比较，两两比较采用LSD-t检验，方差不齐采用Dunnett T3检验，检验水准α＝0.05。
统计指标：体重、胃粘膜溃疡体积。
5试验结果汇总
5.1临床观察
试验过程中各组动物常规临床观察项目均未见明显异常。
5.2体重
由表2可知，多肽中剂量组给药第4天体重与模型组相比显著降低(P＜0.01)，其降低体重的作用无明显时效及量效关系，该变化应为动物生长波动引起。其他时间点各给药组体重与模型组比较未见显著差异。
表2试验期间各组体重统计表(g,n＝12,)
5.3大体解剖检查
阳性药1组动物可见肠壁发黑，可能与阳性药1为铋制剂有关。各组手术动物可见不同程度胃粘膜溃疡，其他大体解剖检查项目未见明显异常。
5.4胃黏膜溃疡治疗评价
由表3可知，阳性药1组、阳性药2组、多肽低剂量组、多肽中剂量组、多肽高剂量组胃黏膜溃疡体积与模型组相比显著降低(分别为P<0.001、P<0.01、P<0.001、P<0.001、P<0.001)，溃疡程度明显减轻，且中剂量组溃疡治疗作用优于阳性药1组和阳性药2组，高剂量组溃疡治疗作用优于阳性1组，明显优于阳性药2组。
表3胃黏膜溃疡体积统计表(μL,n＝12，x±SD)
5.5组织病理学检查
镜下检查发现：对照组8/8例胃黏膜被覆上皮排列整齐，胃腺结构清晰；黏膜层、黏膜下层、肌层、浆膜及间质等未见明显病理改变，详见图1。与对照组比较，模型组6/8例动物(2/8、轻度，2/8、中度，2/8、重度)可见不同程度的如下病理变化：局部黏膜肌层，黏膜下层，肌层及浆膜纤维结缔组织增生，炎细胞浸润，部分动物局部黏膜上皮坏死，脱落；有多核巨细胞形成，详见图2。阳性药1组5/8例(3/8、轻微，2/8、轻度)胃部分动物局部粘膜肌层、粘膜下层、肌层纤维结缔组织增生，炎细胞浸润，详见图3。阳性药2组5/8例(1/8、轻微，1/8、轻度，3/8、中度)胃局部黏膜肌层，黏膜下层，肌层及浆膜纤维结缔组织增生，炎细胞浸润，部分动物局部黏膜上皮坏死，脱落；有多核巨细胞形成，详见图4。多肽低剂量组6/8例(3/8、轻微，2/8、轻度，1/8、中度)胃局部粘膜肌层、粘膜下层、肌层纤维结缔组织增生，详见图5。多肽中剂量组8/8例(5/8、轻微，3/8、轻度)胃局部粘膜下层、肌层纤维结缔组织增生，详见图6。多肽高剂量组2/8例(2/8、轻微)胃黏膜被覆上皮排列整齐，胃腺结构清晰，黏膜层、黏膜下层、肌层、浆膜及间质等未见明显病理改变，详见图7。
与模型组比较，阳性药组及多肽各剂量组胃发生病变例数及病变程度均有减轻趋势，且多肽中剂量组病变较阳性药2组较轻，多肽高剂量组病变较阳性药1组和2组均有明显减轻趋势。
综合以上实验数据可知，多肽在0.2mg/kg、2mg/kg、20mg/kg给药10天时，剂量在2mg/kg时，粘膜的治疗作用优于枸橼酸铋钾片和米索前列醇片，剂量在20mg/kg时，粘膜的治疗作用优于枸橼酸铋钾片，明显优于米索前列醇片。
由此可见，本发明所述多肽对大鼠胃部粘膜溃疡有显著的治疗效果，同时可以改善胃部病理症状，有效保护胃黏膜，且治疗作用有明显的量效关系。
综上所述，本发明所述多肽可显著保护和治疗胃黏膜损伤病变，对由胃黏膜损伤病变引起的胃部疾病有预防和治疗效果。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
序列表
<110> 南宁吉锐生物医药有限责任公司
浙江瀛康生物医药有限公司
<120> 一种多肽在预防和治疗胃部疾病的药物中的应用
<141> 2020-11-06
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Gly Arg Phe Lys Arg Phe Arg Lys Lys Phe Lys Lys Leu Phe Lys
1 5 10 15
Lys Leu Ser
Claims (8)
1.一种多肽在制备治疗胃溃疡的药物中的应用，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胃溃疡由胃黏膜损伤引起。
3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的适用对象包括人和非人动物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料或载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物还可进一步包括一种或多种治疗剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述治疗剂包括对胃黏膜有保护作用的药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述对胃黏膜有保护作用的药物包括奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，潘托拉唑，艾普拉唑，瑞巴派特，替普瑞酮，复方氢氧化铝胺，铝碳酸镁，甲氰咪胍，米索前列醇片，普鲁本辛，枸橼酸铋钾片中的一种或多种的组合。
8.根据权利要求4-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为经口给药。
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2020
- 2020-11-06 CN CN202011228345.4A patent/CN114432425B/zh active Active
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Also Published As
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