DE2555609A1 - Pharmazeutisches praeparat zur therapie der hyperurikaemie - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat zur therapie der hyperurikaemie

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DE2555609A1 DE19752555609 DE2555609A DE2555609A1 DE 2555609 A1 DE2555609 A1 DE 2555609A1 DE 19752555609 DE19752555609 DE 19752555609 DE 2555609 A DE2555609 A DE 2555609A DE 2555609 A1 DE2555609 A1 DE 2555609A1
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benzbromarone
uric acid
pharmaceutical preparation
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Ekkehard Dipl Chem Scheiffele
Guido Dipl Chem D Weickgenannt
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Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
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    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

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Description

Zur Therapie der Gicht und der Hyperurikämie werden im wesentlichen zwei Typen von Arzneimitteln eingesetzt, die spezifisch den bei dieser Erkrankung erhöhten Harnsfurespiegel im Serum senken: Urikostatika und Urikosurika. Durch beide Wirkstoffgruppen wird eine Senkung der erhöhten Serumspiegel der Harnsäure auf unter 6,4 mg/100 ml erreicht. Während die Urikostatika ihre Wirkung auf dem Wege einer Hemmung der Harnsäurebildung ausüben, beschleunigen die Urikosurika die Harnsäureausscheidung durch die Niere.
Der am häufigsten angewandte urikostatische Wirkstoff ist das Allopurinol (4-Hydroxy-pyrazolo-(3*1*-d)-pyrimidin), das die Entstehung der Harnsäure, dem Endprodukt des Purin-
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Stoffwechsels beim Menschen, durch kompetitive Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase vermindert. Allopurinol kann in Dosierungen von 3-4 x täglich 100 mg verabreicht werden. Neuerdings wird eine Dosierung von 1 χ 300 mg Allopurinol empfohlen. Eine einmalige Tabletteneinnahme pro Tag ist trotz der Tatsache, daß Allopurinol eine realtiv kurze biologische Halbwertszeit von weniger als 2 st besitzt, möglich. Allopurinol wird im Organismus durch Oxidation schnell in ein Stoffweehselprodukt, das sog. Oxipurinol (4,6-Dihydroxypyrazolo(3»4-d)pyrimidin), umgewandelt. Oxipurinol hat eine relativ lange Verweilzeit im Organismus (Halbwertszeit ca 24 st.) und besitzt einen ebenso starken Hemmeffekt auf die Xanthinoxidase wie Allopurinol.
Das am häufigsten eingesetzte Urikosurikum ist Benzbromaron ((2-Äthyl-benzofuran~3-yD-(3,5-dibrom-4-hydroxy-phenyl)-keton) Es wird in einer Dosierung von einmal täglich 100 mg gegeben und hat einen langanhaltenden Effekt auf die Harnsäureaus scheidung in der Niere. Die täglich mit dem Urin ausgeschiedene Menge an Harnsäure steigt stark an, wodurch der Harnsäurespiegel im Serum vermindert wird. Hierbei muß für ausreichende Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden, da sonst die Harnsäurekonzentratiom im Urin ansteigt, was die Gefahr einer Nierenschädigung durch Harnsäure-kristallisation in der Niere hervorrufen kann.
Eine harnsäuresenkende Therapie stellt in fast allen Fällen eine lebenslange Dauertherapie dar und stellt somit besondere Anforderungen an das Medikament. Die Gefahr von Nebenwirkungen muß auf ein Mindestmaß beschränkt sein.
Obgleich sowohl Allopurinol und Benzbromaron ausgezeichnete Wirkstoffe mit geringen Nebenwirkungen sind, wurden von verschiedenen Fachleuten Einwände gegen ihre breite, hoch
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dosierte Anwendung zur Dauertherapie der Hyperurikämie erhoben. Beim Allopurinol wurde vor hohen Dosen zur Dauertherapie wegen der unbekannten Polgen der Effekte der Substanz auf den Phosphoribosylpyrophosphatgehalt (Erniedrigung) der Erythrozyten, den Pyrimidlnstoffwechsel (Hemmung) und die Tryptophanpyrrolase (Hemmung) gewarnt. Die Dauertherapie.der Hyperurikämie mit Benzbromaron in der üblichen Dosierung von 100 mg täglich wurde häufig im Hinblick auf die Gefahr einer Nierenschädigung bei Nichtbeachtung der erforderlichen hohen Flüssigkeitszufuhr kritisiert.
Die kombinierte Anwendung von Allopurinol und Benzbromaron ist bereits zur Anfangstherapie der Gicht empfohlen worden, insbesondere j wenn größere Harnsäureablagerungen aufgelöst werden müssen. Es ist jedoch bekannt, daß Benzbromaron neben der erwünschten Erhöhung der Ausscheidung der Harnsäure auqh die Ausscheidung des für die Langzeitwirkung des Allopurinols verantwortlichen Metaboliten Oxipurinol erheblich verstärkt. Deshalb ist es gegenwärtig üblich, bei einer gemeinsamen Anwendung von Allopurinol und Benzbromaron erhöhte Dosierungen von Allopurinol (bis 600 mg) zu geben. Rechnerisch entsprechen 50 mg Benzbromaron etwa 150 mg Allopurinol, so daß, würde die erwähnte erhöhte Ausscheidung von Oxipurinol nicht existieren, die Verabreichung von 150 mg Allopurinol und 50 mg Benzbromaron ausreichend erschien. Stattdessen wurden aber bisher bei einer kombinierten Therapie mit Allopurinol und Benzbromaron 4-6mal 100 mg Allopurinol und l-2mal 100 mg Benzbromaron verabreicht.
überraschenderweise wurde nun aber gefunden, daß Allopurinol und Benzbromaron eine ganz erhebliche synergistische Wirkung zeigen, so daß man trotz der erwähnten erhöhten Ausscheidung von Oxipurinol, mit kleineren Gaben von Allopurinol und
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Benzbromaron auskommt. Bereits 75-100 mg Allopurinol und 15-20 mg Benzbromaron ermöglichen bei einer noch symptomlosen Hyperurikämie eine Senkung des Harnsäurespiegels, die mit einer Senkung vergleichbar ist, die mit 3°0 mg Allopurinol oder 100 mg Benzbromaron erreicht wird. So wurde der Harnsäurespiegel im Serum durch eine Tablette mit 75 mg Allopurinol plus 15 mg Benzbromaron täglich bei 9 Patienten um durchschnittlich 2,6 mg/100 ml gesenkt, während bei einer Tablette mit 100 mg Allopurinol und 20 mg Benzbromaron täglich bei 10 Patienten eine durchschnittliche Senkung um 3,2 mg/100 ml erreicht wurde.
Gegenstand der Erfindung ist also ein pharmazeutisches Präparat zur Therapie der Hyperurikämie in Form einer festen Dosierungseinheit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Dosierungseinheit neben üblichen nichtaktiven Bestandteilen 60-120 mg Allopurinol und 10-30 mg Benzbromaron enthält.
Durch die vorliegende Erfindung wird es ermöglicht, bei einer Dauerbehandlung die Verabreichung der Wirkstoffe erheblich zu senken, wodurch sich natürlich auch die oben erwähnten Risiken der Behandlung mit Allopurinol alleine bzw. Benzbromaron alleine erheblich vermindern. Außerdem ist es nicht nötig, daß der Patient während der Dauertherapie erhöhte Flüssigkeitsmengen zu sich nimmt.
Bei einer Dauertherapie ist es wichtig, dem Patienten ein Präparat zu geben, das möglichst selten eingenommen v/erden muß und ein möglichst geringes Gewicht aufweist. Tabletten mit einem Gewicht von 250-300 mg sind bereits so groß, daß sie viele Patienten nicht mehr ohne weiteres schlucken können. Da die erfindungsgemäßen Präparate nur einen Wirkstoffgehalt von ca. 100 mg aufweisen, ist es möglich, die er-
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flndungsgemäßen Präparate in einer Weise herzustellen, daß eine Einheitsdosierungsform nur ein Gesamtgewicht von 130-200 mg aufweist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
1,00 kg Allopurinol mittlerer Korngröße 15 ,u, 0,20 kg Benzbromaron mittlerer Korngröße <_10 ,u v/erden mit 0,195 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,075 kg Natriumcarboxymethylamylpektin gemischt und das Gemisch wird mit einer wäßrigen Lösung von 0,015 g Polyäthylenglykol granuliert. Nach dem Trocknen werden dem Granulat 0,010 kg hydriertes Ricinusöl und 0,005 kg hochdisperse Kieselsäure zugemischt. Durch übliche Tablettierung werden Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg hergestellt.
Jede Tablette enthält:
100,0 mg Allopurinol
20,0 mg Benzbromaron
19,5 mg mikrokristalline Cellulose 7,5 mg Natriumcarboxymethy!amylopektin 1,5 mg Polyäthylenglykol
0,5 mg Kieselsäure, hochdispers 1,0 mg hydriertes Ricinusöl
Anstelle von hydriertem Ricinusöl können auch andere Gleitmittel verwendet werden, wie z.B. hydriertes BaumwoIlsamenöl, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat.
Als Granulierungsmittel können anstelle von Polyäthylenglykol auch Gemische aus Polyvinylpyrrolidon und Gelatine oder aber Methylcellulose angewendet werden. Bei Verwendung von PoIy-
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Sthylenglykol und insbesondere bei Verwendung von Polyvinylpyrrolidon ist es auch möglieh, das Granuliermittel trocken unterzumischen und mit Wasser zu granulieren.
Als Sprengmitte» kann anstelle von Natriumcarboxyrt&thylamylopektin Polyvinylpolypy . ""''ion eingesetzt werden.
Beispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
75,00 mg Allopurinol
15,00 mg Benzbromaron
14,20 mg mikrokristalline Cellulose
5,60 mg Natriumcarboxymechylamylopektin
1,10 mg PolySthylenglykol
0,35 mg Kieselsäure, hochdispers
0,75 mg hydriertes Ricinusöl
Jede Tablette wiegt 112 mg.
Es können dieselben Granulier-, Gleit- und Sprengmittel wie in Beispiel 1 verwendet werden.
Die so erhaltenen Tabletten zeichnen sich durch rasche Zerfallbarkeit und gute Auflösungsgeschwindigkeit aus.
Die Abriebfestigkeit und Bruchfestigkeit ist in allen aufgeführten Beispielen voll befriedigend.
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Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    (lj Pharmazeutisches Präparat zur Therapie der Hyperurikämie in Form einer festen Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit neben üblichen nichtaktiven Bestandteilen 60-120 mg Allopurinol und 10-30 mg Benzbromaron enthält.
  2. 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosierungsform aus einer Tablette mit einem Gewicht von 100-200 mg besteht.
    fWiKTANWÄLTt
    Wt-IKO. H. K'f,"-,,? DiFl.-lNG. H. KJBt PiPL- fi*O. 3.
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    INSPECTED
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