DE1949376C3 - Oral verabreichbares, den Dopamingehalt im Gehirngewebe erhöhendes Mittel - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit in bestimmten Kernen des Gehirngewebes ein Dopaminmangcl auftritt. Dopami η ist 3,4-Dihydroxyphenyläthylamin. Ein Dopaminmangcl im Corjius striatum luhrt zu einer erhöhten Muskelspannung und Akinese, die als das Eehlen von Bewegung oder als Bewegungsstörung in einem Muskel definiert ist. Charakteristisch dafür sind Steifheit der Glieder und Schwierigkeiten beim Gehen, Sitzen und Stehen, wie sie beim Parkinsonschen Syndrom auftreten.

Da eine natürliche Blut-Gchirnbarricrc die Absorption von Dopamin im Gehirngewebe verhindert, verwendet man einen Vorläufer von Dopamin, nämlich DL-3.4-I)ihydroxyphenylalanin, DL-Dopa, das nach Überwindung der Blui-Gchimbarricre in Dopamin umgewandelt wird. Bei der Verwendung von DL-Dopy /ur Erhöhung des Dopamingehalts von Gehirngewebe treten zahlreiche Ncbeneffekle auf, wie Übelkeit und Erbrechen, sowie in manchen Rillen Hypertonie oder Hypotonie. Außerdem sind auch bestimmte Veränderungen des Blutes festgestellt worden.

L-Dopa ist weil wirksamer und hat weniger Nebenwirkungen als D-Dopa. Es erzeugt aber bei häulig notwendigen, sehr hohen Dosierungen von 4 bis 8 g/Tag ebenfalls Nebenwirkungen, wie Übelkeil unJ Erbrechen.

Es ist bekannt, daß man die erforderliche Dosis an DL-Dopa herabsetzen kann, wenn man DL-Dopa zusammen mit dem Decarboxylasehemmer N-(DL-Seryl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin gibt (vgl. Nature, Bd. 215, S. 852 und 853).

Es ist weiter bekannt, daß DL-ff-Melhyl-a-hydrazinodopaein Decarboxylasehemmer ist (ER-PS 1533 Mcd.), der die Blut-Liquor-Schrankc nicht überschreitet (Chem. Abstr., Band 58 |1963], Spalte 705 h).

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Mittel.

Der durch das erfindungsgemäße Mittel erzielte erhöhte Dopamingehalt im üchirngewebe führt zur Erleichterung von Symptomen, die durch Parkinsonismus und ähnliche Krankheiten verursacht werden.

Das Verhältnis von L-Dopa zu L-tr-Mcthyl-a-hydrazino-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure in dem erfindungsgemäßen Mittel beträgt vorzugsweise 0,5 bis 6 : 1, besonders etwa 2 : I.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Wirkstoffe, die verwendet werden können, gehören die Alkalimetall- und Ammoniumsalze der Carboxylgruppe und die Hydrochloride llydrobromid-. Sulfatsiil/c und ähnlichen Sal/e der Amingruppe. Bevorzugt werden die Verbindungen in Form der freien Basen verwendet.

Nachfolgend werden Versuche beschrieben, welche die Vorteile des erfindungsgcmäUen Mittels zeigen.

Es werden weibliche Albinomäusc mit jeweils einem Gewicht zwischen 18 und 22 g verwendet. Eür jeden Versuch werden 9 Mäuse verwendet. L-Dopa und L-cr-Methyl-ff-hydrazino-dopa werden oral in Lösung oder in Suspension in Wasser verabreicht. Die Tiere werden 90 Minuten später geköpft. Die Gehirne werden entfernt, jeweils 3 Gehirne werden zusammengegeben.

Die Gehirne werden mit 5 ml n-Butanol pro 0,75 g Gewebe homogenisiert. Der Butanolcxtrakt wird mit 0,1 N-Chlorwassersloff rückcxtrahierU, wovon ein aliquoter Teil der Jodoxydation für die fluorimctrische Bestimmung von Dopa plus Dopamin (Porter, CC, Toraro, J. A. und Barcin, A., Journ. Pharmac. Exp. Thcrap., Bd. 150, S. 17 |1965|) unterworfen wird.

Es werden Kontrollgruppen von Mausen milvcrwcndct. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als das Verhältnis von Gesamtmenge an Dopa plus Dopamin in den Gehirnen von mit Wirkstoff hehandelten Mäusen zu der Gesamtmenge an Dopa plus Dopamin in den Gehirnen von unbchandellcn Kontrollieren. Der Durchschnittswert der drei Ergebnisse bei jeder Wirkstoffkon/cntration ist in der Tabelle angegeben.

Ver	l.-Dupa	Uj-Mc-	Verhältnis der Gesamt
such		lhyl-</-	menge an Dopa plus
Nr.		hvdni-	Dopamin der behandelten
		/ino-	Tiere /u der Gesamtmenge
		dopa	an Dopa plus Dnpamin
			der Konlrolltiere
	(mg/kg)	(mg/kg)
I	0	0	1,00
2	240	0	1,77
3	480	0	5,50
4	960	0	7,32
S	40	20	6,7

Die Tabelle zeigt, daß 60 mg des erfindungsgemäßen Mittels (Versuch 5) wirksamer sind als 480 mg L-Dopa allein (Versuch 3).

Gegenüber dem bekannten Mittel aus DL-Dopa und N-(DL- Seryl) - N'- (2,3,4 - Irihydroxybcnzyl) - hy drazin hat das crfindungsgcmäßc Mittel den Vorteil, daß der Wirkungseintritt sofort erfolgt und die optimale Dosierung meist bereits in einer Woche erreicht ist (vgl. Neurology, Bd. 22, S. 386, rechte Spalte unten bis S. 3X7, linke Spalte oben; Trans. Amcric. Neural. Ass., Bd. 96, S. 58, Zeilen 18-22), während es bei dem bekannten Mittel mehrere Wochen dauert, bis die optimale Dosierung erreicht ist. Im Tierversuch verursacht der erfindungsgcniäß verwendete Wirkstoff L-a-Methyl-tr-hydrazino-dopa keine toxischen Nebenwirkungen (vgl. Advances in Neurology, Bd. 2, S. 92 unten bis S. 93 oben), während für N-(DL-Seryl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin überSkeleltveränderungen und Fetlleber bei Hunden, Katzen, Ratten und Meerschweinchen berichtet wurde (vgl. Symposium Bel-Air IV, Sept. 1970, S. 503; Japan. J. Pharmacol., Bd. 23, S. 123 bis 125 [1973)). Im klinischen Versuch hat sich L-a-Melhyl-ff-hydrazino-dopa als nichttoxisch erwiesen (vgl. Advances in Neurology, Bd. 2, S. 268 119731), während für N-(l)L-Scryl)-N'-2,3,4-trihydroxyhen/.yl(-hydrazin ülut-. Leber- und Nierenfunktionen periodisch überprüft werden müssen bei einer Lang-/eilbehandlung.

Beispiel Man stellt Kapseln für die orale Verabreichung mit folgender Zusammensetzung her:

Bestandteile	Tabletten
	(ms?)·
L-ff-Mcthyl-tr-hydra/ino-dopa, wasser	20,0
haltig, entsprechend wasserfrei
L-Dopa	100,0
Modifizierte Maisstiirke	.15,0
92%iger Farbstoff (Indigokarmin)	0,025
Maisstärke USP	2,9
lilaue mikrokristalline Cellulose (enthält	W), 16

0,088% Indigokarmin)
Magnesiur.islcarat USP

Man mischt L-Dopa, L-tf-Melhyl-ir-hydrazino-dopa und die modifizierte Maisstärke gründlich miteinander. Die erhallcnc Mischung granuliert man dann mit Maisstärkepastc, welche den Farnslofflndigokarmin enthält. Man mahlt zunächst im feuchten Zustande, trocknet dann bei einer Temperatur unterhalb 60 C und mahlt dann im trockenen Zustand. Das gemahlene Granulat 1,32

wird darauf mit der blauen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das fertige Granulat wird in Gelalinckapscln abgefüllt.

Zur Herstellung von Tabletten wird das entsprechend der obigen Vorschrift hergestellte fertige Granulat zu Tabletten geprel.it.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Oral verabreichbares, den Dopamingehalt im Gehimgewebe erhöhendes Mittel, das Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, dadurch gekennzeichnet, daß esaufO,2 bis 8 Gewichtsteile L-Dopa 1 Gewichlsteil L-ff-Mcthyl-ir-hydrazino-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure oder eine entsprechende Menge eines Salzes dieser Verbindung enthält.