DE1949376A1

DE1949376A1 - Behandlungsverfahren

Info

Publication number: DE1949376A1
Application number: DE19691949376
Authority: DE
Inventors: Bayne Gilbert Mathers
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-10-01
Filing date: 1969-09-30
Publication date: 1970-06-18
Also published as: CA957945A; FR2019605A1; IL33072A; NL149372B; IL33072A0; BE739625A; ES372009A1; DE1949376B2; IE33581L; DE1949376C3; IE33581B1; CY648A; FR2019605B1; NL6914185A; GB1243474A

Description

Behandlungsverfahren

Der Dopamingehalt im Gehirngewebe von Menschen und Tieren, nachfolgend allgemein als Lebewesen bezeichnet, wird erhöht, wenn dem Lebewesen Dopa oder seine Salze in Kombination mit . (L- oder D- oder DL)-a-Hydrazino-a-.subst.-3,4--dihydroxyphenylpropioneäure (worin der Substituent H oder Niedrigalkyl ist) oder ihren Salzen verabreicht werden. Der erhöhte Dopamingehalt im Gehirngewebe führt zur Erleichterung von einigen Symptomen, die durch Parkinsonismus und ähnliche Krankheiten verursacht werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und brauchbares Verfahren zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirngewebe von Lebewesen* Die Erfindung betrifft insbesondere ein derartiges

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Verfahren, bei dem Dopa oder seine Salze in Kombination mit einer a-Hydrazino-a-subst.-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure oder ihren Salzen» worin der Substituent H oder Niedrigalkyl ist, verabreicht werden.

JEs ist gezeigt worden, daß bsi Patienten mit Parkinson·scher Krankheit in bestimmten Kernen des Gehirngewebes ein Dopaminmangel auftritt. Dopamin ist ein 3»4-Dihydroxyphenyläthylamin der Formel

Ein Dopaminmangel im Corpus striatum führt zu einer erhöhten Musicelspannung und Akinese, lie als das Fehlen von Bewegung oder als Bewegungsstörung in einem Msnelcel definiert ist. Charakteristisch dafür sind Steifheit der Glieder und Schwierigkeiten beim Gehen, Sitzen, Steheis und dergleichen, wie sie beim Parkinson»sch^n Syndrom auftreten.

Es ist zuerst vorgeschlagen worden, daß möglicherweise Dopamiti direkt an das Lebewesen verabreicht werden kann, um den Mangel zu kompensieren. Eine natürliche Blut-Gehirnbarriere im Körper verhindert ^etloch ^£_e Absorption im Gehirngewebe ο Sann ist die Verwendung eines Stoffwechselvorläufers des Dopamine vorgeschlagen worden, wobei der Körper den Vorläufer nach Überwindung der Blut-Gehirnbarriere in Dopamin umwandelt* Für diesen Zweck ist dementsprechend racemisches Dopa verwendet worden, welches ein bekannter Vorläufer von Dopamin istο Dopa ist das 3,4-Dihydroxyphenylalanin der Formel

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HO -r^" ^V-CH₀-CH-COOH

und 1st aufgrund seines asyirmetrischen Kohlenstoffatome racemisch. Bei der Verwendung von Dopa zur Erhöhung des Dopamingehalts von Gehirngewebe sird zahlreiche Nebeneffekte aufgetreten, wie Übelkeit und Erbrechen, sowie in manchen Fällen Hypertension und in anderen Hypotension. Außerdem sind auch bestimmte Änderungen der Blv.tchemie festgestellt worden, die noch nicht vollständig geklfe'rt sind. In Hinblick auf die Linderung von Muskelspannung ut.d Akinese liegen jedoch die Gesamtergebnisse im Bereich ve η schlecht bis ausgezeichnet«

Versuche zur Herabsetzung der Nebenwirkungen auf ein Minimum haben zu einer Trennung des raoemischen Dopa in die D- und L-Porm geführt, die anschließend jeweils getestet worden sind» Es wurde gefunden, daß L-Dopa weit wirksamer 1st und weniger Nebenwirkungen nach sich zit:ht als die Verwendung von D-Dopa. Demzufolge ist L-Dopa experimentell als ein Behandlungsmittel für Muskel spannung und Akinose akzeptiert worden, es erzeugt Jedoch bei bestimmten Patienten aufgrund der Tatsache, daß es in 8ehr hohen Dosierungskonzentrationen, nämlich von 4 bis 6 g/Tag, verabreicht werden muß, ebenfalls Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erorechen. Ersichtlich wäre es ein erheblicher Vorteil, wenn e:.ne Kombination von Drogen gefunden werden könnte, die die Menge an L-Dopa (oder DL-Dopa) herabsetzt, d'ie erforderlich ist, um eine Remission von Symptomen zu erhalten, wodurch !«ebeneffekte vermindert oder beseitigt würden.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer Kombination von Drogen, die dei Dopamingehalt im Gehirngewebe erhöht, wobei Nebeneffekte vermindert oder beseitigt sind»

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Ziel der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Herstellung einer Kombination von Drogen, die weniger DL-Dopa oder L-Dopa benötigt, um den Dopamingehalt in dem Gehirngewebe von Lebewesen zu erhöhen. Andere Ziele der Erfindung werden aus der nach." folgenden Beschreibung deutlich.

Diese Ziele werden erfindungsgemäß durch Schaffung eines Verfahr ens zur Erhöhung des Dopamingehalt s in dem Gehirngewebe von Lebewesen erreicht, gemäß dem man aem Lebewesen eine Verbindung (A), ausgewählt unter Dopa und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, in Kombination mit einer Verbindung (B), ausgewählt unter a-Hydrazino-a-subst«-3»4-dihydroxy-P phenylpropionsäure, worin der Substituent H oder Niedrigalkyl ist, und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, verabreicht. Die Hydraeinverbindung enthält ebenso wie das Dopa ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und existiert baw. kann verwendet werden als die L-Verbindung, die D-Verbindung oder das. Eacemat. · · ·

Die erfindungsgemäd verwendeten Verbindungen haben die ellgemeine Formel

E
HO-Ti^V-CH₉-C-COOH

I Ii

HO

worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet.

In einer bevorzugten AuefUhrungsform der vorliegenden Erfindung werden sowohl das Dopa als auch die Hydrazlnverblndung in der L-Porm verwendet und die Drogen werden oral verabreicht, Vorzugsweise werden die Drogen aufeinanderfolgend verabreicht, wobei die a-.Hydrazino-a-subst.-3,4-dihyaroxyphenylpropionsäure

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einige Hinuten bis etwa 5 Stunden vor der Verabreichung des L-Dopa verabreicht wird«. In der Praxis werden jjedoeh die Drogen im allgemeinen gleichzeitig in einer einzigen Pille oder Kapsel verabreicht. Die Kombination wird gewöhnlieh in Mengen von etwa 5 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht mit einem Verhältnis von L-Dopa zu der Hydrazinverbindung von etwa 0,2 bis etwa 8« vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa β₉ wobei etwa 2 das optimale Verhältnis ist (Gewichtstasis), verabreicht·

Bei einer bevorzugten Aueführungsform der vorliegenden Erfindung 1st die Hydrazinverbindung a-Hydrazino~a-»methyl-3t4-di« hydroxyphenylpropionsäure oder a-Hydrazino-3,4-4ihydroxyphe~ nylpropionsäure und die Verbindungen werden in Ihrer L-Fona verwendet·

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Drogen, die verwendet werden können, gehören die Alkalimetall- und Ammoniumsalze der Carboxylgruppe und die Hydrochloride Hydrobromid-t Sulfatsalze und ähnliche Salze der Amingruppe, ohne das diese Aufzählung eine Beschränkung darstellt. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa A Kohlenstoffatomen. Bei einer bevorzugten Aueführungsform öer vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen in ?orm der freien Basen und nicht als Salze verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Alle Teile sind tfewiehtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1 bis 18

Ss werden weibliche Albinomäuee mit jeweils einem öewioht zwischen 18 und 22 g verwendet« L-Dopa, die a-Hydrazino-asub8t.-3,4-dihydroxyphenylpropion8äure und Kombinationen der

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beiden. Komponenten wenden oral in Wsnng ■ güqx in Suspension Iq Wasser verabreicht und die tier« wardeis $0 Miiraten später geköpft. Sie Sehim® werden entfernt und in #ruppen von dreien susasmengefaßt, wobei jeweils drei getrennte Zusammenfassungen pro Drogezibehandlung erfolgen_β

Die Gehirne werden mit 5 al n«Batenol pro 0,75 g Gewebe homogenisiert. Der Butanolextrakt wisrd mit O₉In Chlorwaßesr« s toffsäure rückstrahlert₉ wovon ©in aliquoter feil der Jodoxydation für die flmsriaistrisch© BestiiiM?iiig von Bop© plus Dopamin (Porter, Ö«G«₉ Sotaro, J·-A, ui-ä Bsrein, A., J. Pharmao. SaEp. Th®T&p, ,3JO₁ 17 (1965)) unterworfen wird»

Bs werden Kontrollgruppen von Musen mitverwendet und die Ergebnisse sind ausgedrückt als das Verhältnis von G-esamtdopa plus Dopanin in den Hehirnen von mit Droge behandelten Mäusen zu dem desamtdopa plus Dopamin in den Gehirnen von unbeliandelteu Eon troll tieren. Der Durchschnittswert für die drei Versuche bei jeder Dosierungskonzentration ist in Sa- !'eile I angegeben. Beispiel 9 in der !tabelle ist ein zur Kontrolle von Beispiel 8 wiederholter Versuch.

a b e 1 1 e

sassssasss:

Bei- L-Dopa-DoBie- a-Methylhydrazin- Verhältnis Dopa plus spiel rung in mg/kg verbindung, Dosie- Dopamin zu der Nor-

rung in mg/kg malmenge Dopa plus

Dopamin

1	ohne	ohne	1,00
2	240	ohne	1,77
3	480	. ohne	5,50
4	960	ohne	7,32
5	20	10 Eaoemat	Ip79
6	40	20 Bacemat	5»73.
7	80	40 Bacemat	13,50
8	40	20 L-Porm allein	6,7
9	40	20 Raoemat	5,0
		- δ -

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Die Tabelle zeigt, dad 30 Bg der Kombinationsdroge (Beispiel 5) ebenso wirksam sind wie 240 mg Ii-Bopa selbst (Beispiel 2). Ebenso sind 60 ag der Koabinationsdroge (Beispiel 6) ebenso wirksam wie 480 mg L-Dopa selbst (Beispiel 3). Die Tabelle zeigt auch, das 120 mg der Kombinationsdroge (Beispiel 7) viel wirksamer sind ale 960 mg L-Dopa selbst (Beispiel 4)· Die Tabelle zeigt auoh, daS die L-Form der Hydraeinverbindung (Beispiel 8) aktiver ist als das Baoemat (Beispiel 9).

Zur Bestimmung des in den Zusammensetzungen au verwendenden optimalen Verhältnisses von L-Dopa zu der Hydrazlnverbindung wird das oben angegebene Testverfahren .unter Verwendung einer konstanten Dosierung von 60 mg/kg Körpergewicht durohgeführt. Xs wird lediglich das Verhältnis der beiden Drogen verändert, Ergebnisse sind in Tabelle IZ angegeben.

In den Beispielen wird die a-MetAylbydrasinverbindung verwendet.

Tabelle II

Bei	• Verhältnis L-Dopa au	Verhältnis Dopa plus Dopa-
spiel	Hydrasinverbindung	min zu tfoxmalmenge Dopa plus Dopamin
10	8 Raoemat	2,54
U	6 Raoemat	2,99
12		3.53
13	2 Baoemat	4,29
14	1 Baoemat	3,61
15	0,5 Baoemat	2,90
16	0,25 Baoemat	2,28
17	0,17 Baoemat	1,86
18	0,13 Raoemat	1,51

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Die Tabelle zeigt, daß die wirksamste Dosierung erhalten wird, wenn das Verhältnis von L-Dopa zu der racemisohen¹ Hydrazinverbindung etwa 0,2 bis etwa 8 beträgt, wobei etwa 0,5 bis etwa 6 ein bevorzugtes Verhältnis darstellt» Tatsächlich wird das optimale Verhältnis von etwa 2 verwendet.

Beispiel 19 und 20

Die Arbeitsweisen der obigen Beispiele 13 und 15 werden wiederholt, wobei a-Hydraaino-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure anstelle der α-Methylhydrasi.noverbindung verwendet wird. Die Ergebnisse zeigen, daß die Desmethylverbindung 2 bis 3 1/2 mal, so aktiv wie die cc-Methylverbindung ist.

Beispiel 21

FOr nochmalige Prüfung der Wirksamkeit von L-Dopa in Kombination mit der a-Methylhydrazinverbindung im Vergleich mit L-Dopa allein wird die Methode von Anden et al. verwendet (Anden, N., Dalhstrom, A., Fuxe, K.» und Larseon, K. "Acta pharmaool. et Toxicöl", Band 24, Seite 263 bis 274 (1966)). Die intraperitoneale Verabreichung von 500 mg/kg L-Dopa an Hatten mit geeigneten einseitigen Oehirnyerletsungen hat zur Folge, daß die Batten in der Richtung der Verletzung kreisen, was die Wirksamkeit der Droge zeigt. Se wird angenommen, daß diese Wirkung darauf zurückgeht, daß das L-Dop* ► durch den Körper in Dopamin umgewandelt wird, das auf den Corpus etriatum der intakten Seite der Batte einwirkt. Es wird auoh angenommen, daß die günstige Wirkung von L-Dopa~ . bei Parkinson-Patienten auf die Einwirkung von Dopeäin auf den Corpus etriatum zurückgeht. Niedrigere Dosen an L-Dopa (150 mg/kg intraperitoneal) sind unwirksam. Nach 1 Stund· Vorbehandlung mit raoemischer a-^drazino-a-methyl-3,4-dihvdroxyphenylpropionsäure (50 mg/kg intraperitoneal) ist Jedoch eine Dosis von 150 mg/kg L-Dopa ausreichend, um wle-

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derum bei verletzten Batten kreisende Bewegungen hervorzurufen.

In den obigen Beispielen ist zwar nur die Kombination der beiden Verbindungen gezeigt, es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die Verbindungen im allgemeinen mit anderen Drogen, wie Tranquilizern, anticholinergischen Mitteln, muskelentspannenden Mitteln, Antihistaminmitteln und dergleichen verwendet werden, um andere Symptome von Parkinsonismus und ähnlichen Krankheiten zu lindern.

Für den Fachmann liegen aufgrund der vorstehenden Beschreibung zahlreiche Modifikationen der Erfindung auf der Hand, ohne da3 dabei der Rahmen der Erfindung verlassen wird.

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Claims

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Patentansprüche '

1. Verfahren zur Erhöhung des Dopamlngehalte iin Grehirngewebe von Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem lebewesen eine Verbindung (A), ausgewählt unter Dopa und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, in Kombination mit einer Verbindung (B)₉ ausgewählt unter a-Bydrazino-a-subst.-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure» worin der Substituent H oder Viedrigalkyl ist, und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, verabreicht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi die Verbindung (A) L-Dopa ist.

3. Verfahren naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (A) racemischee Dopa ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß die Verbindung (B) L-a-Hydrazino-o-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropioneäure ist.

5. Verfahren naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dafi die Verbindung (B) racemische a-Hydraziuo-a-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure ist.

6. Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi die Verbindung (B) a<-Bydrazlno-3«4-dihydroxyphenylpröpionsäu« re ist. 1

7· Verfahren naoh Anspruoh 1» dadurch gekennzeichnet, dafi die Verbindung (B) raoemiaohe a-Hydrazino-3_t4-dihydroxyphenylpropionsäure ist·

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8. Verfahren zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehimgewrt· τοπ Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Lebewesen Dopaatn Kombination alt a-Hydrazino-a-subet.-3,4-dihydroxyphenylpropionsllure, worin der Substituent B oder Niedrigalkyl let» rerabreicht.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dl« Verbindung (A) L-Dopa iet.

10. Verfahren naoh inepruoh 8, dadurch gekennzeichnet, dafl Al· Verbindung (A) raoeaiechee Dopa let.

U. Verfahren naoh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dl· Verbindung (B) L-a-Bydraxino-aHiethyl-J^-dihydroxyphenylpropionsaur· ist. .

12· Verfahren naoh Anspruch 8, dadurch gekennseiohnet, daß dl· Verbindung (B) racemisch« a-Hydraeino-a-methyl-Jti-dihydrozTphenjlpropions&ure ist·

15· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß dl· Verbindung (B) a-BtydraBino-3,4-dihjdroxyphenylpropioneäure let.

14· Verfahren naoh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dl· Verbindung (B) raoemieche α-Hydrazino-J.A-dihydroxyphenylpropioneäure 1st.

15· Verfahren eur Erhöhung dee Dopamingehalte la Oehirngewebe Ton Lebeweeen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Lebewesen Dopa In Kombination alt o-Hydrazino-a-aethyl-Jt^dihydroxyphenylpropionsäure Terabreioht.

Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von L-Dopa zu a-Hydra»ino-a-methyl-3,i-dihydroxyphenylpropionsäure etwa 0,2 bis etwa 8 betrügt·

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17. Verfahren nach Anepruch 15» dadurch gekennueich.net, dafi das Verhältnis von L-Dopa zu a~Hydrazino-aHBethyl-3»4-di~ hydroxyphenylpropionsäure etwa 0,5 bis etwa 6 beträgt.

16. Verfahren nach Anspruch. 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von L-Dopa zu a-Hydrazino~a-methyl-3,4~di~ hydroacyphenylpropionsäure etwa 2 beträgt.

19. Verfahren naoh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen oral verabreicht·

20. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ' man die Verbindungen nacheinander verabreicht.

21. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet» daS man die Verbindungen gleichzeitig verabreicht.

22. Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung (A),.nämlich Dopa oder einem pharmazeutisch verträglichen SaI* davon, und einer Verbindung (B), nämlich ot-Hydrarino-cci-eubet.-3,*-di~ hydroxypheny!propionsäure, worin der Substltuent Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.

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