JP2008506785A - インスリン抵抗性の治療及び予防のための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 糖尿病の発現を遅らせ又は治療する方法であって、尿酸を低下させる薬剤を投与することを備えるものを開示することを課題とする。
【解決手段】 本願発明者らは、高い尿酸レベルが、インスリン抵抗性に対する当然の帰結ではなく、むしろインスリン抵抗性の主要なメディエータであるという注目に値する発見をした。特に例証したのは、糖尿病の進行にかかりやすい患者に対して、尿酸を低下させる薬剤を備える組成物を、血清尿酸レベルを少なくとも５．２乃至５．５ｍｇ／ｄｌ未満に維持する摂生法にて投与することを含む方法である。
【選択図】 図２

Description

本願は、米国仮特許出願第６０／５８９，９２１号の出願日である、２００４年７月２１日の利益を主張するものである。また、本願発明は、インスリン抵抗性の治療及び予防のための組成物及び方法に係る技術分野に属する。

糖尿病は、広範囲にわたる生理学的及び解剖学的な異常によって特徴づけられる。たとえば、変形したグルコース配列、高血圧症、網膜症、異常な血小板活動、大、中及び小の大きさの血管を含む異常、並びに糖尿病患者においてみられる他の問題によって特徴づけられる。糖尿病は、１次と２次の２つのカテゴリーに分類される。１次糖尿病には、１）インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ：ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ、１型）と、２）インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ：ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ、２型）とが含まれ、この２型には、ａ）非肥満型ＮＩＤＤＭ、ｂ）肥満型ＮＩＤＤＭ及びｃ）若年発症成人型糖尿病が含まれる。１次糖尿病は関連する疾病が存在しないことを示唆し、他方２次糖尿病においては、いくつかの他の同定可能な状態、たとえば、１）膵臓病、２）ホルモン異常症、３）薬剤性ないしは化学薬品性、４）インスリン受容体異常症、５）遺伝的症候群 ６）その他、によって、糖尿病症候群が進展するのを生じさせ又は可能にする。

この分類におけるインスリン依存は、インスリン療法と等価でないものの、患者がインスリンのない状態ではケトアシドーシスの危険にあることを意味する。インスリン依存及びインスリン非依存という用語は、生理学的な状態（それぞれ、ケトアシドーシス性及び耐ケトアシドーシス性）を記述し、他方、１型及び２型という用語は、病原体の機序（それぞれ、免疫介在性及び免疫非介在性）を指すことが提案された。この分類を用いて、１次糖尿病の３つの主要な形態が認識される。すなわち、（１）１型インスリン依存糖尿病、（２）１型インスリン非依存糖尿病、及び（３）２型インスリン非依存糖尿病の３つが認識される。

糖尿病の２次形態は、膵臓病、ホルモン異常症、遺伝的症候群等の多くの症状を伴う。

インスリン依存型糖尿病が幼年期又は青年期において多く進展する一方で、ＮＩＤＤＭの発症は一般的に中年又は高年で生じる。ＮＩＤＤＭの患者は、通常太り過ぎであり、すべての糖尿病患者の９０〜９５パーセントを構成する。ＩＤＤＭは、ウィルス感染によって促進されうる自己免疫過程による、β細胞の破壊に起因するものである。ＮＩＤＤＭは、β細胞機能の緩徐減衰によって特徴づけられ、インスリンに対する末梢抵抗の程度を変化させる。ＩＤＤＭの毎年の発生割合は、非白人男性の１００，０００人当り１０例から白人男子の１００，０００人当り１６例までの広がりがある。ラポルテ・アール・イー（ＬａＰｏｒｔｅ， Ｒ． Ｅ．）他、１９８１年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ第３０号第２７９頁。ＮＩＤＤＭの罹患は、加齢とともに、特に４５歳より後で増加し、白人並びに南アフリカ及びイングランドで暮らすアジア系インディアンのようなある一定住民よりも黒人において割合が高い。マルター・エイチ・エム（Ｍａｌｔｅｒ， Ｈ． Ｍ．）他、１９８５年、Ｂｒ． Ｍｅｄ Ｊ．第２９１号第１０８１頁。妊娠糖尿病は、米国において、すべての妊娠女性の２．４パーセントの割合で毎年生じる。フラインケル・エヌ（Ｆｒｅｉｎｋｅｌ， Ｎ．）他、１９８５年、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．第３１３号第９６頁。妊娠もまた、インスリン抵抗性の１つの状態である。このインスリン抵抗性は妊娠糖尿病において悪化し、これは２型ＮＩＤＤＭに関連した妊娠に係る種々の高血圧症候群に患者を向かわせることがある。バーディセフ・エム（Ｂａｒｄｉｃｅｆ， Ｍ．）他、１９９５年、Ａｍ． Ｊ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．第１７２号第１００９頁乃至第１０１３頁。

現在の治療法には、ＩＤＤＭについては、インスリン療法が含まれ、またＮＩＤＤＭについては、太り過ぎの患者においては食事変更、及び低血糖治療薬（例えば、トルブタマイド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリピザイド、グリブライド（β細胞からのインスリン放出を刺激することにより、これらのすべては作用する。））が含まれるであろう。

インスリン抵抗性と高尿酸血は、肥満、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び高尿酸血の「メタボリックシンドローム」ないし「シンドロームＸ」の一部と考えられ、これはＩＩ型糖尿病の病因の基礎となる。インスリン抵抗性は、我々の身体自身のインスリンに対する損なわれた代謝反応であり、活性筋細胞群がグルコースを本来摂取すべきようには容易に摂取させなくする。その状況において、血液インスリン・レベルは慢性的により高く、このことは、我々が体重を失うべく我々の脂肪細胞群がそれらのエネルギー蓄積を止めることを禁ずる。その症状は認識されずに存在することができ、十分に発達した２型糖尿病が最終的に診断されるより前に代謝損傷が生じる場合がある。インスリン抵抗性の糖尿病患者は、心臓発作ないし心発作で死ぬ可能性が非糖尿病患者の２−５倍である。現在、メタボリックシンドロームは、米国において、また世界の至る所で流行しており、医療費を指数関数的に増加させ、心血管及び腎臓病に対する増加した危険による多大な有病率及び死亡率を市民に引き起こしている。殆どの研究は、この流行は「西洋化された食事」の採食によるものだとするが、この食事は高尿酸血症に対する我々のリスクを増加することが知られている（ジョンソン・アール・ジェイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＲＪ）、ライダウト・ビー（Ｒｉｄｅｏｕｔ Ｂ）：Ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｄｉｅｔ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（ｅｄｉｔｏｒｉａｌ）第３５０号第１０７１頁乃至第１０７４頁（２００４年）。

インスリン抵抗性に関連した血清尿酸の上昇はインスリンによる尿細管における尿酸塩再吸収を増加しようとする効果によるものであると広く考えられ、したがって、インスリン抵抗性に関連した高尿酸血は当該シンドロームにおける原因的役割をしていないと考えられている。

ラポルテ・アール・イー（ＬａＰｏｒｔｅ， Ｒ． Ｅ．）他、１９８１年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ第３０号第２７９頁 マルター・エイチ・エム（Ｍａｌｔｅｒ， Ｈ． Ｍ．）他、１９８５年、Ｂｒ． Ｍｅｄ Ｊ．第２９１号第１０８１頁 フラインケル・エヌ（Ｆｒｅｉｎｋｅｌ， Ｎ．）他、１９８５年、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．第３１３号第９６頁 バーディセフ・エム（Ｂａｒｄｉｃｅｆ， Ｍ．）他、１９９５年、Ａｍ． Ｊ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．第１７２号第１００９頁乃至第１０１３頁 ジョンソン・アール・ジェイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＲＪ）、ライダウト・ビー（Ｒｉｄｅｏｕｔ Ｂ）：Ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｄｉｅｔ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（ｅｄｉｔｏｒｉａｌ）第３５０号第１０７１頁乃至第１０７４頁（２００４年） ワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）他、Ｈｅａｒｔ ２００４、第９０号第１５５頁乃至第１５９頁。

本発明は、上記背景に鑑みてなされたものであり、従来技術が有する欠点等を解決することを目的とする。

発明者等は、高くなった尿酸レベルがインスリン抵抗性の主要なメディエータであるという注目に値する発見をした。対象たる本発明は、インスリン抵抗性及び糖尿病の予防及び／又は治療に対する新規なアプローチを提供する。具体的実施形態において、当該対象発明は、インスリン抵抗性の進展又はインスリン抵抗性からの苦痛による影響を受けやすい患者に対し、尿酸低下治療薬（ＵＡＬＡ：ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を投与する方法に関する。内科療法の一部として、血清サンプルは、血清尿酸レベルがＵＡＬＡの投薬に関連してモニタリングされるように、典型的には取得されてテストされた。

ここに提供される医薬組成物は、インスリン抵抗性の治療又は予防に有用である尿酸を下げる１又は２以上の治療薬の、治療上効果的な量を含む。発明者らは、インスリン抵抗性をもたらすことに関して、高尿酸血が重要な役割を果たすことを発見した。

「尿酸低下治療薬」ないしＵＡＬＡという用語は、哺乳動物における血清尿酸レベルを下げるとして知られている物質を指す。典型的には、ＵＡＬＡは、血清尿酸レベルを少なくとも約０．２ｍｇ／ｄｌ分制限することができる。ＵＡＬＡには、次のものが含まれるが、これらに限定するものでない。すなわち、アロプリノール、ヒドロキシアカローン（ｈｙｄｒｏｘｙａｋａｌｏｎｅ）、ＴＥＩ−６７２０、カルプロフェン、フェブコスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、及びｙ−７００のようなキサンチン酸化酵素阻害薬；ベンズヨーダロン、ベンズブロマロン、プロベネシッドのような尿酸排泄薬；遺伝子組み替えウリカーゼやペグ化ウリカーゼのようなウリカーゼ誘導体；ＵＲＡＴ−Ｉのウリカーゼ過剰発現または封鎖のような遺伝子に基づいた治療法；ポリエチレングリコールを備えた結合体又は他の送達システムとして送達されうるウリカーゼ・タンパク質のサプリメント；及び尿酸塩チャネル阻害剤、が含まれる。

これらの化合物は、経口投与のための溶液、懸濁液、タブレット、分散タブレット、錠剤、カプセル、パウダー、徐放性製剤若しくはエリキシルのような、又は非経口投与のための無菌の溶液若しくは懸濁液の形態におけるような適当な医薬品の形態においてだけでなく、その他にも、経皮貼布製剤や乾燥パウダー吸入器の形態で好ましくは生成される。典型的には、上で記載した化合物は、当該技術分野において周知の技術及び手順を用いて医薬組成物へと生成される（例えばＡｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ第４版第１２６頁（１９８５年）を参照）。

当該組成物において、１又は２以上の化合物又は薬学的に受容可能な誘導体の効果的濃度は、適当な薬学的キャリアないしは薬学的ビークルと混合されている。上で記載したように、これらの化合物は、製剤に先立って、相当する塩類、エステル、エノール・エーテルないしエステル、酸、ベース、溶媒化合物、水酸化物又はプロドラッグとして誘導されてもよい。組成物において化合物を濃縮することは、投薬に基づいて、血清尿酸レベルを少なくとも０．５ｍｇ／ｄｌ減少させて５．５ｍｇ／ｄｌ又はそれ未満にする量の送達に効果的である。最も好適な実施形態において、効果的な量は、５．５ｍｇ／ｄｌ又はそれ未満であって４．０ｍｇ／ｄｌ又はそれを超えるレベルまで血清尿酸レベルを下げるようなものである。さらに好ましくは、効果的な量は、５．２ｍｇ／ｄｌ又はそれ未満であって４．５ｍｇ／ｄｌ又はそれを超えるレベルまで血清尿酸レベルを下げるようなものである。尿酸は、体内において酸化防止剤として働くことが知られている。発明者によって行なわれた疫学研究は、インスリン抵抗性を回避する正の効果が、血清尿酸レベルを少なくとも５．５ｍｇ／ｄｌまで引き下げることによって達成されるということを明らかにした。しかしながら、血清尿酸レベルが４．０ｍｇ／ｄｌ未満に落ちるにつれて、その正の効果は大きく打ち消される。４．０ｍｇ／ｄｌ未満のレベルでは、尿酸の酸化防止剤作用の損失が心疾患及び死亡数の発生を実際に増加させるかもしれない。ＵＡＬＡは、ビタミンＣ、アルファリポ酸、ビタミンＥ、βカロチン、セレン、亜鉛、カルノシン、緑茶、大豆やイソフラボン、ｔｅｍｐｏｌ（これらに限定されない）などのような、１又は２以上の既知の酸化防止剤に付随して又は順次に投与されてもよい。そのような組合せは尿酸レベルにかかわらず有益であろうが、尿酸を４．５ｍｇ／ｄｌ未満に下げるＵＡＬＡの施薬が投与される場合に特に有用かもしれない。

典型的には、該組成物は、単一の施薬投与に合わせて生成される。組成物を生成するために、一定の重量分率の化合物が、治療される症状が取り除かれ又は改善されるように、選択されたビークルに効果的濃度で、溶かされ、懸濁され、分散され、又は混合される。ここに提供された化合物の投与に適している薬学的キャリア又はビークルには、特定の投与方式に適していると当業者によって知られているすべてのキャリアが含まれる。

ここに用いられるところの「平均血清尿酸レベル」という用語は、１人の患者から得られた２又は３以上の尿酸読取値の平均を意味する。この２又は３以上の尿酸読取値のそれぞれは、数時間間隔で取得されてもよい。好ましくは、この２又は３以上の読取値は、少なくとも１週間間隔で取得される。

ここに用いられるところの「摂生法」という用語は、予め定められたレベルに平均血清尿酸レベルを維持するように 連続して時間間隔が置かれた２又は３以上の施薬の投与を意味する。この時間間隔は、３時間以上が好ましい。

また、化合物は、組成物において単一の薬学的有効成分として生成されてもよく、あるいは他の有効成分と組み合わせてもよい。組織ターゲットのリポソーム、特に腫瘍ターゲットのリポソームを含め、リポソーム懸濁液は、また薬学的に受容可能なキャリアとして適当かもしれない。これらは、当業者に知られている方法に従って準備されてもよい。たとえば、リポソーム製剤は、米国特許番号第４，５２２，８１１号に記載されているように準備されてもよい。

活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用がない状態で、治療上有用な効果を与えるのに十分な量における薬学的に受容可能なキャリアに含まれている。治療上効果的な濃度は、既知の生体外・生体内のシステムにおける化合物のテストにより経験的に決定されて（例えば、ローゼンタール（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ ）他（１９９６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ第４０巻第７号第１６００乃至第１６０３ページ；ドミンゲス（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ）他（１９９７） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． 第４０号第２７２６頁乃至第２７３２頁；クラーク（Ｃｌａｒｋ ）他（１９９４） Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．第１７号第１２９頁；リング（Ｒｉｎｇ ）他（１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ第９０号第３５８３頁乃至第３５８７頁；エンゲル（Ｅｎｇｅｌ ）他（１９９８） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．第１８８巻第４号第７２５頁乃至第７３４頁；リー（Ｌｉ）他（１９９５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． 第３８号第５０３１頁を参照）、そして、ヒトに対する施薬のためにそこから推定されてもよい。

薬学組成物における活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収率、不活性化率及び分泌率、その化合物の物理化学的特性、施薬スケジュール、並びに投与量の他、当業者に知られている他の要因に左右される。たとえば、送達される量は、５．５ｍｇ／ｄｌ又はそれ未満の血清尿酸レベルを達成するためには、尿酸濃度を少なくとも０．５ｍｇ／ｄｌ下げるだけで十分である。

典型的に、治療上有効な施薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０−１００μｇ／ｍｌの有効成分の血清濃度を生成すべきである。医薬組成物は、典型的には、１日につき、体重１キロ・グラム当たり約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇの化合物の施薬を提供すべきである。薬学的施薬単位形態は、約１ｍｇから約１０００ｍｇの、好ましくは約１０から約５００ｍｇの必須の有効成分、又は施薬単位形態当たり必須成分の組合せを提供するように処方される。

有効成分は一度に投与されてもよいし、多くのより少ない量に分けて複数の時間間隔で投与されてもよい。的確な施薬及び治療の継続が治療されている疾病と関係し、既知のテスト・プロトコルを経験的に用いて、又は生体内若しくは生体外のテスト・データからの推定によって決定されてもよい、ということを理解されたい。濃度及び施薬量値は、緩和されるべき症状の厳しさに応じて変化してもよいという点に留意されたい。任意の特定の被験者について、特効薬摂生法は、個々人の必要性及び組成物の投与を投与し又は監督する者の専門的判断に応じて経時的に調節されるべきであり、また、ここに述べられた濃度範囲は単に典型であって、特許請求された組成物の範囲又はプラクティスを制限することを意図するものでない、ということが理解されなければならない。

好適な薬学的に受容可能な誘導体には、酸、ベース、エノールのエーテル及びエステル、塩類、エステル、水酸化物、溶媒化合物並びにプロドラッグの各形態が含まれる。誘導体は、その薬物動態特性が対応するニュートラルの化合物より優れるように選択される。

このように、ここに記載された１若しくは２以上の化合物の効果的な濃度若しくは量、又はそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、医薬組成物を形成するために、系統的、局所的又は局部的投薬にとって適当な薬学的なキャリア又はビークルと混合されている。化合物は、尿酸を５．５ｍｇ／ｄｌまで又はそれ未満に減少するのに効果的な量に含まれている。当該組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、分泌率、施薬スケジュール、投与量、具体的形態の他、当業者にとって既知の他の因子に左右されるであろう。

該組成物は、経口的、非経口的、直腸を通じて、局所的及び局部的投与を含め、適当なルートによって投与されることが意図されている。経口投与については、カプセルとタブレットが現在では好まれている。該組成物は、液体、半液体又は固体の形態を採ることができ、各投与ルートに適する方法において生成される。投与の好適なモードには、投与の非経口モード及び口頭モードが含まれる。経口投与が現在最も好まれている。

非経口的、皮内の、皮下の、又は局所的適用のための溶液又は懸濁液には、以下の構成要素のうちの何れもが含まれうる：注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤のような、無菌の希釈剤；ベンジルアルコール及びメチルパラベンのような、抗生物質；アスコルビン酸及び亜硫酸ナトリウムのような、酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ：ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）のような、キレート試薬；酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩のような、バッファ；及び、塩化ナトリウム又はブドウ糖のような、強壮調節のための治療薬。非経口の製剤は、アンプル、使い捨て注射器又はガラス、プラスチック又は他の適当な材料で作られた一回又は複数回投与用ガラス瓶で覆うことができる。

化合物が不十分な溶解度を示す場合には、化合物を可溶性にする方法が用いられてもよい。そのような方法は当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）のような共溶媒を用いること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）のような界面活性剤を用いること、水性の重炭酸ナトリウムにおける溶解、が含まれるが、これらに限定されるものでない。化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体が、効果的な医薬組成物を生成するのに用いられてもよい。

化合物の混合または付加により、生じる混合剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン又はその他同種のものとなりうる。生じる混合の形態は、意図される投与モード、及び選択されたキャリア又はビークルにおける化合物の溶解度を含め、多くの要因に左右される。効果的な濃度は、治療される疾病、障害又は病気の症状の改善にとって十分であり、経験的に決定されてよい。

医薬組成物は、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、無菌の非経口液又は懸濁液、経口の溶液又は懸濁液、適当な量の化合物又は薬学的に受容可能なそれらの誘導体を含んでいる油水エマルジョンのような単位施薬形態において、ヒト及び動物に対する投与のために提供される。薬学治療上の活性化合物及びそれらの誘導体は、いくつかの一単位施薬形態又は複数施薬形態において、典型的には生成され投与される。ここに用いられるいくつかの一単位施薬形態とは、当該技術分野において知られているように、ヒト及び動物の対象にとって適していて、個別にパッケージされ物理的に分離したそれぞれの一単位を意味する。各単位施薬は、必要とされる薬学的なキャリア、ビークル又は希釈剤に関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な治療学上活性な化合物の所定量を含む。単位施薬形態の例には、アンプル及び注射器、並びに別々にパッケージされたタブレット又はカプセルが含まれる。単位施薬形態は、分けて又はいくつかをまとめて投与されてもよい。１つの複数回施薬形態とは、分離した単位施薬形態において、同一の単位施薬形態の複数が、投与される単一のコンテナにパッケージされたものである。複数回施薬形態の例には、バイアル、タブレット若しくはカプセルのボトル、又はパイント若しくはガロンのボトル、が含まれる。従って、複数回施薬形態は、パッケージングにおいて分離されない複数の単位施薬である。

組成物は、有効成分と共に、以下のものを含むことができる：ラクトーゼ、蔗糖、リン酸カルシウム、又はカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び滑石粉のような潤滑剤；並びに、でんぷん、天然ゴムのような、アラビアゴム・ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルローズ及びそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドンのような、バインダ、及び当業者に既知となっているような他のバインダ。液状の薬学的に投与可能な組成物は、たとえば、上に定義されたように、活性化合物を溶かし、分散し、あるいはまた混合することにより用意することができ、また、オプションの薬学の補助剤は、たとえば水、食塩水、水性のブドウ糖、グリセリン、エチレングリコール、エタノールなどのようなキャリアにおいて準備することができ、こうすることによって溶液又は懸濁液が形成される。必要であれば、投与される薬学の組成物は、また湿潤剤、乳化剤又は可溶化剤、ｐＨバッファ剤などのような、少量の無毒な補助物質を含んでいてもよい（たとえば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミン・オレイン酸塩、及び他のそのような薬剤）。そのような施薬形態を準備する実際の方法は、当業者にとって、既知であるか又は明らかになるであろう；たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， 第１５版， １９７５年、を参照。投与される組成物ないし製剤は、どのような場合においても、活性化合物の量を、治療される被験者の症状を緩和するのに十分な量だけ含むであろう。

無毒なキャリアから作られたバランスとともに、０．００５％から１００％の範囲にある有効成分を含む施薬形態又は組成物が準備されてもよい。経口投与について、たとえば、医薬品等級のマンニトール、ラクトーゼ、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、セルロース誘導体、ナトリウム架橋カルメロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム又はナトリウム・サッカリンのような、薬学的に受容可能な無毒な組成物は、通常使用される補形薬の内の何れかを用いることによって形成される。そのような組成物は、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等のような、生物分解性で生物学的適合性のポリマー、マイクロカプセル化された送達システム、及びインプラントのような（これらに限定されない）、溶液、懸濁液、タブレット、カプセル、パウダー及び徐放性製剤を含む。これらの組成物を製剤する方法は当業者に知られている。思料された組成物は、０．００１％−１００％の、好ましくは０．１−８５％の、典型的には７５−９５％の有効成分を含むことができる。

活性化合物又は薬学的に受容可能な誘導体は、化合物が本体から急に脱離されるのを保護する、放出時間制限製剤・コーティングのようなキャリアとともに準備されてもよい。
１． 経口投与用組成物

経口の薬学的施薬形態は、固体、ゲル又は液体の何れかである。固体の施薬形態は、タブレット、カプセル、粉末、及び粉末塊である。経口タブレットの型は、腸溶コーティング、砂糖コーティング、又はフィルム・コーティングされうる、圧縮された噛むことのできるロゼンジ及びタブレットを含む。カプセルは固いか又は柔らかいゼラチン・カプセルでもよいし、他方、微粒粉末及び粉末は当業者に知られている他の成分と組合せて非沸騰性又は沸騰性の形態において提供されてもよい。

一定の実施形態において、製剤は固体の施薬形態、好ましくはカプセル又はタブレットである。タブレット、錠剤、カプセル、トローチなどは、次の要素の何れか又は類似する性質の化合物を含むことができる：バインダ；希釈剤；崩壊薬；潤滑剤；流動化剤；甘味剤；及び香料。

バインダの例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、蔗糖及びでんぷんペーストが含まれる。潤滑剤は、滑石粉、でんぷん、マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラ及びステアリン酸を含む。希釈剤は、たとえば、ラクトーゼ、蔗糖、でんぷん、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸カルシウムを含む。流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含むが、これに限定されるものでない。崩壊薬は、架橋クロスカメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、じゃが芋澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤は、たとえば、許認可された水溶性のＦＤ及びＣ着色料、それらの混合物のうちの何れか；及び、アルミナ水酸化物上で懸濁された非水溶性のＦＤ及びＣ着色料を含む。甘味剤は、蔗糖、ラクトーゼ、マンニトール、及びサッカリンのような人工甘味剤、並びにスプレー乾燥された風味剤を含む。香料は、フルーツのような植物から抽出された天然香味料、並びにペパーミント及びサリチル酸メチルのような快適な感覚を生成する化合物の合成ブレンドを含む（これらに制限されない）。湿潤剤は、プロピレングリコール単ステアリン酸塩、ソルビタンモノオレイト、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。嘔吐性（エメテッィク）コーティングは、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア化セラック及び酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルム・コーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースを含む。

経口投与が望まれる場合、化合物は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物形式で提供することができる。たとえば、組成物は、胃の中ではその完全性を維持して、腸の中で活性化合物を解き放つ腸溶コーティングで生成することができる。組成物は、制酸剤又は他のそのような成分とともに生成されていてもよい。

施薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記の型の材料に加えて、脂肪油のような液状キャリアを含むことができる。加えて、施薬単位形態は、施薬ユニットの物理的な形態を修正する種々の他の材料、たとえば砂糖及び他の腸溶性薬のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、スプリンクル、チューインガムなどの構成要素としても投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としての蔗糖、並びに一定の防腐剤、着色料及び色素並びに風味を含んでいてもよい。

当該活性剤は、所望の作用を損なわない他の活性剤、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカ及び利尿薬のような所望の作用を補う物質と混合してもよい。有効成分は、ここに記載されたように、化合物又はそれの薬学的に受容可能な誘導体である。より高い濃度、すなわち有効成分の約９８重量％に至る濃度が含まれていてもよい。

タブレットに含まれた薬学的に受容可能なキャリアは、バインダ、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、及び湿潤剤である。腸溶性錠剤は、腸溶コーティングのために、胃酸の作用に耐えて、中性又はアルカリの腸に溶け又は分解する。糖衣錠は、薬学的に受容可能な物質からなる異なる層が適用された圧縮錠剤である。フィルムコート錠は、ポリマー又は他の適当なコーティングで覆われた圧縮錠剤である。複式圧縮錠剤は、先に言及された薬学的に受容可能な物質を利用して、２つ以上の圧縮サイクルによって作成された圧縮錠剤である。着色剤は、上記の施薬形態において用いられてもよい。風味剤及び甘味剤は、圧縮錠剤、砂糖コート錠、複式圧縮剤及びチュアブル錠において用いられる。風味剤及び甘味剤は、チュアブル錠とロゼンジの形成において特に有用である。

液状の口頭の施薬形態は、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液及び／又は、非沸騰性の粒子から還元された懸濁液、並びに沸騰性の粒子から還元された沸騰性の製剤を含む。水溶液は、たとえば、エリキシルとシロップを含む。エマルジョンは、水中の油又は油中の水の何れかである。

エリキシルは、クリアで、甘くされた、水アルコールの製剤である。エリキシルにおいて用いられる薬学的に受容可能なキャリアは、溶剤を含んでいる。シロップは、砂糖（たとえば蔗糖）の濃縮された水溶液であり、防腐剤を含んでいない。エマルジョンは、ある液体が、別の液体の全体にわたって小さな水滴の形で分散された、２相システムである。エマルジョンにおいて用いられる薬学的に受容可能なキャリアは、非水性の液体、乳化剤及び防腐剤である。懸濁液は、薬学的に受容可能な懸濁化剤及び防腐剤を用いる。非沸騰性粉末において用いられる薬学的に受容可能な物質は、液状の経口施薬形態へ還元されるために、希釈剤、甘味料及び湿潤剤を含む。沸騰性粉末において用いられる薬学的に受容可能な物質は、液状の経口施薬形態へ還元されるために、有機酸及び二酸化炭素のソースを含む。着色料及び香料は、上記の施薬形態のすべてにおいて用いられる。

溶剤は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップを含む。防腐剤の例は、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム並びにアルコールを含む。エマルジョンにおいて利用される非水性液体の例は、鉱油及び綿実油を含む。乳化剤の例は、ゼラチン、アカシア、トラガカントゴム、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタン単オレイン酸塩のような界面活性剤を含む。懸濁化剤は、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、Ｖｅｅｇｕｍ及びアカシアを含む。希釈剤は、ラクトーゼ及び蔗糖を含む。甘味剤は、蔗糖、シロップ、グリセリン、及びサッカリンのような人工甘味剤を含む。湿潤剤は、プロピレングリコール単ステアリン酸塩、ソルビタン単オレイン酸塩、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。オーガニック添加剤は、クエン酸及び酒石酸を含む。二酸化炭素のソースは、重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、許認可されている水溶性のＦＤ及びＣ着色料、並びにそれらの混合液のうちの何れも含む。香料は、果物のような植物から抽出された天然香味料、及び快適な味感覚を生成する化合物の合成ブレンドを含む。

固体の施薬形態のために、溶液又は懸濁液は、たとえばプロピレン・カーボネート、植物油又はトリグリセリドにおいて、好ましくはゼラチン・カプセルにおいてカプセルに入れられる。そのような溶液、並びにそれの製剤及びカプセル化は、米国特許番号第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号において開示されている。液状の施薬形態のために、溶液、例えば、ポリエチレングリコールにおいて、投与に際し容易に測定できるように、十分な量の薬学的に受容可能な液状のキャリア（例えば水）で薄められてもよい。

選択的に、液状の又は半固体状の経口製剤は、植物油、エチレングリコール、トリグリセリド、プロピレングリコール・エステル（例えばプロピレン・カーボネート）および他のそのようなキャリアにおいて、活性化合物又は塩を溶かすか分散させ、これらの溶液又は懸濁液を固いか又は柔らかいゼラチン・カプセル・シェルにおいてカプセルに入れることにより準備されていてもよい。他の有用な製剤には、米国特許番号第号第２８，８１９号及び第４，３５８，６０３号で述べられているものが含まれる。

すべての実施形態において、有効成分の溶解を修飾し又は維持するために、当業者によって知られているように、タブレット及びカプセル製剤はコートされてもよい。したがって、たとえば、それらは、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースのような、従来の腸の中で消化されるコーティングによってコートされてもよい。
２． 注入剤、溶液及びエマルジョン

非経口投与、すなわち皮下への、筋肉内への又は静脈内への何れかによる注射によって一般的に特徴づけられるものもまた、ここでは思料される。注入剤は、液状の溶液若しくは懸濁液、注射前の液体の溶液若しくは懸濁液に適している固体形態、又はエマルジョンの何れかとして、従来の形態において準備することができる。適当な補形薬は、たとえば水、食塩水、ブドウ糖、グリセリン又はエタノールである。加えて、必要であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ調整剤、スタビライザ、溶解促進剤、並びに、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン・オレイン酸塩、及びシクロデキストリンのような他の薬剤のような、無毒な補助物質を少量であれば含んでいてもよい。持続放出ないしは徐放性のシステムの注入もここで思料され、一定のレベルの施薬が維持される（例えば、米国特許番号第３，７１０，７９５号を参照）。そのような非経口の組成物に含まれる活性化合物の割合は、それの具体的な性質の他、化合物の活性度及び被験者の必要性に高度に依存する。

組成物の非経口投与は、静脈内投与、皮下投与及び筋内投与を含む。非経口投与の製剤は、注射の準備ができている無菌溶液、皮下注射用錠剤を含め、使用の直前に溶剤と組み合わせる準備ができている凍結乾燥された粉末のような、無菌の乾燥した可溶産物、注射の準備ができている無菌の懸濁液、使用直前にビークルと組み合わせる準備ができている無菌の乾燥した溶解不能産物、及び無菌エマルジョンを含む。その溶液は、水性であっても非水性であってもよい。

もし静脈内に投与されるのであれば、適当なキャリアは、生理的塩類又は燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ：ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレン・グリコール及びそれらの混合剤のような増粘剤及び可溶化剤を含む溶液を含む。

非経口の製剤において用いられる薬学的に受容可能なキャリアは、水性ビークル、非水性ビークル、抗生物質、アイソトニック物質、バッファ、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、隔離剤又はキレート試薬、並びに他の薬学的に受容可能な物質を含む。

水性ビークルの例は、生食注射、リンガ注射、アイソトニックブドウ糖注射、滅菌水注射、ブドウ糖リンガ注射及び乳分泌リンガ注射を含む。非水性の非経口のビークルは、野菜源不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、胡麻油及び落花生油を含む。複数回施薬コンテナにおいて包まれた非経口製剤には、細菌の発育を阻止し又は菌増殖を抑える程度まで濃縮された抗生物質を加えなければならない。それらには、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピル基ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。アイソトニック剤は、塩化ナトリウムとブドウ糖を含む。バッファは、リン酸塩とクエン酸塩を含む。酸化防止剤は、硫化水素ナトリウムを含む。局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含む。懸濁化剤及び分散剤は、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの隔離剤又はキレート試薬は、ＥＤＴＡを含む。薬学のキャリアは、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及び水混和ビークのためのルプロピレングリコール及び水酸化ナトリウム、塩酸、ｐＨ調節用のクエン酸又は乳酸を含む。

注射が所望の薬学効果をもたらすのに効果的な量を提供するために、薬学的活性化合物の濃度が調節される。当該技術分野において知られているように、正確な施薬は、患者又は動物の年齢、体重及び症状に左右される。

単位施薬の非経口の製剤は、ニードルを備えたアンプル、バイアル又は注射器で包まれる。当該技術分野において知られ且つなされているように、非経口投与の製剤はすべて無菌でなければならない。

説明的に、活性化合物を含んでいる無菌の水溶液の静脈内又は動脈内の注入は、投与の効果的なモードである。別の実施形態は、所望の薬学効果をもたらすのに必要なときに注射される活性剤を含んでいる無菌水性又は油性の溶液又は懸濁液である。

注入剤は、局部的及び全身的な投与のために設計されている。典型的には、治療学上有効な量は、治療される組織に対する活性化合物の、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ又は９０％ｗ／ｗ超までの、好ましくは１％ｗ／ｗ超の濃度を含むように生成される。有効成分は、一度に投与してもよいし、一定の時間間隔を置いて投与されるいくつかの少量部分に分けてもよい。的確な施薬及び治療の継続は、治療されている組織と相関するものであって、既知のテスト・プロトコルを用いて経験的に又は生体内若しくは生体外のテスト・データからの推定によって決定されてもよいということを理解されたい。濃度及び施薬量値は、治療される個人の年齢に応じて変化してもよいという点に留意されたい。さらに、すべての具体的な被験者について、特効薬摂生法は、個人の必要性及び製剤を投与し又は製剤の投与を監督する者の専門的判断によって経時的に調節されるべきであり、また、ここに述べられた濃度範囲は、単なる典型例であって、特許請求された製剤の範囲又はプラクティスを制限するようことを意図するものでない、ということが理解されなければならない。

化合物は、微粉にされた形態又は他の適当な形態で懸濁されてもよく、可溶性アクティブプロダクトを生成し又はプロドラッグを生成するように誘導されてもよい。最終的な混合剤の形態は、意図される投与モード及び選択されるキャリア又はビークルにおける化合物の溶解度を含め、様々の要因に左右される。効果的な濃度は、病気の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定されてもよい。
３． 凍結乾燥された粉末

本願においてまた魅力的であるのは凍結乾燥された粉末であり、それは溶液、エマルジョン及び他の混合剤として、投与のために還元することができる。また、粉末は、固体又はゲルとして還元及び生成されてもよい。

無菌の凍結乾燥された粉末は、化合物を適当な溶剤に溶かすことにより準備される。溶剤は、粉末又は粉末から準備され、還元された溶液の安定性又は他の薬学成分を改善する賦形剤を含んでいてもよい。用いられうる賦形剤には、ブドウ糖、ｓｏｒｂｉｔａｌ、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、蔗糖又は他の適当な薬剤が含まれるが、これらに限定されるものでない。溶媒は、クエン酸塩、ナトリウム若しくは燐酸カリウムのようなバッファ、又は当業者に既知の、典型的には中性ｐＨについての他のバッファを含んでいてもよい。続く溶液の無菌フィルタリングの後、当業者に既知の標準条件下での凍結乾燥がさらに続き、所望の製剤を提供する。一般的に、得られた溶液は、凍結乾燥用バイアルへ配分されるであろう。各バイアルは、化合物の、単一施薬（１０−１０００ｍｇ、好ましくは１００−５００ｍｇ）か複数施薬を含むであろう。凍結乾燥された粉末は、室温に対して約４°Ｃといったような適切な条件下で保管することができる。

注射用蒸留水を備えたこの凍結乾燥された粉末の還元により、非経口投与での使用のための製剤が提供される。還元のために、単位ｍＬ当りの滅菌水又は他の適当なキャリアに対し、約１−５０ｍｇ、好ましくは５−３５ｍｇ、より好ましくは約９−３０ｍｇの凍結乾燥された粉末が加えられる。的確な量は、選択された化合物に左右される。そのような量は、経験的に決定することができる。
４． 局所投与

局所用混合剤は、局部の及び全身の投与のために記載されたように準備される。最終的混合剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン又はこれらに類するものであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、貼付剤、泡、エアロゾル、灌水、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適しているその他の製剤として生成される。

化合物又はそれに係る薬学的に受容可能な誘導体は、吸入によって適用する場合のように、局所適用のためのエアロゾルとして生成されてもよい（例えば米国特許番号第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号を参照。これらは、炎症性疾病、特に喘息の治療に有用であるステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載する）。呼吸器系に対する投与のためのこれらの製剤は、単独で又はラクトーゼのような不活性キャリアとともに、ネブライザのためのエアロゾル若しくは溶液の形式をとり、又は卵管通気のためのマイクロ超微粉として存することができる。そのような場合において、製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満の、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。

化合物は、目などの皮膚及び粘膜に対する局所適用のために、ゲル、クリーム及びローションの形式において、及び目に対する適用のために又は大槽内若しくは脊髄内適用のために、といったような、局部的又は局所的適用のために生成されてもよい。局所投与は、経皮送達のために、及び目若しくは粘膜に対する投与のために、又は吸入療法のために思料されるものである。活性化合物の点鼻液も、単独で又は他の薬学的に受容可能な補形薬と結合して、投与することができる。

これらの溶液、特に目への使用が意図されたものは、適切な塩類とともに、ｐＨが約５−７の０．０１％−１０％等張液として生成されてもよい。
５． 他の投与ルートのための組成物

経皮的なパッチ及び直腸投与といった他の投与ルートもまた、ここでは思料される。

たとえば、直腸投与のための薬学的施薬形式は、全身的効果のために、直腸坐薬、直腸カプセル及び直腸タブレットである。ここで用いられる直腸坐薬とは、直腸に挿入するための固形物体であって、体温で溶けるか又は柔らかくなって、１又は複数の薬理学的又は治療学的有効成分を解放するものをいう。直腸坐薬において利用される薬学的に受容可能な物質は、融点を引き上げるベース又はビークル及び薬剤である。ベースの例は、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン・ゼラチン、ｃａｒｂｏｗａｘ（ポリオキシエチレン・エチレングリコール）、及び脂肪酸の、モノ−、ジ−、トリグリセリドの適切な混合を含む。種々のベースの組合せが用いられてもよい。坐薬の融点を上昇させる薬剤は、鯨蝋とワックスを含む。直腸坐薬は、圧縮法又はモールド成形によって準備されてもよい。直腸坐薬の典型的な重さは約２〜３ｇｍである。

直腸投与のためのタブレット及びカプセルは、経口投与のための製剤に関するのと同様の薬学的に受容可能な物質を用いて、かつ同様の方法によって製造される。
６． 製造物品

化合物又は薬学的に受容可能な誘導体は、包装材料、ここに提供された血清の尿レベルを低減するのに効果的な化合物又は薬学的に受容可能なその誘導体を含む製造物品として包装されてもよい。

ここに提供される製造物品は、包装材料を含む。医薬品を包装する際に使用される包装材料は、当業者にとって周知である。例えば、米国特許番号第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号及び第５，０３３，３５２号を参照。薬剤用包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、インヘーラ、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトル、並びに選択された製剤及び投与と治療について意図されるモードに適した任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されるものでない。ここに提供される化合物及び組成物を製剤する多くの方法がインスリン抵抗性の治療及び予防のために思料される。

高くなった尿酸レベルは、ヒトの内皮機能を損なわないことが最近報告された。ワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）他、Ｈｅａｒｔ ２００４、第９０号第１５５頁乃至第１５９頁。発明者は、この報告が血液における高められた尿酸レベルの効果を完全には明らかにしないと考える。ワーリングらは、ヒトの前腕静脈への尿酸の注入が上腕動脈反応によって測定されたときの内皮機能を損なわないと報告した。しかしながら、著作者らが尿酸の注入直後にその効果を調べたところ、ＮＯ生成に対する効果が遅れる可能性は残ったままである。実際のところ、実験の高尿酸血では、尿酸の上昇後数週間が経つまで高血圧症は発症しない。また、アロプリノールが、キサンチンオキシダーゼに誘発されたオキシダントを低下させるといったような異なる機序によって、被験者におけるＮＯ生成を改善する場合がありうる。ワーリングらの報告に反し、本願発明者らは、尿酸は実際は内皮の機能異常を損なうのであって、その結果、ＮＯ生成が損なわれると考える。
例１： 高尿酸血は、ラットにおいて、ＮＯ生成の抑制により内皮機能障害を誘発する。
方法

雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを標準条件下で籠に入れ、通常の食事を提供した。胃管栄養によって、制御ラットがビークルを受け取る状態で、ウリカーゼ阻害薬、すなわちオキソニン酸（ＯＡ（ｏｘｏｎｉｃ ａｃｉｄ）； ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ））により高尿酸血症が誘発された。アロプリノール（ＡＰ：ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ ）を高尿酸血症を防ぐために用いたが、これは飲料水（１５０ｍｇ／Ｌ）にＡＰを入れることにより行った。ラットを４つのグループに分けた：（１）制御、（２）ＡＰのみ、（３）ＯＡのみ、及び（４）ＯＡ＋ＡＰ。最大血圧は、ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ血圧計を用いて測定した。消費された飲料水の量及び体重変化に注目した。ラットを１日目と７日目で殺生した。尿酸濃度及び亜硝酸塩／硝酸塩（ＮＯｘ）を求めるために、化学発光法によって血清を分析した。（プラバーカー・エス・エス（Ｐｒａｂｈａｋａｒ ＳＳ）： Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｉＮＯＳ ｂｙ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐＨ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ第６１号第２０１５頁乃至第２０２４頁、２００２年）。サブグループ間の統計解析はＡＮＯＶＡを用いて行なった。
結果

３つのグループ間において、７日間を通じ、消費された水の量及び体重変化に差はなかった。ＯＡは、１日（ＯＡ対制御において１．７±０．７対０．８±０．４ｍｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０５）、及び７日（ＯＡ対制御において１．８±０．４対０．９±０．７ｍｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０５）の両方で穏やかな高尿酸血を誘発した。ＡＰは、第１日目（１．５２±０．３ｍｇ／ｄＬ、ｐ＝ＮＳ）に血清尿酸濃度に穏やかで重要でない効果があっただけで、７日（０．３±０．２ｍｇ／ｄＬ、ｐ＜０．００１）でその高尿酸血を効果的に覆した。血清亜硝酸塩及び硝酸塩（ＮＯｘ）は、１日（ＯＡ対制御において１５．６±０．４対２２．６±１．０μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜．００１）、及び７日（ＯＡ対制御において１４．６±１．１対２７．５±１．３μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜．００１）の両方で高尿酸血にしたラットにおいて４０−５０％低減された。ＮＯｘにおけるこの減少は、ＡＰによって、１日（１７．４±０．８μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜．００１）でわずかに改善され、７日（２５．０±０．８μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜０．００１）で完全に覆された。図１を参照。また、血清ＵＡとＮＯｘ（図２）の間には直線的な線形相関があった。ＡＰのみによって治療されたラットは、血清ＵＡとＮＯｘ濃度の何れにおいても重要な変化を示さなかった。ＯＡにより治療されたラットは、また、７日でより高い最大血圧への傾向を示した（制御対ＯＡ対ＯＡ／ＡＰにおいて、１７８±１８対１５８±１６対１４７±１１ｍｍ Ｈｇ、ｐ＝ＮＳ）。
結論

殆どの哺乳動物には、オキシダントの生成により尿酸をアラントインに分解する酵素ウリカーゼがある。ヒトにおいては、ウリカーゼは変異しており、より高い尿酸レベルがもたらされる。ウリカーゼ阻害薬（オキソニン酸）を投与されたラットは、穏やかな、高尿酸血症、高血圧症並びに、レニン‐アンギオテンシン系の亢進、緻密斑ＮＯシンターゼの損失、及び微小血管の疾病の進展が介在する脈管疾患を進展させる。（マッザリ・エム（Ｍａｚｚａｌｉ Ｍ）、ヒュージ・ジェイ（Ｈｕｇｈｅｓ Ｊ）、キム・ワイ・ジー（Ｋｉｍ ＹＧ）、ジェファーソン・ジェイ・エー（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ ＪＡ）、カン・ディー・エイチ（Ｋａｎｇ ＤＨ）、ゴードン・ケイ・エル（Ｇｏｒｄｏｎ ＫＬ）、ラン・エイチ・ワイ（Ｌａｎ ＨＹ）、キヴィリン・エス（Ｋｉｖｌｉｇｈｎ Ｓ）、ジョンソン・アール・ジェイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＲＪ）： Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｒｙｓｔａｌ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ第３８号第１１０１頁乃至第１１０６頁、２００１年）。この研究において、高尿酸血のラットが、アロプリノールによって覆される、血清亜硝酸塩（ＮＯ生成の反映）の低下を有することが実証された。さらに、血清尿酸と血清一酸化窒素の間に直線的線形相関があった。高尿酸血症の誘導は、また、増加した最大血圧への傾向を示した。このデータは、ラットにおいて、高尿酸血症が内皮機能障害に至ることを示す。上記で簡潔に議論したように、このことは、ヒトへの尿酸注入が内皮機能を損なわないと結論づけたワーリングらの以前の報告と反対する結論である。（ワーリング・ダブリュー・エス（Ｗａｒｉｎｇ ＷＳ）、アドゥワニ・エス・エイチ（Ａｄｗａｎｉ ＳＨ）、ブルークルズ オー（Ｂｒｅｕｋｅｌｓ Ｏ）、ウェッブ・ディー・ジェイ（Ｗｅｂｂ ＤＪ）、マクスウェル・エス・アール（Ｍａｘｗｅｌｌ ＳＲ）： Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｍｐａｉｒ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｄｕｌｔｓ． Ｈｅａｒｔ 第９０号第１５５頁乃至第１５９頁、２００４年）。しかしながら、これらの研究は、一酸化窒素レベルを測定することも、内皮依存血管拡張に対する維持された高尿酸血症の効果に触れることもしない。

本発明者らは、如何なる具体的な機序を措くとすると、高くなった血清尿酸レベルが、内皮機能損傷及びＮＯ生成の阻害によって介在されたインスリン抵抗性に最終的には至ると考える。この機序理論を支持するものとして、発明者らは、クック他Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ ＷｋＩｙ， ２００３第１３３号第３６０頁乃至第３６３頁、を引用する。これは、内皮の一酸化窒素シンターゼに対する遺伝子欠損を抱えるノックアウトマウスが、メタボリックシンドロームに関連した異常の多くを進展させることを示す。そこで、発明者らは、インスリン抵抗性は、糖分が多く含まれていて果糖を発生させる西欧風の食事によって恐らくはもたらされる高血清尿酸レベルに起因し、これはＮＯ生成の内皮機能の障害及び阻害に、最終的にはインスリン抵抗性に帰着する、と理解する。したがって、ＵＡＬＡの投与によってヒトの平均血清尿酸レベルを制御することは、インスリン抵抗性を含め、メタボリックシンドロームの特性が発現するのを遅らせる劇的効果を有するであろう。

別の実施形態によれば、主題発明は、単位食物塊当りの尿酸増加負荷を決定する方法に属する。当該方法は、一定量の食物品目の投与及び尿酸レベルに対する該食物に係る該投与の影響の測定を備えてもよい。このように、１又は複数の食物品目がテストされ、情報は尿酸増加指数（又は「ＵＡ（ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ）指数」）を生成するために用いられる。ＷＩＰＯ公開公報第２００５０４０７５２号と米国特許公開公報第２００４０４３１０６号は、参照により盛り込まれる。これらは、食物の血糖負荷の確立のための方法を記載する。かかる公開の教示は、フルードを含め、食物の負荷を生成する尿酸に関係する情報の相関型の生成に対して、容易に適応可能かもしれない。

図１は、高尿酸血にしたネズミの１日及び７日での血清尿酸と血清亜硝酸塩の関係を示すグラフである。血清は、化学発光法によって、尿酸濃度と亜硝酸塩／硝酸塩（ＮＯｘ）について分析した。 図２は、血清尿酸と血清亜硝酸塩の線形相関を示すグラフを表わす。

Claims (19)

1. 患者のインスリン抵抗性の発現を予防し又は遅らせる方法であって、
   前記患者の平均血清尿酸レベルを測定することと、
   前記患者の平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌ又はそれ未満に維持するのに効果的な摂生法に従って、ＵＡＬＡを備える組成物を前記患者に対して投与することと、
   を備えることを特徴とする方法。
2. 前記患者の平均血清尿酸を決定することは、前記投与前に生じることをさらに備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記組成物を少なくとも１週間にわたって投与することを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 前記組成物を少なくとも２週間にわたって投与することを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 前記組成物を少なくとも４週間にわたって投与することを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 該平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌと等しいか又はそれ未満に維持する摂生法に従って、前記組成物を少なくとも２週間投与することを特徴とする請求項１記載の方法。
7. 摂生法は、該平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌと等しいか又はそれ未満に少なくとも４週間維持するように計画されていることを特徴とする請求項６記載の方法。
8. 摂生法は、該平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌと等しいか又はそれ未満に少なくとも８週間維持するように計画されていることを特徴とする請求項６記載の方法。
9. 摂生法は、該平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌと等しいか又はそれ未満に少なくとも２４週間維持するように計画されていることを特徴とする請求項６記載の方法。
10. 摂生法は、該平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌと等しいか又はそれ未満に少なくとも２年間維持するように計画されていることを特徴とする請求項６記載の方法。
11. 平均血清尿酸レベルを約４．５ｍｇ／ｄｌ乃至約５．５ｍｇ／ｄｌの間に少なくとも１２週間維持する摂生法に従って、前記組成物を投与することを特徴とする請求項１記載の方法。
12. 平均血清尿酸レベルを約４．５ｍｇ／ｄｌ乃至約５．５ｍｇ／ｄｌの間に少なくとも１年間維持する摂生法に従って、前記組成物を投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
13. 患者のインスリン抵抗性を防止し、遅らせ又は治療する方法であって、
    前記患者の平均血清尿酸レベルを決定することと、
    前記患者の平均血清尿酸レベルを約４．５ｍｇ／ｄｌと５．５ｍｇ／ｄｌの間に少なくとも４週間維持するのに効果的な摂生法に従って、ＵＡＬＡを備える組成物を前記患者に投与することと、
    を備えることを特徴とする方法。
14. 前記投与は、前記患者の平均血清尿酸レベルを約４．５ｍｇ／ｄｌと５．５ｍｇ／ｄｌの間に少なくとも１２週間維持するのに効果的な摂生法に従って、なされることを特徴とする請求項１３記載の方法。
15. 前記投与は、前記患者の平均血清尿酸レベルを約４．５ｍｇ／ｄｌと５．５ｍｇ／ｄｌの間に少なくとも３６週間維持するのに効果的な摂生法に従って、なされることを特徴とする請求項１３記載の方法。
16. ＵＡＬＡと、少なくとも１つの酸化防止剤と、を備える組成物。
17. ＵＡＬＡと酸化防止剤の治療学上効果的な量の結合物を、付随的に、同時に又は連続的に投与することを備えることを特徴とする併用療法。
18. 患者の平均血清尿酸レベルを５．５ｍｇ／ｄｌ未満に引き下げる施薬法に従ってＵＡＬＡを投与することを特徴とする請求項１７記載の併用療法。
19. 患者のインスリン抵抗性を防止し、その発現を遅らせ、又は治療する方法であって、前記患者の平均血清尿酸レベルを約４．５ｍｇ／ｄｌと５．５ｍｇ／ｄｌの間に少なくとも２週間維持するのに効果的な摂生法に従って、ＵＡＬＡを備える組成物を前記患者に投与することを備えることを特徴とする方法。

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