DE2828658A1 - Verfahren zur photometrischen bestimmung der untereinheit b der creatin- kinase und reagens hierfuer - Google Patents

Verfahren zur photometrischen bestimmung der untereinheit b der creatin- kinase und reagens hierfuer

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Description

.3.
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Es sind nur einige wenige pharmakologisch wirksame Substanzklassen, insbesondere bei oraler Verabreichung, in der Lage, den Blutdruck peripher merklich zu steigern. Die bekannteste Substanzklasse umfaßt Ephedrin und seine entsprechenden Deris' vate. Die Kreislaufwirkung dieser Verbindungen ist jedoch abgesehen von-Ephedrin - nur kurz, da die Eliminationshalbwertzeiten im Bereich von Stunden liegen "und zum anderen ihre orale Wirksamkeit - bis auf die von Ephedrin - zumindest in Zweifel zu ziehen ist.
Nach der oralen Verabreichung dieser Verbindungen - mit Ausnahme von Ephedrin, Etilefrin und Pholedrin - kommt es zu einem kurzzeitigen Blutdruckanstieg. Nach 1,5 bis spätestens 2 Stunden führt jedoch - insbesondere bei der asympathiko— tonen Form der Hypotonie - der biphasische Adrenalineffekt zu einem überschießenden Blutdruckabfall, so daß der Betroffene in eine Phase zu niedrigen Blutdrucks gerät, die der Therapie mit derartigen Substanzen entgegensteht und insbesondere bei älteren Patienten zumal mit einer latenten Herz-Insuffizienz zu gefährlichen Zuständen führen kann.
Es wird auch immer unbefriedigend bleiben' müssen,, wenn mit Ephedrin-Abkömmlingen das Kreislaufgeschehen allein durch periphere, arterielle Konstriktion zu beeinflussen versucht .. wird, ohne die venösen und kardialen Kreislauf komponenten zu berücksichtigen.
Alle synthetischen Substanzen, die im Sinne einer Blutdruck-. erhöhung bzw. Blutdruckstabilisierung auf das Herz-Kreis-. lauf^-System einwirken, leiten sich von den beiden physiologischen Katecholaminen Adrenalin und'Noradrenalin ab. Es .sind zwar keine natürlichen oder synthetischen Katecholamine bekannt, die isoliert auf ein Erfolgsorgan, nämlich das Herz oder das Gefäßsystem, einwirken. Jedoch zeigen ihre
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pharmako-dynamisehen Wirkprofile Schwerpunkte im Hinblick auf primäre Herz- bzw. Gefäß-wirksamkeit, wobei sich ebenfalls deutliche Unterschiede hinsichtlich der Wirkung auf den arteriellen und venösen Schenkel aufzeigen lassen.
Die verschiedenen hypotoniebedingten Beschwerdebilder (sympathikotone Form, asympathikotone Form, vasovagale Form) sind global nur zu bekämpfen, wenn es in gleicher Weise gelingt, auf der venösen Seite eine Entspeicherung der Blutdepots bzw. der Speicherorgane bei gleichzeitiger Tonisierung des venösen Systems eine zentrale, kardiale Stimulierung und erst im Anschluß eine Konstriktion auf der arteriellen Seite herbeizuführen .
Es ist bislang noch nicht gelungen, auch bei AusSchöpfung der verschiedensten galenischen Möglichkeiten unter Anwendung der verschiedensten Retardprinzipien ein Arzneimittel anzugeben, mit dem es gelingt, eine befriedigende globale Verbesserung der Krankheitsbilder bei Blutunterdruck zu erreichen. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit in der Schaffung eines Arzneimittels, das für die medikamentöse Therapie der verschiedenen Hypotonieformen geeignet ist.
Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß eine Kombination aus den beiden an sich bekannten Arzneimittelwirkstoffen Pholedrin und Norfenefrin zu einer nachweisbaren globalen Verbesserung der Krankheitsbilder bei den verschiedenen Hypotonieformen und insbesondere bei.orthostatischen Beschwerden im Rahmen einer Hypotonie führt. · - ■ Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel zur Behandlung der Hypotonie auf der Grundlage von sympathomimetischen Wirkstoffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Wirkstoffkombination aus gleichen Gewichtsteilen Pholedrin und Norfenefrin, die jeweils in Form von Salzen mit phar-
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makologisch unbedenklichen Säuren vorliegen, enthält.
Mit Hilfe dieser erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination gelingt es sowohl die kardial-relevante Komponente als auch die peripheren Regulationsmechanismen zu erfassen, da sich die Wirkstoffe offenbar pharmakodynamisch ebenso ergänzen, wie die körpereigenen Kreislaufhormone Adrenalin und Noradrenalin.
Die beiden die erfindungsgemäße Kombination ausmachenden Wirkstoffe Pholedrin und Norfenefrin sind an sich bekannt. So stellt Pholedrin, d. h. 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylaminopropan, eine Wirksubstanz dar, die ihren Platz in der Therapie hypotoner- Kreislaufzustände gefunden hat. Mit diesem Wirkstoff sind seit langen Jahren zahlreiche Patienten behandelt und von ihren Beschwerden befreit worden, wobei es im ganzen gesehen zu keinen nennenswerten Unverträglichkeiten kam.
Der zweite Bestandteil der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, nämlich Norfenefrin, d. h. dl-1-(3'-Hydroxyphenyl-)-2-aminoäthanol, findet seit 1954 weit verbreitet Anwendung für die Behandlung hypotoner Kreislaufzustände. Dabei zeigt dieser' Wirkstoff sowohl in freier als auch in die Wirkstofffreisetzung verzögerter Form eine gute Wirksamkeit bei nahezu fehlenden Nebenwirkungen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die angesprochenen Wirkstoffe in Form von Salzen mit beliebigen, pharmakologisch üblichen und annehmbaren Säuren enthalten, wobei jedoch vorzugsweise Pholedrinsulfat und Norfenefrinhydrochlorxd eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in einer für den gewünschten Verabreichungsweg geeigneten Form vorliegen und
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die hierfür notwendigen und an sich bekannten Hilfsstoffe, Trägermittel und/oder Bindemittel enthalten. Für Notfälle liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer die Wirkstoffkombination enthaltenden Lösung vor, die durch Injektion verabreicht werden kann.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination eine den Fachmann überraschende Gesamtwirkung ausübt, die auch bei Kenntnis der Wirkungen der einzeln eingesetzten Kombinationsbestandteile nicht zu erwarten war. Diesbezüglich darf auf die weiter unten angegebenen Vergleichsversuche und klinischen Untersuchungen hingewiesen werden.
15. Es hat sich weiterhin erwiesen, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel eine besonders günstige therapeutische Wirkung ausübt, die sich deutlich von "den bisher bekannten Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen abhebt, wenn die Wirkstoffe in einer galenischen Form vorliegen, die eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe ermöglicht.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Arzneimittel die Wirkstoffe in Form von jeweils nur einen Wirkstoff enthaltenden Pellets oder kleinen Körnchen, die mit einer sich im Magen langsam lösenden Hüllschicht aus üblichen Hilfsstoffen versehen sind, welche Hüllschicht eine gezielte langsame Wirkstofffreisetzung ermöglicht. Dabei sind die Schichtdicken der Hüllschichten der die verschiedenen Wirkstoffe enthaltenden Pellets in Abhängigkeit von der für den jeweiligen Wirkstoff angestrebten Freisetzungsgeschwindigkeit verschieden. Hierbei ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, daß das Arzneimittel so formuliert ist, daß zunächst der Wirkstoff Pholedrin und dann ihm gegenüber verzögert Norfenefrin freigesetzt werden, wobei diose Wirkstoffe na-
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türlich in Form von Salzen vorliegen, die die für die therapeutische Anwendung erforderliche Resorbierbarkeit besitzen.
Mit Hilfe dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels, gemäß der zunächst Pholedrin freigesetzt wird, wird zunächst der angestrebte Effekt der Entspeicherung von Blutspeicherorganen (z. B. Leber, Milz und Lunge) sowie eine Tonisierung des venösen Komplexes und ' eine Ökonomisierung der Herzarbeit sowie eine zentrale Analepsie bewirkt, bevor die durch Norfenefrin bedingte periphere Vasokonstriktion zum Tragen kommt.
Durch die .Kombination der erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe mit dieser speziellen Freisetzungsräte ergibt sich ein neues Wirkprinzip mit überraschend vorteilhaften Eigenschaften. . . -
Vorzugsweise liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in " Form der umhüllten Pellets in einer Hartgelatinekapsel· vor, die oral· verabreicht wird und eine Freisetzung der Wirkstoffe Pholedrin und Norfenefrin in einem Zeitraum von bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung und insbesondere -von 2 bis 6 Stunden nach der Verabreichung ermögiicht, wobei zunächst die 'Freisetzungsgeschwindigkeit für Phoiedrin . größer ist als die für Norfenefrin.
Die Dosiseinheit des. erfindungsgemäßen Arzneimitteis ent-. häit die Wirkstoffe jeweils in gleichen Mengen, die sich von 1 bis 250 mg erstrecken und vorzugsweise jeweils 25 mg betragen. .. . -
Bei in vitro-Untersuchungen hat sich'gezeigt, daß das in oraler Form vorliegende erfindungsgemäße Arzneimittel mit . der angestrebten verzögerten Wirkstofffreisetzung eine
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völlige Freisetzung der Wirkstoffe im Verlauf von etwa 8 Stunden bewirkt, wobei nach 1 Stunde etwa 50 % Pholedrin und etwa 30.% Norfenefrin freigesetzt sind und die Freisetzung von Norfenefrin dann mit größerer Geschwindig-. keit erfolgt als die von Pholedrin. Diesbezüglich darf auf die Zeichnung verwiesen werden, in der die einzige
Figur eine graphische Darstellung der Freisetzungsraten dieses bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimittels wiedergibt.
Für die Ausbildung der die verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirkenden Hüllschicht auf den eigentlichen Wirkstoffpellets verwendet man an sich bekannte Hilfsstoffe/ mit de-' nen Filmschichten gebildet werden können, die nach oraler Verabreichung mit der gewünschten Geschwindigkeit von den einwirkenden Verdauungssaften angegriffen werden, wonach die in den Pellets vorliegenden Wirkstoffe in den Magen ge-• langen und die Magen-Blut-Schranke überwinden und in das Plasma eintreten. Als Hilfsstoffe zur Ausbildung der Hüllschicht verwendet man beispielsweise filmbildende Materialien auf der Grundlage von Saccharose, Maisstärke, Talkum, Schellack, Stearinsäure, Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls Farbstoffen..
.'■"'.
Die in dieser Weise beschichteten Wirkstoffpellets werden dann in üblicher Weise, d. h. zusammen mit den für die genaue Wirkstoffdosierung notwendigen Blindpellets in Hartgelatinekapseln eingebracht.
Im folgenden sei das erfindungsgemäße Arzneimittel unter Bezugnahme auf die nachstehenden pharmakologischen Untersuchungsergebnisse näher erläutert.
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1. Toxizität
Die akute Toxizität des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde in üblicher Weise an der Ratte und am Hund unter-. sucht.
An der Ratte zeigte das Arzneimittel bei den geprüften Dosierungen ein unspezifisches pharmako-toxikologisches Wirkungsbild, wobei ein dosisabhängiger Gruppentrend in der ■■ Symptomatik und in den Mortalitäten festzustellen ist. Der 24 Stunden-LDj. -Wert beträgt 372 mg/kg, wobei sich durch Spätmortalitäten der 7 Tage-LD- -Wert auf 352 mg/kg vermindert.
" Am Hund ruft das erfindungsgemäße Arzneimittel in Dosierungen ab 100 mg/kg schwere toxikologische Symptome in dosisabhängiger Intensität hervor. Der 24 Stunden-LD^- Wert konnte mit 190 mg/kg und der 72 Stunden-LD- -Wert . konnte mit 90 mg/kg ermittelt werden.
2. Pharmakologische Vergleichsversuche
Zur Verdeutlichung der blutdrucksteigernden Wirkung des erfindungsgemäßen^ Arzneimittels wurde dieses mit einem anerkannt gut wirksamen blutdrucksteigernden Wirkstoff, nämlich Etilefrin-hydrochlorid (2-Äthylamino-l-(3-hydroxyphenyl)-1-äthanol-hydrochlorid) verglichen.
Dabei wurden die kardio-vaskulären Wirkungen an 10 narkotisierten Katzen im Parallelversuch geprüft. Es wurden der systolische und der diastolische Blutdruck, die Dauer des blutdruckerhöhenden Effekts und die Herzfrequenz bestimmt. Als Versuchstiere dienten 10 Kater mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 3,44 + 0,270 kg.
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Die Tiere wurden mit Pentobarbital-Natrium betäubt, wonach das erfindungsgemäße Arzneimittel und die Vergleichssubstanz Etilefrin-hydrochlorid in gleichen Dosierungen, Konzentrationen und Flüssigkeitsmengen jeweils alternierend verabreicht wurden. Dabei wurden die untersuchten Präparate in physiologischer Kochsalzlösung mit konstanter· Einlaufgeschwindigkeit in die linke Vena "saphena injiziert, wobei mit jeder Injektion die gleichbleibende Menge der Infusionslösung von 0,2 ml/kg Körpergewicht zugeführt wurde. Dann wurde die Dosis-Wirkungs-Beziehung nach der Injektion der Prüfsubstanzen bestimmt.
Es ist festzuhalten, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel eine dosisabhängige Wirkung auf die systolisehen und diasto-" lischen Blutdruckwerte besitzt und eine erheblich größere Wirksamkeit als die Vergleichssubstanz aufweist, wobei die Wirkungsunterschiede zwischen dem erfindungsgemäßen Arzneimittel und der Vergleichssubstanz statistisch signifikant sind. So ergibt sich bei einer Dosis von 0,1 mg/kg ein Anstieg des systolischen Blutdrucks, der etwa dreimal so groß ist wie der mit der Vergleichssubstanz erzielte (60 mm Hg gegenüber 19 mm Hg). Eine noch stärkere Wirkung läßt sich auf den diastolischen Blutdruck erreichen, wo sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Arzneimittels ein Anstieg erzielen läßt, der mehr als neunmal so groß ist wie der mit der Vergleichssubstanz erzielte (38 mm Hg gegenüber 4 mm Hg).
Auch bezüglich der Wirkungsdauer läßt sich ein überlegenes Verhalten des erfindungsgemäßen Arzneimittels erkennen, indem seine Wirkungsdauer bei einer Dosis von 0,1 mg/kg um etwa 40 % größer ist als die der Vergleichssubstanz und sich bei höheren Dosierungen eine noch wesentlich verlängerte Wirkung feststellen läßt.
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Bei einer Dosis von 0,01 mg/kg verursacht das erfindungsgemäße Arzneimittel eine leichte Verringerung der Herzfrequenz, während die Vergleichssubstanz zu einer geringen Erhöhung der Herzfrequenz führt, wobei die Differenzen statistisch signifikant sind.
Es ist also festzuhalten, daß das erfi'ndungsgemäße Arzneimittel bei intravenöser Verabreichung eine größere blutdrucksteigernde Wirkung als die Vergleichssubstanz sowohl bezüglich des systolischen als auch des diastolischen Drucks verursacht, wobei die erreichte Blutdrucksteigerung durchgehend von längerer Dauer und einer geringfügigen Verminderung der Herzfrequenz begleitet ist.
- 15 ·. Diese überraschende pharmakologische Überlegenheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels, die offenbar auf einer synergistischen Wirkungssteigerung beruht, ist als durchaus überraschend anzusehen.
3. Klinische Versuche
Anhand von klinischen Versuchen konnte die unerwartet vor-. teilhafte Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in der oralen Verabreichungsform nachgewiesen werden, die ga-. lenisch so formuliert ist, daß aufgrund des angewandten Retardprinzips zunächst Pholedrin seinen wirksamen Plasmaspiegel erreicht, wonach zeitlich verschoben der zweite Arzneimittelbestandteil Norfenefrin seinen wirksamen Plas-maspiegel erreicht,
In die Prüfung einbezogen wurden '665 Patienten, 240 männlichen und 425 weiblichen Geschlechts, wobei 50 % der Männer jünger als 40 Jahre und 50 % der Frauen jünger als 32 Jahre alt waren..
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Bei beiden Geschlechtern handelte es sich jeweils in über 80 % der Fälle um einen chronischen oder subchronischen Krankheitsverlauf, der in etwas mehr als der Hälfte beider Gruppen mit einem stark gestörten bis schlechten AIlgemeinbefinden einherging, wobei wiederum bei rund 30 %■ der Patienten über starke Beschwerden geklagt wurde. Es handelte sich also um Menschen, die sich subjektiv zumeist als recht schwer erkrankt fühlten.
Das Beschwerdebild der Patienten war überaus komplexer Art, wobei die meisten über multiple, zum Teil sehr zahlreiche Beschwerden klagten. Besonders häufig auftretende Beschwerden (bei mehr als 50 % der Patienten) waren "nervöses" Herz, Schwindel, Beschwerden· bei Lagewechsel, schnelle Ermüdbarkeit, schneller körperlich-seelischer Leistungsabfall, vermehrtes Schlafbedürfnis und langsames "Anlaufen" nach dem Schlafen.
Die hauptsächlich gestellten Diagnosen finden sich in der nachstehenden Tabelle I.
TABELLE I
Diagnosen " Anzahl der Fälle
Hypotonie, hypotones Syndrom, hypotone
Kreislaufregulationsstörung 550
Orthostase, Orthostasesyndrom, orthostatische Kreislaufregulationsstörungen . 80
Vegetative Dystonie, psycho-vegetatives Syndrom 79
Kreislauflabilität, funktionelle Kreislaufstörung, Kreislaufschwäche. Kreislaufdysregulation 45
Herzneurose, kardiovaskuläre Insuffizienz, Angina pectoris vasomotorica, funktionelle Stenokardie, funktionelle Kardiopathie, Neurosis cordis 35
Vasomotorische Zephalie, Migräne, Cephalaea 26
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TABELLE I (Fortsetzung)
Diagnosen Anzahl der Fälle
Postinfektiöse Kreislaufschwäche 42
Postoperative Kreisiaufschwäehe 30
Neurovegetative Labilität, vegetative Kreislauflabilität, neurozirkulatorische Dy'sfunktion 24
Den untersuchten Patienten wurden morgens und abends je eine Kapsel des erfindungsgemäßen Arzneimittels, die jeweils 25 mg Pholedrinsulfat und 25 mg Norfenefrinhydrochlorid enthielten, verabreicht, wobei die Behandlungsdauer bei den meisten Patienten (rund 60 %) zwischen 8 und 21 Tagen lag.
Bei rund 75 % der Patienten, sowohl der Frauen als auch der Männer, ließ sich eine gute bis wesentliche Verbesserung der Herz-/Kreislauffunktion und der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit beobachten. Auch bei dem schwer definierbaren Kriterium "vitaler Tonus", in welches das Allgemeinbefinden, das Nachlassen des Krankheits- und Schwächegefühls eingehen, konnte bei 77 % der Patienten eine zumindest befriedigende Verbesserung erzielt werden. Eine Verbesserung des Zustandes trat auch bei rund 50 % der Patienten ein, die unter der Neigung zu Absencen und Schlafstörungen litten.
Die Gesamtbeurteilung durch die Patienten verdeutlicht den therapeutischen Wert des erfihdungsgemäßen Arzneimittels noch zusätzlich. So verzeichneten 85 % der Patienten eine allgemeine Zustandsverbesserung, wobei 77 % der Patienten nach der Behandlung Wohlbefinden angaben.
In den meisten Fällen wurde schon nach 30 bis 45 Minuten
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nach der Verabreichung des Arzneimittels von den Patienten eine Wirkung empfunden. Auf jeden Fall ergab sich im Laufe mehrerer Behandlungstage ein zunehmender Behandlungseffekt. Die nachhaltende Wirkung oder Besserung, die von zwei Drittel der Patienten nach 3 bis 5 Behandlungstagen erkannt wurde, wurde von den untersuchenden Ärzten als zumindest ausreichend bezeichnet.
Wirkungslos zeigte sich das Medikament bei EinzelSymptomen außer Schlaf - und bei der Gesamtbeurteilung in nur weniger als 10 % der Fälle. Die Wirkung des Arzneimittels auf das Schlafbefinden scheint geringer zu sein; denn bei 20 % der Patienten hatte sich der Schlaf kaum verbessert.
■ Die Verträglichkeit war im allgemeinen gut, wobei in Einzelfällen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten, die überwiegend als unbedeutend angesehen wurden und nur in wenigen Fällen eine Absetzung des Medikaments notwendig werden ließen.
Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel wird somit ein Antihypotonikum bereitgestellt, das in hervorragender Weise
dazu geeignet ist, global verschiedene hypotoniebedingte Beschwerdebilder zu bekämpfen und eine Verbesserung der Krankheitsbilder insbesondere bei orthostatischenBeschwerden zu erreichen.
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Claims (5)

2828657 PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittel zur Behandlung der Hypotonie auf der Grundlage von sympathomimetisehen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Wirkstoffkombination aus gleichen Gewichtsanteilen Pholedrin und Norfenefrin in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es gleiche Gewichtsanteile Pholedrinsulfat und Norfenefrinhydrochlorid enthält.
■
3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder.2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer die Wirkstoffe verzögernd freigebenden galenischen Form vorliegt.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die Wirkstoffe in Form von jeweils nur einen Wirkstoff enthaltenden Pellets enthält, die mit einer sich im Magen langsam lösenden Hüllschicht aus üblichen Hilfsstoffen versehen sind, deren Schichtdicken in Abhängigkeit von der für den jeweiligen Wirkstoff angestrebten Freisetzungsgeschwindigkeit verschieden sind.
5. Arzneimittel nach den Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es so formuliert ist, daß zunächst Pholedrin und dann demgegenüber verzögert Norfenefrin freigesetzt werden.
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ORIGINAL INSPECTED
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Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Dr. Ing. H. Liska
8 MÜNCHEN 86, DEN O Q i„ . .-_, POSTFACH 860 820 2 8. JUil« 1978
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22 HtM/cb
KREWEL-WERKE GMBH
Krevrel Straße, 5208 Eitorf
Arzneimittel zur Behandlung der Hypotonie.
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