DE1949376B2 - Oral verabreichbares, den dopamingehalt im gehirngewebe erhoehendes mittel - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß bei Patienten mit Parkinsonseher Krankheit in bestimmten Kernen des Gehirngewebes ein Dopaminmangel auftritt. Dopamin ist 3,4-Dihydroxyphenyläthylamin. Kin üopaminmangel im Cor- ;o pus striatum lührt zu einer erhöhten Muskelspannung und Akinese, die als das Fehlen von Bewegung oder als Bewegungsstörung in einem Muskel definiert ist. Charakteristisch dafür sind Steifheit der Glieder und Schwierigkeiten beim Gehen, Sitzen und Stehen, wie sie beim Parkinsonschen Syndrom auftreten.

Da eine natürliche Blut-Gehirnbarriere die Absorption von Dopamin im Gehirngewebe verhindert, verwendet man einen Vorläufer von Dopamin, nämlich DL-3,4-Dihydroxyphenylalanin, DL-Dopa, das nach Überwindung der Blut-Gehirnbarriere in Dopamin umgewandelt wird. Bei der Verwendung von DL-Dopa zur Erhöhung des Dopamingehalts von Gehirngewebe treten zahlreiche Nebeneffekte auf, wie Übelkeit und Erbrechen, sowie in manchen Fällen Hypertonie oder Hypotonie. Außerdem sind auch bestimmte Veränderungen des Blutes festgestellt worden.

L-Dopa ist weit wirksamer und hat weniger Nebenwirkungen als D-Dopa. Es erzeugt aber bei häufig notwendigen, sehr hohen Dosierungen von 4 bis 8 g/Tag ebenfalls Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen.

Es ist bekannt, daß man die erforderliche Dosis an DL-Dopa herabsetzen kann, wenn man DL-Dopa zusammen mit dem Decarboxylasehemmer N-(DL-Seryl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin gibt (vgl. Nature, Bd. 215, S. 852 und 853).

Es ist weiter bekannt, daß DL-tf-Methyl-rr-hydrazinodopaein Decarboxylasehemmer ist (FR-PS 1533 Med.), der die Blut-Liquor-Schranke nicht überschreitet (Chem. Abstr., Band 58 [1963], Spalte 705 h).

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Mittel.

Der durch das erfindungsgemäße Mittel erzielte erhöhte Dopamingehalt im Gehirngewebe führt zur Erleichterung von Symptomen, die durch Parkinsonismus und ähnliche Krankheiten verursacht werden.

Das Verhältnis von L-Dopa zu L-fr-Methyl-»-hydrazino-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure in dem erfindungsgemäßen Mittel beträgt vorzugsweise 0,5 bis 6:1, besonders etwa 2:1.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Wirkstoffe, die verwendet werden können, gehören die Alkalimetall- und Ammoniumsalze der Carboxylgruppe und die Iiydrochiorid-, ilydrobromid-, Sullatsalze und ähnlichen Sal/e der Amingruppe. Bevorzugt werden die Verbindungen in Form der freien Basen verwendet.

Nachfolgend werden Versuche beschrieben, welche die Vorteile des erfindungsgemäßen Mittels /eigen.

Fs werden weibliche Albinomäuse mit jeweils einem Gewicht /wischen IH und 22 g verwendet. Für jeden Versuch werden 9 Mäuse verwendet. L-Dopa und 1 -(,-Methyl-tf-hydra/ino-dopa werden oral in Lösung oder in Suspension in Wasser verabreicht. Die Tiere werden W Minuten spätergeköpft. Die Gehirne werden einlernt, jeweils 3 Gehirne werden /usammengegeben.

Die Gehirne werden mit 5 ml n-Butanol pro 0,75g Gewebe homogenisiert. Der lkitanolextrakt wird mit (J 1 N-Chlorwasserstoff rückextrahiert, wovon ein aliquoter Teil der Jodoxydation für die fluorimetrische Bestimmung von Dopa plus Dopamin (Porter, CC, Toraro, J. A. und Unrein, A., Journ. Pharmac. Fxp. Therap., Bd. 150, S. 17 [1%5|) unterworfen wird.

F's werden Kontrollgruppen von Mäusen mitverwendet. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als das Verhältnis von Gesamtmenge an Dopa plus Dopamin in den Gehirnen von mit Wirkstoff behandelten Mäusen zu der Gesamtmenge an Dopa plus Dopamin in den Gehirnen von unbehandelten Kontrolltieren. Der Durchschnittswert der drei Ergebnisse bei jeder Wirkstoffkonzentration ist in der Tabelle angegeben.

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Ver	L-Dopa	L-H-Mc-	Verhältnis der Gesamt
such		thyl-«-	menge an Dopa plus
Nr.		hvdra-	Dopamin der behandelten
		zino-	Tiere zu der Gesamtmenge
		dopa	an Dopa plus Dopamin
			der Kontrollliere
	(mg/kg)	(mg/kg)
1	0	0	1,00
2	240	0	1,77
3	480	0	5,50
4	960	0	7,32
5	40	20	6,7

Die Tabelle zeigt, daß 60 mg des erfindungsgemälkn Mittels (Versuch 5) wirksamer sind als 480 mg L-Dopa allein (Versuch 3).

Gegenüber dem bekannten Mittel aus DL-Dopa und N - (DL - Seryl) - N'- (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hy drazin hat das erfindungsgemäße Mittel den Vorteil, daß der Wirkungseintritt sofort erfolgt und die optimale Dosierung meist bereits in einer Woche erreicht ist (vgl. Neurology, Bd. 22, S. 386, rechte Spalte unten bis S. 387, linke Spalte oben: Trans. Americ. Neural. Ass., Bd. 96, S. 58, Zeilen 18-22), während es bei dem bekannten Mittel mehrere Wochen dauert, bis die optimale Dosierung erreicht ist. Im Tierversuch verursacht der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff L-cr-Methyl-ii-hydrazino-dopa keine toxischen Nebenwirkungen (vgl. Advances in Neurology, Bd. 2, S. 92 unten bis S. 93 oben), während für N-(DL-Seryl)-N'-(2,3,4-trihyclroxybenzyO-hydrazin über Skelettveränderungen und Fettieber bei Hunden, Katzen, Ratten und Meerschweinchen berichtet wurde (vgl. Symposium Bcl-Air IV, Sept. 1970, S. 503; Japan. J. Pharmacol., Bd. 23, S. 123 bis 125 [1973]). Im klinischen Versuch hat sich L - er - Methyl - a- hydrazine) - dopa als nichttoxisch erwiesen (vgl. Advances in Neurology, Bd. 2, S. 268 |1973|), während iur N-(DL-Sery!)-N'-2,3,4-lrihydroxyhen/yl)-hydra/in Blut-, Leber- und Nierenfunktionen periodisch überprüft werden müssen bei einer Lang-/eitbehandlung.

H e i s ρ i e I
Man stellt Kapseln für die orale Verabreichung mil folgender Zusammensetzung her

licsUllUllL'llc I liiiliiuM

(mg)

l.-ii-Methyl-u-hydra/ino-dopa, wasser- 20,(1

hallig, entsprechend wasserfrei

I.-Dopa 100,0

Modifizierte Maisstärke 35,0

92%ige:r Farbstoff (Indigokarmin) 0,025

Maisstärke USI' 2,9

BIiIMe mikrokristalline Cellulose (enthält 60,16

0,0X8% Indigokarmin)

Magnesiumstearai USl' 1,32

Man mischt L-Dopa, L-ir-Methyl-ir-hydrazino-dopa und die modifizierte Maisstärke gründlich miteinander. Die erhaltene Mischung granuliert man dann mit Maisslärkepaste, welche den Farbstoff indigokarmin enthält. Man mahlt zunächst im leuchten Zustande, trocknet dann bei einer Temperatur unterhalb 60 C und mahlt dann im trockenen Zustand. Das gemahlene Granulat wird darauf mit der blauen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearai gemischt. Das fertige Granulat wird in Gelatinekapseln abgefüllt.

Zur 1 lerslellung von Tabletten wird das entsprechend der obigen Vorschrift hergestellte fertige Granulat zu Tabletten gepreßt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Oral vcrabreichbanis, den Dopamingehalt im Gehirngewebc erhöhendes Mittel, das Dopa und einen Decarbüxylasehemmer enthüll, dadurch gekennzeichne t, dal.i es aiii'0,2 bis 8 Gewichtsteile L-I)opa 1 Gewichtsteil L-r/-Melhyl-i/-hyilra/.ino-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure oder eine entsprechende Menge eines Sal/es dieser Verbindung enthält.