DE3426154A1 - Verwendung von n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid - Google Patents

Verwendung von n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid

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DE3426154A1 DE19843426154 DE3426154A DE3426154A1 DE 3426154 A1 DE3426154 A1 DE 3426154A1 DE 19843426154 DE19843426154 DE 19843426154 DE 3426154 A DE3426154 A DE 3426154A DE 3426154 A1 DE3426154 A1 DE 3426154A1
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Description

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11224/84 - Seite 2 3426154
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung für N-(I-AlIyI-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-amino-S-methylsulfamoylbenzamid, das im folgenden mit "Verbindung" bezeichnet wird.
Ergebnisse biochemischer Untersuchungen in vitro haben gezeigt, daß die Verbindung die durch Adenosinphosphat verursachte Blutplättchenaggregation inhibiert. Sie inhibiert weiterhin die durch Clonidin herbeigeführte Potentialisierung der durch Adenosinphosphate verursachten Aggregation.
Sorgfältige Untersuchungen dieses Mechanismus beim Kaninchen haben gezeigt, daß die Bindung des Serotonins durch die Blutplättchen nicht verändert wird. Es wird jedoch dessen Freisetzung, induziert durch Adrenalin an diesen Blutplättchen, inhibiert.
Schließlich richtet sich die Verbindung gegen die Blutplättchen-aggregierende Wirkung des Collagens, wodurch die Latenzphase verlängert wird. Sie inhibiert die Serotoninfreisetzung durch die Plättchen unter der Einwirkung von Collagen,wobei sie sich bezüglich dieses Effektes dreizehnmal wirksamer als O-Acetylsalicylsäure
(Aspirin ) erweist.
Ebenso sind in vitro Versuche mit menschlichen Blutplättchen durchgeführt worden; unter diesen Bedingungen zeigte
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11224/84 - Seite 3 3426154
sich, daß die Verbindung die zweite Phase der durch Thrombin induzierten Aggregation sowie die durch Collagen, Adrenalin und Serotonin verursachte Aggregation inhibiert.
Schließlich inhibiert die Verbindung die durch Thrombin oder Collagen induzierte Freisetzung des Serotonins. Sie inhibiert weiterhin die durch Adrenalin verursachte Freisetzung von intraplakettärem Material; dies zeigt sich an der Inhibierung der zweiten Aggregationsphase, die gewöhnlich zu dieser Freisetzung gehört.
In-vivo-Versuche bei Tieren haben die Antiaggregationswirkung der Verbindung bestätigt, wobei die Verbindung die Bedingungen der Ausbildung eines künstlichen Gefäßthrombus verändert.
Anomalien der Funktion der Blutplättchen im Verlauf von verschiedenen thrombo-embolischen Störungen sind bekannt, z.B. bei cardialer Ischämie, cerebro-vasculären Schaden, idiopathisehen venösen Thrombosen, sowie in Fällen von Hyperlipoproteinämie, Bluthochdruck, Diabetes, ebenso wie bei starken Rauchern, wobei von diesen Symptomen bekannt ist, daß sie das cardio-vasculäre Risiko verstärken .
Obwohl unter diesen Bedingungen die pathogene Rolle der Disfunktion der Blutplättchen noch nicht abschließend geklärt ist, werden verschiedene Medikamente eingesetzt, die unter Eingriff in die Funktion der Blutplättchen wirken sollen. Hierzu sind z.B. Aspirin^ , Dipyridamol und Sulfinpyrazon zu nennen. Pharmakologische Untersuchungen am Tier haben gezeigt, daß die Verbindung
Glawe, Delfs,.;Möll &"-Partner—" p: 11224/84 - Seite 4
nur schwach auf die zentralen dopaminergen Rezeptoren wirkt; es werden insbesondere höhere Dosierungen benötigt, um die klassischen Apomorphin-Effekte einschließlich derjenigen des Wiederaufrichtens und der Stereotypien beim Nagetier zu antagonisieren. Man kann daher sagen, daß mit diesem Medikament die unerwünschten neurologischen Wirkungen sehr eingeschränkt sind.
Die folgenden pharmakologisehen Ergebnisse erläutern die Wirkung der Verbindung bezüglich der Blutplättchenaggregation, der Potentialisierung dieser Aggregation, der Bindung des Serotonins (dessen chemischer Name 5-Hydroxytryptamin ist) durch die Blutplättchen und die Auswirkung der Freisetzung desselben von diesen Blutplättchen. Diese Untersuchungen wurden am Kaninchen durchgeführt:
Man beobachtet einen Inhibitoreffekt bezüglich der durch Adenosinphosphat induzierten Aggregation der Blutplättchen.
Die Verbindung inhibiert die Potentialisierung (induziert durch 5-Hydroxytryptamin) der durch Adenosinphosphat verursachten Aggregation der Blutplättchen bei der CI50 (Inhibierungskonzentration 50) von 19 μΜ. Sie ist 63-mal stärker als diesjenige des Methysergids als Antagonist für 5-Hydroxytryptamin.
Die Verbindung inhibiert die durch Adrenalin induzierte Potentialisierung der durch Adenosinphosphat verursachten Blutplättchenaggregation bei einer CI50 von 10 μΜ. Sie ist 20-mal wirksamer als Phentolamin als
Glawe, DeIfs,"Moll & Partner - ρ 11224/84 - Seite 5 3426154
Antagonist für Adrenalin.
Die antiadrenerge Wirkung der Verbindung (CI-~ = 29,5 μΜ) schaltet sich mindestens zum Teil über eine Blockade der Alpha-2-Rezeptoren ein. Dies zeigt sich an der mittels der Verbindung der Erfindung erhaltenen Inhibierung der durch Clonidin induzierten Potentialisierung der durch Adenosinphosphat verursachten Blutplättchenaggregation; dies stellt eine Wirkung dar, bei der die Alpha-2-Rezeptoren eine Rolle spielen. Die Verbindung ist zweimal wirksamer als Mianserin als Alpha-2-Antagonist.
Die Verbindung beeinflußt nicht in signifikanter Weise
14
die Bindung von mit C markiertem 5-Hydroxytryptamin durch die Blutplättchen des Kaninchens (CI ^q 100 μΜ).
Die Verbindung antagonisiert die Wirkung des Collagens auf die Plättchen. Dies zeigt sich durch Folgendes:
a) Die Verlängerung der typischen Latenzphase, die vor der durch Collagen induzierten Blutplättchenaggregation eintritt,
b) die Inhibierung der durch Collagen induzierten Aggregation,
c) die Inhibierung der Freisetzungsreaktion von den
14 Blutplättchen (Freisetzung des mit C markierten 5-Hydroxytryptamins, induziert durch Collagen), bei einer CIcn von 1,8 μΜ. Die Verbindung der
5 Cr)
Erfindung ist 13-mal wirksamer als Aspirin w ,
Glawe, Delfs, "fioll & Partner - ρ 11224/84 - Seite 6 3426154
von dem bekannt ist, daß es die Freisetzungsreaktion der Blutplättchen inhibiert.
14 Die Verbindung inhibiert die Freisetzung des mit C markierten 5-Hydroxytryptamins (induziert durch Adrenalin) von den Blutplättchen beim Kaninchen bei einer Cl ^0 von 100 μΜ .
Nachdem diese Ergebnisse übereinstimmend waren, wurde die folgende Untersuchung an menschlichen Blutplättchen in vitro vor therapeutischen Anwendungen durchgeführt. Die Studie betrifft die Wirkungen der Verbindung der Erfindung in bezug auf die durch Thrombin, Collagen, Adrenalin und 5-Hydroxytryptamin induzierte Aggregation; sie
14 betrifft weiterhin die Freisetzung des mit C markierten 5-Hydroxytryptamins durch Thrombin, Adrenalin und Collagen. Diese Untersuchungsreihe führte zu folgenden Ergebnissen:
Die Verbindung beeinflußt nicht die primäre Aggregation der Blutplättchen, sondern inhibiert die zweite Phase der durch Thrombin (3,3 Einheiten/ml PRP) induzierten Aggregation.
Die Verbindung inhibiert die durch Collagen induzierte Aggregation der Blutplättchen.
Die Verbindung inhibiert jeweils die durch Adrenalin induzierte erste und zweite Phase der Blutplättchenaggregation.
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11224/84 - Seite 73426154
Die Verbindung inhibiert die durch 5-Hydroxytryptamin induzierte Aggregation der Blutplättchen.
Die Verbindung beeinflußt nicht die Bindung des mit
14
C markierten 5-Hydroxytryptamins an die Blutplättchen,
Die Verbindung inhibiert die durch Thrombin induzierte
14
Freisetzung des mit C markierten 5-Hydroxytryptamins von den Blutplättchen.
Die Verbindung inhibiert die durch Collagen induzierte Freisetzung des markierten 5-Hydroxytryptamins von den Blutplättchen.
Die Verbindung inhibiert die Reaktion der durch Adrenalin induzierten Freisetzung von den Blutplättchen, wie sich aus der Inhibierung der zweiten Phase der Aggregation zeigt, die gewöhnlich mit der Freisetzung des intraplaketären Materials einhergeht.
Nachdem die Wirkung der Verbindung auf menschliche Blutplättchen im Anschluß an die im Verlauf von Tierstudien erhaltenen Ergebnisse bestätigt werden konnte, kann die Verbindung in der Therapie als antiaggregatorisches Medikament und entsprechend dem angestrebten Ziel bei Dosierungen zwischen 15 mg und 150 mg/Tag bei oraler Verabreichung eingesetzt werden. Die Verbindung wird im allgemeinen zusammen mit einem gegenüber dem Wirkstoff inerten Excipienten eingesetzt, und zwar mit den üblichen unterschiedlichen galenischen Formen. Obwohl auch eine injizierbare oder rektal verabreichbare
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Form realisierbar ist, wird die orale Verabreichungsform bevorzugt: Man setzt daher bevorzugt Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Sirup oder trinkbare Lösungen ein, die die Verteilung der Behandlung im Verlaufe des Tages erleichtern.
Zusammenfassend gesagt wird N-(i-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)· ^-methoxy^-amino-B-methylsulfamoylbenzamid als ein neues Medikament mit antiaggregatorischer Wirkung auf die Blutplättchen bereitgestellt.

Claims (2)

GLAWE, DELFS, MOUz & PARTNER PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BHM EUROPAISCHEN PATENTAMT Societe d1Etudes Scientifiques et Industrielles de L'Ile-de-France, S.A. Paris/Frankreich Verwendung von N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid 3426154RICHARD GLAWEKLAUS DELFSDR.-ING.DIPL-ING.ULRICH MENGDEHLWALTER MOLLDIPL- CHEM. DR. RER. NAT.D1PL.-PHYS. DR. RER. NAT.HBNRICH NIEBUHROFF. BEST. DOLMETSCHERDIPL-PHYS. DR. PHIL HABIL8000 MÜNCHEN 262000 HAMBURG 13POSTFACH 162POSTFACH 25 70LIEBHERRSTR. 20ROTHENBAUM-TEL. (089)22 6548CHAUSSEE 58TELEX 5 22 505 SPEZTEL. (040) 410 20 08TELECOPIER (O 89) 22 39 38TELEX 2129 21SPEZHAMBURG p 11224/84 M/GK Patentansprüche
1. Verwendung von N-(i-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid und der pharmakologisch verträglichen Additionssalze desselben als Arzneimittel zur Behandlung cardiovaskulärer Störungen und Disfunktionen der Blutplättchen.
2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Mittel gegen die Aggregation von Blutplättchen.
DE19843426154 1983-08-10 1984-07-16 Verwendung von n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid Withdrawn DE3426154A1 (de)

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